dopadura C 100/25 mg Tabletten, dopadura C 200/50 mg Tabletten

Dieses Arzneimittel ist ein Antiparkinsonmittel (Do­pa­min-Vorstufe mit Decarboxylasehemmer).
dopadura C wird an­ge­wendet bei Parkinson-Syn­dro­men.

Hinweis
dopadura C ist nicht indiziert bei medikamentös induziertem Parkinson-Syn­drom.

Die optimale Dosierung von dopadura C muss sorgfältig für jeden Patienten ermittelt werden. Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der ex­tra­py­ra­mi­da­len Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Be­handlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Be­handlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Be­handlungserfolg nicht zu gefährden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen wird die Do­sissteigerung zunächst unterbrochen oder die Do­sis vorübergehend gesenkt und die wei­te­re Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei stärkeren gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden kön­nen Antiemetika wie Dom­pe­ri­don verabreicht werden.

Durch ent­sprechende Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die periphere Dopa-Decarboxylase durch 70-100 mg Car­bi­do­pa täglich maximal gehemmt wird. Patienten, die eine geringere Car­bi­do­pa-menge erhalten, kön­nen mit Übelkeit und Erbrechen re­agieren.

Die Tagesdosis sollte auf wenigstens 3 bis 4 Einzeldosen verteilt werden.

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit ei­ner Tagesdosis von ½ ‑ 1½ Ta­blet­ten dopadura C 100/25 mg bzw. ¼ ‑ ¾ Ta­blet­ten dopadura C 200/50 mg (50-150 mg Le­vo­do­pa in Kombination mit 12,5 ‑ 37,5 mg Car­bi­do­pa) begonnen.
Eine Do­sissteigerung kann um ½ ‑ 1 Ta­blet­te dopadura C 100/25 mg bzw. ¼ ‑ ½ Ta­blet­te dopadura C 200/50 mg (50 – 100 mg Le­vo­do­pa + 12,5 ‑ 25 mg Car­bi­do­pa) jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.
Tagesdosen von täglich bis zu 7 Ta­blet­ten dopadura C 100/25 mg bzw. 3½ Ta­blet­ten dopadura C 200/50 mg (700 mg Le­vo­do­pa und 175 mg Car­bi­do­pa) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Bei ei­ner hö­he­ren Do­sis als 600 mg Le­vo­do­pa und 150 mg Car­bi­do­pa (ent­sprechend 6 Ta­blet­ten dopadura C 100/25 mg bzw. 3 Ta­blet­ten dopadura C 200/50 mg) wird die Einnahme ei­nes Präparates mit Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa im Verhältnis 10:1 empfohlen. Bei ei­ner Umstellung ist ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden einzuhalten.
Umstellung von ei­nem reinen Le­vo­do­pa-Präparat:
Da sowohl therapeutische Effekte als auch Nebenwirkungen unter dopadura C schneller auftreten als unter Le­vo­do­pa alleine, müssen Patienten während der Do­siseinstellung besonders sorgfältig be­ob­ach­tet werden. Insbesondere unwillkürliche Bewegungen werden unter dopadura C schneller auftreten als unter Le­vo­do­pa, da durch die Wirkung von Car­bi­do­pa mehr Le­vo­do­pa das Gehirn erreicht und daher mehr Do­pa­min gebildet wird. Das Auftreten von unwillkürlichen Bewegungen kann eine Do­sisreduktion nötig machen. Ble­pha­ro­spas­mus kann ein nützliches frühes Zeichen für eine Überdosierung sein.
Bei der Umstellung von ei­nem reinen Le­vo­do­pa-Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa nur et­wa 20 % der bisherigen Le­vo­do­pa-Do­sis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden (bzw. 24 Stunden, falls re­tardierte Le­vo­do­pa-Formen gegeben werden) ist einzuhalten.

Umstellung von ei­nem Präparat mit Le­vo­do­pa und ei­nem anderen Decarboxylasehemmer:
Wird ein Patient, der bisher Le­vo­do­pa und einen anderen Decarboxylasehemmer erhalten hat, auf dopadura C umgestellt, sollte die Dosierung von dopadura C zu Beginn so gewählt werden, dass die Le­vo­do­pa-Do­sis der des bisher eingenommenen Präparates ent­spricht.

Art der Anwendung
Die Einnahme erfolgt am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten mit et­was Flüs­sig­keit und Gebäck. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.

dopadura C wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

dopadura C darf nicht gegeben werden bei

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• gleichzeitiger Gabe von nicht-selek­ti­ven MAO-Hem­mern. Diese MAO-Hem­mer müssen spätestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit dopadura C abgesetzt werden. dopadura C kann gleichzeitig mit selek­ti­ven MAO-Typ-B-Hem­mern (z.B. Se­le­gi­lin) in der empfohlenen Dosierung angewandt werden.

• verdächtigen, nicht diagnostizierten Haut­ver­änderungen oder ei­nem anamnestisch bekannten Melanom, da Le­vo­do­pa ein malignes Melanom aktivieren kann.

• Eng­win­kel­glau­kom.

• Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, da bei diesen keine aus­reichende klinisch-therapeutischen Er­fahrung vorliegt.

dopadura C sollte nicht gegeben werden bei:

• schwerer Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, Bronchialasthma, Nieren-, Le­ber- oder endokriner Er­krankung (z.B. Schilddrüsenüberfunktion, Phäochromozytom) sowie bei ei­nem peptischen Ulcus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte.

• Tachykardien.

• schweren Störungen des hämatopoetischen Systems sowie bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation für Sympathomimetika.

• endogenen und exogenen Psychosen.

• gleichzeitiger Anwendung von bestimmten MAO-A-Hem­mern.

Bei der Gabe von dopadura C an Patienten mit Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmie nach durchgemachtem Herzinfarkt ist, wie bei Le­vo­do­pa, Vorsicht geboten. Bei der Einstellung dieser Patienten auf dopadura C sollte die Herzfunktion in ei­ner Einrichtung mit der Möglichkeit intensivme­di­zinischer Betreuung besonders sorgfältig überwacht werden (Monitoring).

Nach langjähriger Be­handlung mit Präparaten, die Le­vo­do­pa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen oder sehr rasche Do­sisreduzierung von dopadura C zu ei­nem malignen Le­vo­do­pa-Entzugssyndrom (Malignes Neuroleptisches Syn­drom mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, ggf. psychischen Auffälligkeiten und ei­nem Anstieg der Serumkreatinin-Phosphokinase) oder ei­ner akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Le­vo­do­pa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden, v.a. wenn der Patient Neuroleptika erhält.

Bei einigen Patienten wurde unter der Be­handlung mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa ein Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) be­ob­ach­tet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu ei­ner übermäßigen Anwendung des Arzneimit­tels führt. Vor Be­handlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem po­ten­ziellen Risiko der Entwicklung ei­nes DDS gewarnt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten und / oder anderen dopaminergen Sub­stan­zen, die Le­vo­do­pa enthalten, einschließlich dopadura C, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Die Überprüfung der Be­handlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Do­pa­min-Agonisten einschließlich dopadura C zur Be­handlung der Parkinson-Er­krankung an­ge­wendet haben, berichtet.

In der Einstellungsphase sind häufigere Kontrollen der Le­ber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes zu empfehlen (später mindestens einmal jährlich).

Bei Herz­in­farkt­anam­nese, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder koronaren Durch­blu­tungs­stö­run­gen sollen regelmäßige, vor allem zu Beginn der Be­handlung häufige, Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden. Patienten mit Konvulsionen oder Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sollten ebenfalls ärztlich besonders be­ob­ach­tet werden. Patienten mit ei­nem chronischen Weit­win­kel­glau­kom kön­nen behutsam mit dopadura C behandelt werden, wenn der in­tra­o­kuläre Druck gut eingestellt ist und regelmäßig kontrolliert wird.
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Ver­än­de­run­gen und auf Anzeichen ei­ner De­pression mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Patienten mit Psychosen oder Psychosen in der Vorgeschichte sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Parkinson-Patienten haben nach epidemiologischen Studien ein et­wa 2-6‑fach erhöhtes Risiko ein Malignes Melanom zu entwickeln als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Er­krankung zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z.B. auf die Arzneimittel zur Be­handlung der Er­krankung.
Daher sollten Patienten und Angehörige angewiesen werden, während der Be­handlung mit dopadura C die Haut häufig und regelmäßig auf Anzeichen ei­nes Melanoms zu untersuchen. Im Ideal­fall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch einen Hautarzt durchgeführt werden.

In sehr seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten eine eigenmächtige, missbräuchliche Do­sissteigerung be­ob­ach­tet.

Die Ausscheidung der wirksamen Be­stand­tei­le von dopadura C in Urin, Speichel und Schweiß kann Flecken in der Kleidung verursachen, die nach dem Antrocknen nicht mehr entfernt werden kön­nen, weshalb die Flecken in fri­schem Zustand ausgewaschen werden sollten.

Bei Patienten, die Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa-Präparate zusammen mit Antihypertonika (insbesondere Re­ser­pin-haltige Präparate) erhielten, kann eine symptomatische orthostatische Hypotonie auftreten. Daher kann zu Beginn der Be­handlung mit dopadura C eine Anpassung der Antihypertonika-Do­sis erforderlich werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von nicht selek­ti­ven Hemm­stof­fen der Mo­no­amino­oxi­da­se, wie z.B. Tra­nyl­cy­pro­min und Mo­no­amino­oxi­da­se-A Hem­mern kann es – unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffs – zu hypertensiven Krisen kommen. Die Gabe ei­nes reinen MAO-B-Hem­mers (Se­le­gi­lin, bis 10 mg/Tag) kann die Antiparkinson-Wirkung des Le­vo­do­pa verstärken, ohne den Blutdruck zu beeinflussen. Unter kombinierter Therapie mit Se­le­gi­lin und Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa kann jedoch auch eine massive orthostatische Hypotonie auftreten, die nicht allein auf Le­vo­do­pa/Car­bi­do­pa zurückzuführen ist.

Selten wurde über Nebenwirkungen wie Hypertonie und Dyskinesie in Verbindung mit der gleichzeitigen Anwendung trizyklischer Antidepressiva berichtet.

Antipsy­chotisch wirksame Arzneimittel, wie z.B. Phenothiazine, Benzodiazepine, Butyrophenone und Ris­peri­don, sowie Iso­ni­azid kön­nen die therapeutische Wirkung von Le­vo­do­pa beeinträchtigen. Eine verminderte Anti-Parkinson-Wirkung von Le­vo­do­pa unter Phe­ny­toin, Pa­pa­verin, Opi­o­iden und reserpinhaltigen Antihypertensiva wurde berichtet. Patienten sollten sorgfältig auf Verringerung oder Ausbleiben des therapeutischen Ansprechens be­ob­ach­tet werden.

Der Abbau von Le­vo­do­pa wird durch Antikonvulsiva (z.B. Phe­ny­toin) beschleunigt. Patienten, die solche Arzneimittel zusammen mit dopadura C einnehmen, sollten hinsichtlich ei­nes Verlustes der therapeutischen Wirk­samkeit sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Anticho­linergika kön­nen bei der Verringerung des Tremors synergistisch mit Le­vo­do­pa wirken. Andererseits kön­nen sie jedoch abnorme unwillkürliche Bewegungen verstärken. In hoher Dosierung kön­nen Anticho­linergika die Wirk­samkeit von Le­vo­do­pa durch Verzögerung der Absorption und dadurch bedingten erhöhten Abbau von Le­vo­do­pa im Magen vermindern.

Die gleichzeitige Einnahme von dopadura C und Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und eine Do­sisreduktion der Sympathomimetika erfordern.

Es ist möglich, dopadura C mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln zu kombinieren, wobei eine even­tuell notwendige Do­sisverminderung von dopadura C oder der anderen Sub­stan­zen zu beachten ist.

Die Wirkung von dopadura C wird durch Vi­ta­min B6 in nied­rigen Dosen nicht beeinträchtigt.

Die gleichzeitige Einnahme ei­ner proteinreichen Mahlzeit oder von Ei­sensul­fat-haltigen Arzneimitteln kann zu ei­ner geringeren Aufnahme von dopadura C im Magen-Darm-Trakt führen.

Es kön­nen verschiedene labordia­gnos­tische Messungen gestört sein:

• Bestimmungen von Ka­te­chol­aminen, Blutharn­stoff-N, Krea­tinin, Harnsäure, Glu­ko­se, alkalischer Phos­phatase, SGOT, SGPT, LDH und Bilirubin,

• ernied­rigtes Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serum-Glu­ko­se und Urinbefunde (Leukozyten, Bak­te­rien und Blut) wurden be­ob­ach­tet,

• falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert),

• falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwen­dung der Glu­ko­se-Oxidase-Methode,

• falsch-positiver Coombs-Test (zu ei­ner hämoly­tischen An­ämie kam es dabei nur äußerst selten).

Hinweis
Vor Narkosen mit Halothan, Cyclopro­pan und anderen Sub­stan­zen, die das Herz ge­genüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, muss dopadura C wenigstens 8 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opi­oi­de zur Anwendung kommen.

Schwangerschaft
Über mögliche Risiken durch dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft liegen unzureichende Daten vor. Das Arzneimittel führte in präklinischen Untersuchungen zu pathologischen Ver­än­de­run­gen an inneren Organen und Skelett beim Ka­nin­chen.

dopadura C sollte in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Es ist jedoch im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Absetzen der Therapie mit dopadura C bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Er­krankung möglicherweise zu ei­ner ernst­haf­ten Gefährdung der Patientin kommen kann.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff Car­bi­do­pa in die Muttermilch übergeht. In ei­ner Studie mit ei­ner stillenden Mutter mit Parkinsonscher Er­krankung wurde die Ausscheidung von Le­vo­do­pa in die Muttermilch be­ob­ach­tet.

Le­vo­do­pa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Ist eine Be­handlung mit dopadura C während der Stillzeit erforderlich, muss abge­stillt werden.

Da dopadura C auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann, müssen Patienten darauf hingewiesen werden, im Straßenverkehr, beim Bedienen von Maschinen, sowie bei Arbeiten ohne sicheren Halt besonders vorsichtig zu sein.
Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, durch die sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzung ausgesetzt sein könnten. In der­ar­ti­gen Fällen sollte auch eine Do­sisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Die unter der Be­handlung mit dopadura C häufig be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind auf die zen­tra­len neu­ropharmakologischen Wirkungen des Do­pa­min zurückzuführen. Diese Reaktionen können in der Regel durch Do­sisreduktion verringert werden. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Dyskinesien (choreoforme, dystone und andere unwillkürliche Bewegungen) und Übelkeit. Muskelzucken und Ble­pha­ro­spas­mus können frühzeitig eine zu hohe Do­sis anzeigen.

In klinischen Studien und seit Markteinführung wurden außerdem die folgenden Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Sehr häufig: Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Untersuchungen
Siehe Abschnitt 4.5.

Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzklopfen.
Selten: kardiale Arrhythmien.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Agra­nu­lo­zy­to­se, Leukopenie, hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Throm­bo­zyto­pe­nie.

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: on-off-Phänomene (Wechsel von Beweglich- und Unbeweglichkeit), Schwindel, Parästhesien (z.B. Kribbeln und Einschlafen der Glieder), Schläfrigkeit (einschließlich sehr selten auftretender übermäßiger Tagesmüdigkeit und Schlafattacken), unwillkürlich ablaufende Bewegungen und Bewegungsmuster
(Dyskinesien), z.B. Muskelzucken und Lidkrampf (choreoathetotische und dystone Hyperkinesen).
Gelegentlich: Synkope.
Selten: Krampfanfälle (der kausale Zusammenhang mit dopadura C ist nicht gesichert), malignes neuroleptisches Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht bekannt: Aktivierung ei­nes latenten Horner-Syn­droms, Ataxie, bitterer oder me­tallischer Geschmack, verminderte geistige Leistungsfähigkeit, Bewegungs- und extrapyramidal-mo­to­ri­sche Störungen, Ohnmachtsgefühl, Kopf­schmerz, verstärkter Tremor der Hände, Taubheitsgefühl, anregendes Gefühl.

Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Ble­pha­ro­spas­mus, Verschwommensehen, Pu­pil­len­er­wei­te­rung, Diplopie, Blickkrämpfe (okulogyrische Krisen).

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Häufig: Atemnot.
Nicht bekannt: unregelmäßige Atmung, Heiserkeit.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen.
Selten: dunkler Speichel, Entwicklung ei­nes Duodenal-Ulcus, abdominale Blutungen.
Nicht bekannt: Zungenbrennen, Verstopfung, Mundtro­ckenheit, Dyspepsie, Dys­pha­gie, Bauchschmerzen, Flatulenz, Schluckauf, Speichelfluss.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Selten: dunkler Urin.
Nicht bekannt: Harninkontinenz, Harnretention.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: Alopezie, Angioödem, dunkler Schweiß, Henoch-Schönlein-Purpura, Pruritus, Erröten.
Nicht bekannt: ver­mehrtes Schwitzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Muskelkrämpfe, Muskelzucken, Trismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: An­orexie.
Nicht bekannt: Gewichtszunahme, Gewichtsverlust.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Nicht bekannt: Fallneigung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Regulationsstörungen (Blutdruckabfall beim Wechsel der Körperlage) einschließlich hypotensiver Episoden.
Selten: Hypertonie, Phlebitis.
Nicht bekannt: Flushing, Hitzegefühl.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Brustschmerzen.
Nicht bekannt: Asthenie, Ödeme, Abgeschlagenheit, Gangstörungen, Mattigkeit, Schwäche.

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Priapismus.

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: Konfusion, depressive Verstimmungen u.U. mit Suizidtendenzen, Alpträume, Halluzinationen, innerliche Unruhe, Ängstlichkeit, Schlafstörungen.
Gelegentlich: Agi­tiert­heit.
Nicht bekannt: Angst, Zähneknirschen, Orientierungsstörungen, Euphorie, Schlaflosigkeit, Do­pa­min-Dysregulationssyndrom.

Selten: Demenz, psy­chotische Zustandsbilder wie Wahnideen und paranoide Gedankenbildung.
Nicht bekannt: Es wurde berichtet, dass Patienten, die Do­pa­min-Agonisten einschließlich dopadura C, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Be­handlung des Morbus Parkinson an­ge­wendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Do­sisreduktion oder mit Beendigung der Be­handlung zurückgingen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Das Do­pa­min-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa behandelten Patienten be­ob­ach­tet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimit­tels bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von mo­to­ri­schen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien (siehe auch Abschnitt 4.4) führen.

Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten oder anderen dopaminergen Sub­stan­zen, die Le­vo­do­pa enthalten, einschließlich dopadura C, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die Symptome ei­ner Überdosierung ent­sprechen ei­nem verstärkten Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8).

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Die Therapiemaßnahmen bei aku­ter Überdosierung mit dopadura C ent­sprechen weitgehend denen bei Überdosierung mit Le­vo­do­pa, außer dass Pyri­do­xin nicht wirksam ist. Bei aku­ter Überdosierung von dopadura C sind neben ei­ner sofortigen Magenspülung eine intensivme­di­zinische Überwachung und Stützmaßnahmen unter besonderer Beachtung der Herz- und Kreislauffunktionen erforderlich. Kardiale Arrythmien kön­nen die Anwendung von Anti­ar­rhyth­mika, wie z.B. Beta-Re­zep­to­ren­blo­ckern, erforderlich machen. Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Es liegen keine Dialyseerfahrungen vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiparkinsonmittel, dopaminerge Mittel

ATC-Code: N04BA10

Die Ami­no­säu­re Le­vo­do­pa dient der Substitution des beim Parkinson-Syn­drom be­ste­henden Do­pa­min-Mangels. Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Le­vo­do­pa bereits in extraze­re­bralen Organen (Darm, Le­ber, Niere, Herz, Magen) decarboxyliert werden, gelangen nur geringe Men­gen ins Gehirn. Durch das extra­zere­bral gebildete Do­pa­min und die aus ihm entstehenden adrenergen Sub­stan­zen sind zahlreiche Nebenwirkungen gas­tro­in­tes­ti­naler und kardiovaskulärer Art bei der Mo­notherapie mit Le­vo­do­pa bedingt.

Durch die gleichzeitige Gabe des Decarboxylasehemmers Car­bi­do­pa wird die Decarboxylierung von Le­vo­do­pa in der Peripherie weitgehend verhindert. Dadurch kann die Do­sis Le­vo­do­pa, die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist, auf bis zu 20 % der bei der Mo­notherapie notwendigen Do­sis gesenkt werden. Die gas­tro­in­tes­ti­na­len und kardiovaskulären Nebenwirkungen werden damit weitgehend vermieden.

Bei ei­ner Gabe von 3 x 100 mg Car­bi­do­pa-Mo­no­hy­drat pro Tag wurde eine deutliche Erhöhung der Prolaktinplasmakon­zentration ge­mes­sen. Die Kombination von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa führte dage­gen, wie die Mo­notherapie mit Le­vo­do­pa, zu ei­ner Abnahme der Prolaktinplasmakon­zentration um et­wa 40 %.

Die orale Gabe von 25 mg Car­bi­do­pa-Mo­no­hy­drat in Kombination mit 100 mg bzw. 250 mg Le­vo­do­pa führte nach 0,9 bzw. 0,6 h zu maximalen Le­vo­do­pa-Plasmakon­zentrationen von 1091 ng/ml und 1413 ng/ml. Die Bioverfügbarkeit von Car­bi­do­pa lag zwischen 58 % und 71 %. Maximale Car­bi­do­pa-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma, die nach 1,9 bis 2,4 h erreicht wurden, betrugen 69,2 bis 93,6 ng/ml.

Die Plasmahalbwertszeit von Le­vo­do­pa steigt mit zunehmender Car­bi­do­padosierung von 1,1 h bei 10 mg Car­bi­do­pa/100 mg Le­vo­do­pa auf 1,5 h bei 62,5 mg Car­bi­do­pa/250 mg Le­vo­do­pa. Die Plasmaclearance für Le­vo­do­pa war bei Kombination mit Car­bi­do­pa nur et­wa halb so groß wie bei der Mo­notherapie. Die Ei­weißbindung von Car­bi­do­pa liegt bei 36 %. Es wurde eine Eliminiationshalbwertszeit von 7,7 h bis 11,7 h ge­mes­sen.

Die Hemmung der peripheren Decarboxylasen führt, wenn man die Plasmakon­zentration der Metabolite bei Mo­no- und Kombinationstherapie vergleicht, zu erhöhten Plasmakon­zentrationen bei den Ami­no­säu­ren (Le­vo­do­pa und sein 3-O-Methyl-Derivat) und zur Abnahme der Plasmakon­zentration bei den Catecholaminen (Do­pa­min, Nor­adre­na­lin), der Homovanillinsäure und der 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure. So konnte z.B. die maximale Do­pa­minkon­zentration im Plasma durch Car­bi­do­pazusatz von 300 ng/ml auf unter 2,5 ng/ml gesenkt werden. 50 % bis 60 % der applizierten Car­bi­do­pa-Do­sis wurden renal ausgeschieden. Davon konnte et­wa ein Drittel als unverändertes Car­bi­do­pa identifiziert werden. Als Metabolite fand man im Urin: 2-Methyl-3´-methoxy-4´-hydroxyphenylpropionsäure, 2-Methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure, 3-Hy­dro­xy-alpha-me­thylphenylpropionsäure und 3,4-Dihydroxyphenyl­aceton. Diese vier Metabolite traten überwiegend in konjugierter Form auf.

Auch die Metabolite des Le­vo­do­pa werden haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Gabe von Car­bi­do­pa konnte im 48-h-Sammelharn eine deutliche Abnahme der Homovanillinsäure‑ und Do­pa­minmenge festgestellt werden.

a) Akute Toxizität

Car­bi­do­pa
Die orale LD₅₀ von Car­bi­do­pa beträgt 1750 mg/kg bei erwachsenen weib­li­chen Mäusen, 4810 mg/kg bei jungen erwachsenen, weib­li­chen und 5610 mg/kg bei jungen erwachsenen, männlichen Ratten. Die aku­te orale Toxizität von Car­bi­do­pa ist bei entwöhnten Ratten und erwachsenen Ratten ähnlich, die Verbindung erweist sich jedoch für die jungen Ratten als toxischer. Die toxischen Anzeichen (Ptose, Ataxie und Abnahme der Ak­ti­vi­tät) waren bei Mäusen und Ratten gleich. Bei Mäusen wurde noch Bra­dyp­noe festgestellt. Der Tod trat gewöhnlich über Nacht ein, ge­le­gentlich erst nach 12 Tagen.

Le­vo­do­pa
Die orale LD₅₀ von Le­vo­do­pa reicht von 800 mg/kg bei jungen noch nicht geschlechtsreifen männlichen und weib­li­chen Ratten bis 2260 mg/kg bei herangewachsenen weib­li­chen Ratten. Toxische Zeichen waren Lautäußerungen, Reizbarkeit, Erregbarkeit, Ataxie sowie verstärkte Ak­ti­vi­tät, der nach 1 bis 2 Stunden eine verminderte Ak­ti­vi­tät folgte. Der Tod trat gewöhnlich – frühestens nach 30 min – über Nacht ein, ge­le­gentlich erst nach 5 Tagen.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Die orale LD₅₀ verschiedener Kombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa reicht bei Mäusen von 1930 mg/kg bei ei­nem Verhältnis von 1:1 bis zu 3270 mg/kg bei ei­nem Verhältnis von 1:3. Diese Men­gen sind die Summe der Einzeldosen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa. Andere Testkon­zentrationen über 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) veränderten die beim Verhältniswert 1:3 gefundene LD₅₀ nicht merklich. Die Verhältniswerte 1:3 und darüber waren weni­ger toxisch als die 1:1- und 1:3-Relationen.
Toxizitätszeichen waren aufgestellte Schwänze, Piloerektion, Ataxie, Tränenfluss und verstärkte Ak­ti­vi­tät. Klonische Konvulsionen und erhöhte Reizbarkeit traten bei Dosen von 1500 mg/kg und höher auf. Bei Dosen von 4120 mg (kg und höher kam es zum Anschwellen des Kopfes und zu Tremor des ganzen Körpers. Der Tod trat bei Gaben von 4120 und 5780 mg/kg nach 30 Minuten bis 24 Stunden, bei Dosen von 2940 mg/kg spätestens nach 12 Tagen ein.

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Le­vo­do­pa
Es liegen keine Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Le­vo­do­pa vor (vgl. aber Abschnitt 4.8. Nebenwirkungen).

Car­bi­do­pa
Chronische orale Toxizitätsuntersuchungen von Car­bi­do­pa wurden ein Jahr lang an Affen und 96 Wochen an Ratten mit Dosen von 25 mg bis 135 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei den Affen konnten keine arzneimittelbedingten Wirkungen festgestellt werden. Bei den Ratten wurden in allen Dosierungsgruppen einige Fälle von Schwächeerscheinungen be­ob­ach­tet. Das durchschnittliche Gewicht der Rattennieren war in der höchsten Dosierungsgruppe signifikant höher als das bei den ent­sprechenden Kontrolltieren, obwohl sich weder makroskopische noch mikroskopische Ver­än­de­run­gen fanden, die als Ursache dafür hätten gelten kön­nen. Es zeigten sich keine auf die Be­handlung zurückzuführenden histologischen Ver­än­de­run­gen. Car­bi­do­pa beeinflusste bei der 96 Wochen andauernden Untersuchung an Ratten weder die Art noch das Auftreten von Neoplasmen.Cabidopa hatte bei Hunden einen Pyri­do­xinmangel zur Folge, der durch die zusätzliche Gabe von Pyri­do­xin kompensiert wurde. Abgesehen vom Pyri­do­xinmangel bei Hunden zeigte Car­bi­do­pa keine Anzeichen von Toxizität, die mit Hydrazinen in Zusammenhang stehen.

Kombination von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa
Drei verschiedene Do­siskombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa, die 54 Wochen lang Affen und 106 Wochen lang Ratten oral verabreicht wurden, zeigten, dass die physischen Hauptwirkungen auf die pharmakologische Ak­ti­vi­tät der Sub­stan­zen zurückzuführen waren. Die untersuchten Dosierungen waren (Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa) 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Dosierungen von 10/20 mg/kg/Tag hatten keine sichtbaren physischen Effekte zur Folge.

Bei Affen konnte man mit Dosierungen von 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag Hyperaktivität feststellen, die unter der hö­he­ren Do­sis 32 Wochen lang anhielt. Mit der Dosierung von 10/50 mg/kg/Tag verringerte sich bei Fortdauer der Untersuchung die Hyperaktivität; nach der 14. Woche war sie nicht mehr vorhanden. Störungen der Muskelkoordination und Schwäche waren unter der Do­sis von 10/100 mg/kg/Tag bis zur 22. Woche zu beobachten. Pathologisch-anatomische Untersuchungen zeigten keine morphologischen Ver­än­de­run­gen.

Ratten, die 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine Verlangsamung der normalen Ak­ti­vi­tät auf und zeigten eine anomale Körperhaltung. Die hö­he­re Do­sis verursachte exzessive Salivation. Die Körpergewichtszunahme war vermindert.

Organuntersuchungen ließen bei zwei Ratten, die 26 Wochen lang 10/100 mg/kg/Tag erhalten hatten, eine sehr leichte Hypertrophie der azinösen Zel­len der Unterkieferdrüsen erkennen. Unter kei­ner Do­sis wurden histomorphologische Ver­än­de­run­gen nach 54 bzw. 106 Wochen festgestellt. Hypertrophie der azinösen Zel­len der Speicheldrüse wurde bei Ratten be­ob­ach­tet, die mit hö­he­ren Dosen der Kombination für kürzere Zeitabschnitte und mit Le­vo­do­pa allein behandelt wurden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa wurde nicht getestet, da es sich um eine na­tür­li­cherweise vorhandene Substanz handelt.

Car­bi­do­pa
Car­bi­do­pa wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Im mikrobiellen Mutagenitätstest erwies sich Car­bi­do­pa als nicht mutagen.
In Ratten ergab die perorale Ver­ab­rei­chung von Car­bi­do­pa während 96 Wochen in den Dosierungen 25, 45 oder 135 mg/kg/Tag hinsichtlich der Mortalität und der Kanzerogenität keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontrolltieren.

Kombination von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa
Ratten erhielten peroral Kombinationen von Car­bi­do­pa und Le­vo­do­pa während 106 Wochen in Dosen von 10/20, 10/50 und 10/100 mg/kg/Tag. Hinsichtlich der Mortalität, des Auftretens von Neo­pla­sien sowie deren Art ergaben sich keine Unterschiede im Vergleich der behandelten mit den Kontrolltieren.

d) Reproduktionstoxizität

Le­vo­do­pa
Le­vo­do­pa verursachte bei Gaben von 125 und 250 mg/kg/Tag viszerale Missbildungen und Ver­än­de­run­gen des Skeletts bei Ka­nin­chen.

Car­bi­do­pa
In Ratten beeinflusste die perorale Ver­ab­rei­chung von Car­bi­do­pa in Dosen von 30, 60 oder 120 mg/kg/Tag weder das Paarungsverhalten noch die Fruchtbarkeit oder das Überleben des Nachwuchses. Die höchste genannte Do­sis verursachte eine geringfügige Verringerung der Gewichtszunahme bei männlichen Tieren. Car­bi­do­pa, verabreicht an Mäuse und Ka­nin­chen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag, zeigte kei­nerlei Anzeichen teratogener Wirkungen.

Kombination von Le­vo­do­pa und Car­bi­do­pa
Mit Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 25/250 bis 100/500 mg/kg/Tag, war bei Mäusen kein Hinweis auf Missbildungen festzustellen; bei Ka­nin­chen hinge­gen traten Deformationen am Skelett bzw. viszerale Missbildungen auf, die quantitativ und qualitativ denen unter der alleinigen Gabe von Le­vo­do­pa ähnlich waren. Car­bi­do­pa/Le­vo­do­pa-Kombinationen, verabreicht in Dosen von 10/20, 10/50 oder 10/100 mg/kg/Tag, hatten weder auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten noch auf das Wachstum oder die Überlebensfähigkeit der Jungen irgendwelche nach­tei­li­gen Auswirkungen.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se; Mais­quell­stär­ke; Ci­tro­nen­säu­re; Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.).

nicht zutreffend

3 Jahre

dopadura C 100/25 mg
Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

dopadura C 200/50 mg
In der Originalverpackung aufbewahren.

Runde Braunglasflaschen, hydrolytische Klasse III mit Alu­mi­ni­um-Pilferproofverschluß mit PE-Trockenmit­telstopfen.

Originalpackungen mit 30, 60, 100, 200 Ta­blet­ten und in Klinikpackungen mit 600 (10x60) Ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen