Polivy®

Polivy in Kombination mit Ri­tu­xi­mab, Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin und Pred­ni­son (R-CHP) wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL).

Polivy in Kombination mit Ben­da­mus­tin und Ri­tu­xi­mab wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die nicht für eine hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation in Frage kommen.

Polivy darf nur unter Aufsicht von in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Krebspatienten erfahrenem me­di­zinischem Fachpersonal an­ge­wendet werden.

Dosierung

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Bisher unbehandelte Patienten

Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg, an­ge­wendet als intravenöse Infusion alle 21 Tage, in Kombination mit Ri­tu­xi­mab, Cy­clo­phos­pha­mid, Do­xo­ru­bi­cin und Pred­ni­son (R-CHP) über 6 Zyklen. Polivy, Ri­tu­xi­mab, Cy­clo­phos­pha­mid und Do­xo­ru­bi­cin kön­nen in beliebiger Reihenfolge an Tag 1 nach der Gabe von Pred­ni­son an­ge­wendet werden. Pred­ni­son wird an den Tagen 1 – 5 ei­nes jeden Zyklus gegeben. Die Zyklen 7 und 8 be­stehen aus Ri­tu­xi­mab als Mo­notherapie.

Die Fachinformationen der Chemotherapeutika, die in Kombination mit Polivy bei Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCL an­ge­wendet werden, sind zu beachten.

Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Er­krankung

Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg, an­ge­wendet als intravenöse Infusion alle 21 Tage, in Kombination mit Ben­da­mus­tin und Ri­tu­xi­mab über 6 Zyklen. Polivy, Ben­da­mus­tin und Ri­tu­xi­mab kön­nen in beliebiger Reihenfolge an Tag 1 ei­nes jeden Zyklus an­ge­wendet werden. Wird Ben­da­mus­tin mit Polivy an­ge­wendet, beträgt die empfohlene Dosis von Ben­da­mus­tin 90 mg/m²/Tag an Tag 1 und Tag 2 ei­nes jeden Zyklus und die empfohlene Dosis von Ri­tu­xi­mab 375 mg/m² an Tag 1 ei­nes jeden Zyklus. Aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrungen bei Patienten, die mit 1,8 mg/kg Polivy bei ei­ner Gesamtdosis von > 240 mg behandelt werden, wird empfohlen, die Dosis von 240 mg/Zyklus nicht zu überschreiten.

Bisher unbehandelte Patienten und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Er­krankung

Wenn nicht bereits eine Prämedikation be­steht, ist bei Patienten vor Anwendung von Polivy eine Prämedikation mit ei­nem Antihistaminikum und ei­nem Antipyretikum zu verabreichen.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Polivy versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich nachzuholen und das Anwendungsschema so anzupassen, dass ein 21-tägiges Intervall zwischen den Dosen beibehalten wird.

Dosis­an­pas­sun­gen

Wenn bei ei­nem Patienten eine Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion auftritt, ist die Infusionsrate von Polivy zu verlangsamen oder die Anwendung zu unterbrechen. Die Anwendung von Polivy ist umgehend und dauerhaft abzubrechen, wenn bei ei­nem Patienten eine lebensbedrohliche Reaktion auftritt.

Es gibt verschiedene mögliche Dosis­an­pas­sun­gen für Polivy bei Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCL und bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Er­krankung.

Für Dosis­an­pas­sun­gen bei peripherer Neu­ropathie (Abschnitt 4.4) siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sun­gen von Polivy bei peripherer Neu­ropathie (PN)

^a R-CHP kann weiterhin an­ge­wendet werden.

Für Dosis­an­pas­sun­gen bei Myelosuppression (Abschnitt 4.4), siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Dosis­an­pas­sun­gen von Polivy, Chemotherapie und Ri­tu­xi­mab bei Myelosuppression

¹ Wenn die Primärursache lymphombedingt ist, muss die Dosis von Ben­da­mus­tin möglicherweise nicht re­du­ziert werden.
^*ANC: absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Für Dosis­an­pas­sun­gen bei Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (Abschnitt 4.4), siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Dosis­an­pas­sun­gen von Polivy bei Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion-related reaction, IRR)

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung von Polivy erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung von Polivy erforderlich. Eine Dosis­emp­fehlung für Patienten mit CrCl < 30 ml/min wurde aufgrund begrenzter Daten nicht bestimmt.

Le­berfunktionsstörung

Die Anwendung von Polivy bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung (Bilirubin größer als 1,5 × obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN]) ist zu vermeiden.

Eine Anpassung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich, wenn Polivy bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Bilirubin größer als ULN bis klei­ner oder gleich 1,5 × ULN oder Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] größer als ULN) an­ge­wendet wird.

In der Studienpopulation mit leichter Le­berfunktionsstörung [definiert als AST oder ALT > 1,0 bis 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN] gab es einen Anstieg der unkonjugierten MMAE-Exposition um weni­ger als 40 %, der nicht als klinisch signifikant eingestuft wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Polivy bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Polivy wird intravenös an­ge­wendet.

Die Initialdosis von Polivy ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu verabreichen. Die Patienten sind während der Infusion und für mindestens 90 Minuten nach Beendigung der Initialdosis auf IRR/Über­emp­find­lich­keitsreaktionen zu überwachen.

Wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde, kann die nachfolgende Dosis von Polivy als 30‑minütige Infusion verabreicht werden und die Patienten sind während der Infusion und für mindestens 30 Minuten nach Beendigung der Infusion zu überwachen.

Polivy muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht von Angehörigen von Gesundheitsberufen rekonstituiert und ver­dünnt werden. Polivy ist als intravenöse Infusion durch ein eigenes Infusionssystem, das mit ei­nem ste­rilen, pyro­gen­freien, Inline- oder Add-on-Filter (0,2 oder 0,22 Mikrometer Porengröße) mit nied­ri­ger Pro­te­inbindungskapazität und ei­nem Katheter ausgestattet ist, anzuwenden. Polivy darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor Handhabung oder Anwendung des Arzneimit­tels

Polivy enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den monoklonalen Antikörper ge­bun­den ist. Ange­mes­sene Verfahren für die korrekte Handhabung und Beseitigung sind zu befolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Aktive schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Myelosuppression

Schwerwiegende und schwere Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie wurden bereits im ersten Zyklus bei Patienten berichtet, die mit Polivy behandelt wurden. Die pro­phy­laktische Gabe von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) war in der klinischen Entwicklung vorgeschrieben und ist in Erwägung zu ziehen. Throm­bo­zyto­pe­nie oder An­ämie von Grad 3 oder 4 kön­nen ebenfalls unter Anwendung von Polivy auftreten. Das große Blutbild ist vor jeder Anwendung von Polivy zu überprüfen. Eine häufigere Überwachung der Laborwerte und/oder ein Aufschub oder ein Abbruch der Be­handlung mit Polivy ist bei Patienten mit Neu­tro­pe­nie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie von Grad 3 oder 4 in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Periphere Neu­ropathie (PN)

Eine PN wurde bei mit Polivy behandelten Patienten bereits im ersten Zyklus berichtet und das Risiko steigt mit aufeinanderfolgenden Dosen an. Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der PN kann es zu ei­ner Verschlechterung dieser Nebenwirkung kommen. Bei der PN, die unter Be­handlung mit Polivy berichtet wurde, handelt es sich überwiegend um sensorische PN. Dennoch wurde auch mo­to­ri­sche und sensomo­to­ri­sche PN berichtet. Patienten sind auf Symptome ei­ner PN, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Par­äs­the­sie, Dysästhesie, neu­ropathische Schmerzen, Gefühl des Brennens, Muskelschwäche und Gang­stö­run­gen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen eine neue PN auftritt oder sich eine PN verschlechtert, kann ein Aufschub, eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Be­handlung mit Polivy erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Infektionen

Schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Infektionen, einschließlich opportunistische Infektionen, wie Pneumonie (einschließlich Pneumocystis jirovecii und andere durch Pilze verursachte Pneumonien), Bakteriämie, Sepsis, Herpesinfektion und Zytome­galievirus-Infektion, wurden bei Patienten unter Be­handlung mit Polivy berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Reaktivierung latenter Infektionen wurde berichtet. Patienten sind während der Be­handlung engmaschig auf Anzeichen bakterieller, mykotischer oder viraler Infektionen zu überwachen und müssen me­di­zi­ni­schen Rat einholen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten. Eine antiinfektive Prophylaxe ist über den gesamten Zeitraum der Be­handlung mit Polivy in Betracht zu ziehen. Bei Vorliegen ei­ner aktiven schweren Infektion ist Polivy nicht zu verabreichen. Polivy und jegliche gleichzeitige Chemotherapie ist bei Patienten, bei denen schwerwiegende Infektionen auftreten, abzubrechen.

Hu­ma­ner Immundefizienz-Vi­rus (HIV)

Polivy wurde bei Patienten mit HIV nicht untersucht. Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von CYP3A-In­hi­bi­toren, siehe Abschnitt 4.5.

Immunisierung

Lebend- oder atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe sind nicht gleichzeitig mit der Be­handlung anzuwenden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die kurz vor Be­handlungsbeginn Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

PML wurde unter Be­handlung mit Polivy berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind engmaschig auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder Verhaltensveränderungen, die auf eine PML hinweisen, zu überwachen. Wenn Verdacht auf eine PML be­steht, ist die Be­handlung mit Polivy und jegliche gleichzeitige Chemotherapie zu unterbrechen und wenn die Di­a­gno­se bestätigt wird, dauerhaft abzusetzen.

Tumorlysesyndrom (TLS)

Für Patienten mit hoher Tumorlast und schnell proliferierendem Tumor kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­nes TLS be­stehen. Geeignete Maßnahmen/eine geeignete Prophylaxe in Über­ein­stimmung mit lokalen Leitlinien sind vor Beginn der Be­handlung mit Polivy zu ergreifen. Während ei­ner Be­handlung mit Polivy sind Patienten engmaschig auf das Auftreten ei­nes TLS zu überwachen.

Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Polivy kann IRR verursachen, einschließlich schwere Fälle. Verzögerte IRR bis zu 24 Stunden nach der Be­handlung mit Polivy sind aufgetreten. Vor der Be­handlung mit Polivy sind ein Antihistaminikum und ein Antipyretikum zu verabreichen und die Patienten sind während der Infusion engmaschig zu überwachen. Tritt eine IRR auf, ist die Infusion zu unterbrechen und ent­sprechende me­di­zinische Maßnahmen sind einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Embryo-fe­tale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und präklinischen Studien kann Polivy bei Anwendung an Schwangeren den Fötus schädigen (siehe Abschnitt 5.3). Schwangere sind über das Risiko für den Fötus aufzuklären.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Polivy und für mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Polivy und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilität

In präklinischen Studien führte Polatuzumab Ve­do­tin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche Repro­duktionsfähigkeit und Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).
Deswegen wird Männern, die mit Polivy behandelt werden, geraten, vor Be­handlungsbeginn Spermaproben einfrieren und aufbewahren zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patienten

Von den 435 bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, die in der Studie GO39942 mit Polivy in Kombination mit R-CHP behandelt wurden, waren 227 (52,2 %) ≥ 65 Jahre. Patienten ≥ 65 Jahre hatten eine Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen von 39,2 % und Patienten < 65 Jahre von 28,4 %. Eine vergleichbare Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen wurde bei älteren Patienten im R-CHOP-Be­handlungsarm festgestellt.

Von den 151 vorbehandelten DLBCL-Patienten, die in der Studie GO29365 mit Polivy in Kombination mit Ben­da­mus­tin und Ri­tu­xi­mab (BR) behandelt wurden, waren 103 (68 %) ≥ 65 Jahre. Patienten ≥ 65 Jahre hatten eine vergleichbare Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (55 %) zu Patienten < 65 Jahre (56 %). Klinische Studien mit Polivy schlossen keine aus­reichende Anzahl an Patienten ≥ 65 Jahre ein, um zu ermit­teln, ob sie anders auf Polivy ansprechen als jüngere Patienten.

Hepatotoxizität

Schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, die vergleichbar mit ei­nem hepatozellulären Schaden waren, einschließlich Erhöhungen der Transaminasen und/oder des Bilirubins, sind bei Patienten unter Be­handlung mit Polivy aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine vorbe­ste­hende Le­bererkrankung, erhöhte Ausgangs-Le­ber­enzymwerte und gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel kön­nen das Risiko erhöhen. Die Le­ber­enzym- und Bilirubinwerte sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 20. Jede Durchstechflasche mit Polivy 30 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats enthält 1,8 mg Poly­sor­bat 20. Jede Durchstechflasche mit Polivy 140 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats enthält 8,4 mg Poly­sor­bat 20, ent­sprechend 1,2 mg/ml. Poly­sor­bat 20 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine klinischen Studien beim Men­schen mit Polatuzumab Ve­do­tin zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln durchgeführt.

Wechselwirkungen mit gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die CYP3A4-In­hi­bi­toren, -Substrate oder -Induktoren sind und mit gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die P-gp-In­hi­bi­toren sind

Basierend auf physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK) von MMAE, welches aus Polatuzumab Ve­do­tin freigesetzt wird, kön­nen starke CYP3A4- und P-gp-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol) die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeitkurve (area under the concentration-time curve, AUC) von unkonjugiertem MMAE um 48 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Be­handlung mit CYP3A4-In­hi­bi­toren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-In­hi­bi­toren erhalten (z. B. Bo­ce­pre­vir, Clari­thro­mycin, Co­bi­cis­tat, Indinavir, Itra­cona­zol, Nefazodon, Nelfinavir, Po­sa­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol), sind engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten zu überwachen.

Unkonjugiertes MMAE verändert voraussichtlich die AUC gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Mi­da­zo­lam), nicht.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) kön­nen die Exposition von unkonjugiertem MMAE verringern.

Arzneimit­telwechselwirkungen von Ri­tu­xi­mab, Ben­da­mus­tin, Cy­clo­phos­pha­mid und Do­xo­ru­bi­cin in Kombination mit Polatuzumab Ve­do­tin

Die Pharmakokinetik (PK) von Ri­tu­xi­mab, Ben­da­mus­tin, Cy­clo­phos­pha­mid und Do­xo­ru­bi­cin wird durch die gleichzeitige Anwendung von Polatuzumab Ve­do­tin nicht beeinflusst. Basierend auf PK-Populationsanalysen wird gleichzeitig an­ge­wendetes Ri­tu­xi­mab mit um 24 % erhöhter Plasma-AUC von antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) und um 37 % verringerter unkonjugierter Plasma-AUC von MMAE in Verbindung gebracht. Die Plasma-AUC von acMMAE und unkonjugierter MMAE für Polivy plus R-CHP ent­sprechen denen in anderen Studien mit Polivy. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ben­da­mus­tin hat keine Wirkung auf acMMAE- und unkonjugierte MMAE-Plasma-AUC.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Frauen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Polatuzumab Ve­do­tin und für mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Männer
Männliche Patienten von Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Polatuzumab Ve­do­tin und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zu Schwangeren unter Be­handlung mit Polivy. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus und präklinischen Studien kann Polatuzumab Ve­do­tin den Fötus schädigen, wenn es bei Schwangeren an­ge­wendet wird. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist vor der Be­handlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Die Anwendung von Polivy während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen, es sei denn der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Polatuzumab Ve­do­tin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während ei­ner Be­handlung mit Polivy und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

In präklinischen Studien führte Polatuzumab Ve­do­tin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche Repro­duktionsfähigkeit und Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Deswegen wird Männern, die mit diesem Arzneimit­tel behandelt werden, geraten, vor Be­handlungsbeginn Spermaproben einfrieren und aufbewahren zu lassen. Männern, die mit Polivy behandelt werden, wird empfohlen während der Be­handlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Polivy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. IRR, PN, Ermüdung (Fatigue) und Schwindelgefühl kön­nen während der Be­handlung mit Polivy auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Polivy wurde bei 435 Patienten in der Studie GO39942 (POLARIX) bewertet. Die in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen wurden identifiziert:

• während der Be­handlung und der Nachbeobachtung von bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, die in der pivotalen klinischen Prüfung GO39942 (POLARIX) Polivy plus R-CHP (n = 435) oder R-CHOP (n = 438) erhielten. In der Grup­pe Polivy plus R-CHP erhielten 91,7 % der Patienten 6 Zyklen Polivy versus 88,5 % der Patienten, die in der R-CHOP-Grup­pe 6 Zyklen Vin­cristin erhielten.

Bei bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus R-CHP behandelt wurden:

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 30 %) bei mit Polivy plus R-CHP behandelten bisher unbehandelten DLBCL-Patienten, waren periphere Neu­ropathie (52,9 %), Übelkeit (41,6 %), Neu­tro­pe­nie (38,4 %) und Diarrhö (30,8 %).

• Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 24,1 % der mit Polivy plus R-CHP behandelten Patienten berichtet.

• Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, waren febrile Neu­tro­pe­nie (10,6 %) und Pneumonie (5,3 %).

• Die Nebenwirkung, die bei > 1 % der mit Polivy plus R-CHP behandelten Patienten zu ei­nem Abbruch der Therapie führte, war Pneumonie (1,1 %).

Die Sicherheit von Polivy wurde bei 151 Patienten in der Studie GO29365 bewertet. Die in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen wurden identifiziert:

• während der Be­handlung und der Nachbeobachtung von vorbehandelten DLBCL-Patienten (n = 151) in der pivotalen klinischen Studie GO29365. Das schließt Patienten aus der Run-in-Phase (n = 6), ran­do­mi­sier­te Patienten (n = 39) und Patienten aus der erweiterten Kohorte (n = 106), die Polivy plus BR, verglichen zu ran­do­mi­sier­ten Patienten (n = 39), die nur BR erhielten, ein. Die Patienten erhielten in den Be­handlungsarmen im Median 5 Be­handlungszyklen, wohinge­gen Patienten im Vergleichsarm im Median 3 Be­handlungszyklen erhielten.

Bei vorbehandelten DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus BR behandelt wurden:

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 30 %) (alle Grade) bei vorbehandelten DLBCL-Patienten, die mit Polivy plus BR behandelt wurden, waren Neu­tro­pe­nie (45,7 %), Diarrhö (35,8 %), Übelkeit (33,1 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (32,5 %), An­ämie (31,8 %) und periphere Neu­ropathie (30,5 %).

• Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 41,7 % der mit Polivy plus BR behandelten Patienten berichtet.

• Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, waren febrile Neu­tro­pe­nie (10,6 %), Sepsis (9,9 %), Pneumonie (8,6 %) und Fieber (7,9 %).

• Die Nebenwirkung, die bei > 5 % der mit Polivy plus BR behandelten Patienten zu ei­nem Abbruch der Therapie führte, war Throm­bo­zyto­pe­nie (7,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Die Nebenwirkungen, die bei 586 mit Polivy behandelten Patienten aufgetreten sind, sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse (system or­gan class = SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen bei mit Polivy behandelten Patienten auftraten

^a Nebenwirkungen, die mit töd­li­chem Ausgang assoziiert sind
^b Nebenwirkungen, die nur bei rezidivierendem oder refraktärem DLBCL be­ob­ach­tet wurden.
^c Nebenwirkungen, die nur bei bisher unbehandeltem DLBCL be­ob­ach­tet wurden.
Die aufgelisteten Nebenwirkungen wurden sowohl bei bisher unbehandeltem DLBCL als auch bei rezidivierendem oder refraktärem DLBCL be­ob­ach­tet, sofern nicht mit Fußnote versehen
Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen: keine

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) brachen 0,5 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP die Studienbehandlung aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie ab. Im Be­handlungsarm mit R-CHOP brach kein Patient die Studienbehandlung aufgrund ei­ner Neu­tro­pe­nie ab. Thrombozytopenische Er­eignisse führten bei 0,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP zu ei­nem Abbruch der Studienbehandlung, während es im Be­handlungsarm mit R-CHOP bei kei­nem Patienten zu ei­nem Abbruch kam. Weder im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP noch im Be­handlungsarm mit R-CHOP brach ein Patient die Be­handlung aufgrund von An­ämie ab.

In der unverblindeten Studie GO29365 brachen 4 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR die Anwendung von Polivy aufgrund von Neu­tro­pe­nie ab, während es im Be­handlungsarm mit BR bei 2,6 % der Patienten zu ei­nem Abbruch kam. Thrombozytopenische Er­eignisse führten bei 7,9 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR zu ei­nem Be­handlungsabbruch und bei 5,1 % der Patienten im Be­handlungsarm mit BR. Kein Patient brach die Be­handlung aufgrund ei­ner An­ämie ab, weder in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR noch im Be­handlungsarm mit BR. In den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR wurden Neu­tro­pe­nien, Throm­bo­zyto­pe­nien bzw. An­ämien von je­weils Grad 3 oder höher bei 40,4 % der Patienten, bei 25,8 % der Patienten bzw. bei 12,6 % der Patienten festgestellt.

Periphere Neu­ropathie (PN)
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP bei 39,1 % der Patienten eine PN Grad 1, bei 12,2 % der Patienten eine PN Grad 2 und bei 1,6 % der Patienten eine PN Grad 3 berichtet. Im Be­handlungsarm mit R-CHOP wurde bei 37,2 % der Patienten eine PN Grad 1, bei 15,5 % der Patienten eine PN Grad 2 und bei 1,1 % der Patienten eine PN Grad 3 berichtet. Es wurde keine PN Grad 4 - 5 im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP oder im Be­handlungsarm mit R-CHOP berichtet. Aufgrund ei­ner PN brachen 0,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP die Be­handlung ab, im Vergleich zu 2,3 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R-CHOP. 4,6 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP benötigten eine Dosisreduktion der Studienbehandlung aufgrund von PN, im Vergleich zu 8,2 % im Be­handlungsarm mit R-CHOP. Im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten PN-Er­eignisses 2,27 Monate im Vergleich zu 1,87 Monaten im Be­handlungsarm mit R-CHOP. PN-Er­eignisse klangen bei 57,8 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP zum klinischen Stichtag ab, verglichen mit 66,9 % in der R-CHOP-Grup­pe. Die mediane Zeit bis zum Verschwinden der peripheren Neu­ropathie betrug 4,04 Monate im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP im Vergleich zu 4,6 Monaten im Be­handlungsarm mit R-CHOP.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurde in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR bei 15,9 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 12,6 % der Patienten eine PN Grad 2 berichtet. Im Be­handlungsarm mit BR wurde bei 2,6 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 5,1 % der Patienten eine PN Grad 2 berichtet. Eine PN Grad 3 wurde in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet und im Be­handlungsarm mit BR berichtete kein Patient PN-Er­eignisse. Es wurde keine PN Grad 4 - 5 in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR oder im Be­handlungsarm mit BR berichtet. Aufgrund ei­ner PN brachen 2,6 % der Patienten die Be­handlung mit Polivy ab und 2,0 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion. Kein Patient brach im Be­handlungsarm mit BR die Be­handlung ab oder benötigte aufgrund ei­ner PN eine Dosisreduktion. In den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner PN 1,6 Monate und 39,1 % der Patienten mit PN-Er­eignissen berichteten im Verlauf über ein Abklingen der Er­eignisse.

Infektionen
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurden bei 49,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP und bei 42,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R-CHOP Infektionen, einschließlich Pneumonie und andere Arten von Infektionen, berichtet. Infektionen von Grad 3 - 4 traten bei 14,0 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R‑CHP und bei 11,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R-CHOP auf. Im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP wurden bei 14,0 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 1,1 % der Patienten tödliche Infektionen berichtet. Im Be­handlungsarm mit R-CHOP wurden bei 10,3 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 1,4 % der Patienten tödliche Infektionen berichtet. 7 Patienten (1,6 %) im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP brachen die Be­handlung aufgrund ei­ner Infektion ab, verglichen mit 10 Patienten (2,3 %) im Be­handlungsarm mit R-CHOP.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurden Infektionen, einschließlich Pneumonie und anderer Arten von Infektionen, bei 48,3 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR und bei 51,3 % der Patienten im Be­handlungsarm mit BR berichtet. In den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR wurden bei 27,2 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 6,6 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. Im Be­handlungsarm mit BR wurden bei 30,8 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 10,3 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. In den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR brachen vier Patienten (2,6 %) die Be­handlung aufgrund von ei­ner Infektion ab, im Vergleich zu zwei Patienten (5,1 %) im Be­handlungsarm mit BR.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurden keine Fälle ei­ner PML berichtet.

In der unverblindeten Studie GO29365 kam es bei ei­nem mit Polivy plus Ben­da­mus­tin und Obi­nu­tu­zu­mab behandelten Patienten zu ei­ner tödlich verlaufenen PML. Dieser Patient hatte drei vorangegangene Therapielinien erhalten, die Anti-CD20-Antikörper enthielten.

Le­bertoxizität
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde bei 10,6 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP und bei 7,3 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R‑CHOP eine Le­bertoxizität berichtet. Im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP waren die meisten Er­eignisse von Grad 1 - 2 (8,7 %); Er­eignisse von Grad 3 wurden bei 1,8 % der Patienten berichtet. Es traten keine Er­eignisse von Grad 4 oder 5 auf. Schwerwiegende Er­eignisse ei­ner Le­bertoxizität wurden bei 1 Patienten (0,2 %) berichtet und waren reversibel.

In ei­ner anderen Studie wurden zwei Fälle schwerwiegender Le­bertoxizität (hepatozellulärer Schaden und Steatosis hepatis) berichtet, die reversibel waren.

Gastroin­tes­ti­nale Toxizität
In der placebokontrollierten Studie GO39942 (POLARIX) wurde gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität bei 76,1 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP berichtet, im Vergleich zu 71,9 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R-CHOP. Die meisten Er­eignisse waren von Grad 1 - 2 und Er­eignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 9,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Polivy plus R-CHP ge­genüber 8,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit R-CHOP berichtet. Die häufigsten Er­eignisse gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität waren Übelkeit und Diarrhö.

In der unverblindeten Studie GO29365 wurde gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität bei 72,8 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 66,7 % der Patienten im Be­handlungsarm mit BR. Die meisten Er­eignisse waren Grad 1 ‑ 2 und Grad 3 - 4 Er­eignisse wurden bei 16,5 % der Patienten in den Be­handlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 12,9 % der Patienten im Be­handlungsarm mit BR. Die häufigsten gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignisse waren Diarrhö und Übelkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung beim Men­schen vor. Die bisher höchste getestete Dosis beträgt 2,4 mg/kg, die als intravenöse Infusion an­ge­wendet wurde. In dieser Dosis traten PN-Er­eignisse mit hö­he­rer Häufigkeit und hö­he­rem Schweregrad auf. Bei Patienten, bei denen es zu ei­ner Überdosierung gekommen ist, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung ist angezeigt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Arzneimit­tel; monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX14

Wirkmechanismus

Polatuzumab Ve­do­tin ist ein ge­gen CD79b-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bevorzugt an B-Zel­len einen Mitosehemmstoff abgibt (Mo­nome­thylauristatin E oder MMAE), was zur Abtötung maligner B-Zel­len führt. Das Polatuzumab-Ve­do­tin-Molekül be­steht aus MMAE, welches über einen spaltbaren Linker kovalent an einen hu­manisierten monoklonalen Im­mun­glo­bu­lin-G1-Antikörper ge­bun­den ist. Der monoklonale Antikörper bindet mit hoher Affinität und Selektivität an CD79b, eine Zelloberflächenkomponente des B-Zell-Rezeptors. Die CD79b-Expression ist auf normale Zel­len innerhalb der B-Zelllinien (mit Ausnahme von Plasmazellen) und auf maligne B-Zel­len be­schränkt. CD79b wird bei > 95 % der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome exprimiert. Nach Bindung an CD79b wird Polatuzumab Ve­do­tin schnell internalisiert und der Linker durch lysosomale Pro­te­asen abgespalten, um die in­tra­zelluläre Freisetzung von MMAE zu ermöglichen. MMAE bindet an Mikrotubuli und tötet sich teilende Zel­len durch Mitosehemmung und Induktion der Apoptose.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Basierend auf EKG-Daten aus zwei unverblindeten Studien bei Patienten mit vorbehandelten malignen B-Zell-Er­krankungen verlängerte Polatuzumab Ve­do­tin in der empfohlenen Dosierung nicht das mittlere QTc-Intervall in klinisch relevantem Ausmaß.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Bisher unbehandeltes DLBCL
Die Wirk­samkeit von Polivy wurde in ei­ner internationalen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (POLARIX, GO39942) an 879 Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCL untersucht.

Geeignete Patienten waren zwischen 18 – 80 Jahre alt, hatten einen In­ter­na­tio­nalen Prognostischen Index(IPI)-Score von 2 – 5 und einen Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance-Status (ECOG-PS) von 0 – 2. Zu den Histologien gehörten DLBCL [nicht anderweitig spezifiziert (not otherwise specified, NOS), ABC-(activated B-cell-)DLBCL, GCB-(germinal center B-cell)DLBCL], HGBCL (NOS, Double-Hit, Triple-Hit) und andere Subtypen des großzelligen B-Zell-Lymphoms (EBV-positiv, T-Zell-/Histiozyten-reich). Die Patienten hatten kein bekanntes ZNS-Lymphom und keine periphere Neu­ropathie > Grad 1.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Polivy plus R-CHP oder R-CHOP für sechs 21-tägige Zyklen, gefolgt von zwei zusätzlichen Zyklen mit Ri­tu­xi­mab allein in beiden Armen. Die Patienten wurden nach IPI-Score (2 vs. 3 - 5), Vorhandensein oder Nichtvorhandensein ei­ner Bulky-Disease (Läsion ≥ 7,5 cm) und nach geografischer Region stratifiziert.

Polivy wurde intravenös in ei­ner Dosis von 1,8 mg/kg an Tag 1 der Zyklen 1 - 6 verabreicht. R-CHP oder R-CHOP wurden ab Tag 1 der Zyklen 1 - 6 verabreicht, gefolgt von Ri­tu­xi­mab allein an Tag 1 der Zyklen 7 - 8. Die Dosierung in jedem Be­handlungsarm war wie folgt:

• Polivy + R-CHP-Arm: Polivy 1,8 mg/kg, Ri­tu­xi­mab 375 mg/m², Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Do­xo­ru­bi­cin 50 mg/m² sowie Pred­ni­son oral 100 mg/Tag, an den Tagen 1 - 5 jedes Zyklus.

• R-CHOP-Arm: Ri­tu­xi­mab 375 mg/m², Cy­clo­phos­pha­mid 750 mg/m², Do­xo­ru­bi­cin 50 mg/m², Vin­cristin 1,4 mg/m² sowie Pred­ni­son oral 100 mg/Tag, an den Tagen 1 - 5 jedes Zyklus.

Die beiden Be­handlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Merkmale und der Krankheitsmerkmale zu Be­handlungsbeginn insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne 19 bis 80 Jahre), 53,6 % der Patienten waren hellhäutig und 53,8 % waren männlich. 43,8 % hatten eine Bulky-Disease, 38,0 % einen IPI-Wert von 2, 62,0 % einen IPI-Wert von 3 bis 5 und 88,7 % eine Er­krankung von Grad 3 oder 4. Die Mehrheit der Patienten (84,2 %) hatte DLBCL (einschließlich NOS, ABC und GCB).
Bei 211 Patienten wurde kein Ergebnis für die Ur­sprungszelle (cell of origin, COO) gemeldet. Von der COO-auswertbaren Population (n = 668) wiesen 33,1 % der Patienten ein ABC-artiges DLBCL und 52,7 % der Patienten ein GCB-artiges DLBCL auf, das mit­tels Genexpressionsanalysen bestimmt wurde.

Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 28,2 Monate. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit bisher unbehandeltem DLBCL aus der Studie GO39942 (POLARIX)

INV: Prüfarzt (investigator); BICR: Verblindetes unabhängiges Prüfkomitee (Blinded independent central review); KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; PFS: Progressionsfreies Überleben (Progression free survival); EFSeff: Er­eignisfreies Überleben bezogen auf Wirk­samkeit (Event free survival efficacy): wird verwendet, um EFS-Er­eignisse widerzuspiegeln, die die Wirk­samkeit adressieren, und ist definiert als Zeit vom Datum der Ran­do­mi­sie­rung bis zum frühesten Auftreten ei­nes der folgenden Er­eignisse: Fortschreiten der Er­krankung/Re­zi­div, Tod jedweder Ursache, vom Prüfarzt bewertete primäre wirksamkeitsbezogene Notwendigkeit (außer Fortschreiten der Er­krankung/Re­zi­div), die zur Einleitung ei­ner nicht protokollgemäßen Anti-Lymphom-Be­handlung (non-protocol specified anti-lymphoma treatment, NALT) geführt hat oder wenn nach Abschluss der Be­handlung eine Biopsie entnommen wurde, die unabhängig davon, ob eine NALT eingeleitet wurde oder nicht, eine positive Resterkrankung ergab; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel
1) INV-bewertet
2) BICR-bewertet
3) stratifizierter Log-Rank-Test
* gemäß Lugano-2014-Kriterien
** stratifiziert nach IPI (2 vs. 3 - 5), Vorhandensein oder Abwesenheit von Bulky-Disease, geografische Region

Bei der Zwischenanalyse war der wesentliche sekundäre Endpunkt OS unreif und unterschied sich statistisch nicht [stratifizierte Hazard Ratio von 0,94 (95-%-KI: 0,65; 1,37); p = 0,7524].

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Prüfarzt-bewerteten progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Studie GO39942 (POLARIX)

Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Er­krankung
Die Wirk­samkeit von Polivy wurde in ei­ner internationalen, multizentrischen, unverblindeten Studie (GO29365), die eine ran­do­mi­sier­te Kohorte von 80 Patienten mit vorbehandeltem DLBCL einschloss, bewertet. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder Polivy plus BR oder BR allein über sechs 21‑Tage-Zyklen zu erhalten. Patienten wurden nach Ansprechdauer auf die letzte vorangegangene Be­handlung von ≤ 12 Monaten oder > 12 Monaten stratifiziert.

Geeignete Patienten kamen nicht für eine autologe hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSCT) in Frage und hatten nach Erhalt von mindestens ei­nem vorangegangenen systemischen Chemotherapieregime eine rezidivierende oder refraktäre Er­krankung. Die Studie schloss Patienten mit vorangegangener allogener HSCT, Lymphom des zen­tra­len Nervensystems, transformiertem indolenten Lymphom, follikulärem Lymphom von Grad 3b, signifikanter kardiovaskulärer oder pulmonaler Er­krankung, aktiven Infektionen, AST oder Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) > 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN, Krea­tinin > 1,5 × ULN (oder CrCl < 40 ml/min) aus, es sei denn, die veränderten Werte waren auf das zugrundeliegende Lymphom zurückzuführen.

Polivy wurde an Tag 2 des 1. Zyklus und an Tag 1 der Zyklen 2 - 6 intravenös in ei­ner Dosierung von 1,8 mg/kg verabreicht. Ben­da­mus­tin wurde an den Tagen 2 und 3 des 1. Zyklus und den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2 ‑ 6 intravenös in ei­ner Dosierung von 90 mg/m²/Tag verabreicht. Ri­tu­xi­mab wurde an Tag 1 der Zyklen 1 ‑ 6 in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² verabreicht.

Unter den 80 Patienten, die randomisiert ei­ner Be­handlung mit Polivy plus BR (n = 40) oder BR allein (n = 40) zugeteilt wurden, war die Mehrheit hellhäutig (71 %) und männlich (66 %) und das mediane Alter betrug 69 Jahre (Spanne: 30 ‑ 86 Jahre). 64 der 80 Patienten (80 %) hatten einen ECOG-PS von 0 – 1 und 14 der 80 Patienten (18 %) hatten einen ECOG-PS von 2. Die Mehrheit der Patienten (98 %) hatten ein nicht anderweitig spezifiziertes (not otherwise specified, NOS) DLBCL. Insgesamt hatten 48 % der Patienten eine ABC-(activated B-cell-)DLBCL und 40 % hatten eine GCB-(germinal center B-cell like-)DLBCL. Die primären Gründe, warum Patienten nicht für eine HSCT in Frage kamen, waren Alter (40 %), nicht aus­reichendes Ansprechen auf eine Be­handlung (26 %) und Therapieversagen ei­ner vorangegangenen Transplantation (20 %). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 2 (Spanne: 1 ‑ 7). 29 % (n = 23) der Patienten hatten eine vorangegangene Therapie, 25 % (n = 20) hatten 2 vorangegangene Therapien und 46 % (n = 37) hatten 3 oder mehr vorangegangene Therapien erhalten. Alle Patienten, mit Ausnahme ei­nes Patienten im Arm Polatuzumab Ve­do­tin + BR der ran­do­mi­sier­ten Phase–II-Studie, hatten noch keine Ben­da­mus­tin-Be­handlung erhalten. 80 % der Patienten hatten eine refraktäre Er­krankung. Bei Patienten, die Polatuzumab Ve­do­tin plus BR erhielten und deren CD3+-Lym­pho­zy­tenzahl ausgewertet wurde, betrug die absolute CD3+-Lym­pho­zy­tenzahl > 200 Zel­len/µl bei 95 % der Patienten, die vor der Therapie (n = 134) analysiert wurden, bei 79 % der Patienten, die am Ende der Be­handlung (n = 72) bzw. bei 83 % der Patienten, die 6 Monate nach Ende der Be­handlung (n = 18) analysiert wurden.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (complete response, CR) am Ende der Be­handlung (6 ‑ 8 Wochen nach Tag 1 des 6. Be­handlungszyklus oder der letzten Studienbehandlung), bewertet mit­tels PET-CT durch ein unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee, IRC).

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit vorbehandeltem DLBCL aus Studie GO29365

KI: Konfidenzintervall; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; CR: vollständiges Ansprechen (complete response); DOR: Dauer des Ansprechens (duration of response); HR: Hazard Ratio; INV: Prüfarzt (investigator); IRC: Unabhängiges Prüfkomitee (Independent Review Committee); nb: nicht bewertbar; PR: par­tielles Ansprechen (partial response)
* gemäß mo­di­fi­zierten Lugano-2014-Kriterien: Knochenmarksbestätigung des PET-CT CR erforderlich. PET-CT PR erforderte das Erreichen sowohl der PET-CT- als auch der CT-Kriterien.
** 6 - 8 Wochen nach Tag 1 des 6. Zyklus oder letzte Studienbehandlung
*** Stratifizierung durch Ansprechdauer auf die vorangegangene Therapie (≤ 12 Monate vs. > 12 Monate)

Das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war ein explorativer Endpunkt mit nicht-kontrolliertem Fehler 1. Art. Das mediane OS im Polivy plus BR-Arm betrug 12,4 Monate (95‑%‑KI: 9,0; nb) ge­genüber 4,7 Monaten (95‑%‑KI: 3,7; 8,3) im Kontrollarm. Der nicht-adjustierte Schätzer für OS-HR betrug 0,42. Unter Berücksichtigung des Einflusses von Baseline-Kovariablen wurde das OS-HR auf 0,59 angepasst. Zu den Kovariablen gehörten der primär refraktäre Status, die Anzahl der vorherigen Therapielinien, der IPI und eine vorherige Stamm­zell­trans­plan­tation.

Das vom Prüfer bewertete progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) war ein explorativer Endpunkt mit nicht-kontrolliertem Fehler 1. Art. Das mediane PFS im Polivy plus BR-Arm betrug 7,6 Monate (95‑%‑KI: 6,0; 17,0) ge­genüber 2,0 Monaten (95‑%‑KI: 1,5; 3,7) im Kontrollarm. Der nicht-adjustierte Schätzer für PFS HR betrug 0,34.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Im­mun­ant­wort bei Patienten, die mit Polatuzumab Ve­do­tin behandelt wurden. In den Studien GO39442 (POLARIX) und GO29365 wurden bei 1,4 % (6/427) bzw. 5,2 % (12/233) der Patienten Anti-Polatuzumab-Ve­do­tin-Antikörper nachgewiesen, von denen kei­ner ein neu­tralisierender Antikörper war. Aufgrund der limitierten Anzahl der Anti-Polatuzumab-Ve­do­tin-Antikörper-positiven Patienten, kön­nen im Hinblick auf eine po­ten­zielle Auswirkung der Immunogenität auf die Wirk­samkeit oder Sicherheit keine Schlussfolgerungen gezogen werden.

Immunogenitäts-Test­er­geb­nisse hängen stark von mehreren Faktoren ab, darunter Testempfindlichkeit und -spezifizität, Testmethoden, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel und Grund­erkrankungen. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern ge­gen Polatuzumab Ve­do­tin mit der Inzidenz von Antikörpern ge­gen andere Sub­stan­zen eventuell irreführend.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Polivy eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung reifer B-Zell-Neo­pla­sien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Plasmaverfügbarkeit von antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) stieg ge­genüber dem Dosisbereich von Polatuzumab Ve­do­tin von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional an. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab Ve­do­tin betrug die mittlere maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) von acMMAE 803 (± 233) ng/ml und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve ab Zeitpunkt null bis unendlich (AUC_inf) betrug 1.860 (± 966) Tag • ng/ml. Basierend auf der PK-Populationsanalyse stieg die AUC von acMMAE in Zyklus 3 um et­wa 30 % über die AUC aus Zyklus 1 und erreichte mehr als 90 % der AUC von Zyklus 6. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit für acMMAE in Zyklus 6 betrug et­wa 12 Tage (95‑%‑KI von 8,1 - 19,5 Tage). Basierend auf ei­ner PK-Populationsanalyse beträgt die vorhergesagte acMMAE-Kon­zen­tra­tion am Ende von Zyklus 6 ca. 80 % des theoretischen Steady-State-Wertes. Expositionen von unkonjugiertem MMAE, der zytotoxischen Komponente von Polatuzumab Ve­do­tin, stiegen über den Dosisbereich von Polatuzumab Ve­do­tin von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional an. Die Plasmakon­zentrationen von MMAE folgten ei­ner durch die Bildungsrate begrenzten Kinetik. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab Ve­do­tin betrug die C_max 6,82 (± 4,73) ng/ml, die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration et­wa 2,5 Tage und die ter­mi­na­le Halbwertszeit et­wa 4 Tage. Die Plasmaverfügbarkeiten von unkonjugiertem MMAE betragen < 3 % der acMMAE-Expositionen. Basierend auf der PK-Populationsanalyse kommt es nach wiederholter dreiwöchentlicher Dosierung zu ei­ner Verringerung der unkonjugierten MMAE-Exposition im Plasma (AUC).

Basierend auf ei­ner Post-hoc-Analyse von populationspharmakokinetischen Simulationen wird eine um nicht mehr als 55 % erhöhte Exposition ge­genüber unkonjugiertem MMAE bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 100 kg angenommen.

Resorption

Polivy wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Darreichungsformen durchgeführt.

Verteilung

Der Populationsschätzer des zen­tra­len Verteilungsvolumens von acMMAE betrug 3,15 l, was annähernd dem Plasmavolumen ent­sprach. In vitro bindet MMAE mäßig an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne (71 - 77 %). In vitro geht MMAE nicht signifikant in menschliche rote Blutzellen über; die Blut-Plasma-Ratio beträgt 0,79 zu 0,98.

In-vitro-Daten zeigen, dass MMAE ein P-gp-Substrat ist, aber in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von P-gp ist.

Biotransformation

Man nimmt an, dass Polatuzumab Ve­do­tin bei Patienten einen Katabolismus durchläuft, der zur Produktion klei­ner Peptide, Ami­no­säu­ren, unkonjugiertem MMAE und zugehörigen Kataboliten von unkonjugiertem MMAE führt. Die Spiegel der MMAE-Metabolite wurden in menschlichem Plasma nicht ge­mes­sen.

In-vitro-Studien zeigen, dass MMAE ein Substrat für CYP3A4/5 ist, aber keine wichtigen CYP-En­zy­me induziert. MMAE ist ein schwacher, zeitabhängiger In­hi­bi­tor von CYP3A4/5, der aber in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen CYP3A4/5 nicht kompetitiv inhibiert.

MMAE ist kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.

Elimination

Basierend auf ei­ner PK-Populationsanalyse wird das Konjugat (acMMAE) primär durch nicht-spezifische lineare Clearance mit ei­nem Wert von 0,9 l/Tag eliminiert. In-vivo-Studien mit Ratten, die Polatuzumab Ve­do­tin erhielten (mit radioaktiv markiertem MMAE), zeigten, dass der Großteil der Radioaktivität mit den Faeces ausgeschieden wird und der klei­nere Teil der Radioaktivität mit dem Urin.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Polatuzumab Ve­do­tin bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

Ältere Patienten

Basierend auf PK-Populationsanalysen mit Patienten zwischen 19 ‑ 89 Jahren hatte das Alter keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE. Bei Patienten < 65 Jahre (n = 394) und Patienten ≥ 65 Jahre (n = 495) wurden basierend auf PK-Populationsanalysen keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Basierend auf PK-Populationsanalysen mit Patienten mit leichter (CrCl 60 ‑ 89 ml/min, n = 361) oder mä­ßi­ger (CrCl 30 - 59 ml/min, n = 163) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, waren Expositionen von acMMAE und unkonjugiertem MMAE vergleichbar zu den Expositionen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 356). Zur Bewertung der Auswirkungen ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl 15 ‑ 29 ml/min, n = 4) auf die PK liegen unzureichende Daten vor. Zu Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor.

Le­berfunktionsstörung

Basierend auf PK-Populationsanalysen sind bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung [AST oder ALT > 1,0 bis 2,5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN, n = 133] die acMMAE-Expositionen ge­genüber Patienten mit normaler Le­berfunktion (n = 737) vergleichbar, wohinge­gen die AUC von unkonjugiertem MMAE um nicht mehr als 40 % höher liegt.

Zur Bewertung der Auswirkungen ei­ner mäßigen Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 ‑ 3 × ULN, n = 11) auf die PK liegen unzureichende Daten vor. Zu Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung oder Le­ber­trans­plan­tation liegen begrenzte Daten vor.

Systemische Toxizität

Sowohl bei Ratten als auch bei Cynomolgus-Affen schlossen die vorherrschenden systemischen Toxizitäten, die mit der Anwendung von MMAE und Polatuzumab Ve­do­tin in Verbindung standen, reversible Knochenmarkstoxizität und damit verbundene Auswirkungen auf periphere Blutzellen ein.

Genotoxizität

Es wurden keine speziellen Mutagenitätsstudien mit Polatuzumab Ve­do­tin durchgeführt. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder dem L5178Y-Maus-Lymphom-Mutationstest war MMAE nicht mutagen.

MMAE zeigte in ei­ner Knochenmarks-Mikronukleusstudie an Ratten genotoxische Eigenschaften, vermutlich über einen aneugenischen Mechanismus. Dieser Mechanismus stimmt mit der pharmakologischen Wirkung von MMAE als Mikrotubuli zerstörende Substanz überein.

Kanzerogenität

Es wurden keine speziellen Kanzerogenitätsstudien mit Polatuzumab Ve­do­tin und/oder MMAE durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien an Tieren mit Polatuzumab Ve­do­tin durchgeführt. Die Ergebnisse der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Ratten zeigen jedoch das Potenzial von Polatuzumab Ve­do­tin, die männliche Zeugungsfähigkeit und Fertilität zu beeinträchtigen. Die Degeneration der testikulären seminiferen Tubuli war nach ei­ner 6-wöchigen behandlungsfreien Zeitspanne nicht reversibel und korrelierte mit verringertem Hodengewicht und dem Gesamtbefund von kleinen und/oder weichen Hoden nach Nekropsie von Männchen, die Dosen von ≥ 2 mg/kg erhalten hatten und sich davon erholten.

Repro­duktionstoxizität

Es wurden keine speziellen Teratogenitätsstudien mit Polatuzumab Ve­do­tin bei Tieren durchgeführt. Die Be­handlung träch­ti­ger Ratten mit MMAE in ei­ner Dosierung von 0,2 mg/kg führte zu Embryole­talität und fe­talen Missbildungen (einschließlich vorstehender Zunge, verdrehten Gliedmaßen, Gas­tro­schi­sis und Agnathie).

Die systemische Exposition (AUC) bei Ratten mit Dosen von 0,2 mg/kg MMAE liegt bei et­wa 50 % der AUC von Patienten, die die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg Polivy alle 21 Tage erhielten.

Bern­stein­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20 (E432)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder ver­dünnt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

30 Monate

Rekonstituierte Lö­sung

Aus mikrobiologischer Sicht soll die rekonstituierte Lö­sung sofort verwendet werden. Falls die Lö­sung nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden gekühlt (2 °C – 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten Lö­sung wurde über 72 Stunden gekühlt (2 °C – 8 °C) bzw. 24-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur (9 °C – 25 °C) nachgewiesen.

Ver­dün­nte Lö­sung

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die Lö­sung nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten nor­mal­erweise 24 Stunden gekühlt (2 °C – 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Eine chemische und physikalische Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung wurde für die in Tabelle 7 aufgeführten Zeitspannen nachgewiesen. Ver­dün­nte Lö­sung ist zu verwerfen, wenn die Aufbewahrungszeit die in Tabelle 7 aufgeführten Zeitspannen überschritten hat.

Tabelle 7: Zeitspannen, für die eine chemische und physikalische Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung gezeigt wurde

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Polivy 30 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats:

6-ml-Durchstechflasche (Glasart I, farblos) mit Stopfen (Fluorharzlaminat) und Alu­mi­ni­umsiegel mit Flip-off-Deckel aus Kunststoff verschlossen. Enthält 30 mg Polatuzumab Ve­do­tin. Packung mit ei­ner Durchstechflasche.

Polivy 140 mg Pul­ver zur Herstellung ei­nes Infusionslösungskon­zentrats:

20-ml-Durchstechflasche (Glasart I, farblos) mit Stopfen (Fluorharzlaminat) und Alu­mi­ni­umsiegel mit Flip-off-Deckel aus Kunststoff verschlossen. Enthält 140 mg Polatuzumab Ve­do­tin. Packung mit ei­ner Durchstechflasche.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Polivy enthält eine zytotoxische Komponente und muss unter Aufsicht ei­nes in der Anwendung von zytotoxischen Sub­stan­zen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Verfahren für die korrekte Handhabung und Beseitigung von antineoplastischen und zytotoxischen Arzneimit­teln sind zu befolgen.

Das rekonstituierte Arzneimit­tel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Während der gesamten Handhabung dieses Arzneimit­tels ist eine geeignete aseptische Technik anzuwenden.

Polivy muss mit ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden und vor der Anwendung in ei­nem intravenösen Infusionsbeutel ver­dünnt werden, der eine 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid- In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) oder 5-%-Glu­co­selösung enthält.

Die rekonstituierte Lö­sung sowie die Infusionslösung dürfen nicht eingefroren oder direktem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Anweisungen zur Rekonstitution

• Polivy 30 mg: Injizieren Sie mit ei­ner ste­rilen Spritze langsam 1,8 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Polivy 30-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis der Lö­sung mit 20 mg/ml Polatuzumab Ve­do­tin zu erhalten. Richten Sie den Strahl auf die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt auf den Lyophilisat-Kuchen.

• Polivy 140 mg: Injizieren Sie mit ei­ner ste­rilen Spritze langsam 7,2 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Polivy 140-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis der Lö­sung mit 20 mg/ml Polatuzumab Ve­do­tin zu erhalten. Richten Sie den Strahl auf die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt auf den Lyophilisat-Kuchen.

• Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nicht schüt­teln.

• Prüfen Sie die rekonstituierte Lö­sung auf Verfärbungen und Partikel. Die zubereitete Lö­sung muss farblos bis leicht bräunlich, klar bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lö­sung eine Verfärbung oder eine Trübung aufweist oder sichtbare Partikel enthält.

Anweisungen zur Verdünnung

1. Polivy muss in ei­nem intravenösen Infusionsbeutel mit ei­nem minimalen Volumen von 50 ml, der eine 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 4,5-mg/ml Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 5-%-Glu­co­selösung enthält, auf eine finale Kon­zen­tra­tion von 0,72 ‑ 2,7 mg/ml ver­dünnt werden.

2. Bestimmen Sie das Volumen der benötigten rekonstituierten 20 mg/ml Lö­sung anhand der erforderlichen Dosis (siehe unten):

1. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lö­sung aus der Polivy Durchstechflasche unter Verwendung ei­ner ste­rilen Spritze und verdünnen Sie es im intravenösen Infusionsbeutel. Verwerfen Sie in der Durchstechflasche übrig gebliebene rekonstituierte Lö­sung.

2. Mischen Sie vorsichtig den intravenösen Infusionsbeutel indem Sie ihn langsam umdrehen. Nicht schüt­teln.

3. Prüfen Sie den Inhalt des intravenösen Infusionsbeutels auf Partikel und verwerfen Sie die Lö­sung, wenn Partikel vorhanden sind.

Vermeiden Sie den Transport der zubereiteten Infusionslösung, da Bewegung zu Aggregation führen kann. Wenn die zubereitete Infusion transportiert werden soll, entnehmen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel und begrenzen Sie den Transport auf 30 Minuten bei Raumtemperatur (9 °C ‑ 25 °C) oder 24 Stunden gekühlt (bei 2 °C ‑ 8 °C). Wenn die Luft entnommen wurde, ist ein Infusionsset mit ei­nem Einstechdorn und Belüftung erforderlich, um eine korrekte Dosierung während der Infusion sicherzustellen. Die gesamte Aufbewahrungs- und Transportzeit der ver­dünnten Lö­sung darf die in Tabelle 7 definierte Aufbewahrungszeit nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Polivy muss über ein eigenes Infusionssystem verabreicht werden, das mit ei­nem ste­rilen, pyro­gen­freien, In-line- oder Add-on-Filter (0,2 oder 0,22 Mikrometer Porengröße) mit nied­ri­ger Pro­te­inbindungskapazität und ei­nem Katheter ausgestattet ist.

Polivy ist kompatibel mit intravenösen Infusionsbeuteln mit Produktkontaktflächen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) oder Poly­olefinen, wie Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen. Zusätzlich wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit Produktkontaktflächen aus PVC, PE, Poly­ur­ethan, Poly­bu­ta­dien, Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol, Polycar­bo­nat, Polyetherurethan, Fluorethy­lenpropylen oder Polytetraflu­orethy­len oder mit Filtermembranen aus Polyethersul­fon oder Polysul­fon be­ob­ach­tet.

Hinweise zur Beseitigung

Polivy ist nur zur Einmalanwendung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.