Tigecyclin Mylan 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Ti­ge­cy­clin ist zur Be­handlung fol­gen­der Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• komplizierte Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI), außer bei Infektionen des diabetischen Fußes (siehe Abschnitt 4.4);

• komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen (cIAI).

Ti­ge­cy­clin sollte nur in solchen Situationen an­ge­wendet werden, bei denen andere alterna­ti­ve Antibiotika nicht geeignet sind (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antimikrobiellen Wirk­stof­fen sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 bis 14 Tagen.

Kinder und Jugendliche (8 bis 17 Jahre)
Kinder im Alter von 8 bis < 12 Jahren: 1,2 mg/kg Ti­ge­cy­clin alle 12 Stunden intravenös bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg alle 12 Stunden für 5 bis 14 Tage.

Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren: 50 mg Ti­ge­cy­clin alle 12 Stunden für 5 bis 14 Tage.

Die Dauer der Be­handlung sollte sich nach dem Schweregrad und Ort der Infektion sowie nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit leichten bis mit­tel­schwe­ren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh A und Child-Pugh B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten (einschließlich Kindern und Jugendlichen) mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh C) sollte die Ti­ge­cy­clin-Dosis um 50 % re­du­ziert werden. Die Dosis für Erwachsene sollte nach der Anfangsdosis von 100 mg auf 25 mg alle 12 Stunden re­du­ziert werden. Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh C) sollten mit Vorsicht behandelt und in Hinblick auf ein Ansprechen der Be­handlung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen oder bei Hämodialyse-Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ti­ge­cy­clin wurde bei Kindern unter 8 Jahren nicht untersucht. Es sind keine Daten verfügbar. Ti­ge­cy­clin sollte aufgrund ei­ner möglichen Zahnverfärbung bei Kindern unter 8 Jahren nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Ti­ge­cy­clin darf nur als 30‑ bis 60‑minütige intravenöse Infusion gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6). Bei Kindern und Jugendlichen sollte Ti­ge­cy­clin möglichst als 60‑minütige Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen Antibiotika der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe kön­nen überempfindlich ge­gen Ti­ge­cy­clin sein.

In klinischen Studien bei komplizierten Haut- und Weichgewebsinfektionen (cSSTI), komplizierten in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen (cIAI), Infektionen des diabetischen Fußes, nosokomialer Pneumonie sowie bei Studien mit resistenten Erregern wurde bei den mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten eine numerisch hö­he­re Mortalitätsrate als unter der Vergleichsmedikation be­ob­ach­tet. Die Gründe hierfür sind unbekannt, eine schlechtere Wirkung und Verträglichkeit als bei der Studienvergleichsmedikation kön­nen jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Su­per­in­fek­tio­nen

In klinischen Studien bei Patienten mit cIAI‑Infektionen kam es zu Wund­hei­lungs­störungen an der Operationswunde im Zusammenhang mit Su­per­in­fek­tio­nen. Patienten mit Wund­hei­lungs­störungen sollten bezüglich ei­ner Superinfektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Su­per­in­fek­tio­nen, insbesondere nosokomiale Pneumonien, entwickeln, scheinen die Be­handlungsergebnisse schlechter zu sein. Die Patienten sollten daher engmaschig im Hinblick auf eine Entwicklung von Su­per­in­fek­tio­nen überwacht werden. Wenn sich nach Beginn der Therapie mit Ti­ge­cy­clin herausstellt, dass der Infektfokus ein anderer als cSSTI oder cIAI ist, sollte der Einsatz ei­ner alterna­ti­ven antibakteriellen Therapie erwogen werden, die bei der vorliegenden speziellen Infektion nachgewiesenermaßen wirksam ist.

Anaphylaxie

Bei der Anwendung von Ti­ge­cy­clin wurde über Anaphylaxie/ana­phy­laktoide Reaktionen mit potenziell lebensbedrohlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Le­berversagen

Bei mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten wurde über Fälle von Le­berschäden mit ei­nem vorwiegend cholestatischen Verlauf berichtet, einschließlich eini­ger Fälle von Le­berinsuffizienz mit töd­li­chem Ausgang. Obwohl eine Le­berinsuffizienz bei mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten aufgrund von vorliegenden Begleiterkrankungen oder gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln auftreten kann, sollte ein möglicher Zusammenhang mit Ti­ge­cy­clin erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Antibiotika der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe

Antibiotika der Gly­cylcyclin-Grup­pe ähneln strukturell der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe. Ti­ge­cy­clin kann zu ähnlichen Nebenwirkungen wie andere Te­tra­cyc­line führen. Diese Nebenwirkungen kön­nen Photosensitivität, Pseudotumor ce­re­bri, Pan­krea­ti­tis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN (Blut-Harnstoff-Stick­stoff)-Werten, Azotämie, Azidose und Hyper­phos­phat­ämie umfassen (siehe Abschnitt 4.8).

Pan­krea­ti­tis

Bei der Anwendung von Ti­ge­cy­clin wurde über das ge­le­gentliche Auftreten ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis, die schwerwiegend verlaufen kann, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Di­a­gno­se ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten klinische Symptome oder Anzeichen ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis oder ent­sprechende Laborwertanomalien auftreten. Die meisten der berichteten Fälle traten nach mindestens 1 Be­handlungswoche auf und wurden auch bei Patienten ohne bekannte Risikofak­toren für eine Pan­krea­ti­tis berichtet. Der Zustand der Patienten verbesserte sich in der Regel nach Einstellung der Be­handlung. Bei Verdacht auf Pan­krea­ti­tis sollte der Abbruch ei­ner Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin in Betracht gezogen werden.

Koagulopathie

Ti­ge­cy­clin könnte sowohl die Pro­throm­bin­zeit (PTZ) als auch die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern. Des Weiteren wurde unter der Anwendung von Ti­ge­cy­clin auch über Hypo­fi­bri­no­gen­ämie berichtet. Aus diesem Grund sollten Blut­ge­rinnungsparameter, z. B. PTZ oder andere geeignete Untersuchungen der Ge­rinnungshemmung, einschließlich Fi­bri­no­gen im Blut, vor dem Beginn der Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung überwacht werden. Bei schwer kranken Patienten sowie bei Patienten, die auch Antikoagulanzien anwenden, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Grund­erkrankungen

Die Er­fahrungen mit ei­ner Anwendung von Ti­ge­cy­clin zur Be­handlung von Infektionen bei Patienten mit schweren Grund­erkrankungen sind begrenzt.

In klinischen Studien zu cSSTI waren die häufigsten Infektionen bei Ti­ge­cy­clin-Be­handlung Weichgewebsinfektionen (58,6 %) gefolgt von größeren Abszessen (24,9 %). Patienten mit ei­ner schweren Grund­erkrankung, wie z. B. ei­ner ge­schwäch­ten Immunabwehr, infiziertem Dekubitalulkus oder ei­ner Infektion mit ei­ner erforderlichen Be­hand­lungs­dauer von mehr als 14 Tagen (z. B. nekrotisierende Fasziitis), waren nicht eingeschlossen. Eine begrenzte Anzahl an Patienten mit Komorbiditäten, wie z. B. Diabetes (25,8 %), peripheren vaskulären Er­krankungen (10,4 %), intravenösem Substanzmissbrauch (4,0 %) und positiver HIV‑Infektion (1,2 %), wurde in die klinischen Studien aufgenommen. Es liegen ebenfalls nur begrenzte Er­fahrungswerte zur Be­handlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (3,4 %) vor. Daher ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppen besondere Vorsicht angebracht. Die Ergebnisse ei­ner großen Studie bei Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes zeigten, dass Ti­ge­cy­clin weni­ger wirksam als die Vergleichsmedikation war. Daher wird Ti­ge­cy­clin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).

In klinischen Studien zu cIAI waren die häufigsten Infektionen bei Ti­ge­cy­clin-Be­handlung komplizierte Appendizitis (50,3 %) gefolgt von anderen Di­a­gno­sen, weni­ger oft berichtet wurde über komplizierte Cholezystitis (9,6 %), in­tes­ti­nale Perforation (9,6 %), in­tra­ab­do­mi­nel­len Abszess (8,7 %), Magen- oder Duodenalperforation (8,3 %), Peritonitis (6,2 %) und komplizierte Divertikulitis (6,0 %). Von diesen Patienten hatten 77,8 % eine chirurgisch diagnostizierte Peritonitis. Es gab eine begrenzte Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden Krankheiten, wie z. B. Patienten mit ei­ner ge­schwäch­ten Immunabwehr, Patienten mit ei­nem APACHE‑II-Score > 15 (3,3 %) oder mit klinisch sichtbaren multiplen in­tra­ab­do­mi­nel­len Abszessen (11,4 %). Es liegt wenig Er­fahrung bei Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (5,6 %) vor. Daher ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppen besondere Vorsicht angebracht.

Bei der Anwendung von Ti­ge­cy­clin bei schwerstkranken Patienten mit cIAI infolge ei­ner klinisch sichtbaren in­tes­ti­nalen Perforation oder bei Patienten mit beginnender Sepsis oder septischem Schock (siehe Abschnitt 4.8) sollte die Anwendung ei­ner Kombinationstherapie mit anderen Antibiotika in Erwägung gezogen werden.

Die Auswirkung ei­ner Cholestase auf die Pharmakokinetik von Ti­ge­cy­clin wurde nicht aus­reichend untersucht. Die biliäre Ausscheidung macht ungefähr 50 % der gesamten Ti­ge­cy­clin-Ausscheidung aus. Daher sollten Patienten mit Cholestase engmaschig überwacht werden.

Im Zusammenhang mit nahezu allen Antibiotika ist über pseu­do­mem­branöse Kolitis berichtet worden, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Deshalb ist es wichtig, diese Di­a­gno­se in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten während oder nach Anwendung von Antibiotika Durchfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Ti­ge­cy­clin kann zu Ver­schiebungen der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern, einschließlich Pil­zen, führen. Die Patienten sollten während der Be­handlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ergebnisse von Studien mit Ti­ge­cy­clin an Ratten haben eine Verfärbung der Knochen gezeigt. Beim Men­schen kann die Anwendung von Ti­ge­cy­clin während des Zahnwachstums zu ei­ner dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen zum Einsatz von Ti­ge­cy­clin zur Be­handlung von Infektionen bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Daher sollte die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen auf solche klinischen Situationen be­schränkt sein, in denen keine alterna­ti­ven antibakteriellen Be­handlungen verfügbar sind.

Übelkeit und Erbrechen sind sehr häufige Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.8). Auf eine mögliche De­hy­dra­ta­tion sollte geachtet werden. Bei Kindern und Jugendlichen sollte Ti­ge­cy­clin möglichst als 60‑minütige Infusion gegeben werden.

Bauchschmerzen werden bei Kindern wie auch bei Erwachsenen häufig berichtet. Bauchschmerzen kön­nen ein Anzeichen von Pan­krea­ti­tis sein. Wenn sich eine Pan­krea­ti­tis entwickelt, sollte die Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin abgebrochen werden.

Vor Beginn der Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin und regelmäßig während der Be­handlung sollten Le­berfunktionstests durchgeführt und die Ge­rinnungsparameter, hämatologischen Parameter sowie Amy­la­se und Li­pa­se überwacht werden.

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit und wegen ei­nes möglichen Zusammenhangs zwischen Ti­ge­cy­clin und ei­ner permanenten Zahnverfärbung sollte Ti­ge­cy­clin bei Kindern unter 8 Jahren nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Angaben zu sonstigen Be­stand­tei­len

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Ti­ge­cy­clin und War­farin (25 mg als Einzeldosis) an gesunden Probanden führte zu ei­ner Abnahme der Clearance von R‑War­farin und S‑War­farin um 40 % bzw. 23 % und zu ei­nem Anstieg der AUC um 68 % bzw. 29 %. Dieser Interaktionsmechanismus wurde bislang noch nicht aufgeklärt. Vorliegende Daten lassen nicht darauf schließen, dass diese Interaktion zu signifikanten INR‑Ver­än­de­run­gen führen kann. Dennoch sollten ent­sprechende Blut­ge­rinnungsparameter engmaschig überwacht werden, wenn Ti­ge­cy­clin gleichzeitig mit Antikoagulanzien verabreicht wird, da Ti­ge­cy­clin sowohl die Pro­throm­bin­zeit (PT) als auch die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängern kann (siehe Abschnitt 4.4). War­farin beeinflusst nicht das pharmakokinetische Profil von Ti­ge­cy­clin.

Ti­ge­cy­clin wird nur zu ei­nem geringen An­teil metabolisiert. Daher geht man davon aus, dass die Clearance von Ti­ge­cy­clin nicht von Wirk­stof­fen beeinflusst wird, die die Ak­ti­vi­tät der CYP‑450-Isoenzyme hemmen oder induzieren. In vitro ist Ti­ge­cy­clin weder ein kompetitiver noch ein irreversibler Hem­mer der CYP‑450-En­zy­me (siehe Abschnitt 5.2).

Ti­ge­cy­clin zeigte bei der Anwendung an Probanden in der empfohlenen Dosis keine Auswirkungen auf die Geschwindigkeit, das Ausmaß der Resorption oder die Clearance von Di­go­xin (0,5 mg gefolgt von 0,25 mg tgl.). Di­go­xin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Ti­ge­cy­clin. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, wenn Ti­ge­cy­clin zusammen mit Di­go­xin gegeben wird.

Die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und oralen Kon­tra­zep­ti­va kann die Wirk­samkeit der oralen Kon­tra­zep­ti­va reduzieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ti­ge­cy­clin und Calcineurininhibitoren, wie z. B. Ta­cro­li­mus oder
Cyclosporin, kann es zu ei­nem Anstieg der Serum-Talspiegel der Calcineurininhibitoren kommen. Die
Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Calcineurininhibitoren sollten demnach während der Be­handlung mit
Ti­ge­cy­clin überwacht werden, um Arzneimit­teltoxizitäten zu vermeiden.

Eine In‑vitro-Studie ergab, dass Ti­ge­cy­clin ein P‑gp Substrat ist. Die gleichzeitige Gabe von P‑gp In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol oder Cyclosporin) oder P‑gp Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die Pharmakokinetik von Ti­ge­cy­clin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten für die Verwendung von Ti­ge­cy­clin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigten eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Wie auch Antibiotika der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe kann Ti­ge­cy­clin beim Fötus in der letzten Hälfte der Schwangerschaft und bei Kindern unter 8 Jahren zu dauerhaften Zahnschäden (Verfärbung und Verlust des Zahnschmelzes) und zu ei­ner Verzögerung der Knochenbildung führen. Das ergibt sich aus der Anreicherung in Ge­we­ben mit hohem Cal­ciumgehalt und der Bildung ei­nes Cal­ciumchelatkomplexes (siehe Abschnitt 4.4). Ti­ge­cy­clin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ti­ge­cy­clin/seine Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch übergehen. Die von Tieren zur Verfügung stehenden Daten zeigten, dass Ti­ge­cy­clin/seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Ti­ge­cy­clin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ti­ge­cy­clin auf die Fertilität beim Men­schen
durchgeführt. Nichtklinische Studien zu Ti­ge­cy­clin an Ratten ergaben keine Hinweise auf eine
schädigende Wirkung in Bezug auf die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit. Bei weib­li­chen Ratten
zeigten sich bis zum 4,7-Fachen der Tagesdosis beim Men­schen (auf Ba­sis der AUC) keine
substanzspezifischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus (siehe Abschnitt 5.3).

Es kann Schwindel auftreten, sodass die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Phase‑3- und 4‑Studien wurden insgesamt 2.393 cSSTI- und cIAI‑Patienten mit Ti­ge­cy­clin behandelt.

Die häufigsten arzneimit­telbedingten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren passagere Übelkeit (21 %) und Erbrechen (13 %), die nor­mal­erweise zu Be­handlungsbeginn auftraten (an Be­handlungstag 1 und 2) und deren Schweregrad im Allgemeinen leicht bis mit­telschwer war.

Die Nebenwirkungen von Ti­ge­cy­clin, einschließlich Berichten aus klinischen Studien und nach Markteinführung, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Tabellarisches Verzeichnis der Nebenwirkungen

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Antibiotika (Klasseneffekt):

Pseudomembranöse Kolitis, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Ver­schiebungen der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern, einschließlich Pil­zen (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen von Te­tra­cyc­linen (Klasseneffekt):

Antibiotika der Gly­cylcyclin-Grup­pe ähneln strukturell der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe. Nebenwirkungen der Te­tra­cyc­lin-Grup­pe kön­nen Photosensitivität, Pseudotumor ce­re­bri, Pan­krea­ti­tis und eine antianabolische Wirkung mit erhöhten BUN‑Werten, Azotämie, Azidose und Hyper­phos­phat­ämie umfassen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Ti­ge­cy­clin während des Zahnwachstums kann zu ei­ner dauerhaften Zahnverfärbung führen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Phase‑3- und 4‑Studien zu cSSTI und cIAI wurden infektionsbedingte schwere Nebenwirkungen bei den mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten (7,1 %) häufiger berichtet als unter den Vergleichssubstanzen (5,3 %). Bei Sepsis/septischem Schock wurden signifikante Unterschiede zwischen Ti­ge­cy­clin (2,2 %) und den Vergleichssubstanzen (1,1 %) be­ob­ach­tet.

Ver­än­de­run­gen von AST und ALT wurden bei den mit Ti­ge­cy­clin behandelten Patienten häufiger in der Phase nach Therapieende be­ob­ach­tet als bei den mit den Vergleichssubstanzen behandelten Patienten, bei denen dies häufiger während der aktiven Therapiephase auftrat.

In allen cSSTI- und cIAI‑Studien der Phasen 3 und 4 kam es bei 2,4 % (54/2.216) der Ti­ge­cy­clin-Patienten und bei 1,7 % (37/2.206) der Patienten unter den aktiven Vergleichssubstanzen zu Todesfällen.

Kinder und Jugendliche
Aus zwei Pharmakokinetikstudien liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). In diesen Studien wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbedenken zu Ti­ge­cy­clin be­ob­ach­tet.

In ei­ner offenen Pharmakokinetikstudie mit ansteigender Einfachdosierung wurde die Sicherheit von Ti­ge­cy­clin bei 25 Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahren, die sich kurz vorher von ei­ner Infektion erholt hatten, untersucht. Das Nebenwirkungsprofil von Ti­ge­cy­clin ent­sprach bei diesen 25 Probanden grundsätzlich dem bei Erwachsenen.

Die Sicherheit von Ti­ge­cy­clin wurde auch in ei­ner offenen Pharmakokinetikstudie mit ansteigender Mehrfachdosierung bei 58 Kindern im Alter von 8 bis 11 Jahren mit cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) oder ambulant erworbener Pneumonie (n = 19) untersucht. Das Nebenwirkungsprofil von Ti­ge­cy­clin ent­sprach bei diesen 58 Probanden grundsätzlich dem bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Übelkeit (48,3 %), Erbrechen (46,6 %) und erhöhter Li­pa­se im Serum (6,9 %), die bei Kindern häufiger auftraten als bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine spezifischen Informationen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung vor. Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Ti­ge­cy­clin in ei­ner 300‑mg‑Einzeldosis über einen Zeitraum von 60 Minuten führte bei gesunden Probanden zu ver­mehrtem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen. Ti­ge­cy­clin wird durch Hämodialyse nicht in signifikanten Men­gen eliminiert.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Te­tra­cyc­line, ATC‑Code: J01AA12.

Wirkmechanismus

Ti­ge­cy­clin, ein Gly­cylcyclin-Antibiotikum, hemmt die Translation bei der bakteriellen Pro­te­insynthese, indem es an die 30S‑Un­ter­ein­heit der Ribosomen bindet und die Anlagerung der Ami­noacyl‑tRNA-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A‑Site) verhindert. Dadurch wird der Einbau von Ami­no­säu­reresten in wachsende Peptidketten verhindert.

Im Allgemeinen besitzt Ti­ge­cy­clin eine bakteriostatische Wirkung. Bei En­tero­coc­cus spp., Sta­phylo­coc­cus au­reus und Esche­ri­chia coli wurde bei ei­ner Ti­ge­cy­clin-Kon­zen­tra­tion, die dem 4‑Fachen der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) ent­spricht, eine Reduktion der Keimzahl um zwei Zehnerpotenzen be­ob­ach­tet.

Resistenzmechanismus

Ti­ge­cy­clin ist in der Lage, die beiden wichtigsten Mechanismen ei­ner Te­tra­cyc­lin-Resistenz zu überwinden: den ribosomalen Schutz und Efflux. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Ti­ge­cy­clin und Mi­no­cyc­lin-resistenten Isolaten unter den Enterobacterales aufgrund der Multidrug-Resistenz (MDR)‑Efflux-Pumpen be­ob­ach­tet. Es existiert keine auf dem Angriffspunkt der Antibiotika beruhende Kreuzresistenz zwischen Ti­ge­cy­clin und den meisten anderen Antibiotikaklassen.

Ti­ge­cy­clin ist empfindlich ge­gen chromosomale Multidrug-Efflux-Pumpen von Proteeae und Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa. Erreger der Proteeae-Grup­pe (Pro­te­us spp., Providencia spp. und Mor­ga­nella spp.) sind im Allgemeinen weni­ger empfindlich ge­genüber Ti­ge­cy­clin als andere Spezies der Enterobacterales. Ursache der verminderten Emp­find­lichkeit bei diesen Stäm­men war eine Überexpression der unspezifischen AcrAB-Multidrug-Efflux-Pumpe. Ursache der verminderten Emp­find­lichkeit bei Acinetobacter baumannii war eine Überexpression der AdeABC-Efflux-Pumpe.

Antibakterielle Ak­ti­vi­tät in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirk­stof­fen

In In-vitro-Studien wurde selten ein Antagonismus zwischen Ti­ge­cy­clin und anderen häufig
eingesetzten Antibiotikagruppen be­ob­ach­tet.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkon­zentration (MHK) sind wie folgt:

^(†) Für andere Enterobacterales variiert die Ak­ti­vi­tät von Ti­ge­cy­clin von unzureichend bei Pro­te­us
spp., Mor­ga­nella mor­ga­nii und Providencia spp. bis variabel bei anderen Spezies.

Bei Anaerobiern wurde die klinische Wirk­samkeit bei polymikrobiellen in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen nachgewiesen. Jedoch bestand dabei kein Zusammenhang zwischen MHK‑Werten, PK‑/PD-Daten sowie dem klinischen Ergebnis. Aus diesem Grund wird für Anaerobier kein Grenzwert für die Kategorie „empfindlich“ angegeben. Die MHK‑Verteilungen für Spezies der Gattungen Bacteroides und Clos­tri­di­um sind breit gestreut und kön­nen Werte von mehr als 2 mg/l Ti­ge­cy­clin mit einschließen.

Es liegen nur begrenzte Hinweise zur klinischen Wirk­samkeit von Ti­ge­cy­clin ge­gen Enterokokken vor. Jedoch konnte die klinische Wirk­samkeit von Ti­ge­cy­clin in klinischen Studien bei polymikrobiellen in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen gezeigt werden.

Emp­find­lichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Be­handlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Im Bedarfsfall sollte ein Experte zu Rate gezogen werden, wenn die örtliche Resistenzsituation derart ist, dass der Nutzen des Wirk­stoffs bei einigen Infektionen fraglich ist.

* Erreger, ge­genüber denen die Ak­ti­vi­tät aus­reichend in klinischen Studien aufgezeigt worden ist.
† siehe oben aufgeführten Abschnitt 5.1 „Breakpoints“.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebo- und aktiv-kontrollierten, vierarmigen Crossover-„Thorough“-QTc‑Studie an 46 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt ei­ner intravenösen Einzeldosis von Ti­ge­cy­clin 50 mg oder 200 mg auf das QTc‑Intervall be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner offenen Studie mit ansteigender Mehrfachdosierung wurde 39 Kindern mit cIAI oder cSSTI im Alter von 8 bis 11 Jahren Ti­ge­cy­clin (0,75, 1 oder 1,25 mg/kg) verabreicht. Alle Patienten erhielten Ti­ge­cy­clin i.v. für mindestens 3 aufeinanderfolgende Tage und maximal 14 aufeinanderfolgende Tage, mit der Möglichkeit, an oder nach Tag 4 auf ein orales Antibiotikum umgestellt zu werden.

Die klinische Heilung wurde 10 bis 21 Tage nach Ver­ab­rei­chung der letzten Dosis der Be­handlung beurteilt. In der folgenden Tabelle wurde das klinische Ansprechen in der mo­di­fi­zierten Intent-to-treat-Population (mITT) zusammengefasst.

Die oben gezeigten Daten zur Wirk­samkeit sollten mit Vorsicht betrachtet werden, da in dieser Studie wei­te­re Antibiotika als Begleitmedikation zulässig waren. Auch sollte die geringe Patientenzahl berücksichtigt werden.

Resorption

Ti­ge­cy­clin wird intravenös verabreicht. Daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Verteilung

In klinischen Studien lag die In‑vitro-Plas­ma­pro­teinbindung von Ti­ge­cy­clin bei den untersuchten Kon­zen­tra­tio­nen (0,1 bis 1,0 Mi­kro­gramm/ml) ungefähr im Bereich von 71 % bis 89 %. Pharmakokinetikstudien an Tieren und Men­schen haben gezeigt, dass Ti­ge­cy­clin sich gut in den Ge­we­ben verteilt.
Bei Ratten, die Einzel- oder Mehrfachdosen von ¹⁴C‑Ti­ge­cy­clin erhielten, war die Radioaktivität in den meisten Ge­we­ben gut verteilt, wobei die höchste Gesamtexposition in Knochenmark, Speicheldrüsen, Schilddrüse, Milz und Niere be­ob­ach­tet wurde. Beim Men­schen lag das Steady-State-Verteilungsvolumen von Ti­ge­cy­clin bei durchschnittlich 500 bis 700 l (7 bis 9 l/kg). Dies zeigt, dass Ti­ge­cy­clin in großem Maße über das Plasmavolumen hinaus verteilt wird und sich in den Ge­we­ben anreichert.

Es liegen keine Daten dazu vor, ob Ti­ge­cy­clin die Blut-Hirn-Schranke beim Men­schen passiert.
In klinischen Studien zur Pharmakologie mit ei­nem Dosierungsschema von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden betrug die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion C_max im Steady State von Ti­ge­cy­clin im Serum 866 ± 233 ng/ml für 30‑minütige und 634 ± 97 ng/ml für 60‑minütige Infusionen. Die AUC_0-12 h betrug 2.349 ± 850 ng x h/ml im Steady State.

Biotransformation

Im Durchschnitt werden weni­ger als 20 % Ti­ge­cy­clin vor der Ausscheidung metabolisiert. Nach der Ver­ab­rei­chung von ¹⁴C‑Ti­ge­cy­clin an gesunde männliche Probanden wurde haupt­säch­lich Ti­ge­cy­clin als ¹⁴C‑markierte Substanz in Urin und Fäzes gefunden. Ebenso wurden auch ein Glucuronid, ein N‑Ace­tyl-Metabolit und ein Ti­ge­cy­clin-Epimer gefunden.

In‑vitro-Studien an Le­bermikrosomen des Men­schen zeigen, dass Ti­ge­cy­clin kein kompetitiver Hemmstoff des Arzneimit­telmetabolismus der 6 Cytochrom‑P (CYP)‑450-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Weiterhin zeigte Ti­ge­cy­clin keine NADPH-abhängige Hemmung von CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A, unter Annahme der Abwesenheit der Mechanismusgestützten Inhibition der CYP En­zy­me.

Elimination

Der Nachweis der gesamten Radioaktivität in Fäzes und Urin nach Ver­ab­rei­chung von ¹⁴C‑Ti­ge­cy­clin weist darauf hin, dass 59 % der Dosis über die Galle und die Fäzes und 33 % mit dem Urin ausgeschieden werden.
Insgesamt betrachtet ist der primäre Ausscheidungsweg für Ti­ge­cy­clin die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ti­ge­cy­clin.
Glucuronidierung und renale Ausscheidung von unverändertem Ti­ge­cy­clin stellen sekundäre Ausscheidungswege dar.

Nach intravenöser Infusion beträgt die Gesamtclearance von Ti­ge­cy­clin 24 l/h. Die renale Clearance liegt bei ungefähr 13 % der Gesamtclearance. Nach Mehrfachgabe zeigt Ti­ge­cy­clin eine polyexponentielle Ausscheidung aus dem Serum mit ei­ner durchschnittlichen ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit von 42 Stunden, wobei große interindividuelle Unterschiede be­stehen.

In‑vitro-Studien mit Caco‑2 Zel­len zeigen, dass Ti­ge­cy­clin den Di­go­xindurchfluss nicht hemmt. Dies deutet darauf hin, dass Ti­ge­cy­clin kein P‑glycoprotein (P‑gp) In­hi­bi­tor ist. Diese in vitro gewonnene Information passt zu dem fehlenden Einfluss von Ti­ge­cy­clin auf die Clearance von Di­go­xin, der in der oben beschriebenen In‑vivo-Studie zur Arzneimit­telinteraktion be­ob­ach­tet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Eine In‑vitro-Studie mit ei­ner Zelllinie, die P‑gp überexprimiert, ergab, dass Ti­ge­cy­clin ein Substrat von P‑gp ist. Der mögliche Beitrag des P‑gp‑vermit­telten Transports zur In‑vivo-Disposition von Ti­ge­cy­clin ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Gabe von P‑gp In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol oder Cyclosporin) oder P‑gp Induktoren (z. B. Rifampicin) kann die Pharmakokinetik von Ti­ge­cy­clin beeinflussen.

Spezielle Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung änderte sich die Pharmakokinetik von Ti­ge­cy­clin nach Einzeldosis nicht. Bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) waren jedoch die systemische Clearance von Ti­ge­cy­clin um 25 % bzw. 55 % und die Halbwertszeit von Ti­ge­cy­clin um 23 % bzw. 43 % verlängert (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min, n = 6) ist die Pharmakokinetik nach Einmalgabe unverändert. Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die AUC 30 % höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Es wurden keine grundsätzlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen gesunden älteren und jüngeren Probanden be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ti­ge­cy­clin wurde in zwei Studien untersucht. In die erste Studie wurden Kinder im Alter von 8 bis 16 Jahre aufgenommen (n = 24), die intravenös über 30 Minuten eine Einzeldosis von Ti­ge­cy­clin erhielten (0,5, 1 oder 2 mg/kg bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg, 100 mg bzw. 150 mg). Die zweite Studie wurde bei Kindern im Alter von 8 bis 11 Jahren durchgeführt, die alle 12 Stunden intravenös über 30 Minuten mehrmals Ti­ge­cy­clin erhielten (0,75, 1 oder 1,25 mg/kg bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg). In diesen Studien wurde keine Initialdosis verabreicht. Die Pharmakokinetik-Parameter sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Bei Erwachsenen liegt der Zielwert für die AUC_0-12h bei der empfohlenen Dosierung aus ei­ner Initialdosis von 100 mg gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden bei ca. 2.500 ng x h/ml.

Durch die populationspharmakokinetische Analyse beider Studien wurde das Körpergewicht als Kovariate der Ti­ge­cy­clin-Clearance bei Kindern ab 8 Jahren identifiziert. Ein Dosierungsschema von 1,2 mg/kg Ti­ge­cy­clin alle 12 Stunden (bis zu ei­ner Maximaldosis von 50 mg alle 12 Stunden) für Kinder von 8 bis < 12 Jahren und von 50 mg alle 12 Stunden für Jugendliche von 12 bis < 18 Jahren würde wahrscheinlich zu Expositionen führen, die vergleichbar sind mit denen von Erwachsenen, welche mit dem zugelassenen Dosierungsschema behandelt werden.

Bei mehreren Kindern in dieser Studie wurden C_max‑Werte be­ob­ach­tet, die höher als bei erwachsenen Patienten lagen. Daher sollte bei Kindern und Jugendlichen sorgfältig auf die Ti­ge­cy­clin-Infusionsrate geachtet werden.

Geschlecht
Es bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Clearance von Ti­ge­cy­clin zwischen Männern und Frauen. Schätzungsweise liegt die AUC bei Frauen um 20 % höher als bei Männern.

Ethnische Grup­pe
Es wurden keine Unterschiede bei der Clearance von Ti­ge­cy­clin bei un­ter­schied­lichen ethnischen Grup­pen be­ob­ach­tet.

Körpergewicht
Die Clearance, gewichtskontrollierte Clearance und AUC waren bei Patienten mit ei­nem un­ter­schied­lichen Körpergewicht nicht nennenswert unterschiedlich, einschließlich solcher mit ei­nem Gewicht von ≥ 125 kg. Die AUC war um 24 % geringer bei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 125 kg. Es liegen keine Daten für Patienten mit ei­nem Gewicht von über 140 kg vor.

In Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurde eine lymphoide Depletion/Atrophie der Lymphknoten, der Milz und des Thymus und eine Abnahme der Zahl der Ery­thro­zy­ten, Retikulozyten, Leukozyten und Thrombozyten im Zusammenhang mit ei­ner Knochenmarkshypozellularität be­ob­ach­tet. Weiterhin wurden renale und gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen bei der 8‑fachen bzw. 10‑fachen hu­mantherapeutischen Ti­ge­cy­clin-Tagesdosis, basierend auf der AUC bei Ratten und Hunden, be­ob­ach­tet.
Diese Ver­än­de­run­gen erwiesen sich nach ei­ner 2‑wöchigen Gabe als reversibel.

Bei Ratten wurde eine Verfärbung der Knochen be­ob­ach­tet. Diese war nach 2‑wöchiger Ap­pli­kationsdauer nicht reversibel.

Ergebnisse aus Tierstudien zeigen, dass Ti­ge­cy­clin plazentagängig und im fe­talen Ge­we­be nachweisbar ist. In Untersuchungen zur Repro­duktionstoxizität wurde ein vermindertes Körpergewicht der Feten bei Ratten und Ka­nin­chen (zusammen mit ei­ner Verzögerung der Knochenbildung) be­ob­ach­tet. Ti­ge­cy­clin erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen als nicht teratogen. Bis zum 4,7‑Fachen der Tagesdosis beim Men­schen (auf Ba­sis der AUC) beeinträchtigte Ti­ge­cy­clin das Paarungsverhalten oder die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Bei weib­li­chen Ratten zeigten sich bis zum 4,7‑Fachen der Tagesdosis beim Men­schen (auf Ba­sis der AUC) keine substanzspezifischen Auswirkungen auf die Ovarien oder den Östruszyklus.

Aus Ergebnissen von Tierstudien mit ¹⁴C‑markiertem Ti­ge­cy­clin geht hervor, dass Ti­ge­cy­clin leicht in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der nur geringfügigen oralen Bioverfügbarkeit von Ti­ge­cy­clin kommt es in diesem Fall nur zu ei­ner geringen systemischen Ti­ge­cy­clin-Exposition der gesäugten Nachkommen.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Ti­ge­cy­clin durchgeführt. Hinge­gen fielen Kurzzeitstudien zur Genotoxizität negativ aus.

Die Ver­ab­rei­chung von Ti­ge­cy­clin als intravenöse Bo­lus­in­jektion wurde in Tierstudien mit ei­ner Hist­aminreaktion in Zusammenhang gebracht. Diese Wirkung wurde bei Ratten und Hunden bei Exposition mit dem 14‑ bzw. 3‑Fachen der Tagesdosis für Men­schen, ge­mes­sen an der AUC, be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurde nach Gabe von Ti­ge­cy­clin kein Anzeichen für Photosensitivität be­ob­ach­tet.

L‑Ar­gi­nin
Salz­säu­re 1 M
Na­tri­um­hy­dro­xid 1 M (zur pH‑Wert Einstellung)

Die folgenden Wirkstoffe sollten nicht gleichzeitig über dasselbe Infusionsbesteck wie Ti­ge­cy­clin verabreicht werden: Am­pho­te­ri­cin B, Am­pho­te­ri­cin‑B-Lipid-Kom­plex, Di­aze­pam, Esome­pra­zol, Ome­pra­zol sowie intravenöse Lö­sungen, die zu ei­nem Anstieg des pH‑Werts auf über 7 führen könnten.

Dieses Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für mit ei­ner 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dex­tro­se-In­jektionslösung ver­dünntes Ti­ge­cy­clin nachgewiesen. Das Produkt kann nach der sofortigen Übertragung der gebrauchsfertigen Lö­sung in den Infusionsbeutel bis zu 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Falls das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Nicht über 25 °C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

5‑ml-Klarglas-Durchstechflasche (Typ 1) mit ei­nem grauen Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen, ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel und ei­ner orangefarbenen Kunststoff-Flip-off-Kappe. Ti­ge­cy­clin wird in Packungen mit 10 Durchstechflaschen oder 1 Durchstechflasche vermarktet. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das lyo­phi­li­sierte Pul­ver sollte mit 5,3 ml ei­ner 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dex­tro­se-In­jektionslösung rekonstituiert werden, um eine Kon­zen­tra­tion von 10 mg Ti­ge­cy­clin/ml zu erhalten. Die Durchstechflasche sollte leicht mit kreisenden Bewegungen geschwenkt werden, bis sich das Arzneimit­tel aufgelöst hat. Anschließend sollten 5 ml der rekonstituierten Lö­sung sofort aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 100‑ml-Beutel zur i.v.-Infusion oder ein anderes geeignetes Infusionsbehältnis (wie z. B. Glasflasche) gegeben werden.

Für eine Dosis von 100 mg sind zwei Flaschen in ei­nem 100‑ml-Infusionsbeutel oder in ei­nem anderen geeigneten Infusionsbehältnis (wie z. B. Glasflasche) zu rekonstituieren. Hinweis: Die Durchstechflasche enthält einen Zuschlag von 6 %, d. h. 5 ml der her­ge­stellten Lö­sung ent­sprechen 50 mg des Wirk­stoffs. Die rekonstituierte Lö­sung sollte eine gelbe bis orange Far­be haben; andernfalls ist die Lö­sung zu verwerfen. Paren­te­ra­le Produkte sollten vor der Ver­ab­rei­chung ei­ner Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbungen (beispielsweise grün oder schwarz) unterzogen werden.

Ti­ge­cy­clin sollte intravenös über einen Katheter oder ein Infusionsbesteck verabreicht werden. Wenn derselbe Infusionsschlauch nach­ei­nan­der für die Infusion verschiedener Wirkstoffe verwendet wird, sollte der Schlauch vor und nach der Infusion von Ti­ge­cy­clin entweder mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Dex­tro­se-In­jektionslösung gespült werden. Die In­jektion sollte mit ei­ner Infusionslösung erfolgen, die mit Ti­ge­cy­clin und jedem anderen zu verabreichenden Arzneimit­tel kompatibel ist (siehe Abschnitt 6.2).

Dieses Arzneimit­tel ist ausschließlich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Kompatible intravenöse Lö­sungen sind z. B. 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung und 50 mg/ml (5 %) Dex­tro­se-In­jektionslösung. Das Produkt ist nicht kompatibel mit Ringer-Lactat-In­jektionslösung.

Bei der Ver­ab­rei­chung über ein Infusionsbesteck ist Ti­ge­cy­clin ver­dünnt in ei­ner Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) mit den folgenden Arzneimit­teln bzw. Verdünnungsmit­teln kompatibel: Ami­ka­cin, Do­bu­ta­min, Do­pa­minhy­dro­chlorid, Genta­mi­cin, Ha­lo­pe­ri­dol, Li­do­cain­hy­dro­chlo­rid, Me­to­clo­pra­mid, Mor­phin, Nor­epi­ne­phrin, Pi­pe­ra­cil­lin/Ta­zo­bac­tam (EDTA-Formulierung), Ka­li­um­chlo­rid, Pro­po­fol, Ra­ni­ti­dinhy­dro­chlorid, Theo­phyl­lin und To­bra­my­cin.