Azathioprin dura Filmtabletten

Aza­thi­oprin ist angezeigt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion nach allogener Transplantation von Niere, Le­ber, Herz, Lunge oder Pan­kre­as. Üblicherweise dient Aza­thi­oprin in immunsuppressiven Be­handlungskonzepten als Zusatz zu anderen immunsuppressiven Sub­stan­zen, die den Hauptpfeiler der Be­handlung (Ba­sis-Immunsuppression) darstellen.

Aza­thi­oprin ist angezeigt in schweren Fällen der folgenden Er­krankungen bei Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nicht vertragen oder Steroid-abhängig sind und bei denen trotz hoher Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den keine aus­reichende therapeutische Wirkung erzielt werden kann:

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  schwere aktive rheumatoide Ar­thri­tis, die mit weni­ger toxischen antirheumatischen Ba­sis-Therapeutika (disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)) nicht kontrolliert werden kann

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  schwere oder mit­tel­schwe­re entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa)

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  systemischer Lupus erythematodes

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  Dermatomyositis

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  Autoimmunhepatitis

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  Polyarteriitis no­do­sa

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  Pemphigus vul­ga­ris

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  refraktäre autoimmune hämolytische An­ämie hervorgerufen durch IgG-Wärmeautoantikörper

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  chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura

Dosierung

Or­gan­trans­plan­tation
In Abhängigkeit vom immunsuppressiven Regime beträgt die orale Anfangsdosis in der Regel bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Be­handlung aufgrund ei­nes möglichen Abstoßungsrisikos auf unbestimmte Zeit fortzusetzen ist, auch wenn nur geringe Dosen erforderlich sind.

Andere Anwendungsgebiete
In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1‑3 mg/kg Körpergewicht/Tag. Sie sollte der therapeutischen Wirkung, die u. U. erst nach Wochen oder Monaten eintritt, und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Eine schrittweise Steigerung der Dosis (wöchentlich um 25 oder 50 mg) beugt möglicherweise leichten Nebenwirkungen vor und wird daher empfohlen. Für die Be­handlung der aktiven Autoimmunhepatitis liegt die Anfangsdosis gewöhnlich zwischen 1,0 und 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag und die Erhaltungsdosis bis zu 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Wird ein Ansprechen auf die Therapie festgestellt, soll die Dosis auf die kleinstmögliche Men­ge re­du­ziert werden, die zum Fortbe­stehen der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Wenn innerhalb von 3‑4 Monaten keine Besserung im Zustand des Patienten eintritt, soll ein Absetzen des Arzneimit­tels in Erwägung gezogen werden.
Die nötige Erhaltungsdosis kann je nach Indikation und in­di­vi­du­el­ler Reaktion des Patienten einschließlich sei­ner hämatologischen Toleranz zwischen weni­ger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.

Patienten mit Nieren- und/oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und/oder ei­ner leichten bis mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung sollen Dosen im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums gegeben werden.

Kinder und Jugendliche:
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) die Be­handlung der juvenilen idiopathischen Poly­ar­thri­tis, Dermatomyositis, Polyarteriitis no­do­sa und des systemischen Lupus erythematodes mit Aza­thi­oprin zu empfehlen.
Hinsichtlich der übrigen Anwendungsgebiete gelten die angegebenen Dosierungsempfehlungen ebenso für Kinder und Jugendliche wie für Erwachsene.
Übergewichtige Kinder
Übergewichtigen Kindern müssen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschrieben werden. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:
Spezielle Informationen über die Verträglichkeit von Aza­thi­oprin bei älteren Patienten sind nicht verfügbar. Es wird empfohlen, die Nieren- und Le­berfunktion zu überwachen und die Dosis im Falle ei­ner eingeschränkten Funktion zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, die Dosierung für ältere Patienten im unteren Bereich des normalen Dosisspektrums anzusiedeln (zu Blutbildkontrollen siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­telwechselwirkungen:
Bei gleichzeitiger Einnahme von Xanthinoxidase-In­hi­bi­toren wie Allo­pu­ri­nol, Oxipurinol oder Thiopurinol muss die Dosis von Aza­thi­oprin auf ein Viertel der normalen Dosis re­du­ziert werden, da Allo­pu­ri­nol die Metabolisierung von Aza­thi­oprin verringert (siehe Abschnitt 4.5).

Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung eintritt.
Das Arzneimit­tel ist für die Langzeittherapie geeignet, außer wenn der Patient es nicht verträgt.

Anwendung bei Patienten mit TPMT‑Mangel:
Bei Patienten mit ei­ner seltenen vererbten geringen oder fehlenden Thiopurinme­thyltransferase-Ak­ti­vi­tät be­steht das erhöhte Risiko ei­ner schweren Aza­thi­oprin-Vergiftung bei üblichen Aza­thi­oprindosen, was im Allgemeinen eine erhebliche Dosisreduzierung erforderlich macht. Die optimale Initialdosis bei homozygoten Patienten mit TPMT‑Mangel ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Empfohlene Aza­thi­oprindosen werden durch die meisten heterozygoten Patienten mit TPMT‑Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduzierung erforderlich sein kann. Es sind genotypische und phänotypische TPMT‑Tests erhältlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit der NUDT15-Variante:
Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen be­steht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Aza­thi­oprin-Toxizität (siehe 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger ei­ner homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Be­handlung mit Aza­thi­oprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Rheumatoide Ar­thri­tis und bestimmte hämatologische Er­krankungen:
Bei Er­krankungen wie z. B. rheumatoider Ar­thri­tis oder bei bestimmten hämatologischen Störungen kann die Be­handlung nach ei­ner bestimmten Zeitdauer ohne Schwierigkeiten beendet werden.

Beendigung der Be­handlung:
Die Be­handlung mit Aza­thi­oprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung beendet werden.

Art der Anwendung
Aza­thi­oprin dura N Film­ta­blet­ten sind zur oralen Anwendung bestimmt. Die Ta­blet­ten sollen mit mindestens ei­nem Glas Flüs­sig­keit (200 ml) eingenommen werden. Die Einnahme soll zusammen mit ei­ner Mahlzeit erfolgen.
Aza­thi­oprin sollte mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach der Aufnahme von Milch oder Milchpro­dukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nur für 50 mg Film­ta­blet­ten:
Das Hal­bieren der Aza­thi­oprin dura N 50 mg Film­ta­blet­ten soll vermieden werden, sofern es nicht für das schrittweise Ausschleichen der Be­handlung erforderlich ist. Wenn nötig, sollte für eine geeignete Langzeit-Dosierung Aza­thi­oprin dura N 25 mg Film­ta­blet­ten verwendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen Aza­thi­oprin, 6‑Mer­cap­to­pu­rin (Metabolit von Aza­thi­oprin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

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  Impfung mit Lebendvakzinen (insbesondere BCG, Pocken und Gelbfieber)

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  Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen kann bei immun­geschwächten Patienten zu Infektionen führen. Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen sind daher kon­tra­in­di­ziert. Deswegen wird empfohlen, dass Patienten bis mindestens 3 Monate nach Ende der Be­handlung mit Aza­thi­oprin keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Ri­ba­vi­rin und Aza­thi­oprin wird nicht empfohlen. Ri­ba­vi­rin kann die Wirk­samkeit von Aza­thi­oprin verringern und die Aza­thi­oprin-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung:
Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt mit speziellen Kenntnissen über Immunkrankheiten und deren Be­handlung eingeleitet werden.
Die Einleitung ei­ner Therapie mit Aza­thi­oprin bei vorbe­ste­henden, schweren Infektionen, schweren Störungen der Le­ber- und Knochenmarkfunktion sowie beim Vorliegen ei­ner Pan­krea­ti­tis sollte nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und den nachfolgend
beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Die Anwendung von Aza­thi­oprin dura N ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden; daher soll es nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie aus­reichend auf schädliche Wirkungen überwacht werden kann.

Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten. Die Erhaltungsdosis ist gegebenenfalls soweit zu reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet.

Während der ersten 8 Wochen der Be­handlung soll ein Gesamtblutbild einschließlich Thrombozytenzählung mindestens 1 x wöchentlich angefertigt werden.

Häufigere Kontrollen sind angezeigt bei:

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  Einsatz hö­he­rer Dosen

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  Einsatz bei älteren Patienten

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  Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen; beim Auftreten ei­ner hämatologischen Toxizität muss die Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

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  Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). In diesem Fall müssen zudem regelmäßige Le­berfunktionstests durchgeführt werden und beim Auftreten ei­ner hepatischen oder hämatologischen Toxizität muss die Dosis verringert werden.
  Grundsätzlich ist besondere Vorsicht bei der Anwendung von Aza­thi­oprin bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen erforderlich, da über lebensbedrohliche Le­berschädigungen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist insbesondere bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wichtig und Aza­thi­oprin sollte in diesem Fall nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung an­ge­wendet werden. Aza­thi­oprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Be­handlung regelmäßige Kontrollen durch Le­berfunktionstests durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden empfohlen bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung und solchen, die sich ei­ner Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefäßerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Le­ber­enzymveränderungen, leichter Ikterus, Throm­bo­zyto­pe­nie und Splenome­galie (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind über die Symptome ei­ner Le­berschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.

In Verbindung mit ei­ner Aza­thi­oprintherapie wurde ge­le­gentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt 4.6). Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich).

Nach 8 Wochen kann die Häufigkeit der Blutbildkontrollen re­du­ziert werden. Es wird empfohlen, die Kontrolle des Gesamtblutbildes in monatlichen oder wenigstens in vierteljährlichen Abständen zu wiederholen.

Bei ersten Anzeichen ei­ner abnormalen Änderung des Blutbildes sollte die Be­handlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Be­handlungsende weiter abnehmen kann.

S‑alkalische Phos­phatase, S‑Transaminasen und S‑Bilirubin sollten überwacht werden, da die Erhöhung dieser Parameter eine Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen des Arzneimit­tels erfordern kann.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, das Auftreten von Rachenulzerationen, Fieber, Infektionen, Blut­er­güs­sen, Blutungen oder anderen Zeichen ei­ner Myelosuppression sofort ihrem Arzt zu melden. Eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Aza­thi­oprin reversibel.

Engmaschige Blutbildkontrollen sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin mit

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  Allo­pu­ri­nol, Oxipurinol oder Thiopurinol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5)

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  Ami­no­sa­li­cyl­säu­rederivaten wie Me­sa­la­zin, Olsalazin oder Sul­fa­sala­zin (siehe Abschnitt 4.5)

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  ACE‑Hem­mern, Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol, Ci­me­ti­din oder In­do­me­ta­cin (siehe Abschnitt 4.5)

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  Sub­stan­zen mit zytotoxischen/myelosuppressiven Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5).

Thiopurinme­thyltransferase (TPMP):
Etwa 10 % der Patienten haben, bedingt durch einen genetischen Polymorphismus, eine verminderte Ak­ti­vi­tät des Enzyms Thiopurin-Methyl-Trans­fe­ra­se (TPMT). Diese Patienten kön­nen Aza­thi­oprin u. U. nicht vollständig metabolisieren und sind deshalb ei­ner hö­he­ren myelotoxischen Wirkung ausgesetzt.

Besondere Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von Ami­nosalizylsäure-Derivaten (einschließlich Olsalazin, Me­sa­la­zin oder Sul­fa­sala­zin), die das Enzym TPMT hemmen. Vor Therapiebeginn sollte eine Phäno- oder Genotypisierung durchgeführt werden, um einen potentiellen TPMT‑Mangel festzustellen. Es wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen ei­ner verminderten TPMT‑Ak­ti­vi­tät und sekundären Leukämien und My­e­lo­dys­pla­sien bei Patienten berichtet, die 6‑Mer­cap­to­pu­rin (aktiver Metabolit von Aza­thi­oprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Sub­stan­zen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung ei­nes TPMT‑Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit ei­nem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren kön­nen. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist daher weiterhin notwendig.

Patienten mit der NUDT15-Variante:
Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen be­steht bei herkömmlichen Dosen ei­ner
Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Aza­thi­oprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt ei­ner ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasi­aten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin und Arzneimit­teln deren primäre oder sekundäre Toxizität Myelosuppression ist, ist möglicherweise eine Reduktion der Aza­thi­oprin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nieren- und/oder Le­berfunktion:
Bei der Ver­ab­rei­chung von Aza­thi­oprin bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Le­berfunktion ist Vorsicht geboten. Eine Verringerung der Dosierung sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die hämatologische Remission engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lesch-Nyhan-Syn­drom:
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Aza­thi­oprin bei Patienten mit ei­nem erblichen Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosporibosyl-Trans­fe­ra­se (Lesch-Nyhan-Syn­drom) nicht wirksam ist. Daher soll Aza­thi­oprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht an­ge­wendet werden.

Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus-Infektionen:
Eine Infektion mit dem Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Be­handlung mit Immunsuppressiva schwerwiegend verlaufen. Vorsicht ist geboten, insbesondere im Hinblick auf Folgendes:

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  Vor Be­handlungsbeginn mit Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf eine VZV‑Infektion in der Anamnese hin überprüfen. Serologische Untersuchungen kön­nen zur Bestimmung ei­ner früheren Vi­rus-Exposition hilfreich sein.

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  Patienten ohne VZV-Exposition in der Anamnese sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden.

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  Bei Patienten mit ei­ner VZV‑Exposition ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesen Patienten zu vermeiden. Eine passive Immunisierung mit Va­ri­cel­la-Zos­ter-Im­mun­glo­bu­lin (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden.

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  Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und eine unterstützende Be­handlung einschließen kön­nen.

Mutagenität:
Chromosomale Ver­än­de­run­gen wurden sowohl bei weib­li­chen als auch bei männlichen Patienten, die mit Aza­thi­oprin behandelt wurden, nachgewiesen. Die Rolle, die Aza­thi­oprin bei der Entwicklung dieser Ver­än­de­run­gen spielte, ist schwer zu beurteilen.

Vorübergehende chromosomale Ver­än­de­run­gen der Lym­pho­zy­ten wurden bei Kindern von Patienten, die mit Aza­thi­oprin behandelt wurden, nachgewiesen. Mit Ausnahme eini­ger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität be­ob­ach­tet.

Aza­thi­oprin und langwelliges UV‑Licht zeigen synergistisch klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Aza­thi­oprin bei ei­ner Reihe von Krankheiten behandelt wurden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulantien vom Cumarintyp wird eine engmaschige Überwachung der Ge­rinnungsparameter empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von in­ak­ti­vier­ten Vakzinen oder To­xoid-Impf­stoffen soll die Im­mun­ant­wort immer mit­tels Titerbestimmung kontrolliert werden.

Xanthinoxidasehemmer:
Wenn Allo­pu­ri­nol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit Aza­thi­oprin verabreicht werden, muss die Aza­thi­oprin-Dosis auf ein Viertel der ursprünglichen Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Neuromuskuläre Blocker:
Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Aza­thi­oprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Ci­sa­tra­cu­rium oder Suxamethonium (auch als Succinylcho­lin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor ei­ner Operation Aza­thi­oprin erhalten.

Karzinogenität:
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Aza­thi­oprin, be­steht ein hö­he­res Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Er­krankungen und anderer maligner Er­krankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu ei­ner teil­weisen Regression der lymphoproliferativen Er­krankung führt.

Ein Be­handlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da es zu lymphoproliferativen Er­krankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehre­rer gleichzeitig an­ge­wendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Vi­rus (EBV) bedingte lymphoproliferative Er­krankungen.

Unter Aza­thi­oprin-Be­handlung sind vorwiegend an sonnenexponierten Hautpartien ver­mehrt Hauttumore aufgetreten. Daher sollen die Patienten vor unnötiger Sonnen- oder UV‑Bestrahlung gewarnt werden. Die Patienten sollten zudem schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmit­tel mit hohem Lichtschutzfak­tor verwenden. Die Haut soll regelmäßig untersucht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit unbehandelten aku­ten Infektionen geboten (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger zytotoxischer Therapie soll Aza­thi­oprin nur unter ärztlicher Beobachtung eingesetzt werden. Bei mit mehreren Immunsuppressiva behandelten Patienten be­steht das Risiko ei­ner „Über-Immunsuppression“, daher sollte eine solche Therapie in der nied­rigsten noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom:
Das Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Er­krankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise be­steht bei der Anwendung von Aza­thi­oprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Er­krankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Be­handlung so bald wie möglich erfolgen und die Be­handlung mit Aza­thi­oprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytome­galievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen:
Die Ver­ab­rei­chung der Purinanaloga, Aza­thi­oprin und Mer­cap­to­pu­rin, kann mit dem Niacin-Signalweg interferieren, was potenziell zu Nikotinsäuremangel (Pellagra) führen kann. Einige Fälle wurden unter der Anwendung von Aza­thi­oprin gemeldet, insbesondere bei Patientinnen mit CED (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Die Di­a­gno­se von Pellagra sollte bei ei­ner Patientin mit lokalem pig­men­tier­tem Ausschlag (Dermatitis), Gas­tro­en­te­ri­tis (Diarrhö), oder neurologischen Defiziten, darunter kognitive Verschlechterung (Demenz), erwogen werden. Eine ent­sprechende me­di­zinische Versorgung mit Niacin-/Ni­co­tin­amid-Ergänzungspräparaten muss eingeleitet und eine Dosisreduzierung oder das Absetzen von Aza­thi­oprin in Betracht gezogen werden

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML):
Über PML, eine durch den JC‑Vi­rus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Aza­thi­oprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine ent­sprechende Evaluierung zur Erstellung ei­ner Di­a­gno­se vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Teratogenität/Empfängnisverhütende Maßnahmen
Da es beim Men­schen widersprüchliche Befunde über ein teratogenes Potenzial von Aza­thi­oprin gibt, sollten sowohl männliche als auch weibliche Patienten im repro­duktiven Alter während der Anwendung von Aza­thi­oprin empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Männer sollten während und bis 6 Monate nach Ende der Be­handlung keine Kinder zeugen. Dies gilt auch für Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit im Allgemeinen wieder nor­ma­li­siert.

Fruchtbarkeit
Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im repro­duktiven Alter sollen während der Anwendung von Aza­thi­oprin dura N und bis mindestens 6 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Maßnahmen treffen. Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit aufgrund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach Transplantation im Allgemeinen wieder nor­ma­li­siert.

Sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität kann sich als Folge der Verbesserung der Nierenfunktion nach Nie­ren­trans­plan­tation und damit verbundener Be­handlung mit Aza­thi­oprin wieder nor­ma­li­sieren.

Fallberichte deuten darauf hin, dass In­tra­ute­rin­pes­sare (Spirale, Kup­fer‑T) unter ei­ner Aza­thi­oprin-Therapie versagen kön­nen. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Ent­zugs­er­schei­nun­gen nach Absetzen von Aza­thi­oprin
Das Absetzen von Aza­thi­oprin kann z. B. bei systemischem Lupus erythematodes mit Nephritis, bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Autoimmunhepatitis zu ei­ner gravierenden Verschlechterung des Zustandes führen.

Die Be­handlung mit Aza­thi­oprin soll immer ausschleichend unter engmaschiger me­di­zinischer Beobachtung beendet werden.

Hinweis für den Umgang mit Aza­thi­oprin dura N 50 mg Film­ta­blet­ten:
Wenn die Film­ta­blet­te hal­biert werden muss, ist ein Hautkontakt mit dem Ta­blet­tenstaub oder der Bruchkante zu vermeiden (siehe Abschnitte 3. und 6.6).

Aza­thi­oprin dura enthält Na­tri­um
Aza­thi­oprin dura enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die immunsuppressive Wirkung von Aza­thi­oprin kann zu ei­ner untypischen und potenziell schädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen.
Deswegen wird empfohlen, dass Patienten bis mindestens 3 Monate nach dem Be­handlungsende mit Aza­thi­oprin keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine verminderte Reaktion auf in­ak­ti­vier­te Vakzine ist wahrscheinlich. Eine derartige Reaktion auf He­pa­ti­tis‑B-Vakzine wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit ei­ner Kombination aus Aza­thi­oprin und Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt wurden.

Das Ergebnis ei­ner kleinen klinischen Studie deutet darauf hin, dass Aza­thi­oprin in therapeutischen Standarddosierungen keinen schädlichen Einfluss auf die Reaktion auf polyvalente Pneu­mo­kok­ken-Impf­stoffe hat (bewertet anhand der mittleren anti-kapsulären spezifischen Anti­kör­per­kon­zen­tra­tion, siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln auf Aza­thi­oprin
Ri­ba­vi­rin
Ri­ba­vi­rin hemmt das Enzym Ino­sinmonophos­phat-Dehy­dro­genase (IMPDH), welches zu ei­ner geringeren Produktion der aktiven 6‑Thioguanin-Nukleotide führt und erhöht die Produktion der aktiven 6‑Mer­cap­to­pu­rin-Ribonukleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin und Ri­ba­vi­rin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zytos­tatisch/Myelosuppressive Arzneimit­tel (siehe Abschnitt 4.4)
Arzneimit­teln mit myelosuppressiven/zytotoxischen Eigenschaften, wie z. B.Pe­ni­cill­amin, kann die myelotoxischen Wirkungen verstärken. Dies gilt auch, wenn die myelosuppressive Be­handlung erst kurz vor Beginn der Aza­thi­oprin-Therapie beendet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt widersprüchliche Berichte darüber, ob klinische Wechselwirkungen zwischen Aza­thi­oprin und Co­tri­moxa­zol zu schweren hämatologischen Er­krankungen, wie z. B. Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie führen.

Wird Aza­thi­oprin mit anderen Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus kombiniert, muss das erhöhte Risiko ei­ner zu starken Immunsuppression beachtet werden.

Fallberichte lassen darauf schließen, dass sich durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Aza­thi­oprin und ACE-Hem­mern hämatologische Er­krankungen (Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie) entwickeln kön­nen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin mit Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol, Ci­me­ti­din oder In­do­me­ta­cin be­steht ein erhöhtes Risiko für myelosuppressive Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Ami­nosa­li­cy­late
Bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin und Ami­no­sa­li­cyl­säu­rederivaten wie Olsalazin, Me­sa­la­zin und Sul­fa­sala­zin be­steht auf Grund der Hemmung des hepatischen Abbaus von Aza­thi­oprin das Risiko ei­ner erhöhten myelosuppressiven Wirkung (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann es notwendig sein, nied­ri­gere Dosen von Aza­thi­oprin in Betracht zu ziehen, wenn es gleichzeitig mit Ami­nosa­li­cy­lat-Derivaten verabreicht wird.

Me­tho­tre­xat
20 mg/m² Me­tho­tre­xat oral erhöhte die AUC von 6‑Mer­cap­to­pu­rin um et­wa 31 %, während 2 bzw. 5 g/m² Me­tho­tre­xat i. v. die AUC von 6‑Mer­cap­to­pu­rin um 69 bzw. 93 % erhöhte, Daher sollte bei gleichzeitiger Anwendung hoher Me­tho­tre­xat-Dosen die Aza­thi­oprin-Dosis angepasst werden, um die Anzahl wei­ßer Blutkörperchen auf ei­nem adäquaten Wert zu halten.

Neuromuskuläre Blocker
Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Aza­thi­oprin die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Aza­thi­oprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Aza­thi­oprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).

Allo­pu­ri­nol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
Die Xanthinoxidase-Ak­ti­vi­tät wird durch Allo­pu­ri­nol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, was zu ei­ner verringerten Verstoffwechselung der biologisch aktiven 6-Thioinosinsäure zur biologisch inaktiven 6-Thioharnsäure führt. Bei gleichzeitiger Einnahme von Allo­pu­ri­nol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit 6-Mer­cap­to­pu­rin oder Aza­thi­oprin sollte die Dosis von 6-Mer­cap­to­pu­rin und Aza­thi­oprin auf ein Viertel der normalen Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auf Grundlage nicht-klinischer Daten kön­nen andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Aza­thi­oprin verlängern, was zu ei­ner verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht aus­reichen, um eine ange­mes­sene Dosisreduzierung von Aza­thi­oprin zu bestimmen.

In­fli­xi­mab
Wechselwirkung wird bei Patienten mit anhaltender Aza­thi­oprin-Therapie bei der Be­handlung von Morbus Crohn be­ob­ach­tet. Die Patienten erfahren einen vorübergehenden Anstieg der 6‑TGN-Spiegel (6‑Thioguanin Nukleotid, ein aktiver Metabolit von Aza­thi­oprin) und einen Rückgang der durchschnittlichen Leukozytenanzahl in den ersten Wochen nach In­fli­xi­mab-Infusion, die nach 3 Monaten wieder auf das frühere Niveau zurückgehen.

In vitro Untersuchungen an menschlichem Le­bergewebe haben gezeigt, dass Fu­ro­se­mid den Abbau von Aza­thi­oprin verringert. Die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt.

Wirkung von Aza­thi­oprin auf andere Arzneimit­tel:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Aza­thi­oprin wurde eine Verminderung der gerinnungshemmenden Wirkung von War­farin und Acenocumarol be­ob­ach­tet, wodurch hö­he­re Dosen der Antikoagulantien notwendig sein kön­nen. Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Antikoagulantien mit Aza­thi­oprin wird empfohlen, Koagulationstests engmaschig zu überwachen.

Fertilität
Die spezifische Wirkung ei­ner Aza­thi­oprin-Therapie auf die Fertilität beim Men­schen ist unbekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Aza­thi­oprin (siehe Abschnitt 5.3) sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der Be­handlung mit Aza­thi­oprin und für 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen treffen.

Männern wird empfohlen, wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen zu treffen und während der Be­handlung mit Aza­thi­oprin sowie für 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung kein Kind zu zeugen.

Dies gilt auch für Patienten mit eingeschränkter Fruchtbarkeit auf Grund chronischer Urämie, da sich die Fruchtbarkeit nach der Transplantation im Allgemeinen nor­ma­li­siert.

Fallberichte deuten darauf hin, dass In­tra­ute­rin­pes­sare (Spirale, Kup­fer‑T) unter ei­ner Aza­thi­oprin-Therapie versagen kön­nen. Daher sind andere oder zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anzuraten.

Schwangerschaft
Aza­thi­oprin dura N darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Im Tierversuch erwies sich Aza­thi­oprin als teratogen und em­bryotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Über die Teratogenität beim Men­schen liegen widersprüchliche Angaben vor.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Aza­thi­oprin und seine Metaboliten nach Einnahme durch die Mutter in erheblichen Men­gen im fötalen Blutkreislauf und in der Amnionflüs­sigkeit erschienen.

Leukopenie und/oder Throm­bo­zyto­pe­nie wurden bei ei­ner Reihe von Neugeborenen festgestellt, deren Mütter Aza­thi­oprin während der Schwangerschaft einnahmen. Eine besonders sorgfältige hämatologische Überwachung der Mutter und eine Dosisreduktion im Falle ei­ner Leukopenie sind während der Schwangerschaft anzuraten.

Eine vorübergehende Beeinträchtigung der Immunreaktion wurde bei intrauterin exponierten Neugeborenen mit Aza­thi­oprin in Kombination mit Pred­ni­so­lon festgestellt. Bei ei­ner Kombination von Aza­thi­oprin und Pred­ni­so­lon wurde über eine intrauterine Wachstumshemmung und vorzeitige Geburt berichtet. Die Langzeitfolgen dieser Effekte sind nicht endgültig bekannt, jedoch haben sich für viele Kinder über 10 Jahre, die in utero der Substanz ausgesetzt waren, bisher keine negativen Konsequenzen ergeben.

Ferner liegen Berichte über spontane Aborte sowohl nach mütterlicher wie nach väterlicher Exposition vor.
Chromosomale Ver­än­de­run­gen, die im Laufe der Zeit verschwanden, wurden in Lym­pho­zy­ten von Kindern gefunden, deren Eltern mit Aza­thi­oprin behandelt wurden. Mit Ausnahme von extrem seltenen Fällen wurden keine sichtbaren physischen Anzeichen für eine Abnormalität bei den Nachkommen von mit Aza­thi­oprin behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

In Verbindung mit ei­ner Aza­thi­oprintherapie wurde ge­le­gentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Di­a­gno­se und das Absetzen von Aza­thi­oprin kön­nen die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit
6‑Mer­cap­to­pu­rin, der aktive Metabolit von Aza­thi­oprin, wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Aza­thi­oprin behandelt wurden. Deshalb darf während ei­ner Therapie mit Aza­thi­oprin nicht gestillt werden. Falls eine Be­handlung mit Aza­thi­oprin unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Aza­thi­oprin sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Aza­thi­oprin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Von der Pharmakologie des Wirk­stoffs Aza­thi­oprin kann eine schädliche Wirkung auf diese Tätigkeiten nicht ab­ge­lei­tet werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Für dieses Arzneimit­tel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen begründen würde. Die Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen kann unter anderem von der verwendeten Aza­thi­oprin-Dosis, der Be­hand­lungs­dauer, der zu Grunde liegenden Er­krankung des Patienten oder den Begleittherapien abhängen.

Die wichtigste Nebenwirkung von Aza­thi­oprin ist eine dosis­ab­hängige, im Allgemeinen reversible Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie. Eine Leukopenie kann bei über 50 % aller Patienten auftreten, die mit üblichen Dosierungen von Aza­thi­oprin behandelt werden. Andere Folgen der Knochenmarkdepression wie Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie, Makrozytose oder megaloblastäre Knochenmarkveränderungen treten weni­ger häufig auf.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibungen ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Patienten, die Aza­thi­oprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, insbesondere mit Glukokortikosteroiden, erhalten, besitzen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen durch den Va­ri­cel­la-Zos­ter-Vi­rus, He­pa­ti­tis B und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Immunsystems
Eine Vielzahl verschiedener klinischer Syn­dro­me, die als idiosynkratische Manifestationen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion gewertet werden kön­nen, wurde nach Ver­ab­rei­chung von Aza­thi­oprin beschrieben. Klinische Symptome beinhalten allgemei­nes Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Haut­aus­schlag, Ery­thema no­dosum, Vaskulitis, Myalgie, Ar­thral­gie, Hypotonie, renale Dysfunktion, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und Cholestase (siehe auch in Abschnitt 4.8).
In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Aza­thi­oprin nach Re-Exposition bestätigt.

In sehr seltenen Fällen wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen mit le­talem Ausgang berichtet.

Im Falle ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion führte das sofortige Absetzen von Aza­thi­oprin und, wenn erforderlich, die Einleitung kreislaufun­ter­stüt­zen­der Maßnahmen in den meisten Fällen zu ei­ner Erholung. Nach ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion auf das Arzneimit­tel darf Aza­thi­oprin nicht erneut an­ge­wendet werden.

Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Die Anwendung von Aza­thi­oprin kann zu ei­ner dosis­ab­hängigen, im Allgemeinen reversiblen De­pression des Knochenmarks führen, die sich meistens als Leukozytopenie, manchmal auch als Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie und selten als Agra­nu­lo­zy­to­se, Panzytopenie und aplas­ti­sche An­ämie äußert. Diese Nebenwirkungen treten insbesondere bei Patienten auf, die z. B. durch einen TPMT‑Mangel oder Le­ber- bzw. Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen für eine Myelosuppression prä­dis­po­niert sind, oder bei Patienten, bei denen bei gleichzeitiger Therapie mit Allo­pu­ri­nol die Aza­thi­oprin-Dosis nicht verringert wird.

Reversible, dosis­ab­hängige Makrozytose und Erhöhungen des Hämoglobingehaltes der ro­ten Blutkörperchen sind unter Aza­thi­oprintherapie aufgetreten. Außerdem wurden megaloblastäre Ver­än­de­run­gen des Knochenmarks be­ob­ach­tet. Schwere megaloblastische An­ämie und ery­throzytäre Hypoplasie sind jedoch selten.

Obwohl hämatologische Nebenwirkungen meist zu Therapiebeginn auftreten, wurde auch ein späteres Auftreten berichtet. Daher wird empfohlen, auch bei Patienten unter stabiler Langzeittherapie das Blutbild regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Bei der ersten Einnahme von Aza­thi­oprin tritt bei einigen Patienten Übelkeit auf. Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen kön­nen verringert werden, indem Aza­thi­oprin in aufgeteilten Dosen und/ oder zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen wird.

Insbesondere bei Patienten nach Nie­ren­trans­plan­tation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurde über das Auftreten von Pankreatitiden unter Aza­thi­oprin-Therapie berichtet. Es ist schwierig, die Pan­krea­ti­tis mit der Anwendung ei­nes bestimmten Arzneimit­tels in Verbindung zu bringen, obwohl nach Re-Exposition ge­le­gentlich ein Zusammenhang mit Aza­thi­oprin bestätigt wurde.

Schwere Kom­plikationen einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Be­handlung beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, ebenso kön­nen hoch dosierte Glukokortikosteroide beteiligt sein. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine Verschlimmerung der Durchfälle mit der Aza­thi­oprin-Therapie zusammenhängen kann.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Eine seltene, aber lebensbedrohliche Le­bervenen-Verschlusskrankheit wurde während der chronischen Anwendung von Aza­thi­oprin beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Le­bervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch das Absetzen von Aza­thi­oprin entweder eine vorübergehende oder eine dauerhafte Erholung der feingeweblichen Le­berveränderungen und ihrer Symptomatik erreicht werden.

Gewöhnlich reversible auftretende Cholestasen und Verschlechterungen der Le­berfunktion wurden ge­le­gentlich im Zusammenhang mit ei­ner Aza­thi­oprin-Therapie berichtet. Diese kön­nen mit Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion im Zusammenhang stehen (siehe Er­krankungen des Immunsystems).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Das Risiko, Non-Hodgkin-Lymphome und andere bösartige Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanom und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimit­tel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Be­handlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der nied­rigsten noch wirksamen Dosierung durchgeführt werden. Die Tumore treten typischerweise aufgrund der Immunsuppression auf (verursacht durch Onkovirus oder na­tür­li­che Strahlung). Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von Non-Hodgkin-Lymphomen bei immunsupprimierten Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis im Vergleich zur normalen Bevölkerung scheint zumindest teil­weise auf die Er­krankung selbst zurückzuführen zu sein.

Berichte über aku­te myeloische Leukämien und My­e­lo­dys­pla­sien (einige davon in Verbindung
mit Chromosomenveränderungen) waren selten.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Haarausfall wurde ge­le­gentlich bei Patienten beschrieben, die Aza­thi­oprin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirk­stof­fen erhielten. In vielen Fällen verschwand diese Begleiterscheinung trotz Weiterbehandlung spontan. Der Zusammenhang zwischen Haarausfall und der Aza­thi­oprin-Be­handlung ist noch unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Im Falle ei­ner Überdosierung ist die wahrscheinlichste Auswirkung eine Myelosuppression, die gewöhnlich ihr Maximum 9‑14 Tage nach der Überdosierung erreicht. Die Hauptsymptome ei­ner Myelosuppression sind Ulzerationen im Rachenraum, Fieber und Infektionen. Weiterhin kön­nen Blut­er­güsse, Blutungen und Abgeschlagenheit auftreten. Eine hohe Einzeldosis Aza­thi­oprin wirkt weni­ger toxisch als eine länger dauernde geringgradige Überdosierung (z. B. durch ärztliche Ve­rordnung). Obwohl sich eine Besserung verzögern kann, tritt sie gewöhnlich nach Tag 12 der Überdosierung ein, vorausgesetzt der Patient hat inzwischen keine wei­te­re hohe Dosis eingenommen.

Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Aza­thi­oprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Sofort auftretende toxische Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von mit­telgradiger Leukozytopenie und ei­ner geringfügigen Störung der Le­berfunktion. Die Erholung des Patienten war komplikationslos.

Be­handlung
Es gibt kein spezifisches Antidot ge­gen Aza­thi­oprin. Die Be­handlung erfolgt symptomatisch. Im Falle ei­ner Überdosierung müssen das Blutbild und vor allem die Le­berfunktion überwacht werden, sowie bei Bedarf Bluttransfusionen verabreicht werden und andere unterstützende Be­handlungen eingeleitet werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Ak­tiv­koh­le) werden im Fall ei­ner Aza­thi­oprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann effektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme durchgeführt werden.

Aza­thi­oprin ist teil­weise dialysierbar. Trotzdem kann der Nutzen ei­ner Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, nicht bewertet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Immunsuppressiva
ATC‑Code: L04 AX01

Aza­thi­oprin wird als immunsuppressiv wirkender Antimetabolit entweder allein an­ge­wendet oder, in der Mehrzahl der Fälle, in Kombination mit anderen Wirk­stof­fen (gewöhnlich Kor­ti­ko­ste­ro­i­den), die einen Einfluss auf die Im­mun­ant­wort haben.
Aza­thi­oprin ist ein Prodrug, Imidazol-Derivat, von 6‑Mer­cap­to­pu­rin (6‑MP). Es wird in vivo rasch in 6‑MP und 1‑Methyl‑4‑nitro‑5‑thioimidazol aufgespalten.

6‑MP passiert Zellmembranen rasch und wird in­tra­zellulär in eine Anzahl von Purin-Thio-Ana­lo­ga umgewandelt, zu denen als das wichtigste aktive Nukleotid die Thioinosinsäure gehört. Die Ak­ti­vi­tät des Methylnitroimidazol-An­teils ist bisher nicht ganz geklärt. In ver­schie­de­nen Systemen scheint er jedoch die Ak­ti­vi­tät von Aza­thi­oprin im Vergleich mit der von 6‑MP zu mo­di­fizieren.

Aza­thi­oprin beeinflusst sowohl die Immunreaktion als auch das Tumorwachstum. Es wird in erster Linie zur Unterdrückung der Im­mun­ant­wort eingesetzt. Der genaue Mechanismus für diese Wirkung ist nicht bekannt. Es wurden jedoch folgende Mechanismen postuliert:

• •

  Die Wirkung des freigesetzten 6‑MP als Purin-Antimetabolit.

• •

  Die mögliche Blockade von SH‑Grup­pen durch Al­kylierung.

• •

  Die Hemmung mehre­rer Stufen der Nukleinsäuresynthese und dadurch Hemmung der Proliferation und Ak­ti­vi­tät immunkompetenter Zel­len (B- und T‑Lym­pho­zy­ten).

• •

  Die Schädigung der Desoxyribonukleinsäure(DNS)-Replikation durch Einbau der Thio-Purin-Ana­lo­ga in die DNS.

Tiede et al. (2003) haben gezeigt, dass Aza­thi­oprin und sein Metabolit eine Rolle bei der Kontrolle der T‑Zell-Apoptose, vor allem der CD45RO-Gedächtniszellen, spielen. Aza­thi­oprin ist daher möglicherweise besonders wirksam bei der Elimination pathogener Gedächtniszellen bei Autoimmunkrankheiten und chronisch entzündlichen Er­krankungen.

Resorption
Nach oraler Einnahme wird Aza­thi­oprin gut resorbiert.
Aza­thi­oprin-relevante pharmakokinetische Studien mit 6-MP wurden durchgeführt, allerdings ohne den Einfluss von Nahrungsmit­teln zu untersuchen. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-MP war nach Einnahme ei­ner Mahlzeit und Milch morgens ungefähr 27 % nied­ri­ger im Vergleich zum Nüchternzustand. Die in Milch enthaltene Xanthinoxidase baut 6-MP ab (Abbau von 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Abschnitt 4.2). Aza­thi­oprin kann mit Nahrung oder auf nüchternen Magen genommen werden, die Einnahme sollte jedoch standarisierte sein. Aza­thi­oprin sollte nicht mit Milch oder Milchpro­dukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2.).
Maximale Plasmakon­zentrationen werden 1‑2 Stunden nach der Einnahme ei­ner Dosis erreicht. Aza­thi­oprin wird rasch im gesamten Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3‑5 Stunden. Lediglich 30 % des Arzneimit­tels werden an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. 12,5 % gelangen in den Liquor cerebrospi­nalis.
Es gibt keine Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Aza­thi­oprin und 6-Mer­cap­to­pu­rin und der therapeutischen Wirk­samkeit oder Toxizität von Aza­thi­oprin.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vdss) von Aza­thi­oprin ist nicht bekannt. Das mittlere (± SD) offensichtliche Vdss von 6‑MP beträgt 0,9 (±0,8) l/kg, obwohl dieser Wert wohl als zu nied­rig anzusehen ist, da 6‑MP im gesamten Körper abgebaut wird (und nicht nur in der Le­ber).

Die 6‑MP-Kon­zen­tra­tio­nen in der Cerebrospi­nalflüs­sigkeit (CSF) sind nach i. v. oder oraler Anwendung von 6‑MP nied­rig oder vernachlässigbar.

Biotransformation
Aza­thi­oprin wird in-vivo rasch durch Glu­ta­thi­on-S‑Trans­fe­ra­se in die Metaboliten 6‑MP und Methylnitroimidazol metabolisiert. 6‑MP passiert Zellmembranen rasch und wird in zahlreichen mehrstufigen Stoffwechselvorgängen in aktive und inaktive Metaboliten extensiv metabolisiert, ohne dass ein Enzym vorrangig aktiv ist. Aufgrund des komplexen Metabolismus sind alle Fälle ausbleibender Wirk­samkeit und/oder Myelosuppression nicht durch die Hemmung ei­nes einzelnen Enzyms zu erklären. Die haupt­säch­lich für die Metabolisierung von 6‑MP und der darauf basierenden Metaboliten verantwortlichen En­zy­me sind das polymorphe Enzym Thiopurinme­thyltransferase (TPMT) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), Xanthinoxidase (siehe Abschnitt 4.5), Ino­sinmonophos­phat-Dehy­dro­genase (IMPDH) (siehe Abschnitt 4.5) und Hypoxanthin-Phosphoribosyltransferase (HPRT). Weitere an der Bildung aktiver und inaktiver Metaboliten beteiligter En­zy­me sind Guanosinmonophos­phat-Synthe­tase (GMPS, welches TGNs bildet) und Ino­sintriphos­phat-Pyrophos­phatase (ITPase). Aza­thi­oprin wird selbst ebenfalls durch die Aldehydoxidase zum wahrscheinlich aktiven 8‑Hy­dro­xy‑Aza­thi­oprin. In wei­te­ren Stoffwechselvorgängen werden außerdem verschiedene inaktive Metaboliten gebildet.

Es liegen Hinweise vor, dass Polymorphismen in den Genen, welche die ver­schie­de­nen an der Metabolisierung von Aza­thi­oprin beteiligten Enzymsysteme kodieren, Arzneimit­telnebenwirkungen bei ei­ner Aza­thi­oprin-Therapie prognostizieren kön­nen.

Thiopurinme­thyltransferase (TPMT)
Die TMPT‑Ak­ti­vi­tät ist umgekehrt proportional zur von 6‑MP-ab­ge­lei­teten Thioguanin-Nukleotid-Kon­zen­tra­tion roter Blutkörperchen. Höhere Thioguanin-Nukleotid-Kon­zen­tra­tio­nen führen zu stärkeren Reduzierungen der Anzahl wei­ßer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten. Bei Personen mit ei­nem TMPT‑Mangel kommt es zu sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-Nukleotid-Kon­zen­tra­tio­nen.

Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster ei­nes Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95 % der Personen mit re­du­zierter TPMT‑Ak­ti­vi­tät 3 Allele (TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C) dafür verantwortlich gemacht. Etwa 0,3 % (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfä­hi­ge Allele (homozygot defizient) des TPMT‑Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % aller Patienten haben ein nicht funktionsfä­hi­ges TPMT‑Allel (heterozygot) und weisen eine geringe oder intermediäre TPMT‑Ak­ti­vi­tät auf, während 90 % aller Personen über eine normale TPMT‑Ak­ti­vi­tät mit zwei funktionierenden Allelen verfügen. Bei ei­ner Grup­pe von et­wa 2 % kann es auch zu ei­ner sehr hohen TPMT‑Ak­ti­vi­tät kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT‑Ak­ti­vi­tät roter Blutkörperchen und kann auch sonst wei­te­re Informationen liefern (siehe Abschnitt 4.4). Die Bestimmung des Genotyps kann Nebenwirkungen nicht garantiert ausschließen, so dass die Überwachung unverändert aufrechterhalten werden muss.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei eingeschränkter Le­berfunktion ist der Metabolismus von Aza­thi­oprin verändert. Die Umwandlung in die aktiven Metaboliten ist eingeschränkt. Vor allem aber ist der Abbau zu eliminierbaren Stoffwechselpro­dukten vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Elimination
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von 100 mg ³⁵S‑Aza­thi­oprin wurden innerhalb von 24 Stunden 50 % der Radioaktivität mit dem Urin und 12 % mit den Fäzes ausgeschieden. Aza­thi­oprin wird haupt­säch­lich als 6-Thioharnsäure im Urin ausgeschieden. Im Urin wurden weni­ger als 2 % in Form von Aza­thi­oprin oder 6‑MP ausgeschieden. Bei gesunden Probanden unterliegt Aza­thi­oprin mit ei­ner Gesamt-Clearance von mehr als 3 l/min ei­ner hohen hepatischen Eliminierungsrate. Es liegen keine Daten zur renalen Eliminierung oder der Halbwertszeit von Aza­thi­oprin vor. Die renale Elimination von 6‑MP und die Halbwertszeit von 6‑MP liegen bei 191 ml/min/m² bzw. 0,9 Stunden.
6-Mer­cap­to­pu­rin (Metabolit von Aza­thi­oprin) wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Aza­thi­oprin behandelt wurden

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche - Übergewichtige Kinder
In ei­ner US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder (im Alter zwischen 3 und 14 Jahren) gleichmäßig in zwei Grup­pen aufgeteilt; ausschlaggebend war das Gewichts-/Größen-Verhältnis größer oder klei­ner der 75. Perzentile. Jedes Kind befand sich in ei­ner Erhaltungsbehandlung mit 6-MP, wobei die Körperoberfläche Grundlage der Dosisberechnung war. Die mittlere AUC (0-∞) von 6-MP in der Grup­pe größer der 75. Perzentile war 2,4-mal klei­ner als die der Grup­pe klei­ner der 75. Perzentile. Daher benötigen übergewichtige Kinder unter Umständen Aza­thi­oprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums und eine engmaschige Überwachung des Ansprechens auf die Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Studien mit Aza­thi­oprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6‑MP im Vergleich zu Patienten mit ei­ner transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Aza­thi­oprin bei renaler Funk­tions­störung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aza­thi­oprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei et­wa 45 % der radioaktiven Metaboliten während ei­ner 8‑stündigen Dialyse entfernt werden.

Le­berfunktionsstörung
Eine Aza­thi­oprin-Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche alle eine transplantierte Niere hatten, und in drei Grup­pen eingeteilt waren: Patienten ohne Le­bererkrankung, Patienten mit Le­berfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Le­berfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6‑Mer­cap­to­pu­rin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Le­bererkrankung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6‑mal höher und bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung und Zirrhose 6‑mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Teratogenität oder Embryole­talität wurde bei mehreren Tierarten mit unterschiedlicher Emp­find­lichkeit be­ob­ach­tet.

Bei Ka­nin­chen führten Dosen von 5‑15 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 6‑14 der Trächtigkeit zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1‑2 mg/kg Körpergewicht/Tag an den Tagen 3‑12 zum Absterben der Embryonen.
In ei­ner Reihe von in‑vitro und in‑vivo-Tests zur Genotoxizität erwies sich Aza­thi­oprin als mutagen.
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Aza­thi­oprin an Mäusen und Ratten, in denen Aza­thi­oprin bis zum 2‑fachen der ent­sprechenden hu­mantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten ver­mehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepithelzelltumore und Karzinome (Ratte) auf.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se; Man­ni­tol; Mais­stär­ke; Po­vi­don K 25; Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um; Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat.

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se; Ma­cro­gol 8000.

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern.

Flasche aus Polypropylen mit kindersicherem Schnappverschluss aus Poly­ethy­len (Securitainer): 20, 30, 50, 100, 500 oder 1000 Film­ta­blet­ten
Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te mit Schraubverschluss aus Polypropylen: 20, 30, 50, 100, 500 oder 1.000 Film­ta­blet­ten
PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterstreifen: 20, 30, 50 oder 100 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei der Handhabung von Ta­blet­ten mit intaktem Über­zug be­stehen keine besonderen Risiken. In diesem Fall sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Dennoch muss die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe streng nach Anweisung erfolgen, wenn die Ta­blet­ten durch das Pflegepersonal hal­biert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Sowohl Reste des Arzneimit­tels als auch kontaminierte Hilfsmit­tel sollten vorübergehend in deutlich markierten Behältern aufbewahrt und dann sicher entsorgt werden. Eine Abfallverbrennung bei hohen Temperaturen wird empfohlen.