Ciclosporin dura Weichkapseln

Anwendung bei Transplantationen

Or­gan­trans­plan­tation
Prophylaxe ei­ner Abstoßung allogener Transplantate nach Or­gan­trans­plan­tation.
Be­handlung ei­ner zellulären Trans­plan­tat­ab­sto­ßung bei Patienten, die zuvor bereits andere Immunsuppressiva erhalten haben.

Kno­chen­mark­trans­plan­tation
Prophylaxe ei­ner Trans­plan­tat­ab­sto­ßung nach allogener Knochenmark- und Stamm­zell­trans­plan­tation.
Prophylaxe oder Be­handlung ei­ner Graft-versus-Host-Disease (GvHD).

Andere Anwendungsgebiete

Endogene Uveitis
Be­handlung ei­ner Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Ätiologie mit Erblindungsgefahr bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht angesprochen oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen verursacht hat.

Be­handlung ei­ner Behçet-Uveitis mit wiederholtem entzündlichem Retinabefall bei Patienten ohne neurologische Manifestation.

Nephrotisches Syn­drom
Steroidabhängiges und steroidresistentes nephrotisches Syn­drom in der Folge primärer glomerulärer Krankheiten wie Minimal-Change-Nephropathie, fokale und segmentale Glomerulosklerose oder membranöse Glomerulonephritis.

Ci­clo­spo­rin dura kann zur Induktion und zur Aufrechterhaltung ei­ner Remission eingesetzt werden. Es kann auch zur Aufrechterhaltung ei­ner steroidinduzierten Remission eingesetzt werden und so ein Absetzen von Steroiden ermöglichen.

Rheumatoide Ar­thri­tis
Be­handlung von schwerer, aktiver rheumatoider Ar­thri­tis.

Psoriasis
Be­handlung von schwerer Psoriasis bei Patienten, bei denen eine herkömmliche Therapie nicht geeignet oder nicht wirksam ist.

Atopische Dermatitis
Ci­clo­spo­rin dura ist indiziert bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, falls eine systemische Therapie erforderlich ist.

Dosierung
Die für die orale Anwendung angegebenen Dosisbereiche sollten lediglich als Richtlinien dienen.

Die Tagesdosen von Ci­clo­spo­rin dura sind in zwei getrennten Einzeldosen gleichmäßig über den Tag verteilt einzunehmen. Es wird empfohlen, dass Ci­clo­spo­rin dura gemäß ei­nem festen Dosierschema mit Bezug auf die Tageszeit und die Mahlzeiten verabreicht wird.

Ci­clo­spo­rin dura sollte nur von oder in enger Zusammenarbeit mit Ärzten verschrieben werden, die Er­fahrung in der immunosuppressiven Therapie und/oder der Or­gan­trans­plan­tation haben.

Transplantation

Or­gan­trans­plan­tation
Die Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura sollte innerhalb von 12 Stunden vor der Operation mit ei­ner Dosis von 10 bis 15 mg/kg, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden. Diese Dosis sollte als Tagesdosis für 1 bis 2 Wochen nach der Operation beibehalten werden und allmählich anhand der Blutspiegel gemäß lokalen immunsuppressiven Protokollen re­du­ziert werden, bis eine empfohlene Erhaltungsdosis von et­wa 2 bis 6 mg/kg in zwei getrennten Einzeldosen erreicht ist.

Wenn Ci­clo­spo­rin dura gemeinsam mit anderen Immunsuppressiva (z. B. mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder als Teil ei­ner Dreifach- oder Vierfachkombination) an­ge­wendet wird, kön­nen nied­ri­gere Dosen (z. B. 3 bis 6 mg/kg in zwei getrennten Einzeldosen als Initialtherapie) verabreicht werden.

Kno­chen­mark­trans­plan­tation
Die Initialdosis sollte am Tag vor der Transplantation verabreicht werden. In den meisten Fällen wird für diesen Zweck vorzugsweise Ci­clo­spo­rin dura Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung an­ge­wendet. Die empfohlene intravenöse Dosis ist 3 bis 5 mg/kg. Die Infusion wird in dieser Dosierung in der Zeit unmit­telbar nach der Transplantation bis zu 2 Wochen lang fortgesetzt, bevor eine Umstellung auf eine orale Erhaltungstherapie mit Ci­clo­spo­rin dura in Tagesdosen von et­wa 12,5 mg/kg in zwei getrennten Dosen erfolgt.

Die Erhaltungstherapie sollte über mindestens 3 Monate (und vorzugsweise über 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach der Transplantation allmählich auf Null re­du­ziert wird.

Falls Ci­clo­spo­rin dura als Initialtherapie eingesetzt wird, beträgt die empfohlene Tagesdosis 12,5 bis 15 mg/kg in zwei getrennten Dosen beginnend am Tag vor der Transplantation.

Höhere Dosen von Ci­clo­spo­rin dura oder eine Anwendung von Ci­clo­spo­rin dura zur intravenösen Therapie könnten bei Vorliegen gas­tro­in­tes­ti­naler Störungen, die die Resorption beeinträchtigen, notwendig sein.

Bei einigen Patienten kann es nach dem Absetzen von Ci­clo­spo­rin zu ei­ner Graft-versus-Host-Disease (GvHD) kommen, diese spricht aber üblicherweise gut auf eine Wiederaufnahme der Therapie an. In solchen Fällen sollte eine Initialdosis von 10 bis 12,5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von ei­ner täglichen oralen Ver­ab­rei­chung der Erhaltungsdosis, die sich zuvor als zufriedenstellend erwiesen hatte. Niedrigere Dosen von Ci­clo­spo­rin dura sollten zur Be­handlung von leichter, chronisch verlaufender GvHD eingesetzt werden.

Andere Anwendungsgebiete

Wenn Ci­clo­spo­rin dura für ei­nes der etablierten Anwendungsgebiete, abgesehen von Transplantationen, eingesetzt wird, sind die folgenden generellen Richtlinien zu beachten:

Vor Einleitung ei­ner Be­handlung ist mit­tels mindestens zwei getrennter Messungen ein zuverlässiger Ausgangswert für die Nierenfunktion zu bestimmen. Die geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) berechnet über die MDRD-Formel kann zur Beurteilung der Nierenfunktion bei Erwachsenen verwendet werden und es sollte eine ent­sprechende Formel verwendet werden, um die eGFR bei pä­di­atrischen Patienten zu beurteilen. Da Ci­clo­spo­rin dura die Nierenfunktion verschlechtern kann, ist es notwendig die Nierenfunktion häufig zu überprüfen. Wenn die eGFR bei mehr als ei­ner Messung um mehr als 25 % unter den Ausgangswert sinkt, sollte die Dosis von Ci­clo­spo­rin dura um 25 bis 50% re­du­ziert werden. Wenn die Abnahme der eGFR vom Ausgangswert 35 % übersteigt, sollte über eine wei­te­re Dosisreduktion von Ci­clo­spo­rin dura nachgedacht werden. Diese Empfehlungen treffen auch zu, wenn die Werte des Patienten immer noch im normalen Laborbereich liegen Wenn die Dosisreduktion nicht dazu führt, erfolgreich die eGFR innerhalb ei­nes Monats zu verbessern, sollte die Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks ist erforderlich.

Die Bestimmung von Bilirubin und Parametern, die die Le­berfunktion überprüfen, ist erforderlich bevor die Therapie gestartet wird und es wird empfohlen eine enge Überwachung während der Therapie durchzuführen. Die Bestimmung von Serumlipiden, Ka­li­um, Ma­gne­si­um und Harnsäure ist vor und regelmäßig während der Be­handlung empfehlenswert.

Eine ge­le­gentliche Überwachung der Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel kann bei Nicht-Transplantations-Indikationen relevant sein, z. B. wenn Ci­clo­spo­rin dura zusammen mit Wirksoffen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z. B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimit­telintoleranz wie eine renale Dysfunktion).

Die normale Form der Anwendung ist die orale Anwendung. Wenn das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung verwendet wird, sollte unter vorsichtiger Überprüfung die Anwendung von ei­ner ange­mes­senen intravenösen Dosis, die der oralen Dosis ent­spricht, in Betracht gezogen werden. Die Absprache mit ei­nem Arzt mit Er­fahrung im Einsatz von Ci­clo­spo­rin wird empfohlen.

Außer bei Patienten mit ei­ner das Sehvermögen bedrohenden endogenen Uveitis und bei Kindern mit nephrotischem Syn­drom darf die Tagesgesamtdosis 5 mg/kg nicht überschreiten.

Für die Erhaltungstherapie ist die nied­rigste wirksame und gut verträgliche Dosis auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis zu bestimmen.

Bei Patienten, bei denen innerhalb ei­ner vorgegebenen Zeit (genauere Angaben siehe nachstehend) kein ent­sprechendes Therapieansprechen erreicht wird oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden kön­nen, ist die Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura abzusetzen.

Endogene Uveitis
Zur Einleitung ei­ner Remission werden initial 5 mg/kg/Tag oral in zwei getrennten Dosen empfohlen, bis eine Remission der aktiven Uvea-Entzündung und eine Verbesserung der Sehschärfe erreicht werden konnte. In the­ra­pie­re­fraktären Fällen kann die Dosis für eine be­schränkte Zeitdauer auf 7 mg/kg/Tag erhöht werden.

Zur Erreichung ei­ner initialen Remission oder um aku­ten Anfällen von Augenentzündung entge­genzuwirken, kann zusätzlich eine systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie mit Tagesdosen von 0,2 bis 0,6 mg/kg Pred­ni­son oder ei­nem ent­sprechenden anderen Kor­ti­ko­ste­roid eingesetzt werden, falls sich der Zustand mit Ci­clo­spo­rin dura alleine nicht aus­reichend behandeln lässt. Nach 3 Monaten kann die Kor­ti­ko­ste­roiddosis auf die nied­rigste wirksame Dosis re­du­ziert werden.

Für die Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die nied­rigste wirksame Dosis gesenkt werden. Während der Remission sollte die Dosis 5 mg/kg nicht überschreiten.

Infektiöse Ursachen der Uveitis sollten ausgeschlossen werden, bevor Immunsuppressiva eingesetzt werden.

Nephrotisches Syn­drom
Zur Einleitung ei­ner Remission wird die empfohlene Dosis in zwei getrennten oralen Dosen gegeben.

Falls die Nierenfunktion (mit Ausnahme ei­ner Pro­te­in­urie) normal ist, dann wird die folgende Tagesdosis empfohlen:

• Erwachsene: 5 mg/kg

• Kinder: 6 mg/kg

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Die Kombination von Ci­clo­spo­rin dura mit nied­rigen Dosen oraler Kor­ti­ko­ste­ro­i­de wird empfohlen, wenn die Wirkung von Ci­clo­spo­rin dura alleine nicht zufriedenstellend ist, vor allem bei steroidresistenten Patienten.

Die Zeit bis zur Besserung variiert von 3 bis 6 Monaten abhängig von der Art der Glomerulonephritis. Wenn nach dieser Besserungsperiode keine Besserung festgestellt wird, sollte die Therapie mit Ci­clo­spo­rin dura abgesetzt werden.

Die Dosen müssen unter Berücksichtigung der Wirk­samkeit (Pro­te­in­urie) und der Sicherheit individuell eingestellt werden, sollten aber bei Erwachsenen eine Dosis von 5 mg/kg/Tag und bei Kindern eine Dosis von 6 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die nied­rigste wirksame Dosis re­du­ziert werden.

Rheumatoide Ar­thri­tis
In den ersten 6 Be­handlungswochen beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Dosen. Falls die Wirkung nicht aus­reichend sein sollte, kann die Tagesdosis danach allmählich je nach Verträglichkeit erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Zur Erzielung der vollen Wirk­samkeit könnten bis zu 12 Wochen Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura erforderlich sein.

Zur Erhaltungstherapie ist die Dosis individuell je nach Verträglichkeit auf die nied­rigste wirksame Dosis einzustellen.

Ci­clo­spo­rin dura kann in Kombination mit nied­rig dosierten Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Ci­clo­spo­rin dura kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Me­tho­tre­xat alleine auch mit nied­rig dosiertem wöchentlichen Me­tho­tre­xat kombiniert werden. In solchen Fällen sollte initial eine Tagesdosis von 2,5 mg/kg Ci­clo­spo­rin dura in zwei getrennten Dosen pro Tag eingesetzt werden; diese Dosis kann bei ent­sprechender Verträglichkeit nach Bedarf erhöht werden.

Psoriasis
Die Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Psoriasis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Be­handlung individuell eingestellt werden. Zur Einleitung ei­ner Remission wird eine Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Einzeldosen empfohlen. Falls nach 1 Monat keine Besserung festgestellt wird, kann die Tagesdosis allmählich erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg nicht übersteigen. Bei Patienten, bei denen innerhalb von 6 Wochen mit ei­ner Dosis von 5 mg/kg/Tag kein aus­reichendes Ansprechen der psoriatischen Läsionen erreicht werden kann oder bei denen mit der wirksamen Dosis die gültigen Sicherheitsrichtlinien nicht erfüllt werden kön­nen, ist die Therapie abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Initialdosen von 5 mg/kg/Tag sind bei Patienten gerechtfertigt, deren Er­krankung eine rasche Besserung erfordert. Sobald ein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht werden konnte, kann Ci­clo­spo­rin dura abgesetzt werden und spätere Re­zi­dive kön­nen erneut mit Ci­clo­spo­rin dura in der zuvor wirksamen Dosis behandelt werden. Bei einigen Patienten könnte eine dauerhafte Erhaltungstherapie erforderlich sein.

Für eine Erhaltungstherapie kön­nen die Dosen individuell auf die nied­rigste wirksame Dosiseingestellt werden und diese sollte 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Atopische Dermatitis
Die Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Atopischer Dermatitis haben. Aufgrund der Variabilität dieser Krankheit muss die Be­handlung individuell eingestellt werden. Der empfohlene Dosisbereich ist 2,5 bis 5 mg/kg/Tag p.o. in zwei getrennten Dosen. Wenn mit ei­ner Initialdosis von 2,5 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg/Tag erhöht werden. In besonders schweren Fällen kann eine rasche und zufriedenstellende Kontrolle der Krankheit eher mit ei­ner Initialdosis von 5 mg/kg/Tag erreicht werden. Sobald eine zufriedenstellende Besserung erreicht werden konnte, sollte die Dosis allmählich re­du­ziert werden und Ci­clo­spo­rin dura sollte nach Möglichkeit abgesetzt werden. Ein späteres Re­zi­div kann mit ei­ner erneuten Ver­ab­rei­chung von Ci­clo­spo­rin dura behandelt werden.

Eine 8-wöchige Therapie könnte zwar aus­reichend sein, um eine ent­sprechende Besserung sicherzustellen, es konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Be­handlung bis zu 1 Jahr wirksam und gut verträglich sein kann, sofern die Überwachungsrichtlinien beachtet werden.

Wechsel zwischen oralen Ci­clo­spo­rin-Darreichungsformen
Die Umstellung von ei­ner oralen Darreichungsform von Ci­clo­spo­rin auf eine andere muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, einschließlich der Kontrolle der Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel für transplantierte Patienten.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alle Indikationen
Ci­clo­spo­rin unterliegt nur ei­ner minimalen Elimination über die Nieren und die Pharmakokinetik ist daher durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht weitgehend beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2). Allerdings ist aufgrund sei­nes nephrotoxischen Potenzials (siehe Abschnitt 4.8) eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendungsgebiete abgesehen von Transplantationen
Mit Ausnahme von Patienten, die für ein nephrotisches Syn­drom behandelt werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Ci­clo­spo­rin nicht erhalten (siehe Unterabschnitt über zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Anwendungsgebieten abgesehen von Transplantationen in Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit nephrotischem Syn­drom und eingeschränkter Nierenfunktion, sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Ci­clo­spo­rin unterliegt ei­ner umfassenden Metabolisierung in der Le­ber. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kann ein ungefähr 2- bis 3‑facher Anstieg der Krea­tinin-Exposition be­ob­ach­tet werden. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung erforderlich sein, um die erzielten Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) und es wird empfohlen, die Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel zu überwachen, bis stabile Werte erreicht worden sind.

Kinder und Jugendliche
In klinische Studien waren auch Kinder ab ei­nem Alter von 1 Jahr eingeschlossen. In einigen Studien benötigten und vertrugen Kinder und Jugendliche hö­he­re Dosen von Ci­clo­spo­rin pro kg Körpergewicht als die bei Erwachsenen eingesetzten.

Eine Anwendung von Ci­clo­spo­rin dura bei Kindern außerhalb der Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syn­droms kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (Alter 65 Jahre und älter)
Die Er­fahrung mit Ci­clo­spo­rin dura bei älteren Patienten ist be­schränkt.

In klinischen Studien mit oral verabreichtem Ci­clo­spo­rin bei rheumatoider Ar­thri­tis bestand bei Patienten, 65 Jahre oder älter, nach 3 bis 4 Monaten Therapie eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit für eine systolische Hypertonie unter Therapie oder für einen Anstieg der Serumkreatininwerte ≥ 50 % über die jeweiligen Ausgangswerte.

Die Dosis für einen älteren Patienten sollte mit Vorsicht gewählt werden, wobei üblicherweise im nied­rigen Dosisbereich begonnen werden sollte und zwar unter Berücksichtigung der ver­mehrten Häufigkeit von eingeschränkter Le­ber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleitkrankheiten oder –therapien und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Ci­clo­spo­rin dura Weichkapseln sollen als Ganzes geschluckt werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Kombination mit Produkten, die Hy­pe­ri­cum per­fora­tum (Jo­han­nis­kraut) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

• Kombination mit Arzneimit­teln, die Substrate des Multidrug-Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­teins (Pgp) oder der Organo-Anion-Transporter-Pro­te­ine (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakon­zentrationen mit schweren und/oder le­bens­be­droh­li­ch­en Er­eignissen verbunden sind, z.B. Bo­sen­tan, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Alis­ki­ren (siehe Abschnitt 4.5).

Ärztliche Überwachung
Ci­clo­spo­rin dura darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Er­fahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine ent­sprechende Nachkontrolle einschließlich regelmä­ßi­ger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten kön­nen. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimit­tel erhalten, sind in Einrichtungen zu betreuen, die über ent­sprechende Labors und unterstützende me­di­zinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt muss umfassend über die wei­te­re Kontrolle und Betreuung des Patienten informiert werden.

Lymphome und andere Malignome
Wie auch andere Immunsuppressiva erhöht Ci­clo­spo­rin das Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, besonders solchen der Haut. Das erhöhte Risiko scheint eher mit dem Ausmaß und der Dauer der Immunsuppression in Zusammenhang zu stehen als mit der Verwendung ei­nes spezifischen Wirk­stoffs.

Daher sollte eine Be­handlung, bei der mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Ci­clo­spo­rin) kombiniert werden, mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Er­krankungen und so­liden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde.

Angesichts des po­ten­ziellen Risikos von Hautmalignomen sind Patienten unter Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura, insbesondere jene mit ei­ner Be­handlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis, darauf hinzuweisen, eine Sonneneinstrahlung ohne ent­sprechenden Schutz zu vermeiden, und diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Infektionen

Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ci­clo­spo­rin die Anfälligkeit der Patienten für die Entwicklung verschiedener bakterieller, parasitärer, viraler und Pilz­in­fek­tio­nen, in vielen Fällen mit opportunistischen Pathogenen.

Eine Aktivierung von latenten Infektionen mit Polyomavirus, die zu ei­ner Polyomavirus-assoziierter Nephropathie (PVAN), insbesondere zu BK-Vi­rus-Nephropathie, oder zu JC-Vi­rus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie führt, wurde bei mit Ci­clo­spo­rin behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Solche Er­krankungen stehen häufig mit ei­ner hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung in Zusammenhang und müssen bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigt werden. Es wurden auch Fälle mit schwerwiegendem und/oder töd­li­chem Ausgang berichtet. Es sollten in diesen Fällen wirksame vorbeugende und therapeutische Strategien eingesetzt werden, vor allem bei Patienten mit ei­ner langfristigen immunsuppressiven Kombinationstherapie.

Nierentoxizität

Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff, eine häufige und potenziell schwerwiegende Kom­plikation, kann bei ei­ner Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura eintreten. Diese funktionellen Ver­än­de­run­gen sind dosis­ab­hängig und anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge ei­ner Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z. B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nie­ren­trans­plan­tatpatienten von Änderungen in der Folge ei­ner chronischen Abstoßung unterschieden werden muss. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Le­bertoxizität

Ci­clo­spo­rin dura kann auch zu dosis­ab­hängigen, reversiblen Erhöhungen von Serumbilirubin und Le­ber­enzymwerten führen (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen auch Untersuchungsberichte sowie Spontanmeldungen über Hepatotoxizität und Le­berschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, He­pa­ti­tis und Le­berversagen, bei mit Ci­clo­spo­rin behandelten Patienten vor. Die meisten Meldungen betrafen Patienten mit signifikanten Begleitkrankheiten, Grundkrankheiten und anderen Begleitfak­toren wie et­wa infektiösen Kom­plikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantatpatienten, wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Le­berfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten (Alter 65 Jahre und älter)

Bei älteren Patienten ist die Nierenfunktion besonders sorgfältig zu überwachen.

Überwachung der Ci­clo­spo­rinspiegel (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn Ci­clo­spo­rin dura bei Transplantationspatienten an­ge­wendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Zur Überwachung der Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin in Vollblut wird bevorzugt ein spezifischer monoklonaler Antikörper (Messung der Stammsubstanz) eingesetzt; eine Methode mit HPLC (Hochleistungs-Flüs­sig­keitschromatographie), die ebenfalls die Stammsubstanz misst, kann auch eingesetzt werden. Falls die Werte im Serum oder Plasma bestimmt werden, ist nach ei­nem Standardtrennprotokoll (Zeit und Temperatur) vorzugehen. Zur anfänglichen Überwachung bei Le­ber­trans­plan­ta­tions­pa­tien­ten kann entweder der spezifische monoklonale Antikörper eingesetzt werden oder es sollten parallel Messungen mit dem spezifischen monoklonalen Antikörper und dem nicht-spezifischen monoklonalen Antikörper durchgeführt werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine ent­sprechende Immunsuppression gewährleistet.

Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine ge­le­gentliche Überwachung der Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel empfohlen, z. B. wenn Ci­clo­spo­rin dura zusammen mit Wirk­stof­fen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin beeinflussen oder im Fall von ungewöhnlicher klinischer Response (z. B. ein Ausbleiben der Wirkung oder eine Erhöhung der Arzneimit­telintoleranz wie eine renale Dysfunktion).

Es ist zu beachten, dass die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tion in Blut, Plasma oder Serum nur ei­ner von vielen Faktoren ist, die den klinischen Status des Patienten bestimmen. Die Ergebnisse sollten daher nur als Richtlinie zur Wahl der Dosis in Verbindung mit anderen klinischen oder Laborparametern dienen.

Hypertonie

Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks während der Therapie mit Ci­clo­spo­rin dura ist erforderlich. Falls Hypertonie auftritt, ist eine ent­sprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin nicht beeinträchtigt, wie et­wa Israpidin (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhung der Blutlipide

Da Berichte vorliegen, dass Ci­clo­spo­rin dura eine leichte und reversible Erhöhung der Blutlipide induzieren kann, ist es ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Be­handlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine ent­sprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.

Hyperkaliämie

Ci­clo­spo­rin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Es ist auch ent­sprechende Vorsicht geboten, wenn Ci­clo­spo­rin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimit­teln (z. B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en) oder kaliumhaltigen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, sowie auch bei Patienten mit ei­ner kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Ka­li­umwerte ratsam.

Hypomagnesiämie

Ci­clo­spo­rin verstärkt die Clearance von Ma­gne­si­um. Dies kann daher zu ei­ner symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Ma­gne­si­umkon­zentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Ma­gne­si­umsubstitution in Erwägung gezogen werden.

Hyperurikämie

Vorsicht ist bei der Be­handlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.

Lebend atte­nu­ierte Impf­stoffe

Während der Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin kön­nen Impfungen weni­ger wirksam sein. Eine Anwendung von le­bend atte­nu­ierten Impf­stoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen

Mit Vorsicht sollte bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Ci­clo­spo­rin mit Arzneimit­teln vorgegangen werden, die wesentlich die Ci­clo­spo­rin-Plasmakon­zentrationen durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 und/oder P-Gly­co­pro­tein (P-gp) erhöhen oder senken kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Nierentoxizität sollte überwacht werden, wenn die Gabe von Ci­clo­spo­rin zusammen mit Wirk­stof­fen erfolgt, die die Ci­clo­spo­rinspiegel erhöhen, oder mit Wirk­stof­fen, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen (siehe Abschnitt 4.5). Der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Es kön­nen eine Überwachung der Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel und eine Anpassung der Ci­clo­spo­rin-Dosis erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ci­clo­spo­rin hemmt CYP3A4, das Multidrug-Efflux-Transporter P-gp und die Organo-Anion-Transporter-Pro­te­ine (OATP) und kann die Plasmakon­zentration gleichzeitig an­ge­wendeter Medikamente, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieses Transporters sind, erhöhen.
Es sollte mit Vorsicht vorgegangen werden, wenn Ci­clo­spo­rin zusammen mit solchen Arzneimit­teln verabreicht wird oder eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ci­clo­spo­rin erhöht die Exposition von HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (Statine). Wenn gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen der Produktinformation die Dosierung von den Statinen re­du­ziert oder die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine sollte vermieden werden. Eine Statin-Therapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptome ei­ner Myopathie oder Patienten mit Risikofak­toren prä­dis­po­niert für schwere renale Verletzungen, einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen, sekundär zu Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.5).

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Ler­ca­ni­di­pin war die AUC von Ler­ca­ni­di­pin um das 3-Fache erhöht und die AUC von Ci­clo­spo­rin stieg um 21 % an. Daher sollte die gleichzeitige Kombination von Ci­clo­spo­rin und Ler­ca­ni­di­pin vermieden werden. Die Ver­ab­rei­chung von Ci­clo­spo­rin 3 Stunden nach Ler­ca­ni­di­pin ergab keine Änderung der Ler­ca­ni­di­pin-AUC, aber die Ci­clo­spo­rin-AUC erhöhte sich um 27%. Folglich sollte diese Kombination mit Vorsicht in ei­nem Intervall von mindestens 3 Stunden verabreicht werden.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Indikationen abgesehen von Transplantationen

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syn­drom mit ei­nem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ci­clo­spo­rin nicht an­ge­wendet werden.

Vor Einleitung ei­ner Be­handlung ist mit­tels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Be­handlung überprüft werden, um Dosis­an­pas­sun­gen vornehmen zu kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei endogener Uveitis

Ci­clo­spo­rin dura sollte bei Patienten mit neurologischem Behçet-Syn­drom mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Der neurologische Status dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen.

Es liegen nur be­schränkte Er­fahrungen für die Anwendung von Ci­clo­spo­rin dura bei Kindern mit endogener Uveitis vor.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei nephrotischem Syn­drom

Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Be­handlungsbeginn sollten initial mit 2,5 mg/kg/Tag behandelt werden und müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Bei einigen Patienten könnte es aufgrund von Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion in Verbindung mit dem nephrotischen Syn­drom schwierig sein, eine durch Ci­clo­spo­rin dura induzierte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung festzustellen. Dadurch erklärt sich auch, warum in seltenen Fällen durch Ci­clo­spo­rin dura induzierte Ver­än­de­run­gen der Nierenstruktur ohne be­glei­ten­de Erhöhungen von Serumkreatinin be­ob­ach­tet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie, bei denen Ci­clo­spo­rin dura für mehr als 1 Jahr an­ge­wendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit nephrotischem Syn­drom unter Be­handlung mit Immunsuppressiva (einschließlich Ci­clo­spo­rin) wurde ge­le­gentlich das Auftreten von Malignomen (einschließlich Hodgkin-Lymphom) berichtet.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei rheumatoider Ar­thri­tis

Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und aller Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ci­clo­spo­rin dura erhöht wird oder eine Begleittherapie mit ei­nem NSAR begonnen oder in sei­ner Dosis erhöht wird.

Ein Absetzen von Ci­clo­spo­rin dura könnte auch erforderlich sein, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht ent­sprechend behandeln lässt.

Wie bei anderen langfristigen Immunsuppressivtherapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Er­krankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund ei­ner synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ci­clo­spo­rin dura in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet wird.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei Psoriasis

Ein Absetzen von Ci­clo­spo­rin dura wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht ent­sprechend behandeln lässt.

Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen ei­ner mit Behinderungen verbundenen Psoriasis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.

Es liegt nur be­schränkte Er­fahrung für die Anwendung von Ci­clo­spo­rin dura bei Kindern mit Psoriasis vor.

Bei psoriatischen Patienten unter Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin wurde, wie auch bei Patienten mit herkömmlicher immunsuppressiver Therapie, die Entwicklung von Malignomen (insbesondere der Haut) berichtet. Für Psoriasis untypische Hautläsionen sollten vor Beginn der Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura biopsiert werden, sofern ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität be­steht. Patienten mit malignen oder prämalignen Haut­ver­änderungen sollten nur nach ei­ner ent­sprechenden Be­handlung solcher Läsionen mit Ci­clo­spo­rin dura behandelt werden und auch nur dann, wenn keine anderen Möglichkeiten für eine erfolgreiche Therapie be­stehen.

Bei einigen wenigen mit Ci­clo­spo­rin dura behandelten Patienten mit Psoriasis kam es zu lymphoproliferativen Er­krankungen. Diese sprachen auf ein promptes Absetzen der Be­handlung an.

Patienten unter Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura sollten keine be­glei­ten­de UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei atopischer Dermatitis

Ein Absetzen von Ci­clo­spo­rin dura wird empfohlen, wenn eine sich während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht ent­sprechend behandeln lässt.

Die Er­fahrung mit Ci­clo­spo­rin dura bei Kindern mit atopischer Dermatitis ist be­schränkt.

Ältere Patienten sollten nur bei Vorliegen ei­ner mit Behinderungen verbundenen atopischen Dermatitis behandelt werden und die Nierenfunktion sollte besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine benigne Lymph­ade­no­pa­thie ist häufig mit Er­krankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit ei­ner generellen Besserung der Krankheit zurück.

Eine unter Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin festgestellte Lymph­ade­no­pa­thie sollte regelmäßig überwacht werden.

Lymph­ade­no­pa­thien, die trotz ei­ner Besserung der Krankheitsaktivität fort­be­stehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mit­tels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.

Aktive Infektionen mit Herpes sim­plex sollten abgeheilt sein, bevor eine Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion.

Hautinfektionen mit Sta­phylo­coc­cus au­reus sind keine absolute Kon­tra­in­di­kation für eine Therapie mit Ci­clo­spo­rin dura, sollten aber mit ei­ner ent­sprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. Orales Ery­thro­my­cin sollte vermieden werden, da es bekanntermaßen die Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5). Falls es jedoch keine andere Alterna­ti­ve gibt, wird empfohlen, die Blutspiegel von Ci­clo­spo­rin und die Nierenfunktion engmaschig zu kontrollieren und den Patienten auf mögliche Nebenwirkungen von Ci­clo­spo­rin zu überwachen.

Patienten unter Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin dura sollten keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Anwendung bei Kindern in anderen Indikationen als Transplantationen

Abgesehen von der Be­handlung von nephrotischem Syn­drom liegen keine ent­sprechenden Er­fahrungen mit Ci­clo­spo­rin dura bei Kindern vor. Eine Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren außerhalb der Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syn­droms kann daher nicht empfohlen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung:

Etha­nol

Ci­clo­spo­rin dura 25 mg Weichkapseln enthält 25 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Kapsel. Die Men­ge in ei­ner Kapsel ent­spricht weni­ger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.

Ci­clo­spo­rin dura 50 mg Weichkapseln enthält 50 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Kapsel. Die Men­ge in ei­ner Kapsel ent­spricht weni­ger als 2 ml Bier oder 1 ml Wein.

Ci­clo­spo­rin dura 100 mg Weichkapseln enthält 100 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Kapsel. Die Men­ge in ei­ner Kapsel ent­spricht weni­ger als 3 ml Bier oder ent­spricht 1 ml Wein.

Die geringe Al­ko­holmenge in diesen Arzneimit­teln hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Progylenglycol

Ci­clo­spo­rin dura 25 mg Weichkapseln enthält 26 mg Pro­py­len­gly­col in jeder Kapsel.
Ci­clo­spo­rin dura 50 mg Weichkapseln enthält 43 mg Pro­py­len­gly­col in jeder Kapsel.
Ci­clo­spo­rin dura 100 mg Weichkapseln enthält 70 mg Pro­py­len­gly­col in jeder Kapsel.

Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph.Eur.).

Ci­clo­spo­rin dura enthält Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph.Eur.), welches Ma­gen­ver­stimmung und Durchfall hervorrufen kann.

Arzneimit­telwechselwirkungen
Es wurden für viele Arzneimit­tel Wechselwirkungen mit Ci­clo­spo­rin beschrieben. Die Arzneimit­tel, für die solche Wechselwirkungen ent­sprechend bestätigt werden konnten und welche auch als klinisch relevant erachtet werden, werden nachstehend aufgeführt.

Für verschiedene Wirkstoffe ist bekannt, dass sie die Kon­zen­tra­tion von Ci­clo­spo­rin im Plasma oder im Vollblut erhöhen oder vermindern, üblicherweise durch Hemmung oder Induktion von En­zy­men, die an der Metabolisierung von Ci­clo­spo­rin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4.

Ci­clo­spo­rin ist ebenfalls ein In­hi­bi­tor von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporters P-Gly­co­pro­tein (P-gp) und der Organo-Anion-Transporter-Pro­te­ine (OATP) und kann die Plasmaspiegel von Begleitmedikationen erhöhen, die Substrate dieses Enzyms und/oder der Transporter sind.

Arzneimit­tel können die Bioverfügbarkeit von Ci­clo­spo­rin erhöhen oder vermindern
Bei Transplantationspatienten ist eine häufige Messung der Ci­clo­spo­rinspiegel erforderlich und wenn notwendig eine Dosis­an­pas­sung durchzuführen, besonders während des Beginns oder dem Absetzen von Begleitmedikation. Bei Nicht-Transplantationspatienten ist das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischem Effekt weni­ger gut bekannt. Wenn Arzneimit­tel, die die Ci­clo­spo­rinspiegel erhöhen, gleichzeitig verabreicht werden, ist eine häufige Überprüfung der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung der Ci­clo­spo­rin bezogenen Nebenwirkungen geeigneter als eine Messung der Blutspiegel.

Arzneimit­tel, die die Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin vermindern

Alle Induktoren des CYP3A4 und/oder des P-Gly­co­pro­teins (P-gp) können voraussichtlich die Ci­clo­spo­rinspiegel vermindern. Beispiele von Arzneimit­teln, die die Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin vermindern, sind:
Barbiturate, Car­bama­ze­pin, Ox­car­ba­ze­pin, Phe­ny­toin; Nafcillin, intravenöses Sulfadimidin, Probucol, Or­lis­tat, Hy­pe­ri­cum per­fora­tum (Jo­han­nis­kraut), Ti­clo­pi­din, Sulfinpyrazon, Ter­bi­na­fin, Bo­sen­tan.

Produkte, die Hy­pe­ri­cum per­fora­tum (Jo­han­nis­kraut) enthalten, dürfen aufgrund des Risikos verminderter Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel und die dadurch re­du­zierte Wirkung nicht gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin dura an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Rifampicin induziert das in­tes­ti­nale Ci­clo­spo­rin und den Le­bermetabolismus. Die Ci­clo­spo­rin-Dosen müssen während der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung auf das 3- bis 5-Fache erhöht werden.

Oc­treo­tid vermindert die orale Absorption von Ci­clo­spo­rin und eine 50 %ige Erhöhung der Ci­clo­spo­rin-Dosis oder ein Wechsel zu ei­ner intravenösen Gabe kann erforderlich sein.

Arzneimit­tel, die die Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin erhöhen

Alle Hem­mer des CYP3A4 und/oder des P-Gly­co­pro­teins (P-gp) können zu erhöhten Ci­clo­spo­rinspiegeln führen. Beispiele sind:
Nicardipin, Me­to­clo­pra­mid, orale Kon­tra­zep­ti­va, Me­thyl­pred­ni­so­lon (hoch dosiert); Allo­pu­ri­nol, Cholinsäure und Derivate, Pro­te­aseinhibitoren, Ima­ti­nib, Colchicin, Nefazodon.

Makrolid-Antibiotika: Ery­thro­my­cin kann die Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tion um das 4- bis 7-Fache erhöhen, manchmal resultierend in ei­ner Nephrotoxizität. Clari­thro­mycin kann die Ci­clo­spo­rin-Exposition verdoppeln. Azi­thro­mycin erhöht die Ci­clo­spo­rinspiegel um circa 20 %.

Azol-Antimykotika: Ke­to­con­azol, Flu­cona­zol, Itra­cona­zol und Vo­ri­co­na­zol können die Ci­clo­spo­rin-Exposition mehr als verdoppeln.

Ve­ra­pa­mil erhöht die Ci­clo­spo­rin-Blutkon­zentration um das 2- bis 3-Fache.

Die gleichzeitige Gabe von Te­la­pre­vir resultierte in ei­ner 4,64‑fach erhöhten Ci­clo­spo­rin-nor­ma­li­sierten-Dosis-Exposition (AUC).

Amio­da­ron erhöht wesentlich die Ci­clo­spo­rin-Plasmakon­zentration gleichzeitig mit ei­nem Anstieg des Serumkreatinins. Diese Wechselwirkung kann noch lange Zeit nach dem Absetzen von Amio­da­ron auftreten, da Amio­da­ron eine sehr lange Halbwertszeit hat (circa 50 Tage).

Danazol erhöht die Ci­clo­spo­rin-Blutkon­zentration um circa 50 %.

Dil­tia­zem (bei Dosen von 90 mg/Tag) kann die Ci­clo­spo­rin-Plasmakon­zentration um bis zu 50 % erhöhen.

Ima­ti­nib kann die Ci­clo­spo­rin-Exposition und Cmax um circa 20 % erhöhen.

Cannabidiol (P-gp-In­hi­bi­tor): Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel ei­nes anderen Calcineurin-In­hi­bi­tors während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol vor. Diese Wechselwirkung kann aufgrund der Hemmung des in­tes­ti­nalen P-pg-Effluxes auftreten, was zu ei­ner erhöhten Bioverfügbarkeit des Calcineurin-In­hi­bi­tors führt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Cannabidiol Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Bei Transplantatempfängern ist der Talspiegel von Ci­clo­spo­rin im Vollblut zu überwachen und die Ci­clo­spo­rin-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei nicht transplantierten Patienten sollte eine Überwachung der Ci­clo­spo­rin-Blutspiegel, gegebenenfalls mit Dosis­an­pas­sung, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmit­teln

Für die gleichzeitige Einnahme von Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft wurde eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Ci­clo­spo­rin berichtet.

Kombinationen mit ei­nem erhöhten Risiko für Nephrotoxizität

Vorsicht ist bei der Anwendung von Ci­clo­spo­rin gemeinsam mit anderen Wirk­stof­fen mit nephrotoxischen Wirkungen geboten, wie et­wa: Ami­noglykoside (einschließlich Genta­mi­cin, To­bra­my­cin), Am­pho­te­ri­cin B, Ci­pro­flo­xa­cin, Van­co­my­cin, Tri­me­tho­prim (+Sul­fa­meth­oxa­zol); Fibratsäurederivate z. B. Be­za­fi­brat, Fe­no­fi­brat); NSARs (einschließlich Di­clo­fenac, Na­pro­xen, Sulindac); Mephalan, Hist­amin-H2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en (z. B. Ci­me­ti­din, Ra­ni­ti­din); Me­tho­tre­xat (siehe Abschnitt 4.4).

Während der gleichzeitigen Gabe von Arzneimit­teln, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen, soll eine enge Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt werden. Wenn eine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt, soll die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimit­tels re­du­ziert werden oder eine alterna­ti­ve Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus sollte aufgrund des Risikos ei­ner Nephrotoxizität und ei­ner pharmakokinetischen Wechselwirkung über CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen der DAA-Therapie

Die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin kann durch Veränderungen der Le­berfunktion während der DAA-Therapie beeinflusst werden, die mit der Freisetzung des HCV-Vi­rus zusammenhängen. Eine genaue Überwachung und mögliche Dosis­an­pas­sung von Ci­clo­spo­rin sind notwendig, um eine anhaltende Wirk­samkeit zu gewährleisten.

Ci­clo­spo­rin-Effekte auf andere Arzneimit­tel

Ci­clo­spo­rin ist ein Hem­mer von CYP3A4, des Multidrug-Efflux-Transporter P-Gly­co­pro­teins (P-gp) und der Organo-Anion-Transporter-Pro­te­ine (OATP). Die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4, P-gp und OATP sind, mit Ci­clo­spo­rin kann die Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichter Me­di­kation, die Substrate dieses Enzyms und/oder dieser Transporter sind, erhöhen.

Im Folgenden sind einige Beispiele aufgeführt:
Ci­clo­spo­rin kann die Clearance von Di­go­xin, Colchicin, HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren (Statine) und Eto­po­sid verringern. Wenn ei­nes dieser Arzneimit­tel gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin verwendet wird, ist eine enge klinische Überwachung erforderlich um die Früherkennung von toxischen Manifestationen des Arzneimit­tels, gefolgt von ei­ner Verringerung der Dosierung oder deren Absetzen, zu ermöglichen. Wenn gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin verabreicht, sollte gemäß den Empfehlungen ihrer Produktinformation die Dosierung von den Statinen re­du­ziert und die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine sollte vermieden werden. Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ci­clo­spo­rin sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Eine Statin-Therapie muss vorübergehend ausgesetzt oder abgebrochen werden bei Patienten mit Anzeichen und Symptome ei­ner Myopathie oder bei Patienten mit Risikofak­toren, die für eine Nierenschädigung einschließlich Nie­ren­ver­sa­gen infolge ei­ner Rhabdomyolyse prädisponiert sind.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statinen mit Ci­clo­spo­rin

Bei gemeinsamer Anwendung von Ci­clo­spo­rin mit Ler­ca­ni­di­pin wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Nach gleichzeitiger Gabe von Ci­clo­spo­rin und Alis­ki­ren, ein P-gP-Substrat) war die C_max von Alis­ki­ren um et­wa das 2,5-Fache erhöht und die AUC um et­wa das 5-Fache. Das pharmakokinetische Profil von Ci­clo­spo­rin wurde hinge­gen nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin und Alis­ki­ren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der P-gp inhibitorischen Aktivität von Ci­clo­spo­rin wird eine gleichzeitige Anwendung mit Da­bi­ga­tran Etexilat nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Anwendung von Ni­fe­di­pin gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin kann zu ei­ner erhöhten Rate von Gingivahyperplasie im Vergleich zu jener mit alleini­ger Anwendung von Ci­clo­spo­rin führen.

Für die gemeinsame Anwendung von Di­clo­fenac und Ci­clo­spo­rin wurde ein signifikanter Anstieg der Bioverfügbarkeit von Di­clo­fenac beschrieben – mit der möglichen Konsequenz ei­ner reversiblen Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Di­clo­fenac ist höchstwahrscheinlich durch eine Verminderung sei­nes hohen First-Pass-Effekts bedingt. Wenn NSARs mit ei­nem geringen First-Pass-Effekt (z. B. Ace­tylsalicylsäure) gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin gegeben werden, ist keine Erhöhung ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.

Erhöhungen von Serumkreatinin wurden in Studien mit Eve­ro­li­mus oder Si­ro­li­mus in Kombination mit voll dosiertem Ci­clo­spo­rin zur Mikoremulsion be­ob­ach­tet. Diese Wirkung ist häufig nach ei­ner Dosisreduktion von Ci­clo­spo­rin reversibel. Eve­ro­li­mus und Si­ro­li­mus hatten nur geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin. Eine gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin erhöhte die Blutspiegel von Eve­ro­li­mus und Si­ro­li­mus signifikant.

Vorsicht ist bei ei­ner gemeinsamen Anwendung mit kaliumsparenden Arzneimit­teln (z. B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en) oder kaliumhaltigen Arzneimit­teln geboten, da diese zu ei­ner signifikanten Erhöhung von Serumkalium führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Ci­clo­spo­rin kann die Plasmakon­zentrationen von Re­pa­gli­nid erhöhen und so zu ei­nem erhöhten Risiko von Hypoglykämie führen.

Die gleichzeitige Gabe von Bo­sen­tan und Ci­clo­spo­rin bei gesunden Probanden erhöht die Bo­sen­tan-Exposition mehr­fach und es gab eine Abnahme der Ci­clo­spo­rin-Exposition um 35 %. Die gleichzeitige Anwendung von Ci­clo­spo­rin mit Bo­sen­tan wird nicht empfohlen (siehe oben, Unterabschnitt „Arzneimit­tel, die die Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin vermindern“ und Abschnitt 4.3).

Die Ver­ab­rei­chung von Mehrfachdosen von Am­bri­sen­tan und Ci­clo­spo­rin bei gesunden Probanden führte zu ei­ner Erhöhung der Exposition mit Am­bri­sen­tan um et­wa das 2-Fache, während sich die Exposition mit Ci­clo­spo­rin geringfügig erhöhte (et­wa 10%).

Eine signifikant erhöhte Exposition ge­genüber An­thra­zy­klin-Antibiotika (z. B. Do­xo­ru­bi­cin, Mitoxanthron, Dau­no­ru­bi­cin) wurde bei Patienten mit onkologischen Er­krankungen bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von An­thra­zy­klin-Antibiotika und sehr hohen Dosen von Ci­clo­spo­rin be­ob­ach­tet.

Während der Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin können Impfungen weni­ger wirksam sein. Eine Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen sollte vermieden werden.

Wechselwirkungen, die zu ei­ner Verringerung anderer Arzneimit­telspiegel führen

Bei Transplantationspatienten kann die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ci­clo­spo­rin und Mycophenolat-Na­tri­um oder Mycophenolat-Mofetil die mittlere Exposition von Mycophenolsäure im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20-50 % verringern. Diese Information sollte insbesondere im Falle ei­ner Unterbrechung oder ei­nes Abbruchs der Ci­clo­spo­rin-Therapie in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Ci­clo­spo­rin (200 mg oder 600 mg) mit ei­ner Einzeldosis Eltrombopag (50 mg) verringerte die AUC_inf von Eltrombopag im Plasma um 18 % bis 24 % und die C_max um 25 % bis 39 %. Eine Dosis­an­pas­sung von Eltrombopag ist im Verlauf der Be­handlung in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl des Patienten möglich. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens wöchentlich für 2 bis 3 Wochen überwacht werden, wenn Eltrombopag zusammen mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird. Entsprechend dieser Thrombozytenzahlen muss die Eltrombopag-Dosis möglicherweise erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten oder gut kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen, die Ci­clo­spo­rin anwenden. Über die Anwendung von Ci­clo­spo­rin bei schwangeren Patientinnen liegen aus der Zeit nach der Markteinführung nur geringe Datenmengen vor, einschließlich Transplantationsregistern und veröffentlichter Literatur, wobei die meisten Fälle von Transplantatempfängerinnen vorliegen. Bei schwangeren Frauen, die nach ei­ner Transplantation eine Therapie mit Immunsuppressiva einschließlich Ci­clo­spo­rin und Ci­clo­spo­rin-haltiger Therapien erhalten, be­steht ein Risiko für eine Frühgeburt (< 37 Wochen).

Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung (EFD) an Ratten und Ka­nin­chen mit Ci­clo­spo­rin haben bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen (MRHD), basierend auf der Körperoberfläche (KOF), eine em­bryofe­tale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ci­clo­spo­rin sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus. Der Ge­halt an Etha­nol in Ci­clo­spo­rin dura ist bei schwangeren Frauen ebenfalls zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Veröffentlichte Daten aus dem National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) beschreiben Schwangerschaftsergebnisse bei Nieren- (482), Le­ber- (97) und Herz­trans­plan­tat­emp­fän­gerinnen (43), die Ci­clo­spo­rin erhielten. Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit ei­ner Lebendgeburtenrate von 76 % bzw. 76,9 % und 64 % bei Empfängern von Nieren-, Le­ber- und Herztransplantaten. Eine vorzeitige Entbindung (< 37 Wochen) wurde bei 52 %, 35 % bzw. 35 % der Nieren-, Le­ber- und Herz­trans­plan­tat­emp­fän­gerinnen berichtet.

Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern mit der in der Allgemeinbevölkerung be­ob­ach­teten Häufigkeit vergleichbar ist. Eine mögliche direkte Auswirkung von Ci­clo­spo­rin auf Blut­hoch­druck, Prä­ek­lamp­sie, Infektionen oder Diabetes bei Müttern konnte angesichts der Beschränkungen, die mit Registern und Spontanmeldungen nach der Vermarktung verbunden sind, nicht ausgeschlossen werden.

Es liegt eine be­schränkte Anzahl von Beobachtungsberichten für Kinder bis zu ei­nem Alter von et­wa 7 Jahren vor, die in utero Ci­clo­spo­rin ausgesetzt waren. Nierenfunktion und Blutdruck waren bei diesen Kindern normal.

Stillzeit

Ci­clo­spo­rin geht in der Regel in geringen Men­gen in die Muttermilch über, die Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch kön­nen jedoch variieren.
Bei typischen Ci­clo­spo­rin-Spiegeln im Blut von Müttern würde ein vollständig gestillter Säugling in der Regel nicht mehr als 2 % der an das Körpergewicht der Mutter angepassten Dosierung erhalten. Bei den meisten gestillten Säuglingen war Ci­clo­spo­rin im Blut nicht nachweisbar. In einigen wenigen Fällen wurden jedoch Blutkon­zentrationen ge­mes­sen, die von nachweisbaren bis therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen reichten, selbst wenn die Spiegel von Ci­clo­spo­rin in der Muttermilch nied­rig waren. Im Rahmen der Nachbeobachtung gestillter Säuglinge wurden keine Nebenwirkungen festgestellt; die langfristigen Risiken selbst geringer Expositionsmengen sind jedoch nach wie vor unbekannt.

Die Anwendung von Ci­clo­spo­rin während der Stillzeit wird aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen beim Säugling nicht empfohlen.

Der Ge­halt an Etha­nol in Ci­clo­spo­rin dura sollte auch bei stillenden Frauen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Es liegen nur be­schränkte Daten zur Wirkung von Ci­clo­spo­rin dura auf die Fertilität beim Men­schen vor (siehe Abschnitt 5.3). Bei männlichen und weib­li­chen Ratten wurden bei bis zu 15 mg/kg/Tag (unter MRHD basierend auf KOF) keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Ci­clo­spo­rin dura kann neurologische und visuelle Nebenwirkungen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Ci­clo­spo­rin dura kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Beim Führen ei­nes Kraftfahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Ci­clo­spo­rin dura auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die primären Nebenwirkungen, die in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden und mit der Anwendung von Ci­clo­spo­rin in Zusammenhang stehen, umfassen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, Tremor, Hir­su­tis­mus, Hypertonie, Diarrhoe, An­orexie, Nausea und Erbrechen.

Viele Nebenwirkungen ei­ner Therapie mit Ci­clo­spo­rin sind dosis­ab­hängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Das Gesamtspektrum der Nebenwirkungen ist bei den ver­schie­de­nen Indikationen im Wesentlichen das gleiche; es gibt allerdings Unterschiede in der Häufigkeit und im Schweregrad. Aufgrund der hö­he­ren Initialdosen und der längeren Erhaltungstherapie, die nach ei­ner Transplantation erforderlich ist, sind die Nebenwirkungen bei Transplantationspatienten häufiger und nor­mal­erweise auch stärker ausgeprägt als bei Patienten, die für andere Indikationen behandelt werden.

Infektionen und parasitäre Er­krankungen

Bei Patienten mit ei­ner immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ci­clo­spo­rin und Ci­clo­spo­rin-haltiger Therapien, be­steht ein erhöhtes Risiko für Infektionen (virale, bakterielle, parasitäre oder Pilz­in­fek­tio­nen) (siehe Abschnitt 4.4). Es kön­nen sowohl ge­ne­ra­li­sierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ebenso kön­nen sich be­ste­hende Infektionen verstärken und die Reaktivierung ei­ner Polyomavirus Infektion kann zu ei­ner Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder ei­ner JC-Vi­rus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Es wurden Fälle mit schwerwiegendem und/oder töd­li­chem Ausgang berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Bei Patienten mit ei­ner immunsuppressiven Therapie, einschließlich Ci­clo­spo­rin und Ci­clo­spo­rin-haltiger Therapien, be­steht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Er­krankungen und anderer Malignome, insbesondere solcher der Haut. Die Häufigkeit solcher Malignome erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Therapie (siehe Abschnitt 4.4). Einige Malignome kön­nen tödlich verlaufen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Nebenwirkungen aus den klinischen Studien (Tabelle 2) werden nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen angeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gereiht, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst angeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gereiht. Zusätzlich beruht die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Definitionen (CIOMS II): Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig Leukopenie
Gelegentlich Throm­bo­zyto­pe­nie, An­ämie
Selten Hämolytisch-urämisches Syn­drom, mikroangiopathische hämolytische An­ämie
Nicht bekannt* Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr häufig Hyper­lipid­ämie
Häufig Hyper­gly­kä­mie, An­orexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig Tremor, Kopf­schmerzen
Häufig Konvulsionen, Par­äs­the­sie
Gelegentlich Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Des­ori­en­tiert­heit, verminderte Reaktivität, Agi­tiert­heit, Schlaflosigkeit, Seh­stö­run­gen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
Selten Motorische Polyneu­ropathie
Sehr selten Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge ei­ner benignen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie
Nicht bekannt* Mi­grä­ne

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Nicht bekannt* Beeinträchtigung des Hörvermögens**

Gefäßerkrankungen
Sehr häufig Hypertonie
Häufig Flush

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhoe, Gingivahyperplasie, Magenulcera
Selten Pan­krea­ti­tis

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Häufig Anormale Le­berfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Nicht bekannt* Hepatotoxizität und Le­berschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, He­pa­ti­tis und Le­berversagen, in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig Hir­su­tis­mus
Häufig Akne, Hypertrichose
Gelegentlich Allergischer Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig Myalgie, Mus­kel­krämpfe
Selten Muskelschwäche, Myopathie
Nicht bekannt* Schmerzen der unteren Ex­tre­mi­tä­ten

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Selten Mens­tru­a­tions­stö­run­gen, Gynäkomastie

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig Fieber, Müdigkeit
Gelegentlich Ödeme, Gewichtszunahme

* Nebenwirkungen aus der Er­fahrung nach Markteinführung, für die die Häufigkeit mangels ei­nes realen Bezugswerts nicht bestimmt werden kann.
** Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit hohen Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin über eine Beeinträchtigung des Hörvermögens berichtet.

Andere Nebenwirkungen aus der Er­fahrung nach Markteinführung

Es liegen auch Berichte sowie Spontanmeldungen über Hepatotoxizität und Le­berschäden, einschließlich Cholestase, Gelbsucht, He­pa­ti­tis und Le­berversagen, bei mit Ci­clo­spo­rin behandelten Patienten vor. Die meisten Meldungen betrafen Patienten mit signifikanten Begleitkrankheiten, Grundkrankheiten und anderen Begleitfak­toren wie et­wa infektiösen Kom­plikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vor allem bei Transplantatpatienten, wurde ein tödlicher Ausgang beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Akute und chronische Nephrotoxizität

Bei Patienten mit ei­ner Therapie mit ei­nem Calcineurin-In­hi­bi­tor (CNI), einschließlich Ci­clo­spo­rin und Ci­clo­spo­rin-haltiger Therapien, be­steht ein erhöhtes Risiko für aku­te oder chronische Nephrotoxizität. Es gibt Berichte aus klinischen Studien und aus der Er­fahrung nach Markteinführung in Verbindung mit der Anwendung von Ci­clo­spo­rin dura. In Fällen von aku­ter Nephrotoxizität wurden Störungen der Homöostase, wie Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, berichtet. Fälle, die chronische morphologische Ver­än­de­run­gen beschrieben, umfassten Arteriolenhyalinose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose (siehe Abschnitt 4.4).

Schmerzen der unteren Ex­tre­mi­tä­ten

In vereinzelten Fällen wurden Schmerzen in den unteren Ex­tre­mi­tä­ten in Verbindung mit Ci­clo­spo­rin berichtet. Schmerzen in den unteren Ex­tre­mi­tä­ten wurden auch als Teil des Calcineurin-In­hi­bi­tor-induzierten Schmerzsyndroms (Calcineurin-In­hi­bi­tor Induced Pain Syn­dro­me/CIPS) be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien schlossen Kinder ab ei­nem Alter von 1 Jahr mit Standarddosierungen von Ci­clo­spo­rin und ei­nem mit jenem von Erwachsenen vergleichbaren Sicherheitsprofil ein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die orale LD₅₀ von Ci­clo­spo­rin beträgt 2329 mg/kg bei Mäusen, 1480 mg/kg bei Ratten und >1000 mg/kg bei Ka­nin­chen. Die intravenöse LD₅₀ beträgt 148 mg/kg bei Mäusen, 104 mg/kg bei Ratten und 46 mg/kg bei Ka­nin­chen.

Symptome

Die Er­fahrung mit aku­ter Überdosierung von Ci­clo­spo­rin ist be­schränkt. Orale Ci­clo­spo­rin-Dosen von bis zu 10 g (et­wa 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen wie Erbrechen, Be­nom­men­heit, Kopf­schmerzen, Tachykardie sowie mäßig schwerer, reversibler Nierenfunktionsbeeinträchtigung bei einigen wenigen Patienten vertragen. Allerdings wurden nach versehentlicher paren­te­ra­ler Überdosierung von Ci­clo­spo­rin bei frühgeborenen Neugeborenen schwerwiegende Symptome ei­ner Intoxikation berichtet.

Be­handlung

In allen Fällen ei­ner Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen und eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Forciertes Erbrechen und Magenspülung könnten in den ersten Stunden nach ei­ner oralen Einnahme hilfreich sein. Ci­clo­spo­rin ist nicht stark dialysierbar und kann auch durch Koh­le-Hämoperfusion nicht aus­reichend eliminiert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Calcineurin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AD01

Ci­clo­spo­rin (auch unter der Be­zeichnung Cyclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Poly­pep­tid aus 11 Ami­no­säu­ren. Es ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate von Haut, Herz, Niere, Pan­kre­as, Knochenmark, Dünndarm oder Lunge verlängert. Untersuchungen lassen vermuten, dass Ci­clo­spo­rin die Entwicklung zellvermit­telter Reaktionen hemmt, einschließlich Allotransplantat-Immunität, verzögerter kutaner Hypersensibilität, experimenteller allergischer Enzephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Ar­thri­tis, Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und auch T-Zel­len-abhängiger Antikörperbildung. Auf zellulärer Ebene hemmt es die Bildung und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich Interleukin 2 (T-Zel­len-Wachstumsfak­tor, TCGF). Ci­clo­spo­rin blo­ckiert offensichtlich auch die ruhenden Lym­pho­zy­ten in der G₀- oder G₁-Phase des Zellzyklus und hemmt die durch Kontakt mit ei­nem Anti­gen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch ak­ti­vierte T-Zel­len.

Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ci­clo­spo­rin spezifisch und reversibel auf Lym­pho­zy­ten wirkt. Im Gegensatz zu Zytos­tatika unterdrückt es die Hämatopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion von Phagozyten.

Beim Men­schen wurde Ci­clo­spo­rin bei Organ- und Kno­chen­mark­trans­plan­ta­tio­nen erfolgreich zur Vermeidung und Be­handlung von Abstoßungsreaktionen und GvHD eingesetzt. Ci­clo­spo­rin wurde sowohl bei He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-(HCV)-positiven als auch bei HCV-negativen Le­ber­trans­plan­tatpatienten erfolgreich an­ge­wendet. Die nützlichen Wirkungen von Ci­clo­spo­rin zeigten sich auch bei ei­ner Reihe von anderen Er­krankungen, von denen man weiß oder annimmt, dass es sich um Autoimmunerkrankungen handelt.

Kinder und Jugendliche:

Ci­clo­spo­rin ist nachweislich wirksam beim steroidabhängigen nephrotischen Syn­drom.

Resorption

Nach oraler Gabe ei­ner mikroemul­gierten Ci­clo­spo­rin-Formulierung werden Peak-Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin im Blut innerhalb von 1 - 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ci­clo­spo­rin nach der Ver­ab­rei­chung von mikroemul­gierten Ci­clo­spo­rin liegt bei 20 bis 50 %. Eine 13- bzw. 33%ige Abnahme der AUC und C_max wurde be­ob­ach­tet, wenn mikroemul­giertes Ci­clo­spo­rin mit ei­ner fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Die Be­ziehung zwischen Dosis und Exposition (AUC) von Ci­clo­spo­rin ist im therapeutischen Dosisbereich linear. Die interindividuelle und intraindividuelle Variabilität für AUC und C_max beträgt et­wa 10 - 20 %. Die mikroemul­gierte Ci­clo­spo­rin-Formulierung Lö­sung und Weichgelatinekapseln sind bioäquivalent.

Die Ver­ab­rei­chung von mikroemul­giertem Ci­clo­spo­rin resultiert in ei­ner 59 % hö­he­ren C_max und ei­ner ca. 29 % hö­he­ren Bioverfügbarkeit ge­genüber ei­ner auf Öl-basierten Ci­clo­spo­rin Formulierung. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass nach ei­ner 1:1-Umstellung von der Öl-basierten Formulierung der Weichgelatinekapseln auf mikroemul­gierte Formulierung der Weichgelatinekapseln die Talspiegel im Vollblut vergleichbar sind und im gewünschten therapeutischen Bereich bleiben. Die Ver­ab­rei­chung ei­ner mikroemul­gierten Ci­clo­spo­rin-Formulierung verbessert die Dosislinearität in der Ci­clo­spo­rin-Exposition (AUC_B). Es ergibt sich ein einheitlicheres Resorptionsprofil mit weni­ger Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder durch den Tagesrhythmus als bei ei­ner auf Öl-basierten Ci­clo­spo­rin Formulierung.

Verteilung

Ci­clo­spo­rin verteilt sich haupt­säch­lich außerhalb des Blutvolumens, mit ei­nem durchschnittlichen scheinbaren Verteilungsvolumen von 3,5 l/kg. Im Blut finden sich 33 – 47 % im Plasma, 4 – 9 % in den Lym­pho­zy­ten, 5 – 12 % in den Granulozyten und 41 – 58 % in den Ery­thro­zy­ten. Im Plasma wird Ci­clo­spo­rin zu ca. 90 % an Pro­te­ine, haupt­säch­lich Lipo­pro­te­ine, ge­bun­den.

Biotransformation

Ci­clo­spo­rin wird weitgehend metabolisiert, es sind et­wa 15 Metaboliten bekannt. Der Metabolismus findet haupt­säch­lich in der Le­ber über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) statt, und die wichtigsten Wege des Metabolismus be­stehen aus Mo­no- und Dihydroxylierung und N-Deme­thylierung an verschiedene Stellen des Moleküls. Alle identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptid-Struktur der Stammverbindung; einige besitzen schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu ei­nem Zehntel des unveränderten Arzneimit­tels).

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt primär über die Galle, wobei nur 6 % ei­ner oralen Dosis in den Harn ausgeschieden werden, nur 0,1 % in unveränderter Form (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die zur ter­mi­na­len Halbwertszeit von Ci­clo­spo­rin berichteten Daten zeigen je nach eingesetzter Bestimmungsmethode und Zielpopulation eine starke Variabilität. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit lag in ei­nem Bereich von 6,3 Stunden bei gesunden Probanden bis 20,4 Stunden bei Patienten mit schwerer Le­bererkrankung. Die Eliminationshalbwertszeit bei nierentransplantierten Patienten betrug circa 11 Stunden innerhalb ei­nes Bereichs von 4 bis 25 Stunden.

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Nierenfunktion
In ei­ner Studie bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz betrug die systemische Clearance ungefähr zwei Drittel der mittleren systemischen Clearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis wird durch Dialyse entfernt.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Ein ungefähr 2- bis 3‑fach erhöhter Anstieg der Ci­clo­spo­rin-Exposition kann bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion be­ob­ach­tet werden. In ei­ner Studie an Patienten mit schwerer Le­bererkrankung mit ei­ner durch Biopsie nachgewiesenen Zirrhose betrug die ter­mi­na­le Halbwertszeit 20,4 Stunden (Bereich zwischen 10,8 und 48,0 Stunden) im Vergleich zu 7,4 bis 11,0 Stunden bei gesunden Probanden.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von pä­di­atrischen Patienten, denen Ci­clo­spo­rin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Bei 15 nierentransplantierten Patienten im Alter von 3-16 Jahre betrug die Clearance von Ci­clo­spo­rin im Vollblut nach intravenöser Anwendung von Ci­clo­spo­rin 10,6±3,7 ml/min/kg (Assay: Cyclo-Trac spezifischer RIA). In ei­ner Studie mit 7 Nierentransplantierten Patienten zwischen 2-16 Jahre betrug die Ci­clo­spo­rin-Clearance 9,8-15,5 ml/min/kg. Bei 9 lebertransplantierten Patienten zwischen 0,65-6 Jahre betrug die Clearance 9,3±5,4 ml/min/kg (Assay: HPLC). Im Vergleich zu transplantierten Erwachsenen Populationen, sind die Unterscheide in der Bioverfügbarkeit zwischen Ci­clo­spo­rin als Infusionslösung und Weichkapsel in der Pädiatrie vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden.

Ci­clo­spo­rin zeigte bei oraler Ver­ab­rei­chung (bis zu 300 mg/kg/Tag) bei Ratten und Ka­nin­chen keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Ci­clo­spo­rin war em­bryo- und fetotoxisch, was sich in ei­nem verringerten Fötusgewicht und damit verbundenen Skelettre­tardierungen zeigte. Die NOEL-Werte liegen unter der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen (MRHD), basierend auf der Körperoberfläche (KOF). Die Föten von trächtigen Ratten, die 6 und 12 mg/kg/Tag Ci­clo­spo­rin intravenös erhielten (unterhalb der MRHD basierend auf der KOF), zeigten eine erhöhte Inzidenz von Ventrikelseptumdefekten.

In zwei publizierten Forschungsstudien zeigten mit Ci­clo­spo­rin in utero exponierte Ka­nin­chen (10 mg/kg/Tag s.c.) bis zu ei­nem Alter von 35 Wochen eine verminderte Zahl von Nephronen, renale Hypertrophie, systemische Hypertonie und progrediente Niereninsuffizienz. Diese Befunde wurden bei anderen Tiergattungen nicht be­ob­ach­tet und ihre Relevanz für den Men­schen ist nicht bekannt.

In ei­ner peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten erhöhte Ci­clo­spo­rin bei der höchsten Dosis von 45 mg/kg/Tag die Sterblichkeit der Nachkommen vor und nach der Implantation und verringerte die Körpergewichtszunahme der überle­ben­den Jungtiere. Der NOEL-Wert liegt unterhalb des MRHD-Wertes auf der Grundlage des KOF-Wertes.

In ei­ner Fruchtbarkeitsstudie an Ratten wurden bei männlichen und weib­li­chen Ratten bis zu ei­ner Dosis von 15 mg/kg/Tag (unterhalb der MRHD auf der Grundlage der KOF) keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktion be­ob­ach­tet.

Ci­clo­spo­rin wurde in ei­ner Reihe von in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität ohne Beweis für ein klinisch relevantes mutagenes Potenzial getestet.

Kanzerogenitätsstudien wurden an männlichen und weib­li­chen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 78-wöchigen Studie an Mäusen mit Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg/Tag fanden sich Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend für lymphozytische Lymphome bei den weib­li­chen Tieren und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei den männlichen Tieren der mittleren Dosisgruppe lag signifikant über dem Kontrollwert. In der 24-monatigen Studie an Ratten mit 0,5, 2 und 8 mg/kg/Tag lag die Rate von Inselzelladenomen der Pan­kre­as in der nied­rigen Dosisgruppe signifikant über dem Kontrollwert. Hepatozelluläre Karzinome und Inselzelladenome der Pan­kre­as waren nicht dosis­ab­hängig.

Kap­sel­in­halt:
Etha­nol
all-rac-α-To­co­pherol­ace­tat (Ph.Eur.)
Di­ethy­len­gly­col­mo­no­ethyl­ether (Ph.Eur.)
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­ole­ate (Ph.Eur.) (6 EO-Ein­hei­ten)
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rol
Pro­py­len­gly­col
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172) [nur 25 mg und 100 mg]
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Die Weichkapseln sind in Alu­mi­ni­um-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 10, 20, 30, 50, 60 und 100 Weichkapseln erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.