Alendronsäure dura 70 mg Tabletten

Alen­dron­säu­re dura ist indiziert zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, um das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen zu vermindern.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Ta­blet­te Alen­dron­säu­re dura einmal wöchentlich.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme ei­ner wöchentlichen Do­sis Alen­dron­säu­re dura die Ta­blet­te am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Ta­blet­ten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von ei­ner Ta­blet­te pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag wei­ter­führen.

Die optimale Dauer ei­ner Bis­phos­pho­nat-Be­handlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit ei­ner Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und po­ten­zieller Risiken von Alen­dron­säu­re dura für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei ei­ner Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ältere Patienten
In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied bei dem Wirk­samkeits- oder Sicherheitsprofil von A­len­dro­nat. Daher ist eine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate größer als 35 ml/min ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich. Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von weni­ger als 35 ml/min aufgrund mangelnder Er­fahrung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirk­samkeit von Alen­dron­säu­re dura bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Dieses Arzneimittel sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Alendronat bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine aus­reichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten:
Alen­dron­säu­re dura muss auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, Getränk oder Einnehmen von Arzneimitteln für den Tag eingenommen werden und darf nur mit nor­ma­lem Was­ser eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel kön­nen möglicherweise die Resorption von Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und somit das Potenzial für lokale und ösophageale Rei­zun­gen/Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4):

• Alen­dron­säu­re dura soll nur nach dem ersten täglichen Aufstehen mit ei­nem vollen Glas Was­ser (mindestens 200 ml) geschluckt werden.

• Die Patienten sollten Alen­dron­säu­re dura nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die Ta­blet­te nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Ta­blet­te im Mund zergehen lassen, da ein Risiko für oropharyngeale Ulzera be­steht.

• Die Patienten sollen nach Einnahme von Alen­dron­säu­re dura mindestens 30 Minuten und ebenfalls bis nach der ersten Mahlzeit des Tages warten, bevor sie sich hinlegen.

• Alen­dron­säu­re dura soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem ersten täglichen Auf­stehen eingenommen werden.

Die Patienten sollten ergänzend Cal­cium und Vi­ta­min D erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht aus­reichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

Alen­dron­säu­re dura wurde nicht bei der Be­handlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose untersucht.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Er­krankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

• Unfähigkeit für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Hypocalcämie

Nebenwirkungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt
Alendronat kann lokale Irritationen an den Schleimhäuten des oberen Gastroin­tes­ti­naltrakts verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Er­krankung sollte Alendronat bei Patienten mit aktiven gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, wie Dys­pha­gie, Er­krankungen des Ösophagus, Gas­tri­tis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich aufgetretenen, schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen (innerhalb des letzten Jahres) wie z. B. peptisches Ul­kus, aktive gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt außer Pyloroplastik nur unter besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit be­kann­tem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat je­weils individuell abwägen.

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronat berichtet (teil­weise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dys­pha­gie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen, neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das Arzneimittel nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanweisungen weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden selten (nach Markteinführung) Magen- und Duodenalulzera, manche schwerwiegend und mit Kom­plikationen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kie­fers
Osteonekrose des Kie­fers, üb­li­cherweise im Zusammenhang mit ei­ner Zahnextraktion und/oder ei­ner lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis) wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend in­tra­ve­nös verabreichte Bis­phos­pho­na­te enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Osteonekrose des Kie­fers wurde auch bei Osteoporosepatienten unter oralen Bis­phos­pho­na­ten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung ei­ner Osteonekrose des Kie­fers sollten folgende Risikofak­toren beachtet werden:
- Potenz des Bis­phos­pho­nats (am höchsten für Zo­le­dron­säu­re), Art der Anwendung (siehe oben) und kumulative Do­sis
- Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Angiogenese-In­hi­bi­toren, Rauchen
- Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasive zahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz

Bei Patienten mit ei­ner schlechten Zahngesundheit sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnahmen vor ei­ner Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten in Betracht gezogen werden.

Während der Be­handlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während ei­ner Bis­phos­pho­nattherapie eine Osteonekrose des Kie­fers entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu ei­ner Verschlechterung führen. Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen ei­ner Bis­phos­pho­nattherapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko ei­ner Osteonekrose des Kie­fers vermindert.
Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Ba­sis ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während ei­ner Bis­phos­pho­nat-Be­handlung sollten alle Patienten zu ei­ner guten Mundhygiene sowie zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Knochennekrosen des äu­ßeren Gehörgangs
Bei der Anwendung von Bis­phos­pho­na­ten wurde über Knochennekrosen des äu­ßeren Gehörgangs berichtet, und zwar haupt­säch­lich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofak­toren für eine Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Be­handlungen und/oder lokale Risikofak­toren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit ei­ner Knochennekrose des äu­ßeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bis­phos­pho­na­te erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen
Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bis­phos­pho­na­ten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von ei­nem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei ei­nem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben oder ei­nem anderen Bis­phos­pho­nat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Fe­mur­frak­turen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen wurden unter Bis­phos­pho­nat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung ge­gen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schräg­frak­turen kön­nen überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter mi­nor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach ei­nem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen ei­ner Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten ei­ner manifesten Fe­mur­frak­tur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bis­phos­pho­na­ten behandelt werden und eine Fe­mur­schaft­frak­tur hatten, der kon­tra­la­te­rale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Fe­mur­frak­tur sollte ein Absetzen der Bis­phos­pho­nat-Therapie, vorbehaltlich ei­ner Beurteilung des Patienten, auf Grundlage ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während ei­ner Be­handlung mit Bis­phos­pho­na­ten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Fe­mur­frak­tur hin untersucht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance von weni­ger als 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel
Andere mögliche Ursachen ei­ner Osteoporose neben Östrogen-Mangel und Alter sollten berücksichtigt werden.

Eine be­ste­hende Hypocalcämie muss aus­ge­glichen werden, bevor die Therapie mit Alendronat begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Er­krankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vi­ta­min-D-Mangel und Hypopa­ra­thy­reoidismus), sollten ebenfalls aus­reichend behandelt werden. Bei Patienten mit o.g. Er­krankungen sollten unter der Therapie mit Alendronat das Serum-Cal­cium sowie Symptome ei­ner Hypocalcämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronat kön­nen Abnahmen des Serum-Cal­ciums und -Phos­phats auftreten, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoidbehandlung, bei denen die Cal­ciumresorption vermindert sein kann. Diese Ver­än­de­run­gen sind üb­li­cherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypocalcämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit ent­sprechenden prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren auftraten (z. B. Hypopa­ra­thy­reoidismus, Vi­ta­min-D-Mangel und Cal­cium-Mal­ab­sorp­tion).

Eine aus­reichende Versorgung mit Cal­cium und Vi­ta­min D ist daher bei Patienten unter Glukokortikoiden besonders wichtig.

Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Alen­dron­säu­re dura Ta­blet­ten nicht einnehmen.

Alen­dron­säu­re dura Ta­blet­ten enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Cal­cium-Ergänzungsmittel, Ant­azida und einige orale Arzneimittel kön­nen die Resorption von Alendronat beeinträchtigen, wenn sie zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Daher sollten die Patienten nach der Einnahme des Arzneimit­tels mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Andere klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielten mehrere Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) gemeinsam mit A­len­dro­nat. Unerwünschte Er­eignisse, die auf diese kombinierte Anwendung zurückzuführen waren, wurden nicht be­ob­ach­tet.

Da die Anwendung von NSAR mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Obwohl spezifische lnteraktionsstudien nicht durchgeführt wurden, wurde Alendronat in klinischen Studien gemeinsam mit ei­ner Vielzahl von gewöhnlich verschriebenen Arzneimitteln eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

Schwangerschaft
Es liegen keine bzw. nur wenige Daten zur Anwendung von Alendronat bei schwangeren Frauen vor.
In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktions-Toxizität. Alendronat, das an trächtige Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit ei­ner Hypocalcämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3).
Alen­dron­säu­re dura darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alendronat bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergeht. Eine Gefährdung des Neugeborenen/Säuglings kann nicht ausgeschlossen werden. Alen­dron­säu­re dura darf nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Fertilität
Bis­phos­pho­na­te lagern sich in die Knochenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahre hinweg freigesetzt werden. Die Men­ge an Bis­phos­pho­nat, die in den Knochen ei­nes Erwachsenen eingelagert wird, und damit die Men­ge, die zur Rückfreisetzung in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von Do­sis und Dauer der Bis­phos­pho­nat-Therapie ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fe­tale Risiko beim Men­schen vor. Allerdings be­steht theoretisch ein Risiko für eine fe­tale Schädigung, insbesondere des Skelettsystems, wenn eine Frau nach Beendigung ei­ner Bis­phos­pho­nat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss von ver­schie­de­nen Faktoren, wie z. B. des Zeitraums zwischen Therapieende und Empfängnis, der Anwendung ei­nes bestimmten Bis­phos­pho­nats und der Art der Anwendung (in­tra­ve­nös oder oral) auf das Risiko wurde nicht untersucht.

Alen­dron­säu­re dura hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten kön­nen bestimmte Nebenwirkungen auftreten (z. B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel- oder Ge­lenk­schmer­zen [siehe Abschnitt 4.8]), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In ei­ner Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronat 70 mg Ta­blet­ten (n = 519) und Alendronat 10 mg/Tag (n = 370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronat 10 mg/Tag und Plazebo bei postmenopausalen Frauen (Alendronat 10 mg: n = 196, Plazebo: n = 397) vergleichbar.

Unerwünschte Er­eignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Studienmedikation von den Prüfärzten als möglich, wahrscheinlich oder sicher bewertet wurde, sind nachstehend aufgeführt, sofern sie in der Ein-Jahres-Studie mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 % in beiden Be­handlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 % bei den mit Alendronat 10 mg/Tag behandelten Patienten und häufiger als bei den Patienten, die Placebo erhielten, auftraten:

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Er­krankungen des Immunsystems:
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Selten: Symptomatische Hypocalcämie, meist bei Patienten mit ent­sprechenden prädisponierenden Faktoren¹⁾.

Er­krankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopf­schmerzen, Schwindel²⁾.
Gelegentlich: Dys­geusie²⁾.

Augenerkrankungen:
Gelegentlich: Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis, Epi­skle­ri­tis).

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Vertigo²⁾.
Sehr selten Knochennekrose des äußeren Gehörgangs (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bis­phos­pho­na­te).

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, ösophageales Ulkus³⁾‚ Dys­pha­gie³⁾, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen.
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gas­tri­tis, Ösophagitis³⁾, ösophageale Erosionen³⁾, Meläna²⁾.
Selten: Ösophagusstriktur³⁾, oropharyngeale Ulzerationen³⁾, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt (PUBs)¹⁾.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Alopezie²⁾, Pruritus²⁾.
Gelegentlich: Haut­aus­schlag, Ery­them.
Selten: Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließ­lich Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse⁴⁾.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: mus­ku­lo­ske­let­ta­le (Knochen-, Muskel- oder Gelenk-)Schmerzen, manchmal auch stark^1,2).
Häufig: Ge­lenk­schwel­lungen²⁾.
Selten: Osteonekrose des Kie­fers^1,4), atypische subtrochantäre und diaphysäre Fe­mur­frak­turen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bis­phos­pho­na­te)

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Häufig: Asthenie²⁾; peripheres Ödem²⁾
Gelegentlich: Vorübergehende Symptome ei­ner Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn²⁾.

1. Siehe Abschnitt 4.4

2. Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich.

3. Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

4. Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung be­ob­ach­tet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Infolge ei­ner oralen Überdosierung kön­nen Hypocalcämie, Hypo­phos­phat­ämie und Beschwerden im oberen Gastroin­tes­ti­naltrakt wie Ma­gen­ver­stimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gas­tri­tis oder Ulzera auftreten.

Be­handlung
Spezifische Er­fahrungen zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Alendronat liegen nicht vor. Milch oder Ant­azida sollten gegeben werden, um Alendronat zu binden. Wegen des Risikos ei­ner ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Bis­phos­pho­nat, zur Be­handlung von Knochenerkrankungen
ATC-Code: MO5 BA04

Wirkmechanismus
Der Wirkstoff von Alen­dron­säu­re dura, Na­tri­umalendronat (Ph. Eur), ist ein Bis­phos­pho­nat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten, dass Alendronat sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption kon­zen­triert.

Die Ak­ti­vi­tät der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Unter Therapie mit Alendronat gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Be­handlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, gesunde Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronat 70 mg einmal wöchentlich 70 mg Ta­blet­ten (n = 519) und Alendronat 10 mg täglich (n=370) wurde in ei­ner Ein-Jahres-Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD (bone mineral density = BMD) an der Lendenwirbelsäule betrugen nach ei­nem Jahr im Mittel 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) in der Grup­pe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) in der Grup­pe mit 10 mg täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3% bzw. 2,9% am Femurhals und 2,9% bzw. 3,1% an der gesamten Hüfte für die mit der 70-mg-Ta­blet­te bzw. die mit 10 mg täglich behandelten Patientengruppen. Die zwei Be­handlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronat auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n=944) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n = 6.459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrugen die mittleren Anstiege der Knochendichte mit Alen­dronat 10 mg/Tag im Verhältnis zu Plazebo nach 3 Jahren 8,8%, 5,9% und 7,8% an Wirbelsäule, Femurhals und Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronat behandelten Grup­pe wurde im Vergleich zur Plazebo-Grup­pe eine Reduktion um 48% (Alendronat 3,2% ge­genüber Plazebo 6,2%) bei dem An­teil von Patientinnen, die eine oder mehrere Frakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei plazebokontrollierten Studien, bei denen Alendronat täglich (5 mg täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg täglich entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

• FIT 1: Eine Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens ei­ner vorbe­ste­henden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie re­du­zierte die tägliche Gabe von Alendronat das Auftreten von mindestens ei­ner neuen Wirbelfraktur um 47% (Alendronat 7,9% ge­genüber Plazebo 15,0%). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1% ge­genüber 2,2%; Reduktion um 51%) festgestellt.

• FIT 2: Eine Vier-Jahres-Studie an 4432 Patientinnen mit ei­ner nied­rigen Knochenmasse, aber ohne vorbe­ste­hende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37% der Gesamtzahl, die nach der o. g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0% ge­genüber Plazebo 2,2%; Reduktion um 56%) und in der Inzidenz von mindestens ei­ner Wirbelfraktur (2,9% ge­genüber 5,8%; Reduktion um 50%) be­ob­ach­tet.

Laborwerte
In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serum-Cal­ciums und -Phos­phats bei ca. 18 beziehungsweise 10% der Patienten be­ob­ach­tet, die Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, ge­genüber ca. 12 und 3% derjenigen, die Plazebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Cal­ciums bis <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phos­phats bis ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Be­handlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche
Alendronat wurde bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht: Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronat bei pä­di­atrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

Resorption
Bezogen auf eine in­tra­ve­nöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronat bei Frauen 0,64% für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme ei­nes stan­dar­di­sier­ten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm ent­sprechend auf et­wa 0,46% und 0,39% ab, wenn Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor ei­nem stan­dar­di­sier­ten Frühstück verabreicht wurde. In Osteoporosestudien wurde die Wirk­samkeit von Alendronat bewiesen, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages verabreicht wurde.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach ei­nem stan­dar­di­sier­ten Frühstück verabreicht wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronat mit Kaffee oder Oran­gen­saft re­du­zierte die Bioverfügbarkeit um et­wa 60%.

Bei gesunden Probanden führte die Einnahme von oralem Pred­ni­so­lon (20 mg dreimal täglich über fünf Tage) zu kei­ner klinisch bedeutsamen Veränderung der Bioverfügbarkeit von Alendronat (Anstieg im Mittel im Bereich von 20% bis 44%).

Verteilung
Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronat sich nach in­tra­ve­nö­ser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in den Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt - den Knochen ausgenommen - mindestens 28 Liter beim Men­schen. Die Plasmakon­zentrationen nach oralen therapeutischen Dosen des Arzneimit­tels sind zu nied­rig für einen analytischen Nachweis (<5 ng/ml). Die Pro­te­inbindung im menschlichen Plasma beträgt ca.78%.

Biotransformation
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination
Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe ei­ner einzelnen Do­sis von ¹⁴C-Alendronat wurden et­wa 50% der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und wenig oder keine Radioaktivität wurde in den Fäzes wiedergefunden. Nach in­tra­ve­nö­ser Gabe ei­ner einzelnen Do­sis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakon­zentrationen fielen um mehr als 95% innerhalb von sechs Stunden nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beim Men­schen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass es beim Men­schen die Ausscheidung anderer Medikamente durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Präklinische Studien haben gezeigt, dass das Arzneimittel, das nicht im Knochen abgelagert wird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen in­tra­ve­nösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion re­du­ziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine et­was erhöhte Kumulation von Alendronat im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Die präklinischen Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur chronischen Toxizität, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Ver­ab­rei­chung von Alendronat an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypocalcämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein ver­mehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Men­schen ist nicht bekannt.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Po­vi­don (K 29-32), Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

36 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blister
HDPE-Flaschen mit PP-Verschluss

Alen­dron­säu­re dura ist in Pa­ckun­gen mit 4, 8 oder 12 Ta­blet­ten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.