Mirtazapin dura Filmtabletten

Be­handlung von Episoden ei­ner Major De­pression.

Dosierung

Erwachsene:
Die wirksame Tagesdosis beträgt in der Regel zwischen 15 und 45 mg; die Anfangsdosis beträgt 15 oder 30 mg. Die Wirkung von Mir­ta­za­pin tritt im Allgemeinen nach ei­ner Therapiedauer von 1-2 Wochen ein. Bei ei­ner aus­rei­chen­den Dosierung sollte sich innerhalb von 2-4 Wochen ein Therapieerfolg einstellen. Erweist sich die Wirkung als unzureichend, so kann die Do­sis bis zur höchsten empfohlenen Do­sis gesteigert werden. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn sich innerhalb wei­te­rer
2-4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.

Patienten mit ei­ner depressiven Er­krankung sollten über einen aus­reichend langen Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Mir­ta­za­pin schrittweise abzusetzen, um Absetzsymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten:
Die empfohlene Do­sis ent­spricht der für Erwachsene. Um eine zufriedenstellende Wirkung und sichere Anwendung zu gewährleisten, sollte die Do­sis bei älteren Patienten unter engmaschiger Kontrolle erhöht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:
Mir­ta­za­pin dura sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da die Wirk­samkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsichtlich der Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Patienten mit Niereninsuffizienz:
Die Ausscheidung von Mir­ta­za­pin kann bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 40 ml/min) verringert sein. Dies sollte bei der Ve­rordnung von Mir­ta­za­pin an diese Patientengruppe berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Le­berinsuffizienz:
Die Ausscheidung von Mir­ta­za­pin kann bei Patienten mit Le­berinsuffizienz verringert sein. Dies sollte bei der Ve­rordnung von Mir­ta­za­pin an diese Patientengruppe berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, da Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Mir­ta­za­pin hat eine Eliminationshalbwertszeit von 20-40 Stunden. Mir­ta­za­pin eignet sich daher für die tägliche Einmalgabe. Vorzugsweise sollte die Einnahme als Einmaldosis am Abend vor dem Schlafengehen erfolgen.
Mir­ta­za­pin kann auch aufgeteilt in zwei Dosen eingenommen werden (eine am Morgen und eine am Abend, die hö­he­re Do­sis sollte am Abend eingenommen werden).

Die Ta­blet­ten sollten mit Flüs­sig­keit eingenommen und unzerkaut geschluckt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Gleichzeitige Anwendung von Mir­ta­za­pin mit Hem­mern der Mo­no­amin­oxi­da­se (MAO) (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:
Mir­ta­za­pin sollte nicht zur Be­handlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren an­ge­wendet werden.
Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Be­handlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezuge auf Wachstum, Reifung und kognitive Entwicklung sowie Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Das Krankheitsbild depressiver Er­krankungen ist mit ei­nem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid- bezogene Er­eignisse) verbunden. Das Risiko be­steht, bis es zu ei­ner signifikanten Besserung. Da eine Besserung möglicherweise nicht während der ersten oder mehreren Wochen der Be­handlung auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt ei­ner Besserung engmaschig überwacht werden. Die klinische Er­fahrung zeigt generell, dass das Suizidrisiko in den frühen Stadien ei­ner Besserung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Be­handlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psy­chia­tri­schen Störungen zeigte für Patienten unter
25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Be­handlung mit Antidepressiva sollte mit ei­ner engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be­handlung und nach Dosis­an­pas­sun­gen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit ei­ner Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Ver­hal­tens­änderung hingewiesen werden und sofort me­di­zi­ni­schen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Auf Grund der Möglichkeit ei­nes Suizids soll dem Patienten insbesondere zu Beginn der Be­handlung nur eine begrenzte Men­ge von Mir­ta­za­pin ausgehändigt werden, die mit ei­nem guten Patientenmanagement konsistent ist, um das Risiko ei­ner Überdosierung zu verringern.

Knochenmarkdepression
Bei der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin wurde über das Auftreten von Knochenmarkdepressionen, vorwiegend in Form von Granulozytopenie oder Agra­nu­lo­zy­to­se, berichtet. In klinischen Studien mit Mir­ta­za­pin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten ei­ner reversiblen Agra­nu­lo­zy­to­se berichtet. Nach der Markteinführung von Mir­ta­za­pin wurden sehr wenige Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se berichtet. Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen haupt­säch­lich Patienten über
65 Jahre. Der behandelnde Arzt muss deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsentzündung, Stomatitis oder andere Anzeichen ei­ner Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Be­handlung abbrechen und ein Blutbild anfertigen.

Gelbsucht
Bei Auftreten von Gelbsucht sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Bedingungen die eine Überwachung erfordern:
Eine sorgfältige Dosierung sowie regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:

• Epilepsie und hirnor­ganischem Psychosyndrom: Obwohl die klinische Er­fahrung darauf hindeutet, dass epileptische Anfälle unter der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin ebenso wie bei anderen Antidepressiva nur selten auftreten, sollte Mir­ta­za­pin bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit Anfälle aufgetreten sind, nur vorsichtig an­ge­wendet werden. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn bei ei­nem Patienten Anfälle auftreten oder die Anfallshäufigkeit ansteigt.

• Le­berinsuffizienz: Nach ei­ner oralen Einmaldosis von 15 mg Mir­ta­za­pin war die Clearance von Mir­ta­za­pin bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion um et­wa 35 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin erhöhte sich um et­wa 55 %.

• Niereninsuffizienz: Nach ei­ner oralen Einmaldosis von 15 mg Mir­ta­za­pin war die Clearance von Mir­ta­za­pin bei Patienten mit mä­ßi­ger (Krea­tinin- Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Krea­tinin-Clearance ≤ 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um et­wa 30 % bzw. 50 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin erhöhte sich um et­wa 55 % bzw. 115 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.

• Herzerkrankungen wie Er­re­gungs­lei­tungs­stö­run­gen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden sollten.

• Niedriger Blutdruck.

• Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von In­su­lin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte Folgendes beachtet werden:

• unter Be­handlung mit Antidepressiva kön­nen sich bei Patienten mit schizophrenen oder anderen, psy­chotischen Störungen die psy­chotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen kön­nen sich verstärken.

• bei der Be­handlung der depressiven Phase ei­ner bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden. Bei Eintreten ei­ner manischen Phase muss Mir­ta­za­pin abgesetzt werden.

• obwohl Mir­ta­za­pin nicht zu ei­ner Abhängigkeit führt, haben Er­fahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Be­handlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend. Von den verschiedenartigen Absetzsymptomen wurde am häufigsten über Schwindel, Agi­tiert­heit, Angst, Kopf­schmerzen und Übelkeit berichtet. Obwohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, sollte beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grund­erkrankung stehen könnten. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte Mir­ta­za­pin schrittweise abgesetzt werden.

• Vorsicht ist bei Patienten mit Mik­ti­ons­störungen, wie z. B. Prostatahypertrophie, und bei Patienten mit aku­tem Eng­win­kel­glau­kom und erhöhtem Augeninnendruck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticho­linergen Ak­ti­vi­tät von Mir­ta­za­pin unwahrscheinlich sind).

• Akathisie/psychomo­to­ri­sche Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit ei­ner Unfähigkeit still zu sitzen oder zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Be­handlungswochen auf. Bei Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosis­er­höhung schädlich sein.

• QT-Verlängerung: Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ven­trikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod wurden nach Zulassung unter der Anwendung von Mir­ta­za­pin berichtet. Die meisten dieser Fälle standen im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung oder traten bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für eine QT-Verlängerung auf, einschließlich gleichzeitiger Anwendung wei­te­rer Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.9).
  Mir­ta­za­pin sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Er­krankung oder ei­ner QT-Verlängerung in der Familienanamnese, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die vermutlich das
  QTc-Intervall verlängern, nur mit Vorsicht verordnet werden.

Hypo­na­tri­ämie
Hypo­na­tri­ämie, wahrscheinlich infolge ei­ner unange­mes­senen antidiuretischen

Hormonsekretion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mir­ta­za­pin berichtet. Bei Risikopatienten wie älteren Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hypo­na­tri­ämie verursachen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Se­ro­to­nin-Syn­drom
Wechselwirkung mit se­rotonergen Wirk­stof­fen: Ein Se­ro­to­nin-Syn­drom kann auftreten, wenn selektive Se­ro­to­nin-Reuptake-Hem­mer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen se­rotonergen Wirk­stof­fen an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Symptome ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms kön­nen Hyper­ther­mie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalzeichen, Änderungen im Be­wusst­seinsstatus einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agi­tiert­heit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Bei Kombination dieser Wirkstoffe mit Mir­ta­za­pin, ist Vorsicht geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich. Bei Eintritt solcher Er­eignisse, sollte die Be­handlung mit Mir­ta­za­pin abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Aus Er­fahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Se­ro­to­nin-Syn­drom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mir­ta­za­pin allein behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Nebenwirkungen an der Haut
Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Ery­thema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, im Zusammenhang mit Mir­ta­za­pin-Be­handlungen berichtet.

Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Be­handlung mit Mir­ta­za­pin unverzüglich beendet werden.

Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Mir­ta­za­pin eine dieser Reaktionen entwickelt, darf bei diesem Patienten die Be­handlung mit dem Arzneimittel zu kei­nem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Ältere Patienten
Ältere Patienten re­agieren häufig sensibler, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Antidepressiva. In klinischen Prüfungen mit Mir­ta­za­pin war die Nebenwirkungsrate bei älteren Patienten im Vergleich zu anderen Altersgruppen nicht erhöht.

Lac­to­se
Dieses Arzneimittel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Mir­ta­za­pin darf nicht gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung ei­ner Therapie mit MAO-Hem­mern an­ge­wendet werden. Umgekehrt sollten et­wa zwei Wochen vergehen, bevor Patienten, die mit Mir­ta­za­pin behandelt wurden, mit MAO-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Weiterhin kann wie bei SSRIs die gleichzeitige Anwendung mit anderen se­rotonergen Wirk­stof­fen (L-Tryptophan, Triptane, Tra­ma­dol, Li­ne­zo­lid, Me­thy­lenblau, SSRIs, Ven­la­fa­xin, Li­thi­um und Präparate mit Jo­han­nis­kraut – Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) zum Auftreten von Se­ro­to­nin assoziierten Wirkungen führen (Se­ro­to­nin-Syn­drom: siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mir­ta­za­pin kombiniert werden.

Mir­ta­za­pin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen und anderen Sedativa (insbesondere die meisten Neuroleptika, Hist­amin-H₁- Re­zep­to­ren­blo­cker, Opi­oi­de) verstärken. Vorsicht ist geboten, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Mir­ta­za­pin verordnet werden.
Mir­ta­za­pin kann die zen­tral dämpfende Wirkung von Al­ko­hol verstärken. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, den Genuss von alkoholhaltigen Getränken während der Einnahme von Mir­ta­za­pin zu vermeiden.

Mir­ta­za­pin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu ei­ner geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhung der international normalized ratio (INR) bei Personen, die mit War­farin behandelt wurden. Bei hö­he­rer Dosierung von Mir­ta­za­pin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, den INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Be­handlung mit War­farin und Mir­ta­za­pin erfolgt.

Das Risiko ei­ner QT-Verlängerung und/oder ven­trikulärer Arrhythmien (z. B. Torsade de pointes) kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Arzneimittel an­ge­wendet werden, die das QTc-Intervall verlängern (z. B. einige Antipsy­chotika und Antibiotika).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Car­bama­ze­pin und Phe­ny­toin, CYP3A4-Induktoren, erhöhen die Clearance von Mir­ta­za­pin um et­wa das Zweifache mit der Folge ei­ner Ernied­rigung der durchschnittlichen Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin um 60 % bzw. 45 %. Wenn Car­bama­ze­pin oder irgendein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie z. B. Rifam­pi­cin) während der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin hinzugenommen wird, muss die Mir­ta­za­pin-Do­sis gegebenenfalls erhöht werden. Wenn die gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem solchen Arzneimittel beendet wird, muss die Mir­ta­za­pin-Do­sis gegebenenfalls verringert werden.

Die gleichzeitige Anwendung des stark wirksamen CYP3A4-Hem­mers Ke­to­con­azol führte zu ei­nem Anstieg der Plasmaspitzenkon­zentration von Mir­ta­za­pin und der AUC um et­wa 40 % bzw. 50 %.

Wenn Ci­me­ti­din (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mir­ta­za­pin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakon­zentration von Mir­ta­za­pin um mehr als 50 % ansteigen. Wenn Mir­ta­za­pin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemm­stof­fen, HIV- Pro­te­asehemmern, Azol-Antimykotika, Ery­thro­my­cin, Ci­me­ti­din oder Nefazodon an­ge­wendet wird, ist Vorsicht geboten und die Do­sis muss gegebenenfalls verringert werden.
Wechselwirkungsstudien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Mir­ta­za­pin und Pa­ro­xe­tin, Ami­trip­ty­lin, Ris­peri­don oder Li­thi­um.

Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Begrenzte Daten über die Anwendung von Mir­ta­za­pin bei Schwangeren lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen schließen. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine teratogenen Wirkungen von klinischer Relevanz, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).
Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-In­hi­bi­toren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium ei­ner Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten ei­ner primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Mir­ta­za­pin dura nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Se­ro­to­nin-Kon­zen­tra­tio­nen) berücksichtigt.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wenn Mir­ta­za­pin bis zur Geburt oder bis kurz vor der Geburt an­ge­wendet wird, wird eine postnatale Überwachung des Neugeborenen empfohlen, um mögliche Absetzphänomene berücksichtigen zu kön­nen.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien und begrenzte Daten vom Men­schen haben gezeigt, dass Mir­ta­za­pin nur in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob weiter gestillt werden soll oder nicht oder ob die Therapie mit Mir­ta­za­pin weitergeführt werden soll oder nicht, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Mir­ta­za­pin für die Mutter getroffen werden.

Fertilität
Präklinische Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten bei Tieren keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Mir­ta­za­pin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Mir­ta­za­pin kann die Kon­zen­tra­tionsfähigkeit und Wachsamkeit (insbesondere zu Beginn der Be­handlung) beeinträchtigen. In jedem Fall sollten betroffene Patienten Arbeiten meiden, die potenziell gefährlich sind sowie Wachsamkeit und eine gute Kon­zen­tra­tionsfähigkeit erfordern, wie z. B. das Führen ei­nes Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen.

De­pressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es ist deshalb manchmal schwierig, die krankheitsbedingten Symptome von den behandlungsbedingten Symptomen abzugrenzen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in ran­do­mi­sier­ten, placebo- kontrollierten klinischen Studien bei mehr als 5 % der mit Mir­ta­za­pin behandelten Patienten auftreten (siehe unten), sind Schläfrigkeit, Sedierung, tro­ckener Mund, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Schwindel und Erschöpfung.

Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bullöse Dermatitis und Ery­thema multiforme, im Zusammenhang mit <Mir­ta­za­pin>-Be­handlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Alle ran­do­mi­sier­ten, placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten (neben depressiven Er­krankungen auch andere Indikationen einschließend) wurden hinsichtlich Nebenwirkungen von Mir­ta­za­pin ausgewertet. Die Meta-Analyse umfasst 20 Studien mit ei­ner geplanten Be­hand­lungs­dauer von bis zu 12 Wochen mit 1501 Patienten (134 Personenjahre), die bis zu 60 mg Mir­ta­za­pin erhielten, und mit 850 Patienten (79 Personenjahre), die Placebo erhielten.
Studienverlängerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Be­handlung zu bewahren.

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien während ei­ner Be­handlung mit Mir­ta­za­pin statistisch signifikant häufiger auftraten als während ei­ner Be­handlung mit Placebo, ergänzt um Nebenwirkungen aus Spontanberichten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen aus Spontanberichten basiert auf der Häufigkeit mit der diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen gemeldet wurden. Nebenwirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in ran­do­mi­sier­ten, placebo-kontrollierten klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, wurde die Häufigkeit „nicht bekannt“ zugeordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen von Mir­ta­za­pin

¹ In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit Mir­ta­za­pin statistisch signifikant häufiger auf als mit Placebo.
² In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit
Placebo häufiger auf als mit Mir­ta­za­pin jedoch nicht statistisch signifikant häufiger.
³ In klinischen Studien traten diese Er­eignisse während ei­ner Be­handlung mit Placebo statistisch signifikant häufiger auf als mit Mir­ta­za­pin.
⁴ Anmerkung: Eine Verringerung der Do­sis hat in der Regel keine geringere
Schläfrigkeit/Sedierung zur Folge, gefährdet aber die antidepressive Wirkung.
⁵ Während der Be­handlung mit Antidepressiva können generell Angst und
Schlaflosigkeit (die auch Symptome ei­ner De­pression sein können) auftreten oder sich verstärken. Unter der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin wurde über das Auftreten oder die Verstärkung von Angst und Schlaflosigkeit berichtet.
⁶ Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Be­handlung mit Mir­ta­za­pin oder kurze Zeit nach Beendigung der Be­handlung
wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
⁷ In den meisten Fällen erholten sich die Patienten nach Absetzen des Arzneimit­tels.

In Laboruntersuchungen während klinischer Studien wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen und der Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se be­ob­ach­tet (damit verbundene Nebenwirkungen wurden hinge­gen mit Mir­ta­za­pin nicht statistisch signifikant häufiger berichtet als mit Placebo).

Kinder und Jugendliche:
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern be­ob­ach­tet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bisherige Er­fahrungen mit der alleinigen Überdosierung von Mir­ta­za­pin haben gezeigt, dass gewöhnlich nur leichte Symptome auftreten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zen­tra­len Nervensystems mit Des­ori­en­tiert­heit und verlängerter Sedierung verbunden mit Tachykardie und leichter Erhöhung oder Ernied­rigung des Blutdrucks. Es be­steht jedoch die Möglichkeit von schwerwiegenderen Verläufen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei wesentlich hö­he­rer Dosierung als die therapeutisch übliche Do­sis, insbesondere bei gemischter Intoxikation. In solchen Fällen wurden auch QT- Verlängerungen und Torsade de pointes berichtet.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollten geeignete symptomatische und unterstützende Be­handlungen der Vitalfunktionen eingeleitet werden. Es sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Die Gabe von Ak­tiv­koh­le oder eine Magenspülung sollten ebenfalls erwogen werden.

Kinder und Jugendliche
Im Fall ei­ner Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen sind geeignete Maßnahmen wie oben für Erwachsene beschrieben zu ergreifen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidepressiva, Andere Antidepressiva ATC-Code: NO6AX11

Wirkmechanismus/pharmakodynamische Wirkungen
Mir­ta­za­pin ist ein zen­tral wirksamer, präsynaptisch angreifender α2- Antagonist, der die zen­tra­le nor­adre­ner­ge und se­rotonerge Neurotransmission verstärkt. Die Verstärkung der se­rotonergen Übertragung wird spezifisch durch 5-HT_1-Re­zep­tor­en vermittelt, da 5-HT₂- und 5-HT₃-Re­zep­tor­en durch Mir­ta­za­pin blo­ckiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mir­ta­za­pin zur antidepressiven Wirkung bei, das S(+)-Enantiomer durch Blockade der α2- und 5-HT₂-Re­zep­tor­en und das R(–)-Enantiomer durch Blockade der 5-HT₃-Re­zep­tor­en.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Hist­amin-H₁-antagonistische Wirkung von Mir­ta­za­pin steht im Zusammenhang mit seinen sedierenden Eigenschaften. Es hat praktisch keine anticho­linerge Wirkung und hat in therapeutischen Dosen nur begrenzte Wirkungen (z.B. orthostatische Hypotonie) auf das kardiovaskuläre System.

Die Wirkung von Mir­ta­za­pin auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Placebo- und Mo­xi­flo­xa­cin-kontrollierten klinischen Studie mit 54 gesunden Probanden unter Verwendung ei­ner regulären Do­sis von 45 mg und ei­ner supra-therapeutischen Do­sis von 75 mg untersucht. Die lineare e-max-Modellierung deutete darauf hin, dass die Verlängerung der QTc-Intervalle unter dem Grenzwert für eine klinisch bedeutsame Verlängerung blieb (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche:
Zwei ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studien an Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit ei­ner depressiven Er­krankung (n=259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15-45 mg Mir­ta­za­pin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mir­ta­za­pin) an­ge­wendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mir­ta­za­pin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (≥ 7 %) wurde bei 48,8 % der mit Mir­ta­za­pin behandelten Patienten be­ob­ach­tet im Vergleich zu 5,7 % im Placebo-Arm. Urtikaria (11,8 % versus 6,8 %) und Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie (2,9 % versus 0 %) wurden auch häufig be­ob­ach­tet.

Resorption
Nach oraler Gabe wird der wirksame Be­stand­teil Mir­ta­za­pin rasch und gut resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 50 %), maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 2 Stunden erreicht.

Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mir­ta­za­pin.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Mir­ta­za­pin beträgt ca. 85 %.

Biotransformation
Die Biotransformation erfolgt haupt­säch­lich über Deme­thylierung und Oxidation, gefolgt von ei­ner Konjugation. In-vitro-Daten mit menschlichen Le­bermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom-P450-En­zy­me CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hy­dro­xy-Metaboliten von Mir­ta­za­pin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Deme­thyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Deme­thyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint das gleiche pharmakokinetische Profil zu haben wie die Muttersubstanz.

Elimination
Mir­ta­za­pin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb weni­ger Tage mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt 20-40 Stunden, wobei ge­le­gentlich auch längere Halbwertszeiten von bis zu 65 Stunden ge­mes­sen wurden. Kürzere Halbwertszeiten wurden bei jüngeren Männern be­ob­ach­tet. Die Eliminationshalbwertszeit ist aus­reichend, um eine tägliche Einmalgabe zu rechtfertigen. Der Steady state wird nach 3-4 Tagen erreicht, danach folgt keine wei­te­re Akkumulation.

Linearität/Nicht-Linearität
Innerhalb des empfohlenen Do­sisberei­ches zeigt Mir­ta­za­pin eine lineare Pharmakokinetik.
Andere spezielle Patientengruppen
Bei Nieren- oder Le­berinsuffizienz kann die Mir­ta­za­pin-Clearance verringert sein.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität, kanzerogenem Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen wurden keine teratogenen Effekte be­ob­ach­tet. .Bei ei­ner systemischen Exposition, die dem Zweifachen ei­ner maximalen therapeutischen Exposition beim Men­schen ent­spricht, kam es bei Ratten zu ei­ner erhöhten Anzahl von post-implantären Fehlgeburten, zu ei­ner Ernied­rigung des Geburtsgewichtes und zu ei­ner verminderten Überlebensrate der Nachkommen in den ersten drei Tagen der Säugezeit.
In ei­ner Reihe von Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schädigungen zeigte Mir­ta­za­pin keine genotoxischen Effekte. Schilddrüsentumore bei Ratten und hepatozelluläre Neo­pla­sien bei Mäusen, die in Kanzerogenitätsstudien auftraten, wurden als Spezies-spezifische, nicht auf ei­ner genotoxischen Wirkung basierende Befunde eingestuft, wie sie unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen leberen­zym­in­du­zierender Sub­stan­zen auftreten.

Mir­ta­za­pin dura 15 mg/- 30 mg/- 45 mg Film­ta­blet­ten:
Ta­blet­tenkern Lac­to­se Mais­stär­ke
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Hypro­lo­se (5,0-16,0 % Hy­dro­xy­propoxy-Grup­pen) Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Mir­ta­za­pin dura 15 mg Film­ta­blet­ten:
Filmüberzug Ti­tan­di­oxid (E 171) Lac­to­se-Mo­no­hy­drat Ma­cro­gol 4000 Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)-hy­dro­xid–oxid x H₂O (E 172) Chi­no­lin­gelb (E 104)

Mir­ta­za­pin dura 30 mg Film­ta­blet­ten:
Filmüberzug Ti­tan­di­oxid (E 171) Lac­to­se-Mo­no­hy­drat Ma­cro­gol 4000 Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)-hy­dro­xid–oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172) Ei­sen(II, III)-oxid (E 172)

Mir­ta­za­pin dura 45 mg Film­ta­blet­ten:
Filmüberzug Ti­tan­di­oxid (E 171) Lac­to­se-Mo­no­hy­drat Ma­cro­gol 4000 Hypro­mel­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren. Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

Transparente PVC/PVdC-Al-Blisterpackung.

Mir­ta­za­pin dura 15 mg Film­ta­blet­ten:
Pa­ckun­gen mit 20, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.

Mir­ta­za­pin dura 30 mg/- 45 mg Film­ta­blet­ten:
Pa­ckun­gen mit 20, 30, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.

Keine speziellen Hinweise.