Ropinirol dura 0,25 mg/-0,5 mg/-1 mg/-2 mg Filmtabletten

Zur Be­handlung des Morbus Parkinson unter den folgenden Bedingungen:

• Initialbehandlung als Mo­notherapie, um den Einsatz von Le­vo­do­pa hinauszuzögern.

• In Kombination mit Le­vo­do­pa während des Verlaufs der Er­krankung, wenn die Wirkung von Le­vo­do­pa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwan­kun­gen in der therapeutischen Wirkung auftreten („end of dose”- oder „on/off”-Fluktuationen).

Zur symptomatischen Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren idiopathischen Restless-Legs-Syn­droms (siehe Abschnitt 5.1).

Zum Einnehmen.

Erwachsene
Eine individuelle Einstellung der Dosis unter Berücksichtigung von Wirk­samkeit und Verträglichkeit wird empfohlen.

Morbus Parkinson
Ro­pi­ni­rol sollte dreimal täglich eingenommen werden. Um die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit zu verbessern, sollte die Einnahme vorzugsweise mit den Mahlzeiten erfolgen.

Therapiebeginn
Die Initialdosis von Ro­pi­ni­rol sollte in der ersten Woche 0,25 mg dreimal täglich betragen. Danach kann die Ro­pi­ni­rol-Dosis in Schritten von 0,25 mg dreimal täglich nach folgendem Schema erhöht werden:
___________________________________________________________________
Woche 1 2 3 4
---------------------------------------------------------------------------------------------------
Ro­pi­ni­rol Einzeldosis (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0
Ro­pi­ni­rol Tagesgesamtdosis (mg) 0,75 1,5 2,25 3,0
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Therapieschema
Nach der anfänglichen Aufdosierung kann die Dosis wöchentlich in Schritten von 0,5 mg bis 1 mg Ro­pi­ni­rol dreimal täglich (1,5 bis 3 mg/Tag) erhöht werden.

Ein Ansprechen auf die Be­handlung kann bei ei­ner Dosierung von 3 mg bis 9 mg Ro­pi­ni­rol/Tag erwartet werden. Wenn bei dieser Dosierung keine aus­reichende symptomatische Kontrolle erzielt oder nach der oben beschriebenen Initialdosis aufrechterhalten werden kann, ist eine Steigerung der Ro­pi­ni­rol-Dosis auf maximal 24 mg/Tag zulässig.

Dosierungen von mehr als 24 mg Ro­pi­ni­rol/Tag wurden nicht untersucht.

Wenn die Be­handlung für einen Tag oder mehrere Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Be­handlung durch Aufdosierung erfolgen (siehe oben).

Wenn Ro­pi­ni­rol als adjuvante Therapie zu Le­vo­do­pa verabreicht wird, kann die gleichzeitig verabreichte Le­vo­do­pa-Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom symptomatischen Ansprechen verringert werden. In klinischen Studien wurde die Le­vo­do­pa-Dosis bei Patienten, die mit Ro­pi­ni­rol als Adjuvans behandelt wurden, schrittweise um 20 % re­du­ziert.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Er­krankung, die Ro­pi­ni­rol in Kombination mit Le­vo­do­pa erhalten, können während der Initialdosis von Ro­pi­ni­rol Dyskinesien auftreten. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Le­vo­do­pa-Dosis die Dyskinesie verbessern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Umstellung von ei­nem anderen Do­pa­min­ago­nis­ten auf Ro­pi­ni­rol sind die Absetzrichtlinien des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor Ro­pi­ni­rol angewandt wird.

Ebenso wie andere Do­pa­min­ago­nis­ten sollte auch Ro­pi­ni­rol durch Verringerung der Anzahl der täglichen Dosen über einen Zeitraum von ei­ner Woche schrittweise abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Restless-Legs-Syn­drom
Ro­pi­ni­rol sollte unmit­telbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden, kann jedoch bis zu 3 Stunden vorher eingenommen werden. Ro­pi­ni­rol kann zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, um die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit zu verbessern.

Therapiebeginn (Woche 1)
Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,25 mg einmal täglich (Einnahme wie oben beschrieben) für 2 Tage. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann sie für die verbleibenden Tage der 1. Woche auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.

Therapieschema (ab Woche 2)
Nach Be­handlungsbeginn sollte die tägliche Dosis erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Wirkung erreicht ist. In klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis bei Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem Restless-Legs-Syn­drom 2 mg einmal täglich.

Die Dosis kann auf 1 mg einmal täglich in Woche 2 erhöht werden. Die Dosis kann dann über die nächsten 2 Wochen um 0,5 mg pro Woche auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis schrittweise auf maximal 4 mg einmal täglich zu erhöhen, um eine optimale Wirkung zu erreichen. In klinischen Studien wurde die Dosis jede Woche um 0,5 mg bis auf 3 mg einmal täglich erhöht, anschließend wurde die Dosis um 1 mg bis zur empfohlenen Höchstdosis von 4 mg einmal täglich erhöht, wie in Tabelle 1 dargestellt.

Dosen über 4 mg einmal täglich wurden bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom nicht untersucht.

Tabelle 1 Aufdosierung

* Zur Erreichung ei­ner optimalen Wirkung bei manchen Patienten.

Die Wirk­samkeit der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol ist für eine Be­hand­lungs­dauer von mehr als 12 Wochen nicht gezeigt worden (siehe Abschnitt 5.1). Das Ansprechen des Patienten auf Ro­pi­ni­rol sollte nach 12 Wochen Be­handlung bewertet und die verordnete Dosis und die Notwendigkeit der Weiterbehandlung geprüft werden. Wenn die Be­handlung für mehr als ein paar Tage unterbrochen wird, sollte eine erneute Einstellung auf die Be­handlung nach dem oben beschriebenen Aufdosierungsschema erfolgen.

Allgemeine Informationen für die Indikationen Morbus Parkinson und Restless-Legs-Syn­drom

Kinder und Jugendliche
Ro­pi­ni­rol wird aufgrund fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten
Die Ro­pi­ni­rol-Clearance ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren um ungefähr 15 % vermindert. Obwohl eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich ist, sollte die Ro­pi­ni­rol-Dosis unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit, basierend auf dem individuellen Ansprechen bis zur optimalen klinischen Antwort eingestellt werden.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Veränderung der Clearance von Ro­pi­ni­rol be­ob­ach­tet, so dass eine Dosis­an­pas­sung bei dieser Patientengruppe nicht erforderlich erscheint.

Die Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Be­handlung ist nicht untersucht worden.

Morbus Parkinson
Eine Studie zur Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die Initialdosis von Ro­pi­ni­rol sollte 0,25 mg dreimal täglich betragen. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirk­samkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ro­pi­ni­rol ist 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse-Be­handlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Restless-Legs-Syn­drom
Eine Studie zur Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (Hämodialyse-Patienten) hat gezeigt, dass eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten, wie folgt, erforderlich ist: Die Initialdosis von Ro­pi­ni­rol sollte 0,25 mg einmal täglich betragen. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Verträglichkeit und Wirk­samkeit basieren. Die empfohlene Maximaldosierung von Ro­pi­ni­rol ist 3 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse-Be­handlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialyse-Be­handlung.

• Le­berfunktionsstörung.

Som­no­lenz und Episoden plötzlichen Einschlafens
Ro­pi­ni­rol wurde mit übermä­ßi­ger Schläfrigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit Parkinson-Er­krankung. Gelegentlich wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet. In einigen Fällen traten solche Episoden unbewusst oder ohne vorherige Warnzeichen auf. Die Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
Patienten, bei denen übermäßige Schläfrigkeit und/oder Episoden von plötzlichem Einschlafen aufgetreten sind, dürfen keine Kraftfahrzeuge führen oder Maschinen bedienen. Es kann eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Psychiatrische oder psy­chotische Störungen
Patienten mit schwerwiegenden psy­chia­tri­schen oder psy­chotischen Störungen, oder mit diesen Störungen in der Vorgeschichte sollten nur mit Do­pa­min­ago­nis­ten behandelt werden, wenn der potentielle Nutzen die Risiken überwiegt.

Im­puls­kon­troll­störungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Im­puls­kon­troll­störungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Ro­pi­ni­rol, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Im­puls­kon­troll­störungen auftreten kön­nen, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Manie
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung ei­ner Manie überwacht werden. Patienten und Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol Symptome ei­ner Manie, mit oder ohne Symptomen von Im­puls­kon­troll­störungen, auftreten kön­nen. Wenn sich derartige Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. ein Ausschleichen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Malignes neuroleptisches Syn­drom
Das plötzliche Absetzen ei­ner dopaminergen Therapie wurde mit Symptomen des malignen neuroleptischen Syn­droms in Verbindung gebracht. Ein ausschleichendes Absetzen der Therapie wird daher empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hypotonie
Aufgrund des Risikos ei­ner Hypotonie wird bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Er­krankung (insbesondere Koronarinsuffizienz) vor allem bei Beginn der Be­handlung eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Neuroleptikabedingte Akathisie, Tasikinesie, sekundäres Restless-Legs-Syn­drom
Ro­pi­ni­rol sollte nicht zur Be­handlung von neuroleptikabedingter Akathisie, Tasikinesie (neuroleptikainduzierte, zwanghafte Neigung umherzugehen) oder sekundärem Restless-Legs-Syn­drom (z. B. das durch eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, eine Ei­sen­man­gel­an­ämie oder eine Schwangerschaft verursacht sein kann) an­ge­wendet werden.

Während der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syn­droms, in Form ei­ner zeitlichen Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) und ei­nes Wiedereinsetzens der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), be­ob­ach­tet werden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte die Be­handlung überprüft und eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Do­pa­min­ago­nis­ten-Absetzsyndrom (DAWS)
DAWS wurde mit Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Ro­pi­ni­rol, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Um die Be­handlung von Patienten mit Morbus Parkinson zu beenden, sollte ein Ausschleichen der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit Im­puls­kon­troll­störungen und Patienten, die eine hohe Tagesdosis und/oder hohe kumulative Dosen von Do­pa­min­ago­nis­ten erhalten, ein hö­he­res Risiko für die Entwicklung von DAWS haben. Entzugssymptome kön­nen Apathie, Angst, De­pressionen, Müdigkeit, Schwitzen und Schmerzen sein und sprechen nicht auf Le­vo­do­pa an.

Vor dem Ausschleichen und Absetzen von Ro­pi­ni­rol sollten die Patienten über mögliche Entzugssymptome informiert werden. Die Patienten sollten während des Ausschleichens und Absetzens engmaschig überwacht werden. Bei schweren und/oder anhaltenden Entzugssymptomen kann eine vorübergehende erneute Ver­ab­rei­chung von Ro­pi­ni­rol in der nied­rigsten wirksamen Dosis in Betracht gezogen werden.

Halluzinationen
Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei der Be­handlung mit Do­pa­min­ago­nis­ten und Le­vo­do­pa. Patienten sollten informiert werden, dass Halluzinationen auftreten kön­nen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält auch Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ro­pi­ni­rol und Le­vo­do­pa oder Dom­pe­ri­don, die eine Dosis­an­pas­sung dieser Arzneimit­tel erfordern würde.

Neuroleptika und andere zen­tral wirksame Do­pa­min­an­ta­go­nis­ten, wie Sul­pi­rid oder Me­to­clo­pra­mid, kön­nen die Wirk­samkeit von Ro­pi­ni­rol vermindern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel sollte daher vermieden werden.

Erhöhte Plasmakon­zentrationen von Ro­pi­ni­rol wurden bei Patienten unter Be­handlung mit hoch dosiertem Östrogen be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die bereits unter Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie (HRT) stehen, kann mit der Ro­pi­ni­rol-Be­handlung in der üblichen Weise begonnen werden. Wenn jedoch eine Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie während der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol abgesetzt oder begonnen wird, kann, abhängig vom Ansprechen auf die Be­handlung, eine Dosis­an­pas­sung von Ro­pi­ni­rol erforderlich sein.

Ro­pi­ni­rol wird in erster Linie durch das Cytochrom P450‑Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetik-Studie (mit ei­ner Ro­pi­ni­rol-Dosierung von 2 mg dreimal täglich bei Parkinson-Patienten) zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ci­pro­flo­xa­cin die C_max und AUC‑Werte von Ro­pi­ni­rol um 60 % bzw. 84 % erhöht waren. Daraus ergibt sich ein potentielles Risiko für Nebenwirkungen. Daher muss gegebenenfalls bei Patienten, die bereits Ro­pi­ni­rol erhalten, deren Dosis angepasst werden, wenn die Patienten zusätzlich Arzneimit­tel erhalten, die CYP1A2 hemmen (wie z. B. Ci­pro­flo­xa­cin, Enoxacin oder Fluvoxamin). Dies gilt auch, wenn diese Arzneimit­tel wieder abgesetzt werden.

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Patienten mit Parkinson zur Interaktion zwischen Ro­pi­ni­rol (in ei­ner Dosierung von dreimal täglich 2 mg) und Theo­phyl­lin (ein CYP1A2‑Substrat) zeigte weder eine Änderung der Pharmakokinetik von Ro­pi­ni­rol noch von Theo­phyl­lin.

Rauchen induziert bekanntermaßen den CYP1A2‑Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein.

Bei Patienten, die die Kombination von Vi­ta­min K Antagonisten und Ro­pi­ni­rol erhalten, sind Fälle von Abweichungen der INR berichtet worden. Eine verstärkte klinische und laborme­di­zinische Überwachung der INR wird angeraten.

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Schwangeren vor. Die Ro­pi­ni­rolkon­zentrationen kön­nen während der Schwangerschaft sukzessive ansteigen (siehe Abschnitt 5.2).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das mögliche Risiko für den Men­schen nicht bekannt ist, wird empfohlen, Ro­pi­ni­rol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Es wurde gezeigt, dass Ro­pi­ni­rol-ähnliche Verbindungen in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Ro­pi­ni­rol und seine Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Ro­pi­ni­rol soll bei stillenden Müttern nicht an­ge­wendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Ro­pi­ni­rol auf die menschliche Fertilität vor. In Studien zur weib­li­chen Fertilität an Ratten wurden Auswirkungen auf die Implantation festgestellt, aber es wurden keine Einflüsse auf die männliche Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Patienten, bei denen unter Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol Halluzinationen, übermäßige Schläfrigkeit (Som­no­lenz) und/oder plötzliches Einschlafen auftreten bzw. aufgetreten sind, müssen darauf hingewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko ei­ner schweren Verletzung aussetzt oder in Lebensgefahr bringen kann (z. B. eine Maschine bedienen). Dies gilt so lange, bis solche wiederkehrenden plötzlichen Einschlaf-Episoden und übermäßige Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgend sind die berichteten Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Restless-Legs-Syn­drom

In klinischen Studien zum Restless-Legs-Syn­drom war Übelkeit die am häufigsten auftretende Arzneimit­telnebenwirkung (et­wa 30 % der Patienten). Nebenwirkungen waren nor­mal­erweise leicht bis mäßig ausgeprägt und traten bei Therapiebeginn oder bei Dosiserhöhung auf. Wenige Patienten brachen die klinische Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Tabelle 2 zeigt die Arzneimit­telnebenwirkungen, die für Ro­pi­ni­rol in den klinischen Studien über 12 Wochen berichtet wurden und die im Vergleich zu Placebo mehr als 1 % häufiger auftraten oder die ge­le­gentlich berichtet wurden, aber bekanntermaßen mit Ro­pi­ni­rol in Verbindung stehen.

Tabelle 2: Arzneimit­telnebenwirkungen aus den klinischen 12‑Wochen-Studien zum Restless-Legs-Syn­drom (Ro­pi­ni­rol n=309, Placebo n=307)

Tabelle 3: Arzneimit­telnebenwirkungen aus anderen klinischen Studien zum Restless-Legs-Syn­drom

Vorgehen bei Nebenwirkungen
Wenn Patienten unter signifikanten Nebenwirkungen leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden. Wenn die Nebenwirkungen nachlassen, kann erneut schrittweise höher dosiert werden. Arzneimit­tel ge­gen Übelkeit, die nicht zu den zen­tral wirksamen Do­pa­min­ago­nis­ten gehören, wie z. B. Dom­pe­ri­don, können bei Bedarf an­ge­wendet werden.

Über Halluzinationen wurde ge­le­gentlich in offenen Langzeitstudien berichtet.

Während der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol kann eine paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syn­droms, in Form ei­ner zeitlichen Vorverlagerung der Beschwerden im Tagesverlauf (Augmentation) und ei­nes Wiedereinsetzens der Symptome in den frühen Morgenstunden (frühmorgendliches Reboundphänomen), be­ob­ach­tet werden.

Anwendung von Ro­pi­ni­rol bei Morbus Parkinson

Ro­pi­ni­rol ist auch zur Be­handlung der Parkinson-Er­krankung angezeigt. Die unten aufgeführten Arzneimit­telnebenwirkungen wurden von Patienten mit Parkinson-Er­krankung unter Mo­no- oder Zusatztherapie mit Ro­pi­ni­rol in Dosen bis zu 24 mg pro Tag und häufiger im Vergleich zu Placebo berichtet.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben.

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Urtikaria, Angioödem, Haut­aus­schlag, Juckreiz)

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: Halluzinationen
Gelegentlich: psy­chotische Reaktionen (andere als Halluzinationen), einschließlich Delir, Wahnsymptome und paranoide Störungen.
Nicht bekannt: Aggression*, dopaminerges Dysregulationssyndrom, Manie (siehe Abschnitt 4.4), Impulskontrollstörungen** (siehe Abschnitt 4.4).

* Aggression war sowohl mit psy­chotischen Reaktionen als auch mit zwanghaften Symptomen verbunden.
** Impulskontrollstörungen: Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Ess­at­ta­cken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Ro­pi­ni­rol, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen in Kombinationstherapie-Studien:
Häufig: Verwirrtheit

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig: übermäßige Schläfrigkeit (Som­no­lenz)
Häufig: Be­nom­men­heit, einschließlich (Dreh-)Schwindel
Gelegentlich: plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit
Ro­pi­ni­rol ist mit dem Auftreten von übermäßiger Schläfrigkeit (Som­no­lenz) verbunden und war ge­le­gentlich verbunden mit übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen.

Nebenwirkungen in Mo­notherapie-Studien:
Sehr häufig: Synkope

Nebenwirkungen in Kombinationstherapie-Studien:
Sehr häufig: Dyskinesie. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson können während der anfänglichen Aufdosierung von Ro­pi­ni­rol Dyskinesien auftreten. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass eine Dosisreduktion von Le­vo­do­pa Dyskinesien vermindern kann (siehe Abschnitt 4.2).

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Or­thostatische Hypotonie oder Hypotonie sind in seltenen Fällen von schwerer Ausprägung.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Gelegentlich: Schluckauf

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Sodbrennen

Nebenwirkungen in Mo­notherapie-Studien:
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: hepatische Reaktionen, vor allem Anstieg der Le­ber­enzyme

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Spontane Peniserektion

Allgemeine Er­krankungen
Nebenwirkungen in Mo­notherapie-Studien:
Häufig: Peripheres Ödem (einschließlich Beinödem).
Nicht bekannt: Do­pa­min­ago­nis­ten-Absetzsyndrom (einschließlich Apathie, Angst, De­pression, Fatigue, Schwitzen und Schmerzen).

Do­pa­min­ago­nis­ten-Absetzsyndrom
Nicht-mo­to­ri­sche Nebenwirkungen können bei Ausschleichen oder Absetzen von Do­pa­min­ago­nis­ten, einschließlich Ro­pi­ni­rol, auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die Symptome ei­ner Ro­pi­ni­rol-Überdosierung hängen mit der dopaminergen Wirkung des Arzneistoffes zusammen. Diese Symptome kön­nen durch ent­sprechende Be­handlung mit Do­pa­min­an­ta­go­nis­ten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Me­to­clo­pra­mid, gemildert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Do­pa­minerge Mittel, Do­pa­min­ago­nis­ten.
ATC‑Code: N04BC04.

Wirkmechanismus
Ro­pi­ni­rol ist ein nicht-ergoliner D₂/D₃‑Do­pa­minagonist, der die Do­pa­minrezeptoren im Striatum stimuliert.

Ro­pi­ni­rol mildert die Symptome ei­nes Do­pa­minmangels, der den Morbus Parkinson charakterisiert, durch Stimulierung der Do­pa­minrezeptoren im Striatum.

Ro­pi­ni­rol bewirkt im Hypothalamus und in der Hypophyse eine Hemmung der Prolaktinsekretion.

Studie zur Wirk­samkeit von Ro­pi­ni­rol auf die Repolarisation am Herzen
Eine sorgfältige Studie zur QT‑Zeit-Verlängerung, durchgeführt an männlichen und weib­li­chen gesunden Probanden, die eine Dosis von 0,5, 1, 2 und 4 mg Ro­pi­ni­rol Film­ta­blet­ten (mit nicht-re­tardierter Freisetzung) einmal täglich erhielten, zeigte eine maximale Verlängerung des QT‑Intervals bei 1 mg um 3,46 Millisekunden (Punktschätzer), verglichen mit Placebo. Die obere Grenze des einseitige 95 %‑Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Wert der QT‑Zeit-Verlängerung lag bei weni­ger als 7,5 Millisekunden. Der Effekt von Ro­pi­ni­rol bei hö­he­ren Dosen ist nicht systematisch untersucht worden.

Die verfügbaren klinischen Daten aus ei­ner sorgfältigen Studie zur QT‑Zeit-Verlängerung weisen bei der Einnahme von Ro­pi­ni­rol-Dosierungen bis zu 4 mg täglich nicht auf ein Risiko zur QT‑Zeit-Verlängerung hin. Da eine genaue Studie zur QT‑Zeit-Verlängerung mit Dosen bis zu 24 mg/Tag nicht durchgeführt wurde, ist das Risiko ei­ner QT‑Zeit-Verlängerung nicht auszuschließen.

Klinische Wirk­samkeit

Restless-Legs-Syn­drom
Ro­pi­ni­rol sollte nur Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syn­drom verordnet werden. Ein mit­tel­schwe­res bis schwe­res idiopathisches Restless-Legs-Syn­drom liegt typischerweise bei den Patienten vor, die an Schlaf­stö­run­gen oder starken Beschwerden in den Gliedmaßen leiden.

In den vier 12‑wöchigen Wirk­samkeitsstudien wurden Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom randomisiert der Ro­pi­ni­rol- oder Placebo-Grup­pe zugeordnet und der Effekt auf der IRLS-Punkteskala in Woche 12 mit den Ausgangswerten verglichen. Die durchschnittliche Ro­pi­ni­rol-Dosis bei den mit­tel­schwe­ren bis schweren Fällen betrug 2,0 mg/Tag. In ei­ner kombinierten Analyse von Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem Restless-Legs-Syn­drom aus den vier 12‑wöchigen Studien betrug der adjustierte Be­handlungsunterschied ge­genüber dem Ausgangswert auf der IRLS-Gesamtpunkteskala in Woche 12 bei der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Intention-to-Treat-Population -4,0 Punkte (95 % KI -5,6, -2,4, p<0,0001; Ausgangswerte und mittlere LOCF-IRLS-Punktzahl in Woche 12: Ro­pi­ni­rol 28,4 und 13,5; Placebo 28,2 und 17,4).

In ei­ner 12‑wöchigen, placebokontrollierten Polysomnographie-Studie bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom wurde die Wirkung der Be­handlung mit Ro­pi­ni­rol auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf untersucht. Ein statistisch signifikanter Unterschied bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf wurde zwischen Ro­pi­ni­rol und Placebo von Studienbeginn bis Woche 12 be­ob­ach­tet.

Eine kombinierte Analyse der Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem Restless-Legs-Syn­drom aus den vier 12‑wöchigen, placebokontrollierten Studien zeigte, dass Patienten, die mit Ro­pi­ni­rol behandelt wurden, signifikante Verbesserungen der Parameter auf der Schlafskala der Medical Outcome Study (Skalenwerte von 0 bis 100 außer bei Schlafdauer) im Vergleich zu Placebo berichteten. Die adjustierten Be­handlungsunterschiede zwischen Ro­pi­ni­rol und Placebo betrugen: Schlaf­stö­run­gen (‑15,2, 95 % KI ‑19,37, ‑10,94; p<0,0001), Schlafdauer (0,7 Stunden, 95 % KI 0,49, 0,94); p<0,0001), Schlafgüte (18,6, 95 % KI 13,77, 23,45; p<0,0001) und Tagesmüdigkeit (‑7,5, 95 % KI ‑10,86, ‑4,23; p<0,0001).

Die Wirk­samkeit von Ro­pi­ni­rol in der Langzeitbehandlung wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen untersucht. Die Gesamtergebnisse waren aufgrund signifikanter Zentrums-Be­handlungs-Interaktionen und dem hohen An­teil fehlender Studiendaten schwierig zu interpretieren. Es konnte nach 26 Wochen keine anhaltende Wirk­samkeit, verglichen zu Placebo, gezeigt werden.

In den klinischen Studien waren die meisten Patienten kaukasischer Herkunft.

Resorption
Nach oraler Gabe wird Ro­pi­ni­rol rasch resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ro­pi­ni­rol beträgt et­wa 50 % (36 % bis 57 %). Die Resorption von Ro­pi­ni­rol Film­ta­blet­ten (mit direkter Freisetzung) nach oraler Gabe erfolgt rasch, wobei die Plasma-Spitzenkon­zentrationen von Ro­pi­ni­rol im Durchschnitt 1,5 Stunden nach Ver­ab­rei­chung der Dosis erreicht werden. Eine fettreiche Mahlzeit vermindert die Resorption von Ro­pi­ni­rol, gezeigt durch eine Verzögerung der T_max im Median um 2,6 Stunden und eine durchschnittliche Verminderung der C_max um 25 %.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ro­pi­ni­rol ist gering (10‑40 %).
Auf Grund sei­ner hohen Lipophilie zeigt Ro­pi­ni­rol ein großes Verteilungsvolumen (ungefähr 7 l/kg).

Biotransformation
Ro­pi­ni­rol wird haupt­säch­lich durch das Cytochrom P450‑Isoenzym CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden in erster Linie mit dem Urin ausgeschieden. Tiermodelle zum Nachweis der dopaminergen Funktion haben gezeigt, dass der Hauptmetabolit über höchstens ein Hundertstel der Wirk­samkeit von Ro­pi­ni­rol verfügt.

Elimination
Ro­pi­ni­rol wird aus dem Blutkreislauf mit ei­ner durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden eliminiert. Die Steigerung der systemischen Bioverfügbarkeit (C_max und AUC) von Ro­pi­ni­rol ist annähernd proportional zum therapeutischen Dosisbereich. Nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe ist keine Änderung in der oralen Clearance von Ro­pi­ni­rol be­ob­ach­tet worden. Es haben sich große interindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter gezeigt.

Linearität
Die Pharmakokinetik von Ro­pi­ni­rol (C_max und AUC) verläuft über den therapeutischen Dosisbereich zwischen 0,25 mg und 4 mg linear, sowohl nach Einmalgabe als auch nach wiederholter Gabe.

Besondere Patientengruppen
Die orale Clearance von Ro­pi­ni­rol ist bei älteren Patienten (65 Jahre oder darüber) verglichen mit jüngeren Patienten um ungefähr 15 % vermindert. Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ro­pi­ni­rol be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium, die regelmäßige Hämodialyse-Be­handlung erhalten, ist die orale Clearance von Ro­pi­ni­rol um ungefähr 30 % vermindert. Die orale Clearance der Metaboliten SKF‑104557 und SKF‑89124 war ebenfalls um ungefähr 80 % beziehungsweise 60 % vermindert. Deshalb ist die empfohlene Maximaldosierung bei diesen Patienten mit RLS begrenzt auf 3 mg/Tag und bei Patienten mit Morbus Parkinson auf 18 mg/Tag (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Begrenzte pharmakokinetische Daten an Jugendlichen (12‑17 Jahre, n=9) zeigten, dass die systemische Aufnahme nach Gabe von Einzeldosen von 0,125 mg und 0,25 mg ähnlich war zu derjenigen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde (siehe auch Abschnitt 4.2, Absatz „Kinder und Jugendliche“).

Schwangerschaft
Es ist anzunehmen, dass die physiologischen Ver­än­de­run­gen in der Schwangerschaft (einschließlich ei­ner verminderten CYP1A2 Ak­ti­vi­tät) allmählich zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition der Mutter mit Ro­pi­ni­rol führen (siehe auch Abschnitt 4.6).

Reproduktionstoxikologie
In Fertilitätsstudien an weib­li­chen Ratten wurden Auswirkungen auf die Implantation be­ob­ach­tet, die durch die prolaktinsenkende Wirkung von Ro­pi­ni­rol bedingt sind. Es ist darauf hinzuweisen, dass Prolaktin für die Implantation beim Men­schen nicht essentiell ist.

Die Ver­ab­rei­chung von Ro­pi­ni­rol an trächtige Ratten in maternal toxischen Dosen resultierte in ei­ner Abnahme des fötalen Körpergewichtes bei Dosen von 60 mg/kg/Tag (die mittlere AUC bei Ratten ent­spricht ungefähr dem Doppelten der höchsten AUC nach Ver­ab­rei­chung der maximal empfohlenen Dosis beim Men­schen (MRHD)), in ei­ner Zunahme von fötalen Todesfällen bei 90 mg/kg/Tag (dies ent­spricht ungefähr dem 3-Fachen der höchsten AUC nach Ver­ab­rei­chung der MRHD) und in Fehlbildungen der Zehen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (dies ent­spricht ungefähr dem 5-Fachen der höchsten AUC nach Ver­ab­rei­chung der MRHD). Bei Dosen von 120 mg/kg/Tag (dies ent­spricht ungefähr dem 4-Fachen der höchsten AUC nach Ver­ab­rei­chung der MRHD) wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten be­ob­ach­tet und es gab nach alleini­ger Ver­ab­rei­chung von 20 mg/kg (dies ent­spricht dem 9,5-Fachen der mittleren C_max beim Men­schen nach Ver­ab­rei­chung der MRHD) bei Ka­nin­chen keinen Hinweis auf eine Beeinflussung der Organogenese. Allerdings führte die Ver­ab­rei­chung von 10 mg/kg Ro­pi­ni­rol (dies ent­spricht dem 4,8-Fachen der mittleren C_max beim Men­schen nach Ver­ab­rei­chung der MRHD) in Kombination mit oralem Le­vo­do­pa bei Ka­nin­chen zu ei­ner hö­he­ren Inzidenz und ei­nem hö­he­ren Schweregrad von Zehenfehlbildungen als die alleinige Ver­ab­rei­chung von Le­vo­do­pa.

Toxikologie
Das toxikologische Profil wird haupt­säch­lich durch die pharmakologische Wirkung von Ro­pi­ni­rol bestimmt: Ver­hal­tens­änderungen, Hypoprolaktinämie, Senkung des Blutdrucks und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhter Speichelfluss. Nur bei Albinoratten wurde in ei­ner Langzeitstudie mit der Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Degeneration der Retina be­ob­ach­tet, möglicherweise in Verbindung mit ei­ner erhöhten Lichtexposition.

Genotoxizität
In der üblichen Untersuchungsreihe von in‑vitro- und in‑vivo-Tests wurde keine Genotoxizität be­ob­ach­tet.

Karzinogenität
An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. In der Mäusestudie zeigte sich keine karzinogene Wirkung. In der Rattenstudie waren eine Hyperplasie der Leydig-Zel­len und Tes­tisadenome als Folge der hypoprolaktinämischen Wirkung von Ro­pi­ni­rol die einzigen substanzbezogenen Läsionen. Diese Läsionen sind als artspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ro­pi­ni­rol dar.

Sicherheitspharmakologie
In‑vitro Studien haben gezeigt, dass Ro­pi­ni­rol den Io­nenstrom durch hERG‑Kanäle inhibiert. Die IC₅₀ ist 5‑mal höher als die erwartete maximale Plasmakon­zentration bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Ta­blet­tenkern:

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:

Ro­pi­ni­rol dura 0,25 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 400
Poly­sor­bat 80 [pflanz­lich]

Ro­pi­ni­rol dura 0,5 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 400
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Ro­pi­ni­rol dura 1 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 400
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min, Alu­mi­ni­um­salz (E132)

Ro­pi­ni­rol dura 2 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 400
Ei­sen(III)oxid (E172)
Ei­sen(III)hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE-Mehrdosenbehältnis mit kindergesichertem Polypropylenverschluss.

Kieselgelbehältnis.

12 (nur 0,25 mg), 21, 28 und 84 Film­ta­blet­ten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.