Oxycodon-HCl/Naloxon-HCl Mylan Retardtabletten

Starke Schmerzen, die nur mit Opioid-An­alge­ti­ka aus­reichend behandelt werden kön­nen.

Second-line-Therapie von Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syn­drom nach Versagen der dopaminergen Therapie.

Der Opi­o­id­an­ta­go­nist Na­lo­xon ist enthalten, um ei­ner Opioid-induzierten Obstipation entge­genzuwirken, indem er die Wirkung des Oxy­co­dons an den Opioidrezeptoren lokal im Darm blo­ckiert.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wird an­ge­wendet bei Erwachsenen.

Dosierung

An­alge­sie
Die analgetische Wirk­samkeit von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan ent­spricht der von Oxy­co­don­hy­dro­chlorid in re­tardierter Form.

Die Dosierung soll an die Schmerzintensität und an die individuelle Emp­find­lichkeit des Patienten angepasst werden. Es gelten folgende allgemeine Dosierungsempfehlungen für Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan:

Erwachsene
Die Anfangsdosis für nicht-opioidgewöhnte Patienten beträgt im Allgemeinen 10 mg/5 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid alle 12 Stunden.

Patienten, die bereits Opi­oi­de erhalten haben, kön­nen unter Berücksichtigung des vorherigen Opioidbedarfs die Therapie mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan in ei­ner hö­he­ren Dosis beginnen.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 5 mg/2,5 mg ist für die Einstellung auf eine stabile Dosis bei Beginn ei­ner Opioidtherapie und zur individuellen Dosiseinstellung bestimmt.

Die tägliche Maximaldosis von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan beträgt 160 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid und 80 mg Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid. Diese Tageshöchstdosis wird nur für Patienten empfohlen, die zuvor bereits eine Dauertherapie erhalten haben und nun eine hö­he­re Dosis benötigen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Le­berfunktion geboten, wenn eine erhöhte Dosis in Erwägung gezogen wird. Für Patienten, die hö­he­re Dosierungen benötigen, sollte im glei­chen Zeitschema die zusätzliche Gabe von re­tardiertem Oxy­co­don­hy­dro­chlorid erwogen werden, wobei die Tagesmaximaldosis von 400 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid zu berücksichtigen ist. Der günstige Einfluss von Na­lo­xon auf die Darmtätigkeit kann hierbei beeinträchtigt werden.

Nach Absetzen der Therapie mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan mit anschließendem Wechsel auf ein anderes Opioid ist mit ei­ner Verschlechterung der Darmfunktion zu rechnen.

Einige Patienten, die Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan nach ei­nem festen Zeitschema erhalten, benötigen schnell freisetzende An­alge­ti­ka als Bedarfsmedikation zur Therapie von Durchbruchschmerzen. Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan ist eine re­tardierte Formulierung und daher für die Be­handlung von Durchbruchschmerzen nicht vorgesehen. Die Einzeldosis der Bedarfsmedikation sollte ungefähr 1/6 der ent­sprechenden Tagesdosis von Oxy­co­don­hy­dro­chlorid betragen. Wird eine Bedarfsmedikation häufiger als zweimal pro Tag benötigt, ist dies üblicherweise ein Anzeichen dafür, dass eine Dosis­er­höhung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan erforderlich ist. Diese Anpassung sollte alle 1-2 Tage in Dosisschritten von zweimal täglich 5 mg/2,5 mg oder wenn nötig zweimal täglich 2,5 mg/1,25 mg oder 10 mg/5 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid bis zum Erreichen ei­ner stabilen Dosis erfolgen. Das Ziel ist eine patientenspezifische Dosierung, die bei zweimal täglicher Gabe eine adäquate An­alge­sie so lange ermöglicht, wie eine Schmerztherapie notwendig ist mit so wenig Bedarfsmedikation wie möglich. Bei Einnahme ei­ner 2,5 mg/1,25 mg Ta­blet­te sollten leicht erhöhte (Dosis korrigierte) Spitzenplasmakon­zentrationen berücksichtigt werden.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wird in der ermit­telten Dosierung zweimal täglich nach ei­nem festen Zeitschema eingenommen. Obwohl die gleichmäßige Gabe (gleiche Dosis morgens und abends) nach ei­nem festen Zeitschema (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten ange­mes­sen ist, kann es für einige Patienten von Vorteil sein - in Abhängigkeit von der individuellen Schmerzsituation - die Dosis ungleich zu verteilen. Im Allgemeinen sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis ausgewählt werden.

Bei der Be­handlung von Nicht-Tumorschmerzen sind Tagesdosierungen bis 40 mg/20 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid im Allgemeinen aus­reichend; hö­he­re Dosierungen kön­nen erforderlich sein.

Für Dosen, die mit dieser Stär­ke nicht praktikabel sind, stehen andere Stär­ken dieses Arzneimit­tels zur Verfügung.

Restless-Legs-Syn­drom (RLS)
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan ist angezeigt bei Patienten, die seit mindestens 6 Monaten unter RLS leiden. RLS-Symptome sollten täglich und auch tagsüber (an mindestens 4 Tagen/Woche) auftreten. Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sollte nach dem Versagen der vorangegangenen dopaminergen Therapie an­ge­wendet werden. Das Versagen der dopaminergen Therapie wird definiert als unzureichende initiale Response, eine Response, die im Laufe der Zeit unzureichend geworden ist, als Eintreten ei­ner Augmentation oder unzumutbarer Unverträglichkeit trotz ange­mes­sener Dosierung. Eine Vorbehandlung mit mindestens ei­nem dopaminergen Arzneimit­tel sollte über mindestens 4 Wochen erfolgt sein. Eine kürzere Be­hand­lungs­dauer kann im Falle unzumutbarer Unverträglichkeit der dopaminergen Be­handlung vertretbar sein.

Die Dosierung ist an die Emp­find­lichkeit des jeweiligen Patienten individuell anzupassen.

Die Be­handlung von Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sollte von ei­nem mit der Be­handlung dieser Er­krankung vertrauten Arzt überwacht werden.
Sofern nicht anders verschrieben, sollte Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wie folgt verabreicht werden:

Erwachsene
Die übliche Initialdosis beträgt 5 mg/2,5 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid alle 12 Stunden.

Wenn hö­he­re Dosen erforderlich sind, wird empfohlen, die Dosis in wöchentlichen Schritten zu erhöhen. Die mittlere Tagesdosis in der Pivotstudie betrug 20 mg/10 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid. Manche Patienten kön­nen von hö­he­ren Tagesdosen von maximal 60 mg/30 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid profitieren.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wird in der festgelegten Dosis zweimal täglich in festen Zeitabständen eingenommen. Während eine symmetrische Ver­ab­rei­chung (dieselbe Dosis morgens und abends) in festen Zeitabständen (alle 12 Stunden) für die Mehrzahl der Patienten ange­mes­sen ist, profitieren manche Patienten – je nach in­di­vi­du­el­ler Situation – unter Umständen von ei­nem asymmetrischen, auf den Patienten individuell zuge­schnit­tenen Dosierungsschema.

Für Dosen, die mit dieser Stär­ke nicht praktikabel sind, stehen andere Stär­ken dieses Arzneimit­tels zur Verfügung.

An­alge­sie
Wenn ein Patient die Be­handlung mit Oxy­co­don nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Restless-Legs-Syn­drom (RLS)
Während der Therapie mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sollte der Patient mindestens alle drei Monate klinisch untersucht werden. Die Be­handlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan als wirksam erachtet wird und wenn angenommen wird, dass der Nutzen die Nebenwirkungen und mögliche Schäden für den jeweiligen Patienten überwiegt. Bevor die RLS-Be­handlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt wird, sollte eine Auswaschphase durch schrittweises Ausschleichen von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan über einen Zeitraum von ungefähr ei­ner Woche erwogen werden, um zu ermit­teln, ob eine Weiterbehandlung mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan notwendig ist.

An­alge­sie/Restless-Legs-Syn­drom

Anwendungsdauer
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan soll nicht länger als unbedingt notwendig an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten
Wie bei jüngeren Erwachsenen sollte die Dosierung an die Schmerzintensität oder die RLS-Symptome und an die individuelle Emp­find­lichkeit des Patienten angepasst werden.

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
In ei­ner klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxy­co­don und Na­lo­xon bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen erhöht waren. Na­lo­xonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxy­co­don (siehe Abschnitt 5.2). Die klinische Relevanz der relativ hohen Na­lo­xonplasmaspiegel bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Le­berfunktion ist bei der Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung ist Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In ei­ner klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Oxy­co­don und Na­lo­xon bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen erhöht waren (siehe Abschnitt 5.2). Na­lo­xonplasmaspiegel waren dabei stärker erhöht als die von Oxy­co­don. Die klinische Relevanz der relativ hohen Na­lo­xonplasmaspiegel bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist bei der Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wird in der ermit­telten Dosierung zweimal täglich nach ei­nem festen Zeitschema eingenommen.

Die Re­tard­ta­blet­ten kön­nen entweder zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Be­handlungsziele und Beendigung der Be­handlung
Vor Beginn der Be­handlung mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sollte eine Be­handlungsstrategie, wie z.B. die Be­hand­lungs­dauer und die Be­handlungsziele sowie ein Plan für das Be­handlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Über­ein­stimmung mit den Leitlinien zum Schmerzmanagement vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner fortgesetzten Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Oxy­co­don nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden. Bei fehlender adäquater Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit ei­ner Hyperalgesie, ei­ner Toleranz und ei­ner Progression der zugrundeliegenden Er­krankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 5 mg/2,5 mg Re­tard­ta­blet­ten
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan muss im Ganzen mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen und darf nicht zerteilt, zerbrochen, zerkaut oder zerklei­nert werden.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 10 mg/5 mg Re­tard­ta­blet­ten
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 20 mg/10 mg Re­tard­ta­blet­ten
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 30 mg/15 mg Re­tard­ta­blet­ten
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 40 mg/20 mg Re­tard­ta­blet­ten
Die Ta­blet­te kann in gleiche Dosen geteilt werden. Sie darf jedoch nicht weiter zerbrochen, zerkaut oder zerklei­nert werden. Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan muss mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,
• jegliche Situationen, in denen Opi­oi­de kon­tra­in­di­ziert sind,
• schwere Atem­de­pression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,
• schwere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung,
• Cor pulmonale,
• schwe­res Bronchialasthma,
• nicht Opioid-bedingter paralytischer Ileus,
• mittlere bis schwere Le­berfunktionsstörung.

Zusätzlich bei Restless-Legs-Syn­drom:

• Opioid-Abusus in der Anamnese

Atem­de­pression
Eine Atem­de­pression ist die bedeutsamste Gefährdung ei­ner Opioidüberdosierung. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei älteren oder ge­schwäch­ten Patienten, bei Patienten mit Opioid‑bedingtem paralytischem Ileus, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, Patienten mit Schlafapnoesyndrom, Myxödem, Hypothyreose, Addisonscher Krankheit (Nebennierenrinden-Insuffizienz), Intoxikations‑Psychose, Cholelithiasis, Prostatahypertrophie, Al­ko­holismus, Delirium tremens, Pan­krea­ti­tis, Hypotonie, Hypertonie, vorher be­ste­henden Herz­kreis­lauf­er­krankungen, Kopfverletzungen (wegen des Risikos von Zuständen mit erhöhtem Hirndruck), Epilepsie oder Prä­dis­po­sition zu Krampfanfällen oder Patienten, die MAO‑Hem­mer oder zen­tral dämpfend wirkende Medikamente einnehmen.

Bei Patienten mit Restless-Legs-Syn­drom, die zusätzlich an ei­nem Schlafapnoesyndrom leiden, ist bei der Be­handlung mit diesen Ta­blet­ten aufgrund des additiven Risikos ei­ner Atem­de­pression mit Vorsicht vorzugehen. Es liegen keine Daten bezüglich dieses Risikos vor, da in der klinischen Studie Patienten mit Schlafapnoesyndrom ausgeschlossen wurden.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepinen oder vergleichbaren Arzneimit­teln:

Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden, wie Oxy­co­don Hy­dro­chlo­rid und sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimit­teln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atem­de­pression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Opi­oi­de, wie Oxy­co­don-Hy­dro­chlo­rid, kön­nen die Hypothalamus-Hypophysen Nebennieren- oder Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Ver­än­de­run­gen, die be­ob­ach­tet werden kön­nen, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Tes­tos­te­ron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome auf Grund dieser Hormonveränderungen ist möglich.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Oxy­co­don kann Funk­tions­störungen und Spasmen des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für biliäre Störungen und Pan­krea­ti­tis steigt. Daher muss Oxy­co­don/Na­lo­xon bei Patienten mit Pan­krea­ti­tis und Er­krankungen der Gallenwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Vorsicht ist auch geboten bei der Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung oder mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen. Eine sorgsame me­di­zinische Überwachung ist insbesondere bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung notwendig.

Diarrhoe
Beim Auftreten von Diarrhoe sollte als Ursache die Wirkung von Na­lo­xon in Betracht gezogen werden.

Langzeitbehandlung
Die Umstellung von Patienten unter Langzeit‑Anwendung mit hohen Dosierungen von Opi­o­iden auf Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kann anfänglich Entzugssymptome auslösen. Eine besondere Beobachtung dieser Patienten kann notwendig sein.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan ist zur Entzugsbehandlung nicht geeignet.

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung ei­ner Toleranz ge­genüber dem Arzneimit­tel kommen, so dass eine hö­he­re Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effektes erforderlich sein könnte. Die chronische Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie kön­nen Entzugssymptome auftreten. Falls die Therapie mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen nur begrenzt klinische Er­fahrungen mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan in der Langzeit-Be­handlung von RLS über 12 Monate hinausgehend vor (siehe Abschnitt 4.2).

Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Oxy­co­don kön­nen sich eine Toleranz und eine körperliche und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

Die wiederholte Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kann zu ei­ner Opioidgebrauchsstörung (Opioid Use Disorder, OUD) führen. Eine hö­he­re Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung kann das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kann Überdosierung und/oder Tod zu Folge haben. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Be­handlung sollte der Patient auch über die Risiken und Anzeichen ei­ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen ei­nes Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten)). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und psychoaktiven Arzneimit­teln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Um die Verzögerung der Wirk­stoff­frei­set­zung nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Re­tard­ta­blet­ten nicht zerbrochen, zerkaut oder zerklei­nert werden. Die Einnahme zerbrochener, zerkauter oder zerklei­nerter Re­tard­ta­blet­ten führt zu ei­ner schnelleren Wirk­stoff­frei­set­zung und Resorption ei­ner möglicherweise le­talen Dosis von Oxy­co­don (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten, die an Be­nom­men­heit leiden, dürfen nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie kann erwogen werden. Aufgrund möglicher additiver Wirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimit­tel in Kombination mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Al­ko­hol
Bei gleichzeitiger Einnahme von Al­ko­hol und Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kön­nen ver­mehrt Nebenwirkungen von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keine Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, so dass eine Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.

Krebserkrankungen
Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei Krebspatienten mit Peritonealkarzinose oder beginnender Darm­ob­struktion im fortgeschrittenen Stadium von Tu­mor­er­kran­kungen des Verdauungstraktes oder Beckenbereichs vor. Daher wird eine Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Chirurgische Eingriffe
Die Gabe von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan wird prä­ope­ra­tiv und während der ersten 12‑24 Stunden postoperativ nicht empfohlen. In Abhängigkeit von Art und Umfang des chirurgischen Eingriffs, dem gewählten Anästhesieverfahren, der sonstigen Begleitmedikation sowie vom individuellen Zustand des Patienten ist der Zeitpunkt des postoperativen Einsatzes von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko im Einzelfall festzulegen.

Missbrauch
Vor jedem Missbrauch von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan durch Dro­gen­abhängige wird dringend gewarnt.
Wenn Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan von Personen, die von Opioidrezeptoragonisten wie Heroin, Mor­phin oder Methadon abhängig sind, parenteral, intranasal oder oral missbraucht wird, sind auf Grund der Opioidrezeptor‑antagonistischen Eigenschaften von Na­lo­xon deutliche Entzugssymptome zu erwarten oder bereits be­ste­hende Entzugssymptome kön­nen verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Eine missbräuchliche paren­te­ra­le Ver­ab­rei­chung der Ta­blet­tenbestandteile (insbesondere von Tal­kum) kann zur Ne­kro­se lokalen Ge­we­bes und zu Lungengranulomen oder zu anderen schwerwiegenden, potenziell le­talen Nebenwirkungen führen.

Doping
Sportler müssen darauf achten, dass dieses Arzneimit­tel zu ei­ner positiven Reaktion bei Dopingtests führen kann. Die Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan als Dopingmit­tel kann zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit führen.

Na­tri­um
Diese Arzneimit­tel enthalten weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Re­tard­ta­blet­te, d.h. sie sind nahezu „natri­umfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden zusammen mit sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund ei­ner additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den Arzneimit­teln, die das Zentralnervensystem (ZNS) beeinflussen, zählen unter anderem andere Opi­oi­de, Ga­ba­pen­tinoide wie Pre­ga­ba­lin, Anxiolytika, Hypnotika, Sedativa (einschließlich Benzodiazepinen), Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Antiemetika.

Die gleichzeitige Anwendung von Oxy­co­don und Anticho­linergika oder Medikamenten mit anticho­linerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsy­chotika, Muskelrelaxantien, Arzneimit­tel zur Be­handlung der Parkinson-Krankheit) kann zu verstärkten anticho­linergen Nebenwirkungen führen.

Die gleichzeitige Gabe von Oxy­co­don und Arzneimit­teln mit se­rotonerger Wirkung, wie z. B. selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), kann ein Se­ro­to­nin-Syn­drom verursachen. Die Symptome ei­nes Se­ro­to­nin-Syn­droms kön­nen unter anderem Ver­än­de­run­gen des Gemütszustands (z. B. Agi­tiert­heit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyper­ther­mie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsmangel, Ri­gi­di­tät) und/oder den Gastroin­tes­ti­naltrakt betreffende Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) verursachen. Oxy­co­don sollte bei Patienten, die diese Arzneimit­tel einnehmen, mit Vorsicht an­ge­wendet und die Dosierung möglicherweise re­du­ziert werden.

Al­ko­hol kann die pharmakodynamischen Effekte von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxy­co­don und Cumarin‑Derivaten sind relevante Ver­än­de­run­gen der Thromboplastinzeit (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio/INR bzw. Quick‑Wert) in beide Richtungen be­ob­ach­tet worden.

Oxy­co­don wird haupt­säch­lich über CYP3A4‑abhängige Stoffwechselwege und zum Teil über CYP2D6 abgebaut (siehe Abschnitt 5.2). Die Ak­ti­vi­tät dieser Abbauwege kann durch verschiedene gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel oder Nahrungsstoffe gehemmt oder induziert werden. Die Dosen von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan müssen unter Umständen ent­sprechend angepasst werden.

CYP3A4‑In­hi­bi­toren wie z. B. Makrolid‑Antibiotika (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin, Teli­thro­my­cin), Azol‑Antimykotika (z. B. Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol), Pro­te­asehemmer (z. B. Ri­to­na­vir, Indinavir, Nelfinavir, Sa­qui­na­vir), Ci­me­ti­din und Gra­pe­fruitsaft kön­nen zu ei­ner verminderten Clearance von Oxy­co­don führen, was einen Anstieg der Plasmakon­zentrationen von Oxy­co­don verursachen könnte. Unter Umständen sind eine Senkung der Dosis von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan und eine daran anschließende erneute Ti­tration erforderlich.

CYP3A4‑Induktoren wie z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut kön­nen den Abbau von Oxy­co­don beschleunigen und die Clearance des Wirk­stoffs erhöhen, was zu ei­ner Abnahme der Plasmakon­zentrationen von Oxy­co­don führt. Vorsicht ist geboten und unter Umständen ist eine zusätzliche Ti­tration erforderlich, um eine ange­mes­sene Symptomkontrolle zu erzielen.

Theoretisch kön­nen Arzneimit­tel mit hemmender Wirkung auf die Ak­ti­vi­tät von CYP2D6 wie z. B. Pa­ro­xe­tin, Fluo­xe­tin und Chinidin zu ei­ner verminderten Clearance von Oxy­co­don führen, was zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen von Oxy­co­don führen könnte. Die gleichzeitige Gabe zusammen mit CYP2D6‑In­hi­bi­toren hatte keine bedeutenden Auswirkungen auf die Elimination von Oxy­co­don und gleichermaßen keinen Einfluss auf die pharmakodynamischen Wirkungen von Oxy­co­don.

In‑vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten, dass keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Oxy­co­don und Na­lo­xon zu erwarten sind. In therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen ist die Wahrscheinlichkeit für klinisch relevante Wechselwirkungen von Pa­ra­ceta­mol, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder Nal­tre­xon mit der Kombination von Oxy­co­don und Na­lo­xon äußerst gering.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan bei Schwangeren oder unter der Geburt vor. Begrenzte Daten über die Anwendung von Oxy­co­don während der Schwangerschaft am Men­schen deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko von angeborenen Fehlbildungen hin. Für Na­lo­xon sind nur unzureichende klinische Daten über exponierte Schwangerschaften verfügbar. Die systemische Verfügbarkeit von Na­lo­xon bei Frauen nach der Einnahme von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan ist jedoch relativ gering (siehe Abschnitt 5.2).
Sowohl Oxy­co­don als auch Na­lo­xon passieren die Plazenta. Tierstudien für die Kombination von Oxy­co­don mit Na­lo­xon wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Tierstudien mit Oxy­co­don oder Na­lo­xon, als Einzelsubstanzen an­ge­wendet, haben keine teratogenen oder em­bryotoxischen Wirkungen gezeigt.

Oxy­co­don kann bei längerfristiger Anwendung während der Schwangerschaft zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen. Unter der Geburt an­ge­wendet, kann Oxy­co­don beim Neugeborenen eine Atem­de­pression hervorrufen.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken für das ungeborene Kind oder das Neugeborene überwiegt.

Stillzeit
Oxy­co­don geht in die Muttermilch über. Es wurde ein Milch‑Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnis von 3,4:1 gemessen, und Oxy­co­don-Effekte beim gestillten Kind sind daher denkbar. Es ist nicht bekannt, ob Na­lo­xon ebenfalls in die Muttermilch übergeht. Systemische Na­lo­xon‑Spiegel sind nach Gabe von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan jedoch sehr nied­rig (siehe Abschnitt 5.2).
Ein Risiko für das gestillte Kind kann, insbesondere nach wiederholter Einnahme von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan durch die stillende Mutter, nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan unterbrochen werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten in Bezug auf die Fertilität vor.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies trifft insbesondere zu Beginn ei­ner Therapie mit Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan, nach ei­ner Dosis­er­höhung oder dem Wechsel des Arzneimit­tels, sowie beim Zusammenwirken von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan mit anderen ZNS‑dämpfenden Sub­stan­zen zu. Bei Patienten, deren Dosierung gut eingestellt ist, sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

Patienten, die unter Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan Be­nom­men­heit entwickeln, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie kein Auto fahren oder keine anderen Ak­ti­vi­täten (z.B. Bedienen von Maschinen) ausüben dürfen, bevor die Be­nom­men­heit nicht abgeklungen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nebenwirkungen werden nachfolgend in drei Abschnitten getrennt nach Schmerzbehandlung, dem Wirkstoff Oxy­co­don­hy­dro­chlorid und Restless-Legs-Syn­drom-Be­handlung dargestellt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen bei Schmerzbehandlung

¹ insbesondere bei Personen mit Epilepsie oder Prädisposition zu Krampfanfällen
² insbesondere bei Patienten mit vorher be­ste­hen­der koronarer Herzkrankheit

Für den Wirkstoff Oxy­co­don­hy­dro­chlorid sind die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bekannt
Auf Grund sei­ner pharmakologischen Eigenschaften kann Oxy­co­don­hy­dro­chlorid Atem­de­pression, Miosis, Bron­cho­spas­mus und Spasmen der glatten Muskulatur hervorrufen sowie den Hustenreflex dämpfen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimit­telabhängigkeit
Die wiederholte Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan kann, selbst in therapeutischen Dosen, zu ei­ner Arzneimit­telabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimit­telabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen bei Be­handlung des Restless-Legs-Syn­droms
Der folgende Abschnitt enthält die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, die unter Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl im Rahmen ei­ner 12-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Studie mit insgesamt 150 Patienten unter Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan und 154 Patienten unter Placebo mit ei­ner täglichen Dosis zwischen 10 mg/5 mg und 80 mg/40 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid be­ob­ach­tet wurden. Unerwünschte Arzneimit­telwirkungen im Zusammenhang mit diesen Ta­blet­ten bei Schmerzen, die in der RLS-Studienpopulation nicht be­ob­ach­tet wurden, erscheinen in der Häufigkeitsgruppe „Nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Abhängig von der individuellen Anamnese kann sich eine Überdosierung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan durch Symptome äußern, die entweder durch Oxy­co­don (Opioidrezeptoragonist) oder durch Na­lo­xon (Opioidrezeptorantagonist) hervorgerufen werden.

Symptome ei­ner Oxy­co­donüberdosierung sind Miosis, Atem­de­pression, Som­no­lenz bis hin zum Stupor, muskuläre Hypotonie, Bradykardie sowie Abfall des Blutdrucks. In schwereren Fällen kön­nen Koma, ein nicht‑kardiogenes Lungenödem und Kreislaufversagen, unter Umständen mit le­talem Ausgang, auftreten.

Toxische Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie wurde bei Überdosierung von Oxy­co­don be­ob­ach­tet.

Symptome ei­ner reinen Überdosierung mit Na­lo­xon sind kaum zu erwarten.

Therapie ei­ner Überdosierung
Entzugssymptome aufgrund ei­ner Überdosierung mit Na­lo­xon sollten unter umfassender Beobachtung symptomatisch behandelt werden.

Bei klinischen Symptomen, die auf eine Oxy­co­don‑Überdosierung hinweisen, ist gegebenenfalls die intravenöse Gabe ei­nes Opioidrezeptorantagonisten (z. B. 0,4‑2 mg Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid intravenös) angezeigt. Diese Einzeldosis muss je nach klinischer Erfordernis in zwei- bis dreiminütigen Abständen wiederholt werden. Auch die Gabe durch Infusion von 2 mg Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid in 500 ml isotonischer Kochsalz- oder 5 %iger Dex­tro­selösung (ent­sprechend 0,004 mg Na­lo­xon/ml) ist möglich. Dabei soll die Infusionsgeschwindigkeit auf die zuvor verabreichten Bo­lusdosierungen und die Reaktion des Patienten abgestimmt sein.

Eine Magenspülung kann in Erwägung gezogen werden.

Unterstützende Maßnahmen (künstliche Beatmung, Sauer­stoffzufuhr, Gabe von Vasopressoren und Infusionstherapie) sollten, falls erforderlich, in der Be­handlung ei­nes begleitend auftretenden Kreislaufschocks an­ge­wendet werden. Bei Herzstillstand oder Arrhythmien kann eine Herzdruckmassage oder Defibrillation angezeigt sein. Falls erforderlich, sollte eine assistierende Beatmung sowie Aufrechterhaltung des Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Nervensystem; An­alge­ti­ka; Opi­oi­de; Natürliche Opium-Alkaloide
ATC‑Code: N02AA55

Wirkmechanismus
Oxy­co­don und Na­lo­xon besitzen eine Affinität zu Kappa-, My- und Delta-Opioidrezeptoren in Gehirn, Rückenmark und peripheren Organen (z. B. Darm). Oxy­co­don wirkt an diesen Re­zep­tor­en als Opioidrezeptoragonist und bindet an die endogenen Opioidrezeptoren im ZNS. Im Gegensatz dazu ist Na­lo­xon ein rei­ner Antagonist an allen Opioidrezeptortypen.

Pharmakodynamische Wirkungen
Auf Grund des ausgeprägten First‑pass‑Metabolismus liegt die Bioverfügbarkeit von Na­lo­xon bei oraler Gabe bei < 3 %, so dass eine klinisch relevante systemische Wirkung kaum zu erwarten ist. Infolge des kompetitiven Antagonismus der Opioidrezeptor‑vermit­telten Wirkung von Oxy­co­don lokal im Darm re­du­ziert Na­lo­xon das Auftreten der für eine Be­handlung mit Opi­o­iden typischen Darmfunktionsstörungen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Bezüglich der Wirkung von Opi­o­iden auf das endokrine System siehe Abschnitt 4.4.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte na­tür­li­cher Opi­oi­de auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Oxy­co­don, ein semisyn­the­ti­sches Opioid, ähnliche Wirkungen auf das Immunsystem aufweist wie na­tür­li­che Opi­oi­de.

An­alge­sie
In ei­ner zwölfwöchigen kontrollierten, verblindeten Parallelgruppenstudie mit 322 Patienten mit Opioid‑induzierter Obstipation hatten Patienten, die mit Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nur Oxy­co­don­hy­dro­chlorid Re­tard­ta­blet­ten erhielten, im Durchschnitt einen zusätzlichen spontanen Stuhlgang in der letzten Be­handlungswoche (p < 0,0001). Der Gebrauch von Laxantien in den ersten 4 Wochen war signifikant nied­ri­ger in der Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid‑Grup­pe im Vergleich zur Oxy­co­don­hy­dro­chlorid‑Mo­notherapiegruppe (31 % vs. 55 %, p < 0,0001). Gleichartige Ergebnisse wurden in ei­ner Studie mit 265 Nicht‑Tumorschmerzpatienten erzielt, in der Tagesdosierungen von 60 mg/30 mg bis 80 mg/40 mg Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid mit Oxy­co­don­hy­dro­chlorid-Mo­notherapie im glei­chen Dosisbereich verglichen wurden.

Restless-Legs-Syn­drom
In ei­ner 12-wöchigen dop­pel­blinden Studie zur Wirk­samkeit wurden 150 Patienten mit schwerem bis sehr schwerem idiopathischen Restless-Legs-Syn­drom nach Ran­do­mi­sie­rung mit Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid behandelt. Schwere Syn­dro­me wurden definiert als IRLS Score zwischen 21 und 30, und sehr schwere Syn­dro­me als Score zwischen 31 und 40. Bei den Patienten zeigte sich über die gesamte Be­hand­lungs­dauer eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des mittleren IRLS-Wertes im Vergleich zu Placebo. Der Rückgang des mittleren IRLS-Wertes betrug in Woche 12 im Vergleich zu Placebo 5,9 Punkte (unter Annahme ei­ner vergleichbaren Wirkung bei Patienten, die die Studie abbrachen, wie bei Patienten unter Placebo, die die Studie abschlossen, was einen sehr konservativen Ansatz darstellt). Der Wirkungseintritt erfolgte nachweislich bereits in der ersten Be­handlungswoche. Vergleichbare Ergebnisse wurden für die Verbesserung der RLS-Symptomschwere (ge­mes­sen anhand der RLS-6-Skala), der Lebensqualität (ermit­telt anhand ei­nes QoL-RLS-Fragebogens), der Schlafqualität (ge­mes­sen anhand der MOS-Schlafskala) und für den An­teil der Patienten mit ei­ner Verbesserung des IRLS-Wertes be­ob­ach­tet. Bei kei­nem Patienten kam es während der Studie zu ei­ner bestätigten Augmentation.

Oxy­co­don­hy­dro­chlorid
Resorption
Oxy­co­don hat nach Einnahme eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87 %.

Verteilung
Nach der Resorption wird Oxy­co­don im gesamten Körper verteilt. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt et­wa 45 %. Oxy­co­don tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.

Biotransformation
Oxy­co­don wird im Darm und in der Le­ber zu Noroxycodon und Oxymorphon und mehreren Glucuroniden abgebaut. Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon werden durch das Cytochrom‑P450‑System generiert. Chinidin re­du­ziert die Entstehung von Oxymorphon im Men­schen, ohne einen substantiellen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Oxy­co­don zu haben. Der Beitrag von Metaboliten zur allgemeinen pharmakodynamischen Wirkung ist vernachlässigbar.

Elimination
Oxy­co­don und seine Stoffwechselprodukte werden sowohl mit dem Urin als auch mit dem Stuhl ausgeschieden.

Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid
Resorption
Bei Einnahme hat Na­lo­xon eine geringe systemische Verfügbarkeit von < 3 %.

Verteilung
Na­lo­xon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Na­lo­xon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.

Biotransformation und Elimination
Bei paren­te­ra­ler Gabe beträgt die Plasma‑Halbwertszeit ungefähr eine Stunde. Die Dauer der Wirk­samkeit ist abhängig von der Dosis und der Art der Anwendung. Die intramuskuläre In­jektion bewirkt einen längeren Effekt als die intravenöse Ap­pli­kation. Na­lo­xon wird in der Le­ber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Na­lo­xon‑3‑Glucuronid, 6ß‑Naloxol und seine Glucuronide.

Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid-Kombination
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxy­co­don in Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid sind äquivalent zu Oxy­co­don­hy­dro­chlorid-Re­tard­ta­blet­ten bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid-Re­tard­ta­blet­ten.

Alle Wirkstärken von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan sind untereinander austauschbar.

Bei Einnahme von Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid in maximaler Dosierung sind die Plasmakon­zentrationen von Na­lo­xon so gering, dass eine sinnvolle pharmakokinetische Analyse nicht durchführbar ist. Die pharmakokinetische Analyse kann mit dem Surrogatparameter Na­lo­xon‑3‑Glucuronid erfolgen, da mit diesem mess­ba­re Plasmakon­zentrationen erreicht werden.

Im Allgemeinen waren die maximale Plasmakon­zentration (C_max) und die Bioverfügbarkeit von Oxy­co­don bei Einnahme nach ei­nem fettreichen Frühstück im Durchschnitt um 16 % bis 30 % höher als bei Einnahme in nüchternem Zustand. Dies ist nicht klinisch relevant, so dass Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid-Re­tard­ta­blet­ten entweder während der Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

In‑vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Wechselwirkungen von Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid mit anderen Sub­stan­zen nicht zu erwarten ist.

Ältere Patienten
Oxy­co­don
Die Oxy­co­don AUC_t stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118 % (90 % KI: 103, 135) an. Die Oxy­co­don C_max stieg auf durchschnittlich 114 % (90 % KI: 102, 127). Die Oxy­co­don C_min stieg auf durchschnittlich 128 % (90 % KI: 107, 152).

Na­lo­xon
Die Na­lo­xon AUC_t stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182 % (90 % KI: 123, 270) an. Die Na­lo­xon C_max stieg auf durchschnittlich 173 % (90 % KI: 107, 208). Die Na­lo­xon C_min stieg auf durchschnittlich 317 % (90 % KI: 142, 708).

Na­lo­xon‑3‑Glucuronid
Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid AUC_t stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128 % (90 % KI: 113, 147) an. Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid C_max stieg durchschnittlich auf 127 % (90 % KI: 112, 144). Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid C_min stieg durchschnittlich auf 125 % (90 % KI: 105, 148).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Oxy­co­don
Die Oxy­co­don AUC_INF stieg bei Patienten mit geringer, mit­telstarker und starker Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143 % (90 % KI: 111, 184), 319 % (90 % KI: 248, 411) und 310 % (90 % KI: 241, 398). Die Oxy­co­don C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 120 % (90 % KI: 99, 144), 201 % (90 % KI: 166, 242) und 191 % (90 % KI: 158, 231) bei geringer, mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Oxy­co­don t_1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108 % (90 % KI: 70, 146), 176 % (90 % KI: 138, 215) und 183 % (90 % KI: 145, 221) bei geringer, mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz.

Na­lo­xon
Die Na­lo­xon AUC_t stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411 % (90 % KI: 152, 1.112), 11.518 % (90 % KI: 4.259, 31.149) und 10.666 % (90 % KI: 3.944, 28.847) bei geringer, mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Na­lo­xon C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193 % (90 % KI: 115, 324), 5.292 % (90 % KI: 3.148, 8.896) und 5.252 % (90 % KI: 3.124, 8.830) bei geringer, mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Na­lo­xon t_1/2Z und die ent­sprechende AUC_INF konnte auf Grund ei­ner ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Na­lo­xon beruht daher auf AUC_t‑Werten.

Na­lo­xon‑3‑Glucuronid
Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid AUC_INF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157 % (90 % KI: 89, 279), 128 % (90 % KI: 72, 227) und 125 % (90 % KI: 71, 222) bei geringer, mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz. Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf 141 % (90 % KI: 100, 197), bei mit­telstarker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 118 % (90 % KI: 84, 166) und sank bei starker hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 98 % (90 % KI: 70, 137). Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid t_1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei geringer hepatischer Insuffizienz auf durchschnittlich 117 % (90 % KI: 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77 % (90 % KI: 32, 121) und 94 % (90 % KI: 49, 139) bei mit­telstarker und starker hepatischer Insuffizienz.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Oxy­co­don
Die Oxy­co­don AUC_INF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153 % (90 % KI: 130, 182), 166 % (90 % KI: 140, 196) und 224 % (90 % KI: 190, 266) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxy­co­don C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110 % (90 % KI: 94, 129), 135 % (90 % KI: 115, 159) und 167 % (90 % KI: 142, 196) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Oxy­co­don t_1/2Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149 %, 123 % und 142 % bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz.

Na­lo­xon
Die Na­lo­xon AUC_t stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2.850 % (90 % KI: 369, 22.042), 3.910 % (90 % KI: 506, 30.243) und 7.612 % (90 % KI: 984, 58.871) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Na­lo­xon C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1.076 % (90 % KI: 154, 7.502), 858 % (90 % KI: 123, 5.981) und 1.675 % (90 % KI: 240, 11.676) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Na­lo­xon t_1/2Z und die ent­sprechende AUC_INF konnte auf Grund ei­ner ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Na­lo­xon beruht daher auf AUC_t‑Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Na­lo­xonplasmaspiegel in gesunden Probanden nicht aus­reichend charakterisiert werden konnten.

Na­lo­xon‑3‑Glucuronid:
Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid AUC_INF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220 % (90 % KI: 148, 327), 370 % (90 % KI: 249, 550) und 525 % (90 % KI: 354, 781) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid C_max stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148 % (90 % KI: 110, 197), 202 % (90 % KI: 151, 271) und 239 % (90 % KI: 179, 320) bei geringer, mit­telstarker und starker renaler Insuffizienz. Die Na­lo­xon‑3‑Glucuronid t_1/2Z zeigte keine signifikante Änderung bei renaler Insuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden.

Missbrauch
Um die Retardierung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan nicht zu zerstören, dürfen die Ta­blet­ten nicht zerteilt, zerkaut oder zerklei­nert werden, da dies zu ei­ner schnelleren Wirk­stoff­frei­set­zung führt. Darüber hinaus verfügt Na­lo­xon über eine langsamere Elimination bei in­tra­na­sa­ler Gabe. Dies führt dazu, dass eine missbräuchliche Anwendung von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan nicht zu den beabsichtigten missbräuchlichen Effekten führt. Im Tierexperiment konnte bei Ratten, die von Oxy­co­don abhängig waren, bei der intravenösen Anwendung von Oxy­co­don­hy­dro­chlorid/Na­lo­xon­hy­dro­chlo­rid im Verhältnis 2:1 Entzugssymptome festgestellt werden.

Es gibt keine Studiendaten zur Reproduktionstoxizität der Kombination von Oxy­co­don und Na­lo­xon.

Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxy­co­don in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe em­bryonale Entwicklung bei männlichen und weib­li­chen Ratten hatte und keine Fehlbildungen in Ratten in Dosen bis zu 8 mg/kg und in Ka­nin­chen in Dosen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht induzierte. Wurden beim Ka­nin­chen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte jedoch eine dosis­ab­hängige Zunahme an Entwicklungsvarianten be­ob­ach­tet werden (erhöhte Inzidenz an 27 präsakralen Wirbeln, zusätzliche Rippenpaare). Wenn diese Parameter unter Berücksichtigung der Wurfgröße statistisch ausgewertet wurden, war nur die Inzidenz der 27 präsakralen Wirbel erhöht und dies nur in der 125 mg/kg Grup­pe, ei­nem Dosisniveau, das bei den trächtigen Muttertieren zu schweren pharmakotoxischen Wirkungen führte. In ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation bei 6 mg/kg/Tag nied­ri­ger als in der Kontrollgruppe, bei ei­ner Dosis, bei der Körpergewicht und Nahrungsaufnahme der Muttertiere verringert waren (NOAEL 2/mg/kg Körpergewicht). Es gab weder Wirkungen auf die physischen, reflexologischen und sensorischen Entwicklungsparameter noch auf die Verhaltens- oder Reproduktionskennzahlen.
In Standardstudien zur Reproduktionstoxizität war Na­lo­xon nach oraler Gabe auch bei hohen Dosen weder teratogen noch em­bryo/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung.
In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Na­lo­xon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmit­telbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren hervorrief (z. B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überle­ben­den Jungtieren wurden jedoch keine Auswirkungen auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit ei­ner Kombination von Oxy­co­don und Na­lo­xon oder Oxy­co­don als Einzelsubstanz wurden nicht durchgeführt. Für Na­lo­xon wurde eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstudie in Ratten mit Na­lo­xon-Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass Na­lo­xon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.

Die Einzelwirkstoffe Oxy­co­don und Na­lo­xon zeigten in In vitro-Untersuchungen ein klastogenes Potential. Unter In vivo-Bedingungen wurden jedoch ent­sprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht be­ob­ach­tet. Die Ergebnisse zeigen, dass ein mutagenes Risiko von Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan beim Men­schen bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann.

Ta­blet­tenkern
Po­vi­don (K30), Poly(vi­nyl­ace­tat), Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid, Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich].

Filmüberzug
Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 5 mg/2,5 mg Re­tard­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 3350, Tal­kum.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 10 mg/5 mg Re­tard­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 3350, Tal­kum.
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 20 mg/10 mg Re­tard­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 3350, Tal­kum.

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 30 mg/15 mg Re­tard­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 3350, Tal­kum, Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172).

Oxy­co­don-HCl/Na­lo­xon-HCl Mylan 40 mg/20 mg Re­tard­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol), Ti­tan­di­oxid (E171), Ma­cro­gol 3350, Tal­kum, Ei­sen(III)-oxid (E172).

Nicht zutreffend.

Blisterpackung:
3 Jahre

Flaschen:
3 Jahre.
Haltbarkeit nach Anbruch: 3 Monate

Blisterpackung:
Nicht über 25 °C lagern.

Flaschen:
Nicht über 30 °C lagern.

Blisterpackung
Kindergesicherte Alu­mi­ni­um/PVC/PE/PVDC Blisterpackungen.

Flaschen
Weiße HDPE-Flaschen mit wei­ßem, kindergesichertem, manipulationssicherem Schraubdeckel aus PP.

Packungsgrößen
Blisterpackung: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 Re­tard­ta­blet­ten
Flasche: 50, 100, 250 Re­tard­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.