▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
Rozlytrek® 100 mg Hartkapseln
Rozlytrek® 200 mg Hartkapseln
Rozlytrek 100 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 100 mg Entrectinib.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Hartkapsel enthält 65 mg Lactose.
Rozlytrek 200 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 200 mg Entrectinib.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Hartkapsel enthält 130 mg Lactose und 0,6 mg des Azofarbstoffs Gelborange S (E 110).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
Hartkapsel.
Rozlytrek 100 mg Hartkapseln
Hartkapsel der Größe 2 (18 mm Länge) mit einem gelb-opaken Kapselunter- und -oberteil und dem blauen Aufdruck „ENT 100“ auf dem Kapselunterteil.
Rozlytrek 200 mg Hartkapseln
Hartkapsel der Größe 0 (21,7 mm Länge) mit einem orange-opaken Kapselunter- und -oberteil und dem blauen Aufdruck „ENT 200“ auf dem Kapselunterteil.
Neurothrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion
Rozlytrek als Monotherapie wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Monat mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion angewendet,
bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und
die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben
für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
ROS1-Genfusion
Rozlytrek als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die zuvor keine Behandlung mit ROS1-Inhibitoren erhalten haben.
Die Behandlung mit Rozlytrek ist von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt einzuleiten.
Patientenauswahl
NTRK-Genfusion
Ein validierter Test ist für die Auswahl der Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren erforderlich. Ein NTRK-Genfusions-positiver Status muss vor Einleitung der Therapie mit Rozlytrek bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1).
ROS1-Genfusion
Ein validierter Test ist für die Auswahl der erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem NSCLC erforderlich. Ein ROS1-positiver Status muss vor Einleitung der Therapie mit Rozlytrek bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Rozlytrek ist als Hartkapsel oder filmüberzogenes Granulat erhältlich.
Der Arzt sollte die am besten geeignete Darreichungsform entsprechend der erforderlichen Dosis und den Bedürfnissen des Patienten verordnen.
Ganze Kapseln werden für Patienten empfohlen, die ganze Kapseln schlucken können und bei denen die erforderliche Dosis 100 mg oder ein Vielfaches von 100 mg beträgt. Patienten, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, oder die eine enterale Verabreichung (z. B. über eine Magen- bzw. transnasale Sonde) benötigen, können eine Behandlung mit Rozlytrek Kapseln erhalten, die als Suspension zum Einnehmen verabreicht werden. Siehe nachfolgenden Abschnitt „Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6.
Rozlytrek filmüberzogenes Granulat wird für pädiatrische Patienten empfohlen, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, aber weiche Nahrung schlucken können und bei denen die erforderliche Dosis 50 mg oder ein Vielfaches von 50 mg beträgt. Das filmüberzogene Granulat ist auf weiche Nahrung zu streuen. Verschreibungsinformationen sind der Fachinformation für Rozlytrek filmüberzogenes Granulat zu entnehmen.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 600 mg Entrectinib einmal täglich.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten im Alter von > 6 Monaten
Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 6 Monaten basiert auf der Körperoberfläche (KOF) (siehe Tabelle 1). Patienten, die Schwierigkeiten haben oder nicht in der Lage sind Kapseln zu schlucken, aber weiche Nahrung schlucken können, können eine Behandlung mit Rozlytrek filmüberzogenes Granulat erhalten. Verschreibungsinformationen sind der Fachinformation für Rozlytrek filmüberzogenes Granulat zu entnehmen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 6 Monaten
Körperoberfläche (KOF)* |
Einmal tägliche Dosis |
≤ 0,42 m2 |
250 mg/m2** |
0,43 m2 bis 0,50 m2 |
100 mg |
0,51 m2 bis 0,80 m2 |
200 mg |
0,81 m2 bis 1,10 m2 |
300 mg |
1,11 m2 bis 1,50 m2 |
400 mg |
≥ 1,51 m2 |
600 mg |
*Die KOF-Kategorien und die empfohlene Dosierung in Tabelle 1 basieren auf Expositionen, die eng mit einer Zieldosis von 300 mg/m2 übereinstimmen.
**Um Dosisschritte von 10 mg zu ermöglichen, können Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden, verwendet werden. Siehe nachfolgenden Abschnitt „Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6.
Pädiatrische Patienten im Alter von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten
Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten im Alter von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten beträgt 250 mg/m2 KOF Entrectinib einmal täglich unter Verwendung von Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden.
Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen (orale oder enterale Anwendung) verabreicht werden, ermöglichen Dosisschritte von 10 mg. Die zu verabreichende Tagesdosis ist auf den nächstgelegenen 10-mg-Schritt auf- oder abzurunden, wie in Abschnitt „Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6 beschrieben.
Dauer der Behandlung
Es wird empfohlen, Patienten bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten mit Rozlytrek zu behandeln.
Verspätete oder versäumte Dosen
Wenn die Einnahme einer geplanten Dosis von Rozlytrek versäumt wurde, können die Patienten diese Dosis nachholen, es sei denn, die nächste Dosis muss innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden.
Für ganze Kapseln gilt: Wenn es unmittelbar nach der Einnahme einer Dosis von Rozlytrek zu Erbrechen kommt, kann der Patient diese Dosis erneut einnehmen.
Wenn die Kapseln als Suspension zum Einnehmen von anderen Personen als dem medizinischen Fachpersonal (z. B. Betreuungsperson oder Eltern) verabreicht werden und es unmittelbar nach der Einnahme einer verabreichten Dosis zum teilweisen oder vollständigen Erbrechen/Spucken kommt, haben die Betreuungspersonen das medizinische Fachpersonal bezüglich der nächsten Schritte zu konsultieren.
Dosisanpassungen
Im Fall von spezifischen Nebenwirkungen (siehe Tabelle 3) oder basierend auf der Beurteilung des verschreibenden Arztes hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten, kann die Behandlung von Nebenwirkungen eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Behandlungsabbruch mit Rozlytrek erforderlich machen.
Erwachsene
Bei Erwachsenen kann die Dosis von Rozlytrek bis zu zweimal reduziert werden, abhängig von der Verträglichkeit (siehe Tabelle 2). Die Behandlung mit Rozlytrek ist dauerhaft abzubrechen, wenn Patienten die Dosis von 200 mg einmal täglich nicht vertragen.
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Patienten älter als 1 Monat kann die Dosis von Rozlytrek bis zu zweimal reduziert werden, abhängig von der Verträglichkeit (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Dosisreduktionsschema für erwachsene und pädiatrische Patienten
Anfangsdosis |
Erste Dosisreduktion |
Zweite Dosisreduktion |
Bei Patienten, die Rozlytrek nach zwei Dosisreduktionen nicht vertragen, ist die Behandlung mit Rozlytrek dauerhaft abzubrechen. |
250 mg/m2 |
Reduktion der einmal täglichen Dosis auf zwei Drittel der Anfangsdosis* |
Reduktion der einmal täglichen Dosis auf ein Drittel der Anfangsdosis* |
|
100 mg |
50 mg oder 100 mg einmal täglich, nach Schema** |
50 mg einmal täglich |
|
200 mg |
150 mg einmal täglich |
100 mg einmal täglich |
|
300 mg |
200 mg einmal täglich |
100 mg einmal täglich |
|
400 mg |
300 mg einmal täglich |
200 mg einmal täglich |
|
600 mg |
400 mg einmal täglich |
200 mg einmal täglich |
|
*Um Dosisschritte von 10 mg zu ermöglichen, können Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden, verwendet werden. Siehe nachfolgenden Abschnitt „Art der Anwendung“ und Abschnitt 6.6. | |||
Empfehlungen für Dosisanpassungen von Rozlytrek bei spezifischen Nebenwirkungen für erwachsene und pädiatrische Patienten sind in Tabelle 3 dargestellt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Tabelle 3: Empfohlene Dosisanpassungen von Rozlytrek bei Nebenwirkungen für erwachsene und pädiatrische Patienten
Nebenwirkung |
Schweregrad* |
Dosisanpassung |
Kongestive Herzinsuffizienz |
Symptomatisch bei leichter bis mäßiger Aktivität oder Anstrengung, einschließlich wenn eine Intervention indiziert ist (Grade 2 oder 3) |
|
Schwer mit Symptomen in Ruhe, bei minimaler Aktivität oder Anstrengung oder wenn eine Intervention indiziert ist (Grad 4) |
|
|
Kognitive Störungen |
Nicht tolerierbare, mäßige Veränderungen, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen (Grad 2, nicht tolerierbar) |
|
Schwere Veränderungen, die die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken (Grad 3) |
|
|
Dringende Intervention für das Ereignis indiziert (Grad 4) |
|
|
Hyperurikämie |
Symptomatisch oder Grad 4 |
|
QT-Intervallverlängerung |
QTc 481 bis 500 ms |
|
QTc größer als 500 ms |
|
|
Torsade de pointes; polymorphe ventrikuläre Tachykardie; Anzeichen/Symptome schwerwiegender Arrhythmie |
|
|
Erhöhte Transaminasewerte |
Grad 3 |
|
Grad 4 |
|
|
ALT oder AST größer als 3 x ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin größer als 2 x ULN (ohne Auftreten von Cholestase oder Hämolyse) |
|
|
Anämie oder Neutropenie |
Grad 3 oder 4 |
|
Andere klinisch relevante Nebenwirkungen |
Grad 3 oder 4 |
|
*Schweregrad, wie durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Instituts (NCI CTCAE) Version 4.0 definiert. | ||
Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Monat ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn bei Erwachsenen die gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren mit Rozlytrek auf 14 Tage zu beschränken und die Dosis von Rozlytrek folgendermaßen zu verringern:
100 mg einmal täglich bei Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5)
200 mg einmal täglich bei Anwendung mit moderaten CYP3A-Inhibitoren.
Nach Absetzen der starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren kann die Dosierung von Rozlytrek, die vor Beginn der gleichzeitigen Anwendung verabreicht wurde, wieder aufgenommen werden. Bei CYP3A4-Inhibitoren mit einer langen Halbwertszeit kann eine Auswaschzeit erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B), oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind engmaschig auf ihre Leberfunktion und Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Tabelle 3).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Entrectinib nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Entrectinib bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat und jünger ist bisher nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber es kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
Art der Anwendung
Rozlytrek ist zum Einnehmen oder zur enteralen Anwendung bestimmt (z. B. über eine Magen- bzw. transnasale Sonde).
Rozlytrek kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2), jedoch nicht zusammen mit Grapefruit, Grapefruitsaft oder Bitterorangen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Hartkapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Kapseln nicht zerkleinern oder zerkauen.
Kapseln verabreicht als Suspension zum Einnehmen
Einzelheiten zur Zubereitung von Kapseln als Suspension zum Einnehmen siehe Abschnitt 6.6.
Rozlytrek ist unmittelbar nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen einzunehmen. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden verwendet wird (siehe Abschnitt 6.4).
Der Patient muss nach Einnahme der Suspension zum Einnehmen Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig geschluckt wurde. Falls eine enterale Verabreichung (z. B. über eine Magen- bzw. transnasale Sonde) erforderlich ist, muss die Suspension zum Einnehmen über die Sonde verabreicht werden. Nach der Verabreichung von Rozlytrek muss die Sonde mit Wasser oder Milch gespült werden. Befolgen Sie die Anweisungen des Herstellers für die enterale Sonde, um das Arzneimittel zu verabreichen, siehe Abschnitt 6.6.
Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung der Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden, sind in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage enthalten.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Wirksamkeit bei unterschiedlichen Tumorarten
Der Nutzen von Rozlytrek wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung einer relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumoren eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Positive Wirkungen von Rozlytrek wurden basierend auf der Gesamtansprechrate und der Ansprechdauer bei einer begrenzten Anzahl an Tumorarten gezeigt. Die Wirkung kann sowohl in Abhängigkeit von Tumorart als auch von weiteren genomischen Veränderungen quantitativ unterschiedlich sein (siehe Abschnitt 5.1). Aus diesen Gründen ist Rozlytrek nur dann anzuwenden, wenn es keine zufriedenstellenden Behandlungsmöglichkeiten gibt (z. B., wenn kein klinischer Nutzen gezeigt werden konnte oder wenn diese Behandlungsmöglichkeiten erschöpft sind).
Kognitive Störungen
Kognitive Störungen, einschließlich Verwirrtheit, verändertem Gemütszustand, eingeschränktes Erinnerungsvermögen und Halluzinationen, wurden in klinischen Studien mit Rozlytrek berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten über 65 Jahre traten diese Ereignisse mit einer höheren Inzidenz als bei jüngeren Patienten auf. Die Patienten sind auf Anzeichen kognitiver Veränderungen zu überwachen.
Basierend auf der Schwere der kognitiven Störungen ist die Behandlung mit Rozlytrek wie in Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.
Die Patienten sind über die potenziellen kognitiven Veränderungen unter Behandlung mit Rozlytrek aufzuklären. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen bis die Symptome abklingen, wenn kognitive Störungen bei ihnen auftreten (siehe Abschnitt 4.7).
Frakturen
Frakturen wurden bei 29,7 % (27/91) der pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien mit Rozlytrek behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Knochenfrakturen traten meistens bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren auf und betrafen die unteren Extremitäten (Prädilektionsstellen waren Femur, Tibia, Fuß und Fibula). Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten traten einige Frakturen in Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma im betroffenen Bereich auf. Bei 14 pädiatrischen Patienten kam es zu mehr als einer Fraktur. Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten verheilten die Frakturen (siehe Abschnitt 4.8). Bei 5 pädiatrischen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek aufgrund einer Fraktur unterbrochen. Sechs pädiatrische Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Frakturen ab.
Patienten mit Anzeichen oder Symptomen von Frakturen (z. B. Schmerzen, anomaler Gang, Veränderungen der Mobilität, Deformierung) sind umgehend zu untersuchen.
Hyperurikämie
Unter Behandlung mit Entrectinib wurde bei Patienten Hyperurikämie beobachtet. Vor Einleitung der Behandlung mit Rozlytrek und regelmäßig während der Behandlung sind die Harnsäurespiegel im Serum zu prüfen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hyperurikämie zu überwachen. Eine Behandlung mit Urat-senkenden Arzneimitteln ist wie klinisch indiziert einzuleiten und Rozlytrek bei Anzeichen und Symptomen einer Hyperurikämie zu unterbrechen. Basierend auf dem Schweregrad ist die Dosis von Rozlytrek wie in Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.
Kongestive Herzinsuffizienz
Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde bei 5,4 % der Patienten in allen klinischen Studien mit Rozlytrek berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen wurden bei Patienten mit oder ohne Herzerkrankungen in der Vorgeschichte beobachtet und klangen bei 63,0 % der Patienten nach Einführung einer angemessenen klinischen Behandlung und/oder Dosisreduktion/Dosisunterbrechung von Rozlytrek ab.
Bei Patienten mit Symptomen oder bekannten Risikofaktoren einer KHI muss die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) vor Einleitung einer Behandlung mit Rozlytrek überprüft werden. Patienten, die Rozlytrek erhalten, sind sorgfältig zu überwachen und diejenigen mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer KHI, einschließlich Kurzatmigkeit oder Ödem, sind zu untersuchen und wie klinisch indiziert zu behandeln.
Basierend auf dem Schweregrad der KHI ist die Behandlung mit Rozlytrek anzupassen, wie in Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben.
Verlängerung des QTc-Intervalls
In klinischen Studien mit Rozlytrek wurden bei den behandelten Patienten Fälle von Verlängerungen des QTc-Intervalls beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die Anwendung von Rozlytrek ist bei Patienten mit einem QTc-Intervall von über 450 ms vor Behandlungsbeginn, bei Patienten mit kongenitalem Long-QTc-Syndrom und bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, zu vermeiden.
Rozlytrek sollte nicht bei Patienten mit Elektrolytstörungen oder schweren Herzerkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt, kongestivem Herzversagen, instabiler Angina pectoris oder Bradyarrhythmien angewendet werden. Wenn nach Meinung des behandelnden Arztes der potenzielle Nutzen von Rozlytrek bei einem Patienten mit einer dieser Erkrankungen die potenziellen Risiken überwiegt, ist eine zusätzliche Überwachung durchzuführen und eine fachärztliche Beratung in Betracht zu ziehen.
Die Auswertung eines EKGs und der Elektrolyte zu Behandlungsbeginn und 1 Monat nach Behandlung mit Rozlytrek wird empfohlen. Eine periodische Überprüfung des EKGs und der Elektrolyte während der gesamten Behandlung mit Rozlytrek, sofern klinisch indiziert, wird ebenfalls empfohlen.
Basierend auf dem Schweregrad der QTc-Verlängerung ist die Behandlung mit Rozlytrek wie in Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Rozlytrek kann bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 5 Wochen nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor erhöht die Plasmakonzentrationen von Entrectinib (siehe Abschnitt 4.5), wodurch die Häufigkeit oder der Schweregrad von Nebenwirkungen erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung bei erwachsenen Patienten nicht zu vermeiden ist, ist die Dosis von Rozlytrek zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Während der Behandlung mit Rozlytrek ist der Verzehr von Grapefruits, Produkten, die Grapefruit enthalten und Bitterorangen zu vermeiden.
Die gleichzeitige Anwendung von Rozlytrek mit einem starken oder moderaten CYP3A- oder P-gp-Induktor verringert die Plasmakonzentrationen von Entrectinib (siehe Abschnitt 4.5), was die Wirksamkeit von Rozlytrek verringern kann und zu vermeiden ist.
Lactoseintoleranz
Rozlytrek enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Gelborange S (E110)
Rozlytrek 200 mg Hartkapseln enthalten Gelborange S (E110), was allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Wirkung von Entrectinib auf andere Arzneimittel
Wirkung von Entrectinib auf CYP-Substrate
Entrectinib ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Entrectinib 600 mg einmal täglich zusammen mit oralem Midazolam (einem sensitiven CYP3A-Substrat) erhöhte die AUC von Midazolam um 50 %, aber reduzierte die Midazolam Cmax um 21 %. Aufgrund des erhöhten Risikos für Nebenwirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Entrectinib zusammen mit sensitiven CYP3A4-Substraten, die ein enges therapeutisches Fenster aufweisen, angewendet wird (z. B. Cisaprid, Ciclosporin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus).
Wirkung von Entrectinib auf P-gp-Substrate
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Entrectinib inhibitorisches Potenzial gegenüber P-Glykoprotein (P-gp) besitzt.
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Entrectinib mit Digoxin (einem sensitiven P-gp-Substrat) erhöhte die Digoxin Cmax um 28 % und die AUC um 18 %. Die renale Clearance von Digoxin war zwischen Behandlungen mit Digoxin allein und gleichzeitiger Gabe von Digoxin mit Entrectinib vergleichbar, was auf eine minimale Wirkung von Entrectinib auf die renale Clearance von Digoxin hinweist.
Die Wirkung von Entrectinib auf die Digoxin-Resorption wird als nicht klinisch relevant angesehen, es ist jedoch nicht bekannt, ob die Wirkung von Entrectinib auf sensitivere orale P-gp-Substrate (darunter Dabigatranetexilat) größer ist.
Wirkung von Entrectinib auf BCRP-Substrate
In In-vitro-Studien wurde eine Inhibierung von BCRP beobachtet.
Die klinische Relevanz dieser Inhibierung ist nicht bekannt, jedoch ist aufgrund des Risikos einer erhöhten Resorption Vorsicht geboten, wenn sensitive orale BCRP-Substrate (z. B. Methotrexat, Mitoxantron, Topotecan und Lapatinib) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden.
Wirkung von Entrectinib auf andere Transporter-Substrate
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Entrectinib ein schwaches inhibitorisches Potenzial gegenüber Organo-Anion-Transportern (organic anion-transporting polypeptide - OATP)1B1 hat. Die klinische Relevanz dieser Inhibierung ist nicht bekannt, jedoch ist aufgrund des Risikos einer erhöhten Resorption Vorsicht geboten, wenn sensitive orale OATP1B1-Substrate (z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatinrepaglinid oder Bosentan) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden.
Wirkung von Entrectinib auf Substrate von Enzymen, die über PXR reguliert werden
In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Entrectinib Enzyme induzieren kann, die über den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) reguliert werden (z. B. CYP2C-Familie und UGT). Die gleichzeitige Anwendung von Entrectinib mit CYP2C8‑, CYP2C9‑ oder CYP2C19‑Substraten (z. B. Repaglinid, Warfarin, Tolbutamid oder Omeprazol) kann deren Exposition verringern.
Orale Kontrazeptiva
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Entrectinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonalen Kontrazeptiva verringert. Deswegen wird Frauen, die systemisch wirkende hormonale Kontrazeptiva anwenden, geraten, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Entrectinib
Basierend auf In-vitro-Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, das die Metabolisierung von Entrectinib und die Bildung seines aktiven Hauptmetaboliten M5 katalysiert.
Wirkung von CYP3A- oder P-gp-Induktoren auf Entrectinib
Die gleichzeitige Gabe multipler oraler Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von Entrectinib reduzierte die AUCinf von Entrectinib um 77 % und die Cmax um 56 %.
Die gleichzeitige Gabe von Entrectinib zusammen mit CYP3A-/P-gp-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Apalutamid, Ritonavir, Dexamethason) ist zu vermeiden.
Wenn die gleichzeitige Gabe von Rozlytrek mit Dexamethason nicht vermieden werden kann, sind die Empfehlungen für die Dexamethason-Dosis durch das medizinische Fachpersonal festzulegen.
Wirkung von CYP3A- oder P-gp-Inhibitoren auf Entrectinib
Die gleichzeitige Gabe von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von Entrectinib erhöhte die AUCinf um 600 % und die Cmax um 173 %. Auf der Grundlage einer Physiologie-basierten Pharmakokinetik(PBPK)-Modellierung ist bei Kindern ab 2 Jahren ein Effekt ähnlichen Ausmaßes zu erwarten.
Die gleichzeitige Anwendung starker und moderater CYP3A-Inhibitoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Grapefruit oder Bitterorange) ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist eine Dosisanpassung von Entrectinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Obwohl keine starke Wirkung von inhibitorischen P-gp-Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Entrectinib erwartet wird, ist aufgrund des Risikos einer erhöhten Entrectinib-Exposition Vorsicht geboten, wenn starke oder moderate P-gp-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fluvoxamin, Paroxetin) gleichzeitig mit Entrectinib angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Wirkung von Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, auf Entrectinib
Die gleichzeitige Gabe von Lansoprazol (ein Protonenpumpeninhibitor [PPI]), zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Entrectinib verringerte die AUC von Entrectinib um 25 % und die Cmax um 23 %.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Entrectinib und PPIs oder anderen Arzneimitteln, die den gastrischen pH-Wert erhöhen (z. B. H2-Rezeptorantagonisten oder Antazida), sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek unter ärztlicher Aufsicht einen Schwangerschaftstest durchführen.
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Entrectinib die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonalen Kontrazeptiva verringert (siehe Abschnitt 4.5). Deswegen wird Frauen, die systemisch wirkende hormonale Kontrazeptiva anwenden, geraten, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Rozlytrek hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Entrectinib bei Schwangeren vor. Basierend auf Tierstudien und des Wirkmechanismus kann Entrectinib bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).
Rozlytrek wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption durchführen, nicht zur Anwendung empfohlen.
Patientinnen, die Rozlytrek erhalten, sind über die potenziellen Schädigungen des Fetus aufzuklären. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, im Falle einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt zu benachrichtigen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Entrectinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Rozlytrek unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu untersuchen (siehe Abschnitt 5.3).
Rozlytrek hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen bis die Symptome abklingen, wenn bei ihnen während der Behandlung mit Rozlytrek kognitive Nebenwirkungen, eine Synkope, verschwommenes Sehen oder Schwindel auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Fatigue, Obstipation, Diarrhö, Schwindel, Dysgeusie, Ödem, Gewichtszunahme, Anämie, erhöhtes Kreatinin im Blut, Übelkeit, Dysästhesie, Schmerzen, Erbrechen, Fieber, Arthralgie, erhöhte Aspartataminotransferase, Dyspnoe, kognitive Störungen, Husten und erhöhte Alanin-Aminotransferase. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Lungeninfektion (5,3 %), Frakturen (4,1 %), Dyspnoe (3,6 %), kognitive Störung (2,9 %), Pleuraerguss (2,5 %) und Fieber (2,5 %). Bei 6,0 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen zusammengefasst (ADRs), die bei 762 erwachsenen und 91 pädiatrischen Patienten auftraten, die mit Rozlytrek in drei klinischen Studien bei Erwachsenen (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2), einer klinischen Studie bei pädiatrischen Patienten (STARTRK-NG) und einer klinischen Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (TAPISTRY) behandelt wurden. Die mediane Expositionsdauer betrug 8,6 Monate.
Tabelle 5 enthält pädiatrische Patienten aus drei klinischen Studien STARTRK‑NG, STARTRK‑2 und TAPISTRY. Die mediane Expositionsdauer betrug 11,1 Monate. Die pädiatrischen Daten in der Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen spiegeln die Exposition gegenüber Rozlytrek in dieser erweiterten pädiatrischen Sicherheitspopulation wider (n = 91). Das in der erweiterten pädiatrischen Population beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem bekannten pädiatrischen Sicherheitsprofil der integrierten Sicherheitspopulation in Tabelle 4 überein.
Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse aufgelistet. Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Die Nebenwirkungen werden für jede Systemorganklasse in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit dargestellt.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek aufgetreten sind (n = 853)
Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Alle Grade |
Häufigkeitskategorie (alle Grade) |
Grad ≥ 3 (%) |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Harnwegsinfektion |
15,7 |
Sehr häufig |
2,7 |
Lungeninfektion1 |
14,4 |
Sehr häufig |
6,1* |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Anämie |
33,4 |
Sehr häufig |
9,7 |
Neutropenie2 |
15,8 |
Sehr häufig |
6,1 |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Gewichtszunahme |
34,1 |
Sehr häufig |
10,6 |
Hyperurikämie |
16,4 |
Sehr häufig |
2,3 |
|
Verminderter Appetit |
13,0 |
Sehr häufig |
0,7 |
|
Dehydratation |
6,6 |
Häufig |
1,1 |
|
Tumorlysesyndrom |
0,2 |
Gelegentlich |
0,2* |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindel3 |
36,5 |
Sehr häufig |
1,9 |
Dysgeusie |
35,8 |
Sehr häufig |
0,2 |
|
Dysästhesie4 |
24,9 |
Sehr häufig |
0,4 |
|
Kognitive Störungen5 |
23,3 |
Sehr häufig |
3,6 |
|
Periphere sensorische Neuropathie6 |
16,2 |
Sehr häufig |
1,1 |
|
Kopfschmerzen |
16,1 |
Sehr häufig |
0,6 |
|
Ataxie7 |
15,1 |
Sehr häufig |
1,5 |
|
Schlafstörungen8 |
12,8 |
Sehr häufig |
0,4 |
|
Affektive Störungen9 |
9,4 |
Häufig |
0,6 |
|
Synkope |
5,0 |
Häufig |
3,5 |
|
Augenerkrankungen |
Verschwommenes Sehen10 |
11,7 |
Sehr häufig |
0,2 |
Herzerkrankungen |
Kongestive Herzinsuffizienz11 |
5,4 |
Häufig |
2,5* |
QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm |
3,6 |
Häufig |
0,9 |
|
Myokarditis |
0,2 |
Gelegentlich |
0,1 |
|
Gefäßerkrankungen |
Hypotonie12 |
15,9 |
Sehr häufig |
2,3 |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe |
23,8 |
Sehr häufig |
4,9* |
Husten |
21,1 |
Sehr häufig |
0,4 |
|
Pleuraerguss |
6,0 |
Häufig |
2,2 |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Obstipation |
42,3 |
Sehr häufig |
0,4 |
Diarrhö |
37,9 |
Sehr häufig |
2,2 |
|
Übelkeit |
30,0 |
Sehr häufig |
0,6 |
|
Erbrechen |
25,1 |
Sehr häufig |
1,1 |
|
Bauchschmerzen |
11,6 |
Sehr häufig |
0,6 |
|
Dysphagie |
10,7 |
Sehr häufig |
0,6 |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Erhöhte AST |
21,1 |
Sehr häufig |
2,9 |
Erhöhte ALT |
20,2 |
Sehr häufig |
3,2 |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Ausschlag13 |
13,4 |
Sehr häufig |
1,2 |
Photosensitivitätsreaktion |
1,9 |
Häufig |
0 |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie |
21,0 |
Sehr häufig |
0,7 |
Myalgie |
19,7 |
Sehr häufig |
0,8 |
|
Frakturen14 |
11,3 |
Sehr häufig |
3,4 |
|
Muskelschwäche |
10,4 |
Sehr häufig |
1,3 |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Erhöhtes Kreatinin im Blut |
31,5 |
Sehr häufig |
1,2 |
Harnretention15 |
10,4 |
Sehr häufig |
0,6 |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Fatigue16 |
43,5 |
Sehr häufig |
5,0 |
Ödem17 |
34,3 |
Sehr häufig |
1,8 |
|
Schmerzen18 |
25,6 |
Sehr häufig |
1,5 |
|
Fieber |
23,8 |
Sehr häufig |
0,9 |
|
* Grade 3 – 5, einschließlich tödlicher Nebenwirkungen (einschließlich 4 Pneumonien, 3 Dyspnoe, 1 Herzinsuffizienz und 1 Tumorlysesyndrom) | ||||
Tabelle 5: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Rozlytrek aufgetreten sind (n = 91)
Systemorganklasse |
Häufig-keit |
Säuglinge und Kleinkinder1 (n = 21) |
Kinder2 (n = 55) |
Jugendliche3 |
Alle pädiatrischen Patienten |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Sehr häufig |
Lungen-infektion (28,6 %), Harnwegs-infektion (23,8 %) |
Harnwegs-infektion (23,6 %), Lungen-infektion (16,4 %) |
Harnwegsinfektion (19,8 %), Lungeninfektion (17,6 %) |
|
Häufig |
Lungeninfektion (6,7 %) |
||||
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig |
Anämie (61,9 %), Neutropenie (47,6 %) |
Anämie (34,5 %), Neutropenie (27,3 %) |
Anämie (33,3 %), Neutropenie (33,3 %) |
Anämie (40,7 %), |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Sehr häufig |
Gewichts-zunahme (23,8 %), verminderter Appetit (14,3 %) |
Gewichts-zunahme (38,5 %), verminderter Appetit (29,1 %), Dehydratation (12,7 %) |
Gewichtszunah-me (53,3 %), verminderter Appetit (13,3 %), Hyperurikämie (13,3 %) |
Gewichtszunahme (38,5 %), verminderter Appetit (23,1 %) |
Häufig |
Dehydratation (4,8 %), Hyperuri-kämie (4,8 %) |
Hyper-urikämie (3,6 %) |
Dehydratation (8,8 %), Hyperurikämie (5,5 %) |
||
Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig |
Kopf-schmerzen (32,7 %), affektive Störungen (16,4 %), Schlaf-störungen (16,4 %), Schwindel (14,5 %), Ataxie (10,9 %) |
Dysgeusie (20 %), |
Kopfschmerzen (20,9 %), |
|
Häufig |
Affektive Störungen (9,5 %), Schlafstörungen (9,5 %), kognitive Störungen (9,5 %), Ataxie (4,8 %), periphere sensorische Neuropathie (4,8 %), Synkope (4,8 %) |
Kognitive Störungen (9,1 %), Dysgeusie (9,1 %), Dysästhesie (5,5 %), Synkope (5,5 %), periphere sensorische Neuropathie (5,5 %) |
Kopfschmerzen (6,7 %), Schlafstörungen (6,7 %), periphere sensorische Neuropathie (6,7 %), |
Kognitive Störungen (9,9 %), Schwindel (8,8 %), |
|
Augenerkrankungen |
Häufig |
Ver-schwommenes Sehen (7,3 %) |
Verschwommenes Sehen (6,7 %) |
Verschwommenes Sehen (5,5 %) |
|
Herzerkrankungen |
Häufig |
Kongestive Herzinsuffizi-enz (9,5 %), QT-Verlängerung im Elektro-kardiogramm (9,5 %) |
Kongestive Herzinsuffizi-enz (5,5 %), QT-Verlängerung im Elektro-kardiogramm (5,5 %) |
Kongestive Herzinsuffizienz (5,5 %), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm (5,5 %) |
|
Gefäßerkrankungen |
Häufig |
Hypotonie (9,5 %) |
Hypotonie (7,3 %) |
Hypotonie (6,7 %) |
Hypotonie (7,7 %) |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Sehr häufig |
Husten (42,9 %) |
Husten (40 %) |
Husten (20 %), Dyspnoe (13,3 %) |
Husten (37,4 %) |
Häufig |
Dyspnoe (4,8 %) |
Dyspnoe (9,1 %), Pleuraerguss (5,5 %) |
Pleuraerguss (6,7 %) |
Dyspnoe (8,8 %), Pleuraerguss (4,4 %) |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig |
Erbrechen (47,6 %), Diarrhö (42,9 %), Obstipation (42,9 %) |
Erbrechen (43,6 %), Diarrhö (43,6 %), Obstipation (36,4 %), Übelkeit (34,5 %), Bauch-schmerzen (25,5 %) |
Übelkeit (40 %), Obstipation (33,3 %), Erbrechen (20 %), |
Erbrechen (40,7 %), |
Häufig |
Bauch-schmerzen (9,5 %), Übelkeit (4,8 %) |
||||
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig |
Erhöhte ALT (47,6 %), erhöhte AST (42,9 %) |
Erhöhte AST (29,1 %), erhöhte ALT (25,5 %) |
Erhöhte AST (53,3 %), erhöhte ALT (46,7 %) |
Erhöhte AST (36,3 %), |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Sehr häufig |
Ausschlag (38,1 %) |
Ausschlag (21,8 %) |
Ausschlag (22 %) |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Sehr häufig |
Frakturen (40 %), Arthralgie (16,4 %) |
Frakturen (20 %), Muskelschwäche (13,3 %), Myalgie (13,3 %) |
Frakturen (29,7 %), Arthralgie (11,0 %) |
|
Häufig |
Frakturen (9,5 %) |
Muskel-schwäche (7,3 %), Myalgie (7,3 %) |
Arthralgie (6,7 %) |
Muskelschwäche (6,6 %), Myalgie (6,6 %) |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Sehr häufig |
Erhöhtes Kreatinin im Blut (19 %) |
Erhöhtes Kreatinin im Blut (34,5 %), Harnretention (18,2 %) |
Erhöhtes Kreatinin im Blut (46,7 %) |
Erhöhtes Kreatinin im Blut (33 %), Harnretention (14,3 %) |
Häufig |
Harnretention (9,5 %) |
Harnretention (6,7 %) |
|||
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig |
Fieber (61,9 %) |
Fieber (50,9 %), Fatigue (40 %), Schmerzen (30,9 %), Ödem (14,5 %) |
Schmerzen (33,3 %), |
Fatigue (28,6 %), Schmerzen (26,4 %), |
Häufig |
Schmerzen (9,5 %), Ödem (9,5 %), Fatigue (4,8 %) |
||||
% beziehen sich auf alle Grade | |||||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kognitive Störungen
Eine Vielzahl kognitiver Symptome wurde in allen klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese schließen Ereignisse ein, die als kognitive Störungen (6,4 %), Verwirrtheitszustand (6,2 %), eingeschränktes Erinnerungsvermögen (4,9 %), Aufmerksamkeitsstörung (4,1 %), Amnesie (2,3 %), veränderter Gemütszustand (0,9 %), Halluzinationen (0,8 %), Delirium (0,8 %), Desorientiertheit (0,5 %), Brain Fog (0,4 %), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (0,2 %), visuelle Halluzinationen (0,2 %), akustische Halluzinationen (0,1 %), geistige Beeinträchtigungen (0,1 %) und mentale Störungen (0,1 %) berichtet wurden. Bei 3,6 % der Patienten wurden kognitive Störungen von Grad 3 berichtet. Bei erwachsenen Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) hatten, traten derartige Nebenwirkungen mit einer größeren Häufigkeit auf (30 %) als bei Patienten ohne Erkrankung des ZNS (22,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten kognitiver Störungen betrug 0,95 Monate. In der pädiatrischen Population trat bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung des Schweregrads 1 und bei 2,2 % (2/91) der Patienten eine Aufmerksamkeitsstörung des Schweregrads 2 auf.
Frakturen
Frakturen traten bei 9,1 % (69/762) der erwachsenen Patienten und bei 29,7 % (27/91) der pädiatrischen Patienten auf. Insgesamt war die Beurteilung bezüglich einer Tumorbeteiligung an der Frakturstelle unzureichend. Dennoch wurden bei manchen erwachsenen Patienten radiologische Auffälligkeiten berichtet, die möglicherweise auf einen Zusammenhang zwischen Tumor und Fraktur hinwiesen. Sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten waren die meisten Frakturen an der Hüfte oder andere Frakturen der unteren Extremitäten (z. B. Femur- oder Tibiaschaft) und einige Frakturen traten in Zusammenhang mit einem Sturz oder einem anderen Trauma auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Frakturen betrug bei Erwachsenen 8,11 Monate (Bereich: 0,26 Monate bis 45,34 Monate). Die Anwendung von Rozlytrek wurde bei 26,1 % der Erwachsenen, bei denen Frakturen auftraten, unterbrochen. Bei 18 erwachsenen Patienten wurde die Behandlung mit Rozlytrek unterbrochen und 2 erwachsene Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Frakturen ab. Die Dosis von Rozlytrek wurde bei 2 erwachsenen Patienten aufgrund von Frakturen reduziert.
Bei 27 pädiatrischen Patienten wurden insgesamt 52 Frakturen als Ereignisse berichtet, davon trat bei 14 Patienten mehr als eine Fraktur auf. Bei pädiatrischen Patienten traten die meisten Frakturen bei Patienten unter 12 Jahren auf. Die Frakturen verheilten bei 85,2 % (23/27) der pädiatrischen Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Frakturen betrug bei pädiatrischen Patienten 4,3 Monate (Bereich: 2,0 Monate bis 28,65 Monate). Bei 12 Patienten traten Frakturen von Grad 2 und bei 10 Patienten Frakturen von Grad 3 auf. Sieben der Frakturen von Grad 3 waren schwerwiegend. Die Anwendung von Rozlytrek wurde bei 18,5 % (5/27) der pädiatrischen Patienten, bei denen Frakturen auftraten, unterbrochen. Sechs pädiatrische Patienten brachen die Behandlung mit Rozlytrek aufgrund von Frakturen ab. Die Dosis von Rozlytrek wurde bei 1 pädiatrischen Patienten aufgrund von Frakturen reduziert.
Ataxie
Ataxie (einschließlich Fällen von Ataxie, Gleichgewichtsstörung und Unsicherheit beim Gehen) wurde bei 15,1 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Ataxie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 65,48 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 11,99 Monate). Die Mehrzahl (55,8 %) der Patienten erholte sich von der Ataxie. Mit Ataxie verbundene Nebenwirkungen wurden häufiger bei älteren Patienten (24,2 %) im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren (11,8 %) beobachtet.
Synkope
Synkopen wurden bei 5,0 % der Patienten berichtet. Bei manchen Patienten wurde über gleichzeitig auftretende Hypotonie, Dehydratation oder QTc-Verlängerung berichtet. Bei anderen Patienten wurden keine anderen gleichzeitig auftretenden und im Zusammenhang stehenden Zustände berichtet.
Verlängerung des QTc-Intervalls
Unter den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhielten, kam es bei 47 (7,2 %) Patienten mit mindestens einer EKG-Auswertung nach Behandlungsbeginn zu einer Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms nach Beginn der Behandlung mit Entrectinib und 27 (4,1 %) Patienten hatten ein QTcF-Intervall von > 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).
Periphere sensorische Neuropathie
Eine periphere sensorische Neuropathie wurde bei 16,2 % der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,71 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 81,97 Monate) und die mediane Dauer betrug 0,9 Monate (Bereich: 0,07 Monate bis 41 Monate). 48,6 % der Patienten erholte sich von der peripheren Neuropathie.
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, schlossen verschwommenes Sehen (9 %), Sehstörung (1,9 %) und Diplopie (1,8 %) ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Augenerkrankungen betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 49,61 Monate). Die mediane Dauer der Augenerkrankungen betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,03 Monate bis 14,98 Monate). 54 % der Patienten erholte sich von den Augenerkrankungen.
Kinder und Jugendliche
Das Gesamtsicherheitsprofil von Rozlytrek in der pädiatrischen Population ähnelt im Allgemeinen dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.
Die Sicherheit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten basiert auf Daten von 91 pädiatrischen Patienten aus drei klinischen Studien (STARTRK-NG, STARTRK-2 und TAPISTRY). Von diesen waren 21 Patienten 28 Tage bis < 2 Jahre alt, 55 Patienten waren ≥ 2 bis < 12 Jahre alt und 15 Patienten waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt.
Nebenwirkungen und Laboranomalien des Schweregrades 3 oder 4, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten (Inzidenz um mindestens 5 % erhöht), waren Neutropenie (19,8 % vs. 4,5 %), Gewichtszunahme (18,7 % vs. 9,6 %), Knochenfrakturen (11 % vs. 2,5 %) und Lungeninfektion (11 % vs. 5,5 %). Bei den 91 Patienten in der erweiterten pädiatrischen Sicherheitspopulation wurden keine Ereignisse von Grad 5 beobachtet. Ereignisse der Grade 3 bis 4, die mit einer Häufigkeit von ≥ 5 % auftraten, waren Neutropenie (19,8 %), Gewichtszunahme (18,7 %), Frakturen (11 %), Lungeninfektion (11 %) und Anämie (8,8 %).
Das Sicherheitsprofil in jeder Altersgruppe (Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche) ist vergleichbar mit dem Gesamtsicherheitsprofil von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten.
Ältere Patienten
Von den 853 Patienten, die Entrectinib in klinischen Studien erhalten haben, waren 227 (26,6 %) Patienten ≥ 65 Jahre und 53 (6,2 %) waren ≥ 75 Jahre. Das Gesamtsicherheitsprofil von Entrectinib ist bei älteren Patienten vergleichbar zu dem Sicherheitsprofil bei Patienten unter 65 Jahre. Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufiger auftraten als bei Patienten unter 65 Jahre (Inzidenz um mindestens 5 % erhöht), waren Schwindel (44,9 % vs. 33,4 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (35,7 % vs. 30 %), Hypotonie (19,8 % vs. 14,5 %) und Ataxie (24,2 % vs. 11,8 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung gekommen ist, sind engmaschig zu überwachen und unterstützende Maßnahmen sind einzuleiten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Entrectinib.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX14
Wirkmechanismus
Entrectinib ist ein Inhibitor der Tropomyosin-Rezeptor-Tyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC (codiert jeweils von den neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase[NTRK]-Genen NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der proto-onkogenen Tyrosin-Proteinkinase ROS (ROS1) und der anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK), mit IC50-Werten von 0,1 bis 2 nM. Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5, zeigte in vitro vergleichbare Potenz und Aktivität gegen TRK, ROS1 und ALK.
Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, treiben das tumorigene Potenzial durch Hyperaktivierung der nachgelagerten Signalwege, was zu einer unkontrollierten Zellproliferation führt. Entrectinib zeigte in vitro und in vivo eine Inhibierung der Krebszelllinien, die aus verschiedenen Tumorarten entstanden sind, darunter subkutane und intrakranielle Tumoren, die NTRK-, ROS1- und ALK-Fusionsgene exprimierten.
Vorherige Behandlungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Kinasen inhibieren, können eine Resistenz gegenüber Entrectinib begünstigen. Resistenzmutationen in der TRK-Kinase-Domäne, die nach Absetzen von Entrectinib identifiziert wurden, schließen NTRK1 (G595R, G667C) und NTRK3 (G623R, G623E und G623K) ein. Resistenzmutationen in der ROS1-Kinase-Domäne, die nach Abbruch einer Behandlung mit Entrectinib identifiziert wurden, schließen G2032R, F2004C und F2004I ein.
Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz gegenüber Entrectinib sind nicht bekannt. Daher ist nicht bekannt, ob das gleichzeitige Vorhandensein eines onkogenen Treibers zusätzlich zu einer NTRK-Genfusion die Wirksamkeit der TRK-Inhibierung beeinträchtigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
NTRK-Genfusions-positive solide Tumoren
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten
Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde evaluiert in einer gepoolten Subgruppe erwachsener Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit einer NTRK-Genfusion, die in einer von drei multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) oder der offenen, multizentrischen multi-Kohorten-Studie TAPISTRY eingeschlossen waren. Um in die gepoolte Subgruppe eingeschlossen werden zu können, mussten die Patienten bestätigte NTRK-Genfusions-positive solide Tumoren, ein messbares Krankheitsstadium mittels Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1, mindestens 12 Monate Nachbeobachtung nach der ersten Beurteilung des Tumors nach Behandlungsbeginn und keine vorangegangene Behandlung mit einem TRK-Inhibitor aufweisen (Patienten mit gleichzeitigen Treiber-Mutationen, wenn bekannt, wurden ausgeschlossen). Patienten mit primären ZNS-Tumoren wurden mittels der Response Assessment in Neuro-Oncology Kriterien (RANO) separat beurteilt. Die Patienten erhielten Rozlytrek 600 mg oral einmal täglich bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten oder einer Krankheitsprogression. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR), bewertet durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Analyse (blinded independent central review – BICR) gemäß RECIST v1.1.
Die Wirksamkeit wurde bei 242 erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion bewertet, die in diese klinischen Studien eingeschlossen waren. Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren: 47,5 % männlich, medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 19 Jahre bis 92 Jahre), 37,2 % bzw. 9,9 % waren 65 Jahre oder älter bzw. 75 Jahre oder älter, 49,4 % hellhäutige Kaukasier, 36,5 % Asiaten, 3,3 % Hispano- oder Lateinamerikaner und 61,9 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)Performance-Status lag bei den Patienten zu Behandlungsbeginn bei 0 (42,1 %), 1 (50 %) oder 2 (7,9 %). Die meisten Patienten (95,5 %) hatten eine metastasierte Erkrankung (die am häufigsten befallenen Lokalisationen waren die Lunge [62,8 %], die Lymphknoten [49,2 %], Leber [33,1 %], Knochen [31 %] und das Gehirn [16,5 %]), 4,5 % der Patienten hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. 76,9 % und 52,5 % der Patienten hatten jeweils zuvor einen operativen Eingriff und Bestrahlung zur Behandlung ihrer Erkrankung erhalten. 71,5 % der Patienten hatten eine vorherige systemische Therapie gegen ihren Krebs erhalten, einschließlich Chemotherapie (61,6 %) und 37,2 % der Patienten hatten keine vorherigen systemischen Therapien zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten. Die häufigsten Krebsarten waren Lungenkarzinom (24,8 %), Sarkom (19 %), Speicheldrüsentumore (15,7 %), Schilddrüsenkrebs (13,6 %), Kolorektalkarzinom (7 %) und Brustkrebs (7 %). Die gesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 35,1 Monate.
Wirksamkeitsergebnisse der Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren
Wirksamkeitsendpunkt |
Rozlytrek |
|
Primäre Endpunkte (BICR-bewertet; RECIST 1.1) | ||
Objektive Ansprechrate |
||
Anzahl Ansprechen |
152/242 |
|
ORR % (95-%-KI*) |
62,8 % (56,4; 68,9) |
|
Vollständiges Ansprechen, n (%) |
41 (16,9 %) |
|
Partielles Ansprechen, n (%) |
111 (45,9 %) |
|
Dauer des Ansprechens** |
||
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis |
86/152 (56,6 %) |
|
Median, Monate (95-%-KI) |
22 (16,6; 30,4) |
|
Dauerhaftes Ansprechen über 6 Monate % (95-%-KI) |
85 % (80; 91) |
|
Dauerhaftes Ansprechen über 9 Monate % (95-%-KI) |
78 % (71; 84) |
|
Dauerhaftes Ansprechen über 12 Monate % (95-%-KI) |
69 % (62; 77) |
|
*Konfidenzintervalle (KI) nach Clopper-Pearson-Methode berechnet. | ||
Die objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens nach Tumorart bei erwachsenen Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Wirksamkeit nach Tumorart bei Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren
Tumorart |
Patienten |
ORR |
DOR |
|
n (%) |
95-%-KI |
Bereich |
||
Sarkom |
46 |
29 (63) |
(47,6; 76,8) |
2,8; 68,6* |
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom |
60 |
38 (63,3) |
(49,9; 75,4) |
3,1; 71,6 |
Speicheldrüsenkarzinom (MASC) |
38 |
32 (84,2) |
(68,8; 94) |
2,8; 73,5* |
Brustkrebs (sekretorisch) |
12 |
10 (83,3) |
(51,6; 97,9) |
5,5; 69,9* |
Brustkrebs (nicht sekretorisch) |
2 |
NE, PR |
NA |
4,2 |
Brustkrebs (nicht weiter spezifiziert) |
2 |
NE, NE |
NA |
NA |
Brustkrebs (duktal) |
1 |
PD |
NA |
NA |
Schilddrüsenkrebs |
33 |
20 (60,6) |
(42,1; 77,1) |
5,6; 60,7 |
Kolorektalkarzinom |
17 |
6 (35,3) |
(14,2; 61,7) |
5,6*; 24* |
Neuroendokrine Tumoren |
8 |
5 (62,5) |
(24,5; 91,5) |
7,4; 31,1 |
Bauchspeicheldrüsenkrebs |
6 |
4 (66,7) |
(22,3; 95,7) |
5,6*; 12,9 |
Ovarialkarzinom |
1 |
Nicht-CR/PD |
NA |
NA |
Endometriumkarzinom |
1 |
PR |
NA |
38,2 |
Cholangiokarzinom |
1 |
PR |
NA |
9,3 |
Gastrointestinalkarzinom (sonstige) |
1 |
CR |
NA |
30,4 |
Gastrointestinalkarzinom (nicht KRK) |
1 |
PD |
NA |
NA |
Neuroblastom |
1 |
NE |
NA |
NA |
*zensiert | ||||
Aufgrund der Seltenheit von NTRK-Genfusions-positiven Tumoren wurden die Patienten mit verschiedenen Tumorarten zusammen ausgewertet, wobei bei manchen Tumorarten nur eine begrenzte Anzahl an Patienten eingeschlossen war, was zu einer Unsicherheit bezüglich der ORR-Schätzung pro Tumorart führt. Die ORR der Gesamtpopulation spiegelt womöglich nicht das erwartete Ansprechen bei einer bestimmten Tumorart wider.
Die ORR bei 122 Patienten, bei denen vor der Behandlung mit Rozlytrek eine umfassende molekulare Charakterisierung gemacht wurde, betrug 59,8 % (95-%-KI: 50,6; 68,6). Die ORR bei 97 dieser Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion noch andere genomische Veränderungen aufwiesen, betrug 55,7 % (95-%-KI: 45,2; 65,8) und die ORR bei 25 Patienten ohne andere genomische Veränderungen betrug 76 % (95-%-KI: 54,9; 90,6).
Intrakranielles Ansprechen
Eine BICR-Bewertung ergab eine Subgruppe von 36 erwachsenen Patienten mit ZNS-Metastasen zu Behandlungsbeginn, einschließlich 20 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen. Intrakranielles (IC)-Ansprechen bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 wurde bei 14 dieser 20 Patienten berichtet (7 CR und 7 PR), bei einer ORR von 70 % (95-%-KI: 45,7; 88,1) und einer medianen DOR von 19,7 Monaten (95-%-KI: 7,4; 26,6). Fünf dieser 20 Patienten hatten eine intrakranielle Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek erhalten.
Primärer ZNS-Tumor
In den 3 klinischen Studien wurden insgesamt 16 erwachsene Patienten mit primären ZNS-Tumoren mit Rozlytrek mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten behandelt. Bei 2 dieser 16 erwachsenen Patienten kam es zu einem objektiven Ansprechen, durch BICR gemäß RANO bewertet.
Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde bei 44 pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK-Genfusion beurteilt, die in die Studien STARTRK-NG oder TAPISTRY eingeschlossen waren.
Um in die Analyse einbezogen zu werden, mussten die Patienten bestätigte NTRK-Genfusions-positive solide Tumoren, mindestens 6 Monate Nachbeobachtung, keine vorherige Behandlung mit einem TRK-Inhibitor, mindestens eine Entrectinib-Dosis erhalten haben und vor Behandlungsbeginn eine messbare oder auswertbare Erkrankung aufweisen. Die Patienten erhielten Rozlytrek in Dosen von 20 mg bis 600 mg einmal täglich. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 für extrakranielle Tumoren und gemäß RANO für primäre ZNS-Tumoren. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Dauer des bestätigten Ansprechens, bewertet durch BICR, und die Zeit bis zum ersten bestätigten objektiven Ansprechen (CR oder PR).
Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren: 45,5 % männlich, medianes Alter von 4 Jahren (Bereich: 2 Monate bis 15 Jahre), 52,3 % hellhäutige Kaukasier, 34,1 % Asiaten und 9,1 % Hispano- oder Lateinamerikaner, mit einer medianen KOF von 0,73 m2 (Bereich: 0,2 ‑ 1,9 m2). Bei Behandlungsbeginn hatten 23,8 % der Patienten eine metastasierte Erkrankung, 76,2 % der Patienten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 43,2 % der Patienten hatten zuvor keine systemischen Krebstherapien erhalten. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine Krebsbehandlung erhalten, einschließlich Operation (n = 24), Strahlentherapie (n = 8) und/oder systemischer Therapie (n = 25). Die Orte der Metastasen waren sonstige (4 Patienten), Gehirn (3 Patienten) und Lunge (3 Patienten). 45,5 % der Patienten hatten primäre ZNS-Tumoren. Die gesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 24,2 Monate.
Die Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren
Wirksamkeitsendpunkte |
Rozlytrek |
Primäre Endpunkte** | |
Objektive Ansprechrate |
|
Anzahl Ansprechen |
32/44 |
ORR % (95-%-KI***) |
72,7 % (57,21; 85,04) |
Vollständiges Ansprechen, n (%) |
20 (45,5 %) |
Partielles Ansprechen, n (%) |
12 (27,3 %) |
Sekundäre Endpunkte** | |
DOR* |
|
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen |
6/32 (18,8 %) |
Median, Monate (95-%-KI) |
NE (25,4; NE) |
97 % (90; 100) | |
97 % (90; 100) | |
84 % (70; 99) | |
NE = nicht schätzbar (not estimable). | |
Die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumorart bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Wirksamkeit nach Tumorart bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven soliden Tumoren
Tumorart |
Patienten |
ORR |
DOR |
|
n (%) |
95-%-KI |
Bereich |
||
Primärer ZNS-Tumor |
20 |
10 (50) |
(27,2; 72,8) |
5,5; 42,3* |
Infantiles Fibrosarkom |
11 |
10 (90,9) |
(58,7; 99,8) |
5,7*; 24,0* |
Spindelzellkarzinom |
8 |
8 (100,0) |
(63,1; 100) |
5,4*; 23* |
Sarkom (sonstige) |
2 |
PR; Nicht CR/Nicht PD |
NA |
3,7* |
Melanom |
1 |
CR |
NA |
42,4* |
*zensiert | ||||
Aufgrund der Seltenheit von NTRK-Genfusions-positiven Tumoren wurden die Patienten mit verschiedenen Tumorarten zusammen ausgewertet, wobei bei manchen Tumorarten nur eine begrenzte Anzahl an Patienten eingeschlossen war, was zu einer Unsicherheit bezüglich der ORR-Schätzung pro Tumorart führt. Die ORR der Gesamtpopulation spiegelt womöglich nicht das erwartete Ansprechen bei einer bestimmten Tumorart wider.
ROS1-positives NSCLC
Die Wirksamkeit von Rozlytrek wurde in einer gepoolten Subgruppe mit Patienten mit ROS1-positivem metastasiertem NSCLC, die Rozlytrek 600 mg oral einmal täglich erhielten und in eine der drei einarmigen, offenen klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) eingeschlossen waren, bewertet. Um in die gepoolte Subgruppe eingeschlossen zu werden, mussten die Patienten ein histologisch bestätigtes, rezidivierendes oder metastasierendes ROS1-positives NSCLC, einen ECOG-Performance-Status ≤ 2, einen messbaren Krankheitsstatus gemäß RECIST v1.1, ≥ 6 Monate Nachbeobachtung und keine vorangegangene Behandlung mit einem ROS1-Inhibitor aufweisen. Alle Patienten wurden bei Behandlungsbeginn auf ZNS-Läsionen untersucht.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und DOR, bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte schlossen PFS, OS und bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn IC-ORR und IC-DOR ein (ebenso bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1).
Die Wirksamkeit wurde bei 161 Patienten mit ROS1-positivem NSCLC bewertet. Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild bei Behandlungsbeginn waren: 35,4 % männlich, medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 Jahre bis 86 Jahre), 24,2 % bzw. 4,3 % waren älter als 65 Jahre bzw. 75 Jahre, 44,1 % hellhäutige Kaukasier, 45,3 % Asiaten, 4,3 % Schwarze, 2,6 % Hispano- oder Lateinamerikaner und 62,7 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group) Performance-Status lag bei den Patienten zu Behandlungsbeginn bei 0 (41 %), 1 (49,1 %) oder 2 (9,9 %). Die meisten Patienten (98,1 %) hatten eine metastasierte Erkrankung (die häufigsten Lokalisationen waren Lymphknoten [69,6 %], Lunge [50,3 %] und Gehirn [32,9 %]), 1,9 % der Patienten hatten eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 37,3 % der Patienten hatten keine vorherigen systemischen Therapien zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung. Eine ROS1-Positivität wurde mittels NGS bei 83 % der Patienten, mittels FISH bei 9 % der Patienten und mittels RT-PCR bei 8 % der Patienten festgestellt. Die gesamte mediane Dauer der Nachbeobachtung ab Erhalt der ersten Dosis betrug 15,8 Monate.
Wirksamkeitsergebnisse von Patienten mit ROS1-positivem NSCLC sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10: Gesamtwirksamkeit durch BICR bei Patienten mit ROS1-positivem NSCLC
Wirksamkeitsendpunkt |
Rozlytrek |
Primäre Endpunkte (BICR-bewertet, RECIST v1.1) | |
Objektive Ansprechrate |
|
Anzahl der Ansprechen |
108/161 |
ORR % (95-%-KI***) |
67,1 % (59,25; 74,27) |
Vollständiges Ansprechen, n (%) |
14 (8,7 %) |
Partielles Ansprechen, n (%) |
94 (58,4 %) |
Dauer des Ansprechens* |
|
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis |
48/108 (44,4 %) |
Bereich (Monate) |
1,8**; 42,3** |
Dauerhaftes Ansprechen über 6 Monate % (95-%-KI) |
83 % (76; 90) |
Dauerhaftes Ansprechen über 9 Monate % (95-%-KI) |
75 % (67; 84) |
Dauerhaftes Ansprechen über 12 Monate % (95-%-KI) |
63 % (53; 73) |
Sekundäre Endpunkte (BICR-bewertet, RECIST 1.1) | |
PFS* |
|
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis |
82/161 (50,9 %) |
6-Monats-PFS % (95-%-KI) |
77 % (70; 84) |
9-Monats-PFS % (95-%-KI) |
66 % (58; 74) |
12-Monats-PFS % (95-%-KI) |
55 % (47; 64) |
Gesamtüberleben* |
|
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen |
38/161 (23,6 %) |
6-Monats-OS % (95-%-KI) |
91 % (87; 96) |
9-Monats-OS % (95-%-KI) |
86 % (81; 92) |
12-Monats-OS % (95-%-KI) |
81 % (74; 87) |
*Ereignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen. | |
Bei ROS1-positiven, hinsichtlich Wirksamkeit auswertbaren NSCLC-Patienten mit einer Nachbeobachtung von ≥ 12 Monaten (n = 94), betrug die ORR 73,4 % (95-%-KI: 63,3; 82), die mediane DOR betrug 16,5 Monate (95-%-KI: 14,6; 28,6) und das mediane PFS betrug 16,8 Monate (95-%-KI: 12; 21,4).
Intrakranielles Ansprechen
Eine BICR-Bewertung ergab eine Subgruppe von 46 ROS1-positiven NSCLC-Patienten mit ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn, darunter 24 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen. Intrakranielles Ansprechen bewertet durch BICR gemäß RECIST v1.1 wurde bei 19 dieser 24 Patienten berichtet (3 CR und 16 PR), bei einer ORR von 79,2 % (95-%-KI: 57,8; 92,9). Der Prozentsatz an Patienten (95-%-KI) mit einer DOR ≥ 6 Monate, ≥ 9 Monate und ≥ 12 Monate betrug jeweils 76 % (56; 97), 62 % (38; 86) bzw. 55 % (29; 80) (Kaplan-Meier-Schätzungen). Neun dieser 24 Patienten hatten eine intrakranielle Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Rozlytrek erhalten.
Zulassung unter besonderen Bedingungen
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
Die pharmakokinetischen Parameter von Entrectinib und dessen aktivem Hauptmetaboliten (M5) wurden bei Patienten mit NRTK-Genfusions-positiven soliden Tumoren, mit ROS1-positivem NSCLC und bei gesunden Probanden charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Entrectinib und M5 ist linear und nicht dosis- oder zeitabhängig. Steady-State wird bei Entrectinib innerhalb von einer Woche und bei M5 innerhalb von zwei Wochen nach täglicher Anwendung von Rozlytrek erreicht.
Basierend auf In-vitro-Daten ist Entrectinib ein schwaches P-gp-Substrat. Die genaue In-vivo-Beteiligung von P-gp ist nicht bekannt. M5 ist ein P-gp-Substrat. Entrectinib ist kein BCRP-Substrat, aber M5 ist ein BCRP-Substrat. Entrectinib und M5 sind keine OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate.
Resorption
Nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 600 mg Rozlytrek an Patienten mit NTRK-Genfusions-positiven und ROS1-positivem NSCLC zusammen mit Nahrungsmitteln wurde Entrectinib schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) nach ca. 4 bis 6 Stunden erreicht wurde. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde der Steady-State mit Entrectinib 600 mg einmal täglich innerhalb von 5 Tagen erreicht.
Es wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Entrectinib beobachtet.
Bei gesunden erwachsenen Probanden waren die AUC und Cmax von Rozlytrek in der Darreichungsform des filmüberzogenen Granulats ähnlich wie die der Kapseln. Rozlytrek Kapseln, die als Suspension in Wasser oder Milch oral oder über eine Magensonde bzw. transnasale Sonde verabreicht werden, ergeben eine ähnliche AUC und Cmax wie Kapseln, die im Ganzen geschluckt werden.
Verteilung
Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 werden unabhängig von der Arzneimittelkonzentration stark an menschliche Plasmaproteine gebunden. Im menschlichen Plasma hatten Entrectinib und M5 in klinisch relevanter Konzentration mit > 99 % eine vergleichbare Proteinbindung.
Nach einer oralen Einzeldosis von Entrectinib betrug das mittlere geometrische Verteilungsvolumen (Vz/F) 600 l, was auf eine extensive Verteilung des Arzneimittels hinweist. Entrectinib wies bei mehreren Tierarten (Mäuse, Ratten und Hunde) bei klinisch relevanter systemischer Exposition Steady-State-Gehirn-Plasma-Konzentrationskoeffizienten von 0,4 – 2,2 auf.
Biotransformation
Entrectinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert (~76 %). Geringe Beteiligungen von mehreren anderen CYPs und UGT1A4 wurden auf insgesamt < 25 % geschätzt. Der aktive Metabolit M5 (durch CYP3A4 gebildet) und das direkte N-Glucuronid-Konjugat M11 (durch UGT1A4 gebildet) sind die beiden identifizierten wesentlichen, zirkulierenden Metabolite.
Elimination
Die im populationspharmakokinetischen Modell nach Verabreichung von 600 mg Entrectinib einmal täglich bestimmte mittlere Akkumulation im Steady-State betrug 1,89 (± 0,381) und 2,01 (± 0,) für M5. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von [14C]-markiertem Entrectinib wurde 83 % der Radioaktivität mit den Fäzes (36 % der Dosis als unverändertes Entrectinib und 22 % als M5) und eine minimale Menge mit dem Urin (3 %) ausgeschieden.
Entrectinib und M5 sind für ca. 73 % der Radioaktivität in der systemischen Zirkulation bei Cmax und ca. die Hälfte der gesamten Radioaktivität für AUCinf verantwortlich.
Die populationspharmakokinetische Analyse schätzte eine scheinbare Clearance CL/F von 19,6 l/h und 52,4 l/h für Entrectinib bzw. M5. Die Eliminationshalbwertszeiten von Entrectinib und M5 wurden auf 20 Stunden bzw. 40 Stunden geschätzt.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Entrectinib ist in einem Dosierungsbereich von 100 mg bis 600 mg linear.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Entrectinib wurde bei 78 pädiatrischen Patienten im Alter von über einem Monat untersucht. Bei Patienten von > 1 Monat bis ≤ 6 Monaten betrug die verabreichte Dosis 250 mg/m2; bei Patienten > 6 Monaten betrug die verabreichte Dosis 300 mg/m2 auf der Grundlage von fünf KOF-Kategorien, mit einer Höchstdosis von 600 mg für Kinder mit ≥ 1,51 m2 Körperoberfläche (KOF).
Daten aus populationspharmakokinetischen Analysen zeigen, dass bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren eine einmal täglich verabreichte Dosis von 300 mg Rozlytrek bei einer KOF im Bereich von 0,81 m2 bis 1,10 m2, eine einmal täglich verabreichte Dosis von 400 mg Rozlytrek bei einer KOF im Bereich von 1,11 m2 bis 1,50 m2 und eine einmal täglich verabreichte Dosis von 600 mg Rozlytrek bei einer KOF im Bereich von ≥ 1,51 m2 zu einer vergleichbaren systemischen Exposition wie bei Erwachsenen führt, die mit 600 mg Rozlytrek einmal täglich behandelt wurden.
Daten aus nicht-kompartimentellen Analysen bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 6 Jahren zeigten, dass die systemische Exposition der Summe von Entrectinib und M5 bei pädiatrischen Patienten, die einmal täglich 250 mg/m2 oder 300 mg/m2 Rozlytrek erhielten, im Allgemeinen niedriger war als die mittlere systemische Exposition erwachsener Patienten, die mit 600 mg Rozlytrek einmal täglich behandelt wurden. Die empfohlene Dosis in dieser Altersgruppe basiert auf den verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit.
Ältere Patienten
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen wurden bei Patienten über 65 Jahre und jüngeren Erwachsenen keine Unterschiede in der Entrectinib-Exposition gefunden.
Nierenfunktionsstörung
Zu vernachlässigende Mengen von Entrectinib und des aktiven Metaboliten M5 werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden (~3 % der Dosis), was darauf hinweist, dass die renale Clearance eine untergeordnete Rolle bei der Elimination von Entrectinib spielt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen kann angenommen werden, dass die Pharmakokinetik von Entrectinib durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird. Die Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Entrectinib ist nicht bekannt.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Entrectinib wurde bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A), mäßiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion untersucht. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg Entrectinib zeigte die kombinierte AUClast von Entrectinib und M5 keine relevante Veränderung in den Gruppen mit Leberfunktionsstörungen im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Der Quotient aus den geometrischen Mittelwerten der AUClast (90‑%‑KI) betrug für die Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung 1,30 (0,889; 1,89), für die Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung 1,24 (0,886; 1,73) und für die Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,39 (0,988; 1,95) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Für ungebundenes Entrectinib und M5 betrug der Quotient aus den geometrischen Mittelwerten der AUClast (fu) (90‑%‑KI) für die Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung 1,91 (1,21; 3,02), für die Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung 1,57 (1,06; 2,31) und für die Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung 2,34 (1,57; 3,48) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Obwohl die Wirkung einer Leberfunktionsstörung auf die ungebundenen PK-Parameter grundsätzlich vergleichbar mit der Wirkung auf die PK-Gesamtparameter war, sollten die Ergebnisse aufgrund der hohen unspezifischen Bindung im Puffer und der hohen Variabilität mit Vorsicht interpretiert werden.
Zusätzlich wurde festgestellt, dass die Variabilität der systemischen Exposition hoch war und sich die beobachteten Expositionen in allen Studiengruppen überschnitten (siehe Abschnitt 4.2).
Auswirkungen von Gewicht, ethnischer Zugehörigkeit und Geschlecht
In Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (Asiaten, Schwarze und Weiße) und Gewicht (4 kg bis 130 kg) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Entrectinib beobachtet.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Entrectinib zu bestimmen.
Genotoxizität
Entrectinib war in vitro im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen, zeigte aber bei kultivierten humanen peripheren Blutlymphozyten ein Potenzial für abnormale Chromosomensegregation (Aneugenität). Entrectinib war beim In-vivo-Micronukleustest mit Ratten nicht klastogen oder aneugen und führte beim Comet-Test mit Ratten nicht zu Schädigungen der DNA.
Fertilitätsstörung
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Entrectinib zu untersuchen. In Toxikologiestudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Gabe von ca. der 2,4‑fachen bzw. 0,6‑fachen Menge der menschlichen Exposition gemessen anhand der AUC bei der für den Menschen empfohlenen Dosis, wurden keine unerwünschten Wirkungen von Entrectinib auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet.
Reproduktionstoxizität
In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag Entrectinib, was in etwa der 2‑fachen menschlichen Exposition gemessen an der AUC bei der empfohlenen Dosis entspricht, Toxizität beim Muttertier (verringerte Gewichtszunahme und Nahrungsaufnahme) und fetale Missbildungen (einschließlich Defekte beim Schließen der Körperhöhlen und Missbildungen der Wirbelsäule und der Rippen) beobachtet. Eine dosisabhängige Verringerung des fetalen Gewichts (niedrige, mittlere und hohe Dosis) und eine verringerte Ossifikation des Skeletts (mittlere und hohe Dosis) wurden bei Expositionen entsprechend dem < 2‑Fachen der menschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis, beobachtet.
Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe
Entrectinib-vermittelte Toxizitäten im zentralen Nervensystem (ZNS) wurden bei Studien mit wiederholter Gabe an ausgewachsenen Ratten und Hunden und juvenilen Ratten beobachtet (Konvulsionen, anomaler Gang, Tremor) bei einem Faktor ≥ 0,2 der humanen Exposition, gemessen anhand der Cmax-Werte bei der empfohlenen Dosis. Hautreaktionen (Wundschorf/Wunden) und verringerte Erythrozyten-Parameter wurden beobachtet bei einem Faktor ≥ 0,1 der humanen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis. Bei ausgewachsenen Ratten und Hunden wurden Wirkungen auf die Leber beobachtet (erhöhte ALT und hepatozelluläre Nekrose) bei ≥ 0,6-mal der humanen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis. Bei Hunden wurde ebenfalls Diarrhö bei einem Faktor ≥ 0,1 der humanen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis beobachtet. QT/QTc-Intervallverlängerungen wurden bei einem Faktor ≥ 0,1 der humanen Exposition, gemessen anhand der Cmax-Werte bei der empfohlenen Dosis beobachtet.
Toxikologiestudie mit juvenilen Ratten
In einer 13-wöchigen Toxikologiestudie erhielten juvenile Ratten ab dem 7. bis zum 97. postnatalen Tag (etwa äquivalent beim Menschen von Neugeborenen bis zum Erwachsenen) tägliche Dosen von Entrectinib. Zusätzlich zu Wirkungen auf das ZNS, Ptose und Wirkungen auf die Haut wurden während der Dosierungs- und der Regenerationsphasen verringerte Erythrozyten (RBC)-Parameter und Wirkungen auf Wachstum und Entwicklung beobachtet, darunter verminderte Gewichtszunahme und verzögerte sexuelle Reife (bei ≥ 4 mg/kg/Tag, etwa 0,1-mal der menschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis). Defizite in neurologischen Verhaltensuntersuchungen, einschließlich Functional Observational Battery (FOB), (verminderte Fußspreizung beim Landen, verminderte Greifkraft der Vorder- und Hintergliedmaßen, die sich später im Alter zu manifestieren schien) sowie Lernen und Gedächtnis (bei ≥ 8 mg/kg/Tag, etwa 0,2-mal der menschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis) und verringerte Femurlänge (bei ≥ 16 mg/kg/Tag, etwa 0,3-mal der menschlichen Exposition, gemessen anhand der AUC bei der empfohlenen Dosis) wurden beobachtet.
Kapselinhalt
Weinsäure (E334)
Lactose
Hypromellose (E464)
Crospovidon (E1202)
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Kapselhülle
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172 – 100 mg Hartkapsel)
Gelborange S (E110 – 200 mg Hartkapsel)
Drucktinte
Schellack (E904)
Propylenglycol (E1520)
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Nicht zutreffend.
4 Jahre
Nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen sofort verwenden. Die Suspension zum Einnehmen verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden verwendet wird.
In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Nach Zubereitung als Suspension zum Einnehmen nicht über 30 °C lagern und innerhalb von 2 Stunden verwenden.
Rozlytrek 100 mg Hartkapseln
HDPE-Flaschen mit 30 Hartkapseln mit kindergesichertem, manipulationssicherem Verschluss und Silicagel als Trockenmittel im Deckel.
Rozlytrek 200 mg Hartkapseln
HDPE-Flaschen mit 90 Hartkapseln mit kindergesichertem, manipulationssicherem Verschluss und Silicagel als Trockenmittel im Deckel.
Zubereitung als Suspension zum Einnehmen
Die Kapsel(n) vorsichtig öffnen und den Inhalt mit zimmerwarmem Trinkwasser oder zimmerwarmer Milch mischen, um eine Suspension zum Einnehmen herzustellen (siehe Tabelle 11). Berühren Sie während der Zubereitung der oralen Suspension nicht Ihre Augen, Nase oder Ihren Mund.
Vor der Verabreichung der ersten Dosis muss der Arzt dem Patienten oder der Betreuungsperson die genaue Menge an Wasser oder Milch mitteilen, die dem Inhalt der Kapsel(n) zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen hinzuzufügen ist, sowie die genaue Menge der Suspension zum Einnehmen die entnommen werden muss, um die empfohlene Dosis gemäß Abschnitt 4.2 und Tabelle 11 zu erhalten.
Dem Patienten oder der Betreuungsperson ist ein geeignetes Messgerät (z. B. eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen) zur Verfügung zu stellen. Die Spritze (mit 0,5-ml-Markierungen) und ein Becher (leer und sauber) mit ausreichendem Fassungsvermögen, um die Menge der Suspension, die zubereitet werden soll, aufzunehmen, sollten vorhanden sein. Spritze und Becher sind nicht in der Packung enthalten.
Die Spritze und der Becher können gemäß den Richtlinien des Herstellers wiederverwendet werden. Der Patient oder die Betreuungsperson ist durch das medizinische Fachpersonal darauf hinzuweisen, dass die Spritze und der Becher ausschließlich für die Zubereitung der Rozlytrek Suspension zu verwenden sind und für Kinder oder andere Personen, die keine Betreuungsperson oder Eltern sind, unzugänglich aufbewahrt werden müssen.
Die zubereitete Suspension ist sofort einzunehmen. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden verwendet wird.
Tabelle 11: Zubereitung von Rozlytrek Kapseln als Suspension zum Einnehmen
Verordnete Dosis von Rozlytrek, die zu verabreichen ist |
Anzahl der benötigten 100-mg- oder 200-mg-Kapseln |
Menge an Wasser oder Milch, die mit dem Inhalt der Kapsel(n) vermischt werden muss, um die Suspension herzustellen |
Menge der Suspension, die entnommen werden muss, um die verordnete Dosis zu erhalten |
20 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
1 ml |
30 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
1,5 ml |
40 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
2 ml |
50 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
2,5 ml |
60 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
3 ml |
70 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
3,5 ml |
80 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
4 ml |
90 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
4,5 ml |
100 mg |
Eine 100-mg-Kapsel |
5 ml |
5 ml |
110 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
5,5 ml |
120 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
6 ml |
130 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
6,5 ml |
140 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
7 ml |
150 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
7,5 ml |
200 mg |
Eine 200-mg-Kapsel |
10 ml |
10 ml |
300 mg |
Drei 100-mg-Kapseln |
15 ml |
15 ml |
400 mg |
Zwei 200-mg-Kapseln |
20 ml |
20 ml |
600 mg |
Drei 200-mg-Kapseln |
30 ml |
30 ml |
Detaillierte Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung der Kapseln, die als Suspension zum Einnehmen zubereitet wurden, sind in der Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage enthalten.
Gebrauchsanweisung für eine enterale Sonde
In den Anweisungen des Herstellers die Größe und Abmessungen der enteralen Sonde prüfen.
Für die Verabreichung über eine enterale Sonde die Suspension mit einer Applikationsspritze aufziehen.
Dosiervolumina von 3 ml oder mehr sind in mindestens zwei Aliquote aufzuteilen und die Sonde ist nach jeder Verabreichung zu spülen.
Für die Verabreichung von aliquoten Mengen von 3 ml oder mehr ist eine enterale Sonde mit einer Größe von mindestens 8 Fr zu verwenden.
Zwischen den einzelnen Aliquoten die Sonde mit einer Menge an Wasser oder Milch spülen, die der der verabreichten Aliquote entspricht.
Bei Neugeborenen und Kindern mit Flüssigkeitsrestriktionen können minimale Spülvolumina von 1 ml bis 3 ml erforderlich sein, um Rozlytrek zu verabreichen. Die Aliquoten sind entsprechend anzupassen.
Für ein Dosiervolumen von 30 ml das Volumen in mindestens drei (10 ml) Aliquote aufteilen. Zwischen den einzelnen Aliquoten die Sonde mit 10 ml Wasser oder Milch spülen.
Nach der Verabreichung von Rozlytrek muss die Sonde mit Wasser oder Milch gespült werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, einschließlich der restlichen (nicht verabreichten) Suspension, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Die restliche (nicht verabreichte) Suspension sollte nicht im Abwasser entsorgt werden. Diese Maßnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
EU/1/20/1460/001
EU/1/20/1460/002
Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2020
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2024
März 2025
Verschreibungspflichtig
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Telefon (07624) 14-0
Telefax (07624) 1019
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.