Mayzent^® 0,25 mg/ - 1 mg/ - 2 mg Filmtabletten

Mayzent wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Ak­ti­vi­tät (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Siponimod ist durch einen Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung der Multiplen Sklerose einzuleiten und zu überwachen.

Vor Beginn der Be­handlung mit Siponimod muss bei den Patienten eine CYP2C9-Genotypisierung vorgenommen werden, um deren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei Patienten mit ei­nem CYP2C9*3*3-Genotyp darf Siponimod nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Dosierung

Be­handlungsbeginn
Die Be­handlung muss mit ei­ner Ti­trationspackung über 5 Tage begonnen werden. Die Be­handlung beginnt mit 0,25 mg einmal täglich an den Tagen 1 und 2, gefolgt von einmal-täglichen Dosen von 0,5 mg an Tag 3, 0,75 mg an Tag 4 und 1,25 mg an Tag 5, sodass der Patient ab Tag 6 seine verordnete Erhaltungsdosis von Siponimod erreicht (siehe Tabelle 1).

In den ersten 6 Tagen nach Be­handlungsbeginn sollte die empfohlene Tagesdosis einmal täglich morgens mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1 Do­sistitrationsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis

Erhaltungstherapie
Bei Patienten mit ei­nem CYP2C9*2*3- oder ‑*1*3-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis 1 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei allen Patienten mit anderem CYP2C9-Genotyp beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Siponimod 2 mg.

Mayzent wird einmal täglich eingenommen.

Ausgelassene Dosen während des Be­handlungsbeginns
Falls in den ersten 6 Be­handlungstagen eine Ti­trationsdosis an ei­nem Tag ausgelassen wird, muss die Therapie mit ei­ner neuen Ti­trationspackung erneut begonnen werden.

Ausgelassene Do­sis nach Tag 6
Wird eine Do­sis ausgelassen, sollte die verordnete Do­sis zur nächsten vorgesehenen Zeit eingenommen werden. Die nächste Do­sis darf nicht verdoppelt werden.

Erneuter Beginn der Erhaltungstherapie nach ei­ner Be­handlungsunterbrechung
Wenn eine Erhaltungstherapie für 4 oder mehr aufeinanderfolgende Tage unterbrochen wird, muss die Be­handlung mit Siponimod mit ei­ner neuen Ti­trationspackung erneut begonnen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen
Siponimod wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht. In klinischen Studien nahmen Patienten bis zu ei­nem Alter von 61 Jahren teil. Bei älteren Patienten sollte Siponimod mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da keine aus­rei­chen­den Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Ausgehend von den klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Siponimod darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) nicht an­ge­wendet werden. Obwohl keine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung erforderlich ist, ist bei diesen Patienten zu Be­handlungsbeginn Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Siponimod bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Siponimod kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Die Film­ta­blet­ten sollten im Ganzen mit Was­ser geschluckt werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Erdnüsse, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Immundefizienzsyndrom.

• Anamnestisch bekannte progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie oder Kryptokokkenmeningitis.

• Aktive maligne Er­krankungen.

• Schwere Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

• Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myo­kard­infarkt (MI), eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall/eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz (die eine stationäre Be­handlung erforderte) oder eine Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten mit ei­nem anamnestisch bekannten AV-Block 2. Gra­des Mobitz Typ II, ei­nem AV-Block 3. Gra­des, ei­ner sinuatrialen Blockierung oder Sick-Sinus-Syn­drom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

• Patienten, die homozygot für das CYP2C9*3-Allel sind (CYP2C9*3*3-Genotyp; langsame Metabolisierer).

• Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektionen

Infektionsrisiko
Eine zen­tra­le pharmakodynamische Wirkung von Siponimod ist die dosis­ab­hängige Reduktion der peripheren Lym­pho­zy­tenzahl auf 20 bis 30 % ge­genüber dem Ausgangswert. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lym­pho­zy­ten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Wirkungen von Siponimod auf das Immunsystem kön­nen das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird empfohlen, Untersuchungen des großen Blutbildes auch 3 bis 4 Monate nach Be­handlungsbeginn und danach mindestens einmal jährlich sowie bei Anzeichen ei­ner Infektion durchzuführen. Bei ei­ner bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l sollte die Do­sis auf 1 mg re­du­ziert werden, da in klinischen Studien die Siponimod-Do­sis bei Patienten mit ei­ner Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l verringert wurde. Wird bei ei­nem Patienten, der bereits Siponimod in ei­ner Dosierung von 1 mg erhält, eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2 x 10⁹/l festgestellt, sollte die Be­handlung mit Siponimod unterbrochen werden. Sobald die Gesamtlymphozytenzahl wieder einen Wert von 0,6 x 10⁹/l erreicht, kann ein erneuter Be­handlungsbeginn mit Siponimod in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Be­handlungsbeginn verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist. Da pharmakodynamische Restwirkungen, wie et­wa eine Senkung der Anzahl peripherer Lym­pho­zy­ten, noch bis zu 3 bis 4 Wochen nach Absetzen der Be­handlung anhalten kön­nen, sollte während dieses Zeitraums weiterhin aufmerksam auf Infektionen geachtet werden (siehe nachstehender Abschnitt „Beendigung der Siponimod-Therapie“).

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome ei­ner Infektion sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen ei­ner Infektion während der Therapie sind effektive dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende Infektion, ist eine Unterbrechung der Be­handlung mit Siponimod in Betracht zu ziehen.

Unter der Be­handlung mit Siponimod wurden Fälle ei­ner Kryptokokkenmeningitis (KM) berichtet. Patienten, die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine KM hindeuten, sollten umgehend ei­ner dia­gnos­tisch­en Beurteilung unterzogen werden. Bis zum Ausschluss ei­ner KM sollte die Be­handlung mit Siponimod unterbrochen werden. Wenn eine KM diagnostiziert wird, sollte eine ent­sprechende Be­handlung eingeleitet werden.

Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie
Es wurden Fälle ei­ner progressiven multifokalen Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) mit Siponimod berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten besonders auf klinische Symptome oder Befunde der Magnetresonanztomographie (MRT) achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Bei Verdacht auf PML sollte die Be­handlung mit Siponimod unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen werden konnte. Falls eine PML bestätigt wird, sollte die Therapie mit Siponimod abgesetzt werden.

Das immunrekonstitutionelle inflammatorische Syn­drom (IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit Sphingosin-1-phos­phat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, einschließlich Siponimod, behandelt wurden und die nach der Entwicklung ei­ner PML die Therapie abbrachen. IRIS äußert sich durch eine klinische Verschlechterung des Zustands des Patienten, die schnell eintreten kann, zu schweren neurologischen Kom­plikationen oder zum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen Ver­än­de­run­gen im MRT einhergeht. IRIS trat bei Patienten mit PML in der Regel Wochen bis Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung ei­nes IRIS überwacht und die mit IRIS assoziierte Entzündung sollte ange­mes­sen behandelt werden.

Herpes-Vi­rus­in­fektion
Fälle ei­ner Herpes-Vi­rus­in­fektion (einschließlich Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, verursacht durch das Varizella-Zos­ter-Vi­rus [VZV]) sind zu beliebigen Zeitpunkten während der Be­handlung mit Siponimod aufgetreten. Falls eine Herpes-Meningitis oder Meningoenzephalitis auftritt, sollte Siponimod abgesetzt und eine geeignete Be­handlung für die jeweilige Infektion eingeleitet werden. Patienten ohne eine ärztlich bestätigte anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation ei­ner vollständigen Impfung mit ei­nem Varizellen-Impfstoff sollten vor dem Beginn ei­ner Therapie mit Siponimod einen Antikörper-Test auf VZV durchführen lassen (siehe nachstehender Abschnitt „Impfungen“).

Impfungen
Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn ei­ner Therapie mit Siponimod ein vollständiger Impfdurchlauf mit ei­nem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Be­handlungsbeginn sollte danach um 1 Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann (siehe Abschnitt 4.8).

Während und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit Siponimod sollte die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Be­handlung mit Siponimod kann die Wirk­samkeit von anderen Impfstoffarten beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 4.5). Eine Unterbrechung der Be­handlung wird für einen Zeitraum von 1 Woche vor der geplanten Impfung bis 4 Wochen danach empfohlen. Wenn die Siponimod-Therapie wegen ei­ner Impfung unterbrochen wird, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe nachstehenden Abschnitt „Beendigung der Siponimod-Therapie“).

Gleichzeitige Be­handlung mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien
Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver Therapien (einschließlich Kor­ti­ko­ste­ro­i­de) sollte mit Vorsicht erfolgen, da während ei­ner solchen Therapie ein Risiko von additiven Wirkungen auf das Immunsystem be­steht (siehe Abschnitt 4.5).

Ma­ku­la­ödem

Ein Ma­ku­la­ödem mit oder ohne visuelle Symptome wurde in der klinischen Phase-III-Studie häufiger bei mit Siponimod behandelten Patienten (1,8 %) als bei mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Fälle trat in den ersten 3 bis 4 Monaten der Therapie auf. Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Be­handlungsbeginn eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Da auch bei langfristiger Be­handlung Fälle von Ma­ku­la­ödemen aufgetreten sind, sollten die Patienten während der Be­handlung mit Siponimod Seh­stö­run­gen jederzeit melden. Eine Beurteilung des Fundus, einschließlich der Makula, wird empfohlen.

Die Siponimod-Therapie sollte bei Patienten mit Ma­ku­la­ödem erst nach Abklingen begonnen werden.

Aufgrund ei­nes möglicherweise erhöhten Risikos für ein Ma­ku­la­ödem sollte Siponimod bei Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig vorliegender Retinaerkrankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8). Zum Nachweis ei­nes möglichen Ma­ku­la­ödems wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Be­handlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Siponimod-Therapie regelmäßig zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung mit Siponimod bei Patienten mit Ma­ku­la­ödem wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, Siponimod nach dem Auftreten ei­nes Ma­ku­la­ödems abzusetzen. Die Entscheidung für oder ge­gen die Wiederaufnahme der Be­handlung mit Siponimod nach dem Abklingen des Ma­ku­la­ödems muss unter Abwägung des po­ten­ziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Siponimod führt zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Abnahme der Herzfrequenz und kann auch mit Verzögerungen der atrioven­trikulären Überleitung einhergehen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Daher wird zu Beginn der Be­handlung ein Ti­trationsschema an­ge­wendet, bei dem an Tag 6 die Erhaltungsdosis erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der ersten Ti­trationsdosis setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb ei­ner Stunde ein und erreicht an Tag 1 die nied­rigsten Werte nach ca. 3 bis 4 Stunden. Bei fortgesetzter Do­sissteigerung lässt sich an den nachfolgenden Tagen eine wei­te­re Senkung der Herzfrequenz feststellen, wobei die maximale Abnahme ge­genüber Tag 1 (Baseline) an Tag 5 bis 6 erreicht wird. Der stärkste Rückgang der mittleren absoluten Herzfrequenz pro Stunde nach der täglichen Do­sisgabe wird an Tag 1 be­ob­ach­tet, mit ei­ner durchschnittlichen Abnahme der Pulsfrequenz um 5 bis 6 Schläge pro Minute (bpm). An den folgenden Tagen ist die Senkung der Herzfrequenz nach Einnahme des Arzneimit­tels weni­ger deutlich ausgeprägt. Bei kontinuierlicher Einnahme nimmt die Herzfrequenz ab Tag 6 wieder zu und erreicht innerhalb von 10 Tagen nach Be­handlungsbeginn die unter Placebo ge­mes­senen Werte.

Eine Herzfrequenz unter 40 bpm wurde selten be­ob­ach­tet. Die verzögerte atrioven­trikuläre Überleitung manifestierte sich in den meisten Fällen als atrioven­trikulärer (AV) Block 1. Gra­des (verlängertes PR-Intervall im EKG). In klinischen Studien wurden zum Zeitpunkt des Be­handlungsbeginns bei weni­ger als 1,7 % der Patienten AV‑Blocks 2. Gra­des, üb­li­cherweise vom Typ Mobitz I (Wenckebach), be­ob­ach­tet.

Die meisten bradyarrhythmischen Er­eignisse oder atrioven­trikulären Über­lei­tungs­stö­run­gen waren asymptomatisch, vorübergehend und bildeten sich innerhalb von 24 Stunden wieder zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich war. Treten nach der Ver­ab­rei­chung von Siponimod Symptome auf (Schwindel, nicht-kardiale Brustschmerzen und Kopf­schmerzen), sollte eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet und die Überwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome abgeklungen sind. Falls erforderlich, kann der durch Siponimod induzierte Abfall der Herzfrequenz durch paren­te­ra­le Gaben von Atro­pin oder Iso­prenalin rückgängig gemacht werden.

Empfehlungen für den Be­handlungsbeginn bei Patienten mit bestimmten vorbe­ste­henden Herzerkrankungen
Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen für einen Zeitraum von 6 Stunden nach der ersten Do­sis von Siponimod auf Anzeichen und Symptome ei­ner Bradykardie (siehe auch Abschnitt 4.3) überwacht werden:

• Sinus-Bradykardie (Herzfrequenz < 55 bpm),

• anamnestisch bekannter AV‑Block 1. oder 2. Gra­des (Typ Mobitz I),

• anamnestisch bekannter Myo­kard­infarkt oder

• anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz (Patienten mit NYHA‑Klasse I und II).

Es wird empfohlen, bei diesen Patienten vor Anwendung des Arzneimit­tels und am Ende des Beobachtungszeitraums ein EKG durchzuführen. Bei Auftreten von Bra­dy­ar­rhyth­mien oder Symptomen bedingt durch Über­lei­tungs­stö­run­gen nach Do­sisgabe, oder wenn im EKG 6 Stunden nach der Einnahme neu aufgetretene AV‑Blocks 2. Gra­des oder höhergradige AV‑Blockierungen oder ein QTc‑Intervall ≥ 500 ms vorhanden sind, sind ent­sprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum Rückgang der Symptome/Befunde überwacht werden. Wenn eine pharmakologische Be­handlung erforderlich ist, sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die 6-stündige Überwachung sollte nach der zweiten Do­sis wiederholt werden.

Aufgrund des Risikos von schweren Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder ei­ner erheblichen Bradykardie sollte Siponimod bei Patienten mit folgenden Er­krankungen nicht an­ge­wendet werden:

• anamnestisch bekannte symptomatische Bradykardie oder wiederkehrende Synkopen,

• unkontrollierte Hypertonie oder

• schwere, unbehandelte Schlafapnoe.

Bei diesen Patienten sollte eine Be­handlung mit Siponimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt, und vor Be­handlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen.

Eine eingehende QT‑Studie zeigte keine signifikante, direkte Auswirkung auf die Verlängerung des QT‑Intervalls und Siponimod geht nicht mit ei­nem arrhythmogenen Potenzial in Zusammenhang mit ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls einher. Die Einleitung der Be­handlung kann zu ei­ner verminderten Herzfrequenz und indirekten Verlängerung des QT‑Intervalls während der Ti­trationsphase führen. Siponimod wurde nicht bei Patienten mit signifikanter QT‑Verlängerung (QTc > 500 ms) oder bei gleichzeitiger Be­handlung mit Arzneimitteln, die das QT‑Intervall verlängern, untersucht. Wenn bei ei­nem Patienten mit vorbe­ste­hen­der signifikanter Verlängerung des QT‑Intervalls oder aktueller Be­handlung mit QT‑verlängernden Arzneimitteln, die bekanntermaßen arrhythmogene Eigenschaften besitzen, eine Be­handlung mit Siponimod erwogen wird, sollte vor dem Be­handlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um die am besten geeignete Überwachung für die Einleitungsphase der Therapie festzulegen.

Siponimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Be­handlung mit Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Pro­cainamid) oder Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol) erfordern. Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsade de pointes gebracht. Da die Einleitung der Be­handlung zu ei­ner Senkung der Herzfrequenz führt, sollte Siponimod während des Therapiebeginns nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln an­ge­wendet werden.

Die Er­fahrungen sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig mit Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem), oder anderen Wirk­stof­fen, die die Herzfrequenz verlangsamen kön­nen (z. B. Iva­bra­din oder Di­go­xin), behandelt werden, da diese Arzneimittel nicht bei Patienten untersucht wurden, die Siponimod in klinischen Studien erhalten haben. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe während des Therapiebeginns kann mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein. Aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Be­handlung mit Siponimod nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirk­stof­fen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei solchen Patienten sollte die Be­handlung mit Siponimod nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Wird zu Therapiebeginn mit Siponimod die gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem der vorstehend genannten Wirkstoffe in Betracht gezogen, sollte vor Be­handlungsbeginn die Konsulation ei­nes Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder eine geeignete Überwachung gewählt werden.

Wenn Siponimod ei­ner be­ste­henden Beta‑Blocker‑Therapie hinzugefügt wird, sind die bradyarrhythmischen Wirkungen stärker ausgeprägt. Bei Patienten, die Beta‑Blocker in gleichbleibender Dosierung erhalten, ist vor Einleitung der Therapie die Ruheherzfrequenz zu berücksichtigen. Falls die Ruheherzfrequenz unter Dauerbehandlung mit Beta‑Blockern bei > 50 bpm liegt, kann die Therapie mit Siponimod begonnen werden. Bei ei­ner Ruheherzfrequenz ≤50 bpm sollte die Be­handlung mit Beta‑Blockern unterbrochen werden, bis die basale Herzfrequenz bei > 50 bpm liegt. Anschließend kann die Be­handlung mit Siponimod eingeleitet werden. Nachdem Siponimod auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde, kann wieder mit der Beta‑Blocker-Therapie begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Le­berfunktion

Vor Beginn der Be­handlung mit Siponimod sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.

In der klinischen Phase‑III-Studie wurden um den Faktor 3 erhöhte Werte zur Obergrenze des Normalwerts (Upper limit of normal, ULN) für die Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) oder Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) bei 5,6 % der mit 2 mg Siponimod behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der mit Placebo behandelten Patienten, festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurde die Be­handlung abgesetzt, wenn der Anstieg ei­ner mehr als 3‑fachen Erhöhung ent­sprach und der Patient durch die Le­berfunktion bedingte Symptome zeigte, oder wenn der Anstieg eine 5‑fache Erhöhung überschritten hatte. In der klinischen Phase-III-Studie erfüllten 1 % aller Abbrüche ei­nes dieser Kriterien.

Bei Patienten mit Anzeichen ei­ner Le­berfunktionsstörung sollten die Le­ber­enzymwerte getestet werden. Siponimod sollte abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Le­ber bestätigt. Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache der Le­berschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken ei­nes erneuten Auftretens von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen erwartet wird.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung ei­nem erhöhten Risiko für den Anstieg der Le­ber­funk­tions­wer­te unter Einnahme von Siponimod unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Le­bererkrankung Vorsicht geboten.

Kutane Neo­pla­sien

Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neo­pla­sien, einschließlich Plat­ten­epi­thel­kar­zi­nom (SCC) und malignes Melanom, wurden bei Patienten berichtet, die Siponimod erhalten haben, insbesondere bei Patienten mit ei­ner längeren Be­hand­lungs­dauer (siehe Abschnitt 4.8).

Bei allen Patienten wird zu Beginn der Be­handlung und dann alle 6 bis 12 Monate eine Untersuchung der Haut empfohlen, unter Berücksichtigung ei­ner klinischen Bewertung. Sorgfältige Hautuntersuchungen sollten bei längerer Be­hand­lungs­dauer beibehalten werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, verdächtige Haut­ver­änderungen unverzüglich ihrem Arzt zu melden. Patienten, die mit Siponimod behandelt werden, sollten vor un­geschützter Exposition ge­genüber Sonnenstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UVB-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Unerwartete neurologische oder psy­chi­atrische Symptome/Anzeichen

Bei ei­nem anderen Sphingosin-1-phos­phat (S1P)-Rezeptor-Modulator wurde über seltene Fälle ei­nes posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) berichtet. Derartige Er­eignisse wurden nicht im Entwicklungsprogramm für Siponimod berichtet. Sollte ein Patient jedoch unter der Be­handlung mit Siponimod unerwartete neurologische oder psy­chi­atrische Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Defizite, Ver­hal­tens­änderungen, kortikale Seh­stö­run­gen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen oder Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten in­tra­kra­ni­el­len Druck hinweisen) oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung entwickeln, ist umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung anzusetzen. Zudem sollte eine MRT‑Untersuchung erwogen werden.

Vorherige Be­handlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Bei der Umstellung von Patienten von ei­ner anderen krankheitsmo­di­fizierenden Therapie müssen die Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko ei­ner Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Eine Bestimmung der peripheren Lym­pho­zy­tenzahl (großes Blutbild) wird vor der Initiierung mit Siponimod empfohlen, um sicherzugehen, dass Immuneffekte der vorherigen Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Aufgrund der in der Produktinformation von Alem­tu­zu­mab beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn ei­ner Be­handlung mit Siponimod nach Alem­tu­zu­mab nicht empfohlen.

Mit der Einnahme von Siponimod kann generell sofort nach Absetzen von Beta‑In­ter­fe­ron oder Gla­ti­ra­mer­ace­tat begonnen werden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös ein­ge­stel­lter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Siponimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In der klinischen Phase‑III‑Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über Hypertonie berichtet (12,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0 %). Die Be­handlung mit Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu ei­nem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blut­druck­er­höhung erreichte nach ca. 6‑monatiger Be­handlung ihr Maximum (systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil. Die Wirkung hielt bei fortgesetzter Be­handlung an.

Während der Be­handlung mit Siponimod sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

CYP2C9-Genotyp

Vor Beginn der Be­handlung mit Siponimod müssen die Patienten für das CYP2C9-Gen genotypisiert werden, um ihren CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die homozygot für CYP2C9*3 sind (CYP2C9*3*3-Genotyp: ungefähr 0,3 bis 0,4 % der Bevölkerung), dürfen nicht mit Siponimod behandelt werden. Bei diesen Patienten führt die Anwendung von Siponimod zu deutlich erhöhten Plasmaspiegeln des Wirk­stoffs. Um eine erhöhte Exposition mit Siponimod zu vermeiden, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis bei Patienten mit ei­nem CYP2C9*2*3-Genotyp (1,4 bis 1,7 % der Bevölkerung) oder ei­nem CYP2C9*1*3‑Genotyp (9 bis 12 % der Bevölkerung) 1 mg täglich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Siponimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kon­tra­in­di­ziert. Vor Beginn der Be­handlung müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter über das Risiko für den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Be­handlung und für mindestens 10 Tage nach Absetzen der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Beendigung der Siponimod-Therapie

Bei ei­nem anderen S1P‑Rezeptor-Modulator wurde nach dem Absetzen in seltenen Fällen über eine schwere Krankheitsverschlimmerung, einschließlich Rückkehr von Krankheitsaktivität, berichtet. Die Möglichkeit ei­ner schweren Verschlimmerung der Er­krankung nach Beendigung der Siponimod-Be­handlung sollte berücksichtigt werden. Nach Absetzen von Siponimod sollten Patienten auf maßgebliche Anzeichen ei­ner möglichen schweren Verschlimmerung oder Rückkehr ei­ner hohen Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf ist eine geeignete Be­handlung einzuleiten.

Siponimod bleibt nach dem Absetzen der Be­handlung noch bis zu 10 Tage lang im Blut nachweisbar. Werden während dieser Zeitspanne andere Therapien begonnen, führt dies zu ei­ner gleichzeitigen Exposition mit Siponimod.

Nach Beendigung der Siponimod-Therapie bei PML wird die Überwachung des Patienten hinsichtlich der Entwicklung ei­nes immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syn­droms (PML-IRIS) empfohlen (siehe obigen Abschnitt „Progressive Multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie“).

Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten nor­ma­li­siert sich die Lym­pho­zy­tenzahl innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie. Pharmakodynamische Restwirkungen, wie beispielsweise eine Senkung der Anzahl peripherer Lym­pho­zy­ten, kön­nen jedoch noch bis zu 3 oder 4 Wochen nach der letzten Do­sis anhalten. Die Gabe von Immunsuppressiva während dieses Zeitraums kann eine additive Wirkung auf das Immunsystem haben. Dement­sprechend ist nach der letzten Do­sis für 3 bis 4 Wochen Vorsicht angebracht.

Beeinträchtigung hämatologischer Untersuchungen

Da Siponimod die Lym­pho­zy­tenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphor­gane re­du­ziert, kann bei Patienten unter Be­handlung mit Siponimod die Lym­pho­zy­tenzahl im peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lym­pho­zy­ten-Untergruppen herangezogen werden. Da die Anzahl der zirkulierenden Lym­pho­zy­ten re­du­ziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der zirkulierenden mononukleären Zel­len größere Blutmengen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Die Ta­blet­ten enthalten Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen. Patienten, die überempfindlich ge­gen Erdnüsse oder Soja sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Die Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Siponimod wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Da während ei­ner solchen Therapie und in den Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel ein Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem be­steht, ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der in der Produktinformation von Alem­tu­zu­mab beschriebenen Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen wird der Beginn ei­ner Be­handlung mit Siponimod nach Alem­tu­zu­mab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Be­handlung überwiegt eindeutig die Risiken für den einzelnen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Anti­ar­rhyth­mika, QT‑verlängernde Arzneimittel, Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken kön­nen

Aufgrund der potenziell additiven Wirkungen auf die Herzfrequenz sollten die Patienten während der Einleitung der Therapie mit Siponimod nicht gleichzeitig mit Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Pro­cainamid) oder Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol), das QT‑Intervall verlängernden Arzneimitteln mit bekanntermaßen arrhythmogenen Eigenschaften, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z. B. Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem), oder anderen Wirk­stof­fen, die die Herzfrequenz senken kön­nen (z. B. Iva­bra­din oder Di­go­xin), behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Für die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Siponimod liegen keine Daten vor. Die gleichzeitige Anwendung dieser Sub­stan­zen zu Be­handlungsbeginn kann mit schwerer Bradykardie und Herzblockade einhergehen. Aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte die Be­handlung mit Siponimod bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen Sub­stan­zen behandelt werden, im Allgemeinen nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wird eine Be­handlung mit Siponimod in Betracht gezogen, sollte die Konsultation ei­nes Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder um eine geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten.

Beta‑Blocker

Aufgrund der additiven Wirkungen auf die Senkung der Herzfrequenz ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten, die Beta‑Blocker erhalten, mit ei­ner Siponimod-Therapie begonnen wird (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Siponimod in gleichbleibender Dosierung erhalten, kann eine Be­handlung mit Beta‑Blockern initiiert werden.

Die negativ chronotrope Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Siponimod und Pro­pra­no­lol wurde im Rahmen ei­ner speziellen Studie zur Pharmakodynamik und Sicherheit untersucht. Wurde Pro­pra­no­lol zusätzlich zu Siponimod im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State gegeben, waren die negativ chronotropen Wirkungen weni­ger ausgeprägt (geringer als additiv) als bei Gabe von Siponimod zusätzlich zu Pro­pra­no­lol im pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Steady State (additive Wirkung auf die Herzfrequenz).

Impfungen

Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher während der Be­handlung mit Siponimod und für 4 Wochen danach vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während und bis zu 4 Wochen nach ei­ner Be­handlung mit Siponimod kann die Wirk­samkeit von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Wirk­samkeit der Impfung ist voraussichtlich nicht beeinträchtigt, wenn die Be­handlung mit Siponimod für einen Zeitraum von 1 Woche vor der Impfung bis 4 Wochen nach der Impfung unterbrochen wird. In ei­ner speziellen Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen zeigte die gleichzeitige Be­handlung mit Siponimod und In­flu­enza-Impf­stoffen oder eine kürzere Be­handlungspause (von 10 Tagen vor und bis 14 Tage nach der Impfung) im Vergleich zu Placebo geringere Ansprech-Raten (ca. 15 % bis 30 % nied­ri­ger), während die Wirk­samkeit ei­ner PPV-23-Impfung durch die gleichzeitige Be­handlung mit Siponimod nicht beeinträchtigt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Potenzial anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Siponimod zu beeinflussen

Cytochrom P450 (CYP2C9) ist das wichtigste Enzym bei der Metabolisierung von Siponimod und macht 79,5 % des Metabolismus bei extensiven Metabolisierern mit dem Genotyp CYP2C91*1* aus. Die verbleibende Eliminierung von Siponimod wird ver­schie­de­nen anderen Cytochromen zugeschrieben, von denen jedes nur einen kleinen An­teil an der Gesamteliminierung hat.

CYP2C9-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Siponimod und Arzneimitteln, die eine mäßige oder starke CYP2C9-Inhibition verursachen, wird nicht empfohlen, da eine klinisch relevante Zunahme der Siponimod-Exposition um das 2- bzw. 4‑fache erwartet wird.

Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Flu­cona­zol (mäßig starker CYP2C9/CYP3A4-Dualinhibitor) im Steady State und ei­ner Einzeldosis von 4 mg Siponimod führte bei gesunden Probanden mit ei­nem CYP2C9*1*1-Genotyp zu ei­nem 2‑fachen Anstieg der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (AUC) von Siponimod. Ausgehend von ei­ner Beurteilung des Wechselwirkungspotenzials mit­tels physiologisch basierter pharmakokinetischer (PBPK) Modelle ist für jede Art ei­nes mäßig wirksamen CYP2C9-In­hi­bi­tors eine maximal 2,2‑fache Zunahme der AUC zu erwarten, abhängig vom CYP2C9-Genotyp.

CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren
Siponimod kann mit den meisten Arten von CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren kombiniert werden. Aufgrund ei­ner zu erwartenden Verringerung der Exposition ge­genüber Siponimod sind jedoch bei folgenden Kombinationen die Zweckmäßigkeit und der mögliche Nutzen der Be­handlung zu berücksichtigen:

• mit dualen starken CYP3A4-/mäßig starken CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin) bei allen Patienten unabhängig vom Genotyp. Die gleichzeitige Gabe von 2 mg Siponimod und 600 mg Rifam­pi­cin führte bei CYP2C9*1*1-Patienten zu ei­ner Verringerung der AUC_tau,ss von Siponimod um 57 % und der C_max,ss um 45 %.

• mit mäßig starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Efa­vi­renz, Mo­da­fi­nil) bei Patienten mit ei­nem CYP2C9*1*3- oder CYP2C9*2*3‑Genotyp. Die deutlichste Reduktion der Siponimod-Exposition um 35 % (AUC_tau,ss) und 39 % (C_max,ss) wird bei täglicher gleichzeitiger Gabe von 1 mg Siponimod und 600 mg Efa­vi­renz bei Patienten mit dem Genotyp CYP2C9*1*3 vorhergesagt, im Vergleich zu Patienten mit dem Genotyp CYP2C9*1*1, die ihre empfohlene Do­sis von 2 mg Siponimod ohne Begleitmedikation erhalten. Klinische Daten zur Kombination von Siponimod mit mäßig wirksamen CYP3A4-Induktoren liegen nicht vor.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Die gleichzeitige Gabe von Siponimod wirkte sich nicht in klinisch relevanter Weise auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralen Kon­tra­zep­ti­va mit ei­ner Kombination aus Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel aus. Unter Be­handlung mit Siponimod blieb daher die Wirk­samkeit der untersuchten oralen Kon­tra­zep­ti­va erhalten.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va, die andere Gestagene enthalten, durchgeführt. Eine Beeinflussung der Wirk­samkeit dieser Verhütungsmittel durch Siponimod ist jedoch nicht zu erwarten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Siponimod kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während der Be­handlung und für mindestens 10 Tage nach der letzten Do­sis von Siponimod anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Spezifische Maßnahmen sind auch im Schulungspaket für Ärzte enthalten. Diese Maßnahmen müssen vor der Ve­rordnung von Siponimod für Patientinnen und während der Be­handlung durchgeführt werden.

Wird die Siponimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte eine mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Siponimod bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine durch Siponimod hervorgerufene Embryo- und Fetotoxizität bei Ratten und Ka­nin­chen sowie teratogene Wirkungen bei Ratten einschließlich em­bryofe­tale Todesfälle und skelettale oder viszerale Fehlbildungen gezeigt, bei ei­ner Exposition, die mit der Exposition des Men­schen bei ei­ner Tagesdosis von 2 mg vergleichbar ist (siehe Abschnitt 5.3). Darüber hinaus zeigten die klinischen Er­fahrungen mit ei­nem anderen S1P-Rezeptor-Modulator bei Anwendung während der Schwangerschaft ein 2‑fach hö­he­res Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu der in der Allgemeinbevölkerung be­ob­ach­teten Rate.

Demzufolge ist Siponimod während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Siponimod sollte mindestens 10 Tage vor der Planung ei­ner Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Be­handlung schwanger wird, muss Siponimod abgesetzt werden. Es sollte eine me­di­zinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Be­handlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Siponimod oder seine Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurden Siponimod und seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden. Siponimod sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Wirkung von Siponimod auf die Fertilität beim Men­schen wurde nicht untersucht. Siponimod wirkte sich nicht auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane von Ratten und Affen oder auf die Fer­ti­li­täts­pa­ra­me­ter bei Ratten aus.

Siponimod hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zu Beginn der Therapie mit Siponimod kann jedoch bisweilen Schwindel auftreten. Daher sollten Patienten während des ersten Be­handlungstags mit Siponimod weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Siponimod wurde basierend auf den Daten der Hauptstudie ermittelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Hauptteil der Studie A2304 identifiziert wurden, waren Kopf­schmerzen (15 %) und Hypertonie (12,6 %). Die sicherheitsrelevanten Informationen aus dem Extensionsteil der Langzeitstudie A2304 ent­sprachen denen, die im Hauptteil be­ob­ach­tet wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In der klinischen Phase‑III-Studie zu SPMS war die Gesamtrate an Infektionen zwischen Patienten unter Siponimod und Patienten unter Placebo vergleichbar (49,0 % bzw. 49,1 %). Jedoch wurde unter Siponimod im Vergleich zu Placebo über eine erhöhte Rate von Herpes-Zos­ter-Infektionen berichtet (2,5 % ge­genüber 0,7 %).

Fälle von Meningitis oder Meningoenzephalitis, verursacht durch Varizella-Zos­ter-Vi­ren, sind zu beliebigen Zeitpunkten während der Be­handlung mit Siponimod aufgetreten. Fälle von Kryptokokkenmeningitis (KM) wurden unter Siponimod ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Makulaödem
Bei Patienten, die Siponimod erhielten, wurde häufiger über ein Makulaödem berichtet (1,8 %) als bei Patienten unter Placebo (0,2 %). Auch wenn die Mehrzahl der Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach Be­handlungsbeginn mit Siponimod aufgetreten sind, wurden Fälle auch bei Patienten, die länger als 6 Monate mit Siponimod behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der Sehschärfe, andere hinge­gen waren asymptomatisch und ihr Makulaödem wurde bei ei­ner routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen der Be­handlung trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Re­zi­divrisiko bei erneuter Gabe wurde nicht untersucht.

Bradyarrhythmie
Der Therapiebeginn mit Siponimod führt zu ei­ner vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit ei­ner Verzögerung der atrioven­trikulären Überleitung assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.4). Bei 6,2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde eine Bradykardie berichtet, im Vergleich zu 3,1 % unter Placebo. Ein AV‑Block trat bei 1,7 % der Patienten unter Siponimod und bei 0,7 % der Placebo-Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die maximale Abnahme der Herzfrequenz wird in den ersten 6 Stunden nach Do­sisgabe be­ob­ach­tet.

Während der Phase der initialen Dosierung wurde eine vorübergehende, dosis­abhängige Verringerung der Herzfrequenz be­ob­ach­tet, die bei Dosen ≥ 5 mg ihr Plateau erreichte. Bradyarrhythmische Er­eignisse (AV‑Block und Sinusarrest) wurden häufiger unter der Be­handlung mit Siponimod als unter Placebo nachgewiesen.

Die meisten AV‑Blockierungen und Sinusarreste traten oberhalb der therapeutischen Do­sis von 2 mg auf. Im Vergleich zur Do­sistitration war die Inzidenz merklich höher, wenn keine Do­sistitration durchgeführt wurde.

Die durch Siponimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch Anwendung von Atro­pin oder Iso­prenalin reversibel.

Le­berfunktionstests
Erhöhte Le­ber­enzymwerte (meist ein erhöhter ALT-Wert) wurden bei mit Siponimod behandelten MS‑Patienten berichtet. In der klinischen Phase‑III-Studie zu SPMS wurde unter der Be­handlung mit Siponimod häufiger über erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te berichtet als unter Placebo (11,3 % ge­genüber 3,1 %). Dabei handelte es sich hauptsächlich um Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen-Werte (ALT/AST) und GGT. Die Mehrzahl der Erhöhungen trat innerhalb von 6 Monaten nach Be­handlungsbeginn auf. Die ALT‑Werte nor­ma­li­sierten sich innerhalb von rund 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (siehe Abschnitt 4.4).

Blutdruck
In der klinischen Phase‑III-Studie zu SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod häufiger über Hypertonie berichtet (12,6 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (9,0 %). Die Be­handlung mit Siponimod führte kurz nach Beginn der Therapie zu ei­nem Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blutdruckerhöhung erreichte nach ca. 6‑monatiger Be­handlung ihr Maximum (systolisch: 3 mmHg, diastolisch: 1,2 mmHg) und blieb anschließend stabil. Die Wirkung hielt bei fortgesetzter Be­handlung an.

Krampfanfälle
In der klinischen Phase‑III-Studie zu SPMS wurde bei 1,7 % der Patienten, die mit Siponimod behandelt wurden, über Krampfanfälle berichtet, im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo.

Auswirkungen auf die Atemwege
Unter der Be­handlung mit Siponimod wurde eine geringfügige Reduktion der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV₁) und die Diffusionskapazität der Lunge für Koh­len­mon­oxid (DLCO) be­ob­ach­tet. In den Monaten 3 und 6 der Be­handlung im Rahmen der klinischen Phase‑III-Studie an Patienten mit SPMS betrugen die mittleren Veränderungen ge­genüber dem Ausgangswert für FEV₁ in der Siponimod-Grup­pe zu jedem Zeitpunkt -0,1 l; in der Placebo-Grup­pe wurden keine Veränderungen festgestellt. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atem­wegs­er­krankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert von FEV₁ ca. 0,15 l). Unter Dauerbehandlung schlug sich dieser verminderte Wert nicht in klinisch bedeutsamen unerwünschten Er­eignissen nieder; es wurde in diesem Zusammenhang auch nicht ver­mehrt über Husten oder Atemnot berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Basierend auf dem Auftreten von symptomatischen Bradykardien nach Einzeldosen von 75 mg bei gesunden Probanden wurde die maximal verträgliche Einzeldosis auf 25 mg festgelegt. Einige Studienteilnehmer erhielten versehentlich Dosen von bis zu 200 mg täglich über 3 bis 4 Tage; bei ihnen kam es zu ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den, asymptomatischen leichten bis mäßigen Erhöhung der Le­ber­funk­tions­wer­te.

Bei ei­nem Patienten (mit De­pressionen in der Vorgeschichte), der 84 mg Siponimod eingenommen hatte, waren die Le­ber­trans­ami­na­sen leicht erhöht.

Wenn bei Erstgabe von Siponimod oder während der Do­sistitrationsphase von Siponimod eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, den Patienten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen ei­ner Bradykardie zu beobachten. Dies kann auch eine Überwachung über Nacht beinhalten. Es sind regelmäßige Messungen von Puls und Blutdruck erforderlich und es sollten Elek­tro­kar­dio­gramme durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für Siponimod steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu ei­ner bedeutsamen Elimination von Siponimod aus dem Körper.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sphingosin‑1-phos­phat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, ATC-Code: L04AE03

Wirkmechanismus

Siponimod ist ein Sphingosin‑1-phos­phat (S1P)-Rezeptor-Modulator. Siponimod bindet selektiv an zwei der fünf G-Pro­te­in-gekoppelten Re­zep­tor­en (GPCR) für S1P: S1P-Rezeptor 1 und S1P-Rezeptor 5. Siponimod wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P‑Rezeptor 1 der Lym­pho­zy­ten und verhindert so die Migration von Lym­pho­zy­ten aus den Lymphknoten. Dies vermindert die Rezirkulation von T-Zel­len in das Zentralnervensystem (ZNS), um die Entzündung im ZNS zu begrenzen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Verringerung der peripheren Lym­pho­zy­ten im Blut
Innerhalb von 6 Stunden nach der ersten Do­sis löst Siponimod eine dosis­abhängige Reduktion der Anzahl peripherer Lym­pho­zy­ten im Blut aus, was auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lym­pho­zy­ten im Lymphgewebe zurückzuführen ist.

Bei andauernder täglicher Gabe nimmt die Lym­pho­zy­tenzahl kontinuierlich ab und erreicht einen medianen Minimalwert (90%‑KI) von ungefähr 0,560 (0,271 bis 1,08) Zel­len/nl bei ei­nem typischen, nicht aus Japan stammenden CYP2C9*1*1- oder CYP2C9*1*2‑Patienten mit SPMS, was ei­ner Reduktion auf 20 bis 30 % ge­genüber dem Ausgangswert ent­spricht. Bei täglicher Einnahme werden nied­rige Lym­pho­zy­tenzahlen aufrechterhalten.

Bei der überwiegenden Mehrheit (90 %) der SPMS-Patienten nor­ma­li­siert sich die Lym­pho­zy­tenzahl innerhalb von 10 Tagen nach Beendigung der Therapie. Nach Beendigung der Be­handlung mit Siponimod können Restwirkungen bezüglich ei­ner Senkung der Anzahl peripherer Lym­pho­zy­ten noch bis zu 3 bis 4 Wochen nach der letzten Do­sis anhalten.

Herzfrequenz und -rhythmus
Zu Beginn der Be­handlung verursacht Siponimod eine vorübergehende Verringerung der Herzfrequenz und der atrioven­trikulären Überleitung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Mechanistisch steht dies mit ei­ner Aktivierung von G-Pro­te­in-gekoppelten, einwärtsgleichrichtenden Ka­li­umkanälen (GIRK) über S1P‑Rezeptor 1-Stimulation in Zusammenhang, die zu ei­ner zellulären Hyperpolarisation und verminderten Erregbarkeit führt. Aufgrund des funktionellen Antagonismus am S1P-Rezeptor 1 führt die anfängliche Ti­tration von Siponimod zu ei­ner erfolgreichen Desensibilisierung der GIRK-Kanäle, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.

Potenzial zur Verlängerung des QT‑Intervalls
Im Rahmen ei­ner eingehenden QT-Studie wurden die Wirkungen therapeutischer (2 mg) und supratherapeutischer (10 mg) Dosen von Siponimod auf die Repolarisation des Herzens untersucht. Die Ergebnisse deuten nicht darauf hin, dass Siponimod ein arrhythmogenes Potenzial in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT‑Intervalls besitzt. Siponimod führte zu ei­ner Erhöhung des placebokorrigierten, an den Ausgangswert angepassten QTcF (ΔΔQTcF) um mehr als 5 ms, mit ei­nem maximalen durchschnittlichen Effekt von 7,8 ms (2 mg) bzw. 7,2 ms (10 mg) 3 Stunden nach der Do­sisgabe. Die Obergrenze des einseitigen 95%-KI für das ΔΔQTcF lag zu allen Zeitpunkten unter 10 ms. Kategoriale Analysen ergaben, dass unter der Be­handlung keine QTc-Werte über 480 ms, keine QTc-Anstiege von mehr als 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert sowie kein korrigierter oder nicht korrigierter QT/QTc-Wert oberhalb von 500 ms auftraten.

Lungenfunktion
Eine Be­handlung mit Siponimod als Einzel- oder Mehrfachgabe über 28 Tage ist nicht mit ei­ner klinisch relevanten Erhöhung des respiratorischen Widerstands, ge­mes­sen mit­tels Einsekundenkapazität (FEV₁) und for­cier­tem expiratorischen Fluss (FEF) während des Ausatmens von 25 bis 75 % der for­cier­ten Vitalkapazität (FEF_25‑75%), assoziiert. Bei nicht-therapeutischen Einzeldosen (> 10 mg) wurde ein leichter Trend zu ei­ner verminderten FEV₁ festgestellt. Die Mehrfachgabe von Siponimod ging mit leichten bis mäßigen Veränderungen der FEV₁ und des FEF_25‑75% einher, die nicht dosis- oder tageszeitabhängig waren und keine klinischen Anzeichen für eine Erhöhung des respiratorischen Widerstands aufzeigten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Siponimod wurde im Rahmen ei­ner Phase‑III-Studie zur Beurteilung der einmal täglichen Gabe von 2 mg bei Patienten mit SPMS untersucht.

Studie A2304 (EXPAND) bei SPMS
Bei dem Hauptteil der Studie A2304 handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, Er­eignis- und Nachbeobachtungsdauer-getriebene Phase‑III-Studie bei Patienten mit SPMS, bei denen in den letzten 2 Jahren eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde, ohne dass Schübe auftraten oder die Progression mit ei­nem Schub in Zusammenhang stand. In den 3 Monaten vor der Studienaufnahme gab es bei den Patienten keine Hinweise auf einen Schub und ihr Wert auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) lag zu Studienbeginn zwischen 3,0 und 6,5. Der mediane EDSS-Ausgangswert war 6,0. Patienten älter als 61 Jahre wurden nicht eingeschlossen. Im Hinblick auf die Krankheitsaktivität können die für die Entzündungsaktivität bei SPMS charakteristischen Merkmale Schübe- oder bildgebungsbezogen sein (d. h. Kontrastmittel-anreichernde T1-Läsionen oder aktive [neue oder sich neu vergrößernde] T2-Läsionen).

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod oder Placebo. Klinische Beurteilungen erfolgten beim Screening und anschließend alle 3 Monate sowie bei Auftreten ei­nes Schubes. MRT-Untersuchungen wurden beim Screening und alle 12 Monate durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur nach 3 Monaten bestätigten Behinderungsprogression, ermittelt als Erhöhung des EDSS-Wertes um mindestens 1 Punkt ge­genüber dem Ausgangswert (0,5 Punkte bei Patienten mit ei­nem EDSS-Ausgangswert von 5,5 oder höher), die über 3 Monate be­stehen blieb. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur nach 3 Monaten bestätigten Verschlechterung um mindestens 20 % ge­genüber dem Ausgangswert beim 25-Fuß-Gehtest (timed 25 foot walk test, T25W) und die Veränderung des Volumens der T2‑Läsionen ge­genüber dem Studienstart. Als wei­te­re sekundäre Endpunkte wurden die nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression, die prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens und Parameter für die entzündliche Krankheitsaktivität (jährliche Schubrate, Läsionen im MRT) verwendet. Die anhand des Wertes im Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ermittelte Veränderung der kognitiven Ve­rarbeitungsgeschwindigkeit war ein explorativer Endpunkt.

Die Studiendauer war für die einzelnen Patienten variabel (mediane Studiendauer: 21 Monate, Bereich: 1 Tag bis 37 Monate).

In der Studie wurden 1 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod (n = 1 105) oder Placebo (n = 546); 82 % der mit Siponimod behandelten Patienten und 78 % der Placebo-Patienten schlossen die Studie ab. Die medianen Ausgangswerte waren: Alter 49 Jahre, Dauer der Er­krankung 16 Jahre und EDSS-Wert 6,0. Bei 64 % der Patienten war in den 2 Jahren vor Studienaufnahme kein Schub aufgetreten und 76 % wiesen auf der zu Studienbeginn angefertigten MRT-Aufnahme keine Gadolinium(Gd)-anreichernden Läsionen auf. 78 % der Patienten hatten bereits zuvor eine Therapie ge­gen ihre MS‑Er­krankung erhalten.

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war unter Siponimod signifikant verzögert, mit ei­ner Risikoreduktion für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 21 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio[HR] 0,79, p = 0,0134) und ei­ner Risikoreduktion für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 26 % ge­genüber Placebo (HR 0,74, p = 0,0058).

Abbildung 1 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven (vollständiger Analysesatz, Studie A2304)

Tabelle 3 Klinische und MRT‑Ergebnisse der Studie A2304

Die Studienergebnisse zeigten eine variable, aber durchgehende Risikoreduktion für die Zeit bis zur nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression unter Siponimod im Vergleich zu Placebo in Untergruppen, die auf dem Geschlecht, dem Alter, der Schubaktivität vor der Studie, der im MRT nachgewiesenen Krankheitsaktivität zu Studienbeginn, der Krankheitsdauer und dem Ausgangsgrad der Behinderung beruhten.

In der Subgruppe der Patienten (n = 779) mit Krankheitsaktivität (definiert als Patienten mit Schub in den 2 Jahren vor der Studie und/oder Vorhandensein von Gd-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) waren die Baseline-Eigenschaften ähnlich der Gesamtpopulation. Das mediane Alter betrug 47 Jahre, die mediane Krankheitsdauer 15 Jahre und der mediane EDSS-Wert zu Studienbeginn 6,0.

Die Zeit bis zum Auftreten der nach 3 und 6 Monaten bestätigten Behinderungsprogression war bei mit Siponimod behandelten Patienten mit Krankheitsaktivität signifikant verzögert, um 31 % im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI: 0,53; 0,91) und um 37 % im Vergleich zu Placebo (HR 0,63; 95%-KI: 0,47; 0,86). Die ARR (bestätigte Schübe) war im Vergleich zu Placebo um 46 % re­du­ziert (ARR-Verhältnis 0,54; 95%-KI: 0,39; 0,77). Die relative Ratenreduktion der kumulativen Anzahl von Gd-verstärkenden T1-gewichteten Läsionen über 24 Monate betrug 85 % (Ratenverhältnis 0,155; 95%-KI: 0,104; 0,231) im Vergleich zu Placebo. Die Unterschiede in der Veränderung des T2-Läsionsvolumens und im Prozentsatz der Veränderung des Gehirnvolumens (Durchschnitt über die Monate 12 und 24) im Vergleich zu Placebo betrugen ‑1 163 mm³ (95%-KI: ‑1 484; ‑843mm³) beziehungsweise 0,141 % (95%-KI: 0,020; 0,261 %).

Abbildung 2 Patienten mit nach 3 und 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression anhand von EDSS-Kaplan-Meier-Kurven – Subgruppe mit aktiver SPMS (vollständiger Analysesatz, Studie A2304)

In der Subgruppe der Patienten (n = 827) ohne Anzeichen und Symptome von Krankheitsaktivität (definiert als Patienten ohne Schub in den 2 Jahren vor der Studie und ohne Vorhandensein von Kontrastmittel anreichernden T1-Läsionen zu Studienbeginn), waren die Auswirkungen auf die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression gering (die Risikoreduktionen betrugen 7 % bzw. 13 %).

Eine Post-hoc-Analyse der Studie A2304 (EXPAND) zeigte, dass Siponimod das Fortschreiten zum EDSS ≥ 7,0 verzögerte (anhaltend bis zum Ende der Studie, d. h. Zeit bis zum Rollstuhl), was zu ei­ner Risikoreduktion von 38 % führte (HR aus Cox-Modell 0,62; 95%-KI: 0,41; 0,92). Die Kaplan-Meier-Schätzung des Prozentsatzes der Patienten, die nach Monat 24 einen EDSS ≥ 7,0 erreichten, betrug 6,97 % in der Siponimod-Grup­pe und 8,72 % in der Placebo-Grup­pe. In der Untergruppe der Patienten mit aktiver SPMS betrug die Risikoreduktion 51 % (HR 0,49; 95%-KI: 0,27; 0,90) und die Kaplan-Meier-Schätzungen lagen nach Monat 24 bei 6,51 % in der Siponimod-Grup­pe und 8,69 % in der Placebo-Grup­pe. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren, sollten sie mit Vorsicht interpretiert werden.

Nach dem Hauptteil der Studie A2304 folgte ein einarmiger, offener Extensionsteil. Das Ziel des Extensionsteils war explorativer Natur, um die langfristige Wirk­samkeit und Sicherheit von Siponimod für bis zu 7 wei­te­re Be­handlungsjahre zu bewerten. Von der Gesamtzahl der ran­do­mi­sier­ten Patienten traten 68 % (n = 1 120) in den Extensionsteil der Studie A2304 ein und 29 % (n = 485) schlossen diesen ab. Die Kaplan-Meier-Schätzung des Prozentsatzes der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression lag nach Monat 108 bei 64,7 % in der Siponimod-Grup­pe und bei 68,4 % in der Grup­pe der Patienten, die nach dem Hauptteil von Placebo auf Siponimod umgestellt wurden. Bei Patienten mit aktiver SPMS lag die Kaplan-Meier-Schätzung des Prozentsatzes der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression nach Monat 108 bei 62,9 % in der Siponimod-Grup­pe und bei 68,1 % in der Grup­pe der Patienten, die nach dem Hauptteil von Placebo auf Siponimod umgestellt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mayzent eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung von Multipler Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Zeit (t_max) bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) nach oraler Mehrfachgabe von Siponimod beträgt et­wa 4 Stunden (Bereich: 2 bis 12 Stunden). Siponimod wird umfassend resorbiert (≥ 70 %, basierend auf der Men­ge der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität und der in den Fäzes gefundenen Metaboliten auf unendlich extrapoliert). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Siponimod beträgt ca. 84 %. Bei einmal täglicher Einnahme von 2 mg Siponimod über 10 Tage wurde an Tag 10 eine mittlere C_max von 30,4 ng/ml und eine mittlere AUC_tau von 558 h*ng/ml be­ob­ach­tet. Der Steady State war nach ungefähr 6 Tagen der einmal täglichen Mehrfachgabe von Siponimod erreicht.

Trotz ei­ner Verzögerung von T_max auf 8 Stunden nach ei­ner Einzeldosis wurde die systemische Exposition (C_max und AUC) von Siponimod durch Nahrungsaufnahme nicht verändert, sodass Siponimod unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Siponimod verteilt sich mäßig im Körpergewebe, wobei das mittlere Verteilungsvolumen 124 Liter beträgt. Der im Plasma nachweisbare An­teil von Siponimod beträgt beim Men­schen 68 %. Siponimod überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke. Bei gesunden Probanden und Patienten mit Le­ber- oder Nierenfunktionsstörung beträgt die Pro­te­inbindung von Siponimod mehr als 99,9 %.

Biotransformation

Siponimod wird umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch das polymorphe CYP2C9 (zu 79,5 % bei extensiven Metabolisierern mit CYP2C9*1*1). Der gesamte Beitrag von CYP2C9 zur Eliminierung von Siponimod hängt vom jeweiligen Genotyp und der Enzymaktivität ab. Die verbleibende Eliminierung von Siponimod wird ver­schie­de­nen anderen Cytochromen zugeschrieben, einschließlich CYP3A4 (6,4 %), die bei allen CYP2C9-Genotypen als geringfügig angesehen werden.

Es wird davon ausgegangen, dass sich die pharmakologische Aktivität der Hauptmetaboliten M3 und M17 beim Men­schen nicht auf die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Siponimod auswirkt.

In-vitro-Untersuchungen deuteten darauf hin, dass Siponimod und seine systemischen Hauptmetaboliten M3 und M17 bei der therapeutischen Dosierung von 2 mg einmal täglich mit kei­nem der untersuchten CYP‑En­zy­me und ‑Transporter ein Potenzial für klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zeigen und keine klinische Untersuchung erfordern.

Elimination

Bei MS‑Patienten beträgt die scheinbare systemische Clearance (CL/F) schätzungsweise 3,11 l/h. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Siponimod liegt bei ca. 30 Stunden.

Siponimod wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende biliäre/fäkale Ausscheidung aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Im Urin wurde kein unverändertes Siponimod nachgewiesen.

Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln (Drug-drug interaction, DDI)

Der Einfluss mäßig wirksamer CYP2C9-In­hi­bi­toren auf die Siponimod-Exposition wurde be­ob­ach­tet und auf eine bis zu 2‑fache Erhöhung der AUC und eine 1,6‑fache Erhöhung von C_max für alle CYP2C9-Genotypen bei Erhaltungsdosis vorhergesagt. DDI-Vorhersagen für starke CYP2C9-In­hi­bi­toren ergaben eine ungefähr 4‑fache Erhöhung der Exposition im Vergleich zu CYP2C9*1*1. Daher wird die gleichzeitige Gabe von mäßigen oder starken CYP2C9-In­hi­bi­toren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Clari­thro­mycin (starker CYP3A4-In­hi­bi­tor) mit 500 mg täglich im Steady State und ei­ner Einzeldosis von 0,25 mg Siponimod führte bei gesunden Probanden mit dem Genotyp CYP2C9*1*3 zu ei­ner 1,09‑fachen Erhöhung der AUC von Siponimod, die nicht klinisch relevant war.

Linearität

Nach mehr­facher einmal täglicher Anwendung von 0,3 bis 20 mg steigt die Kon­zen­tra­tion von Siponimod offenbar dosisproportional an.

Steady‑State-Plasmakon­zentrationen werden nach ca. 6 Tagen der einmal täglichen Gabe erreicht und die Kon­zen­tra­tio­nen im Steady State ent­sprechen et­wa dem 2‑ bis 3‑Fachen nach der Anfangsdosis. Es wird ein Ti­trationsschema an­ge­wendet, um nach 6‑tägiger Gabe die therapeutische klinische Do­sis von 2 mg Siponimod zu erreichen. Weitere 4 Be­handlungstage sind zum Erreichen der Steady‑State-Plasmakon­zentrationen erforderlich.

Charakteristika bestimmter Grup­pen oder spezieller Populationen

CYP2C9-Genotyp
Der CYP2C9-Genotyp hat Einfluss auf die CL/F von Siponimod. Zwei populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Patienten mit CYP2C9*1*1‑ und ‑*1*2‑Genotyp schnelle Metabolisierer sind; CYP2C9*2*2‑ und ‑*1*3‑Patienten hinge­gen sind intermediäre Metabolisierer und bei Patienten mit CYP2C9*2*3‑ und ‑*3*3‑Genotyp handelt es sich um langsame Metabolisierer. Im Vergleich zu CYP2C9*1*1‑Patienten weisen Personen mit CYP2C9*2*2‑, ‑*1*3‑, ‑*2*3‑ und ‑*3*3‑Genotyp um 20 %, 35 bis 38 %, 45 bis 48 % bzw. 74 % geringere CL/F‑Werte auf. Bei Patienten mit CYP2C9*2*2‑, ‑*1*3‑, ‑*2*3‑ und ‑*3*3‑Genotyp ist die Exposition von Siponimod daher im Vergleich zu CYP*1*1‑Patienten um ca. 25 %, 61 %, 91 % bzw. 284 % erhöht (siehe Tabelle 4 und die Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es gibt wei­te­re, weni­ger häufig auftretende Polymorphismen für CYP2C9. Die Pharmakokinetik von Siponimod wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Einige Polymorphismen wie *5, *6, *8 und *11 sind mit ei­ner verminderten oder ei­nem Enzymfunktionsverlust verbunden. Es wird geschätzt, dass CYP2C9 *5-, *6-, *8- und *11-Allele eine kombinierte Häufigkeit von ungefähr 10 % in Populationen mit afrikanischer Abstammung, 2 % bei Latein-/Hispanoamerikanern und < 0,4 % bei Kaukasiern und Asiaten aufweisen.

Tabelle 4 Auswirkung des CYP2C9‑Genotyps auf die CL/F und systemische Exposition von Siponimod

Ältere Men­schen
Ergebnisse aus der Populationspharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist. In den klinischen Studien wurden Patienten bis 61 Jahre eingeschlossen. Siponimod soll bei älteren Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Die Ergebnisse der Pharmakokinetik der Population deuten darauf hin, dass eine geschlechtsspezifische Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich ist.

Ethnische Zugehörigkeit
Bei Gabe ei­ner Einzeldosis waren die pharmakokinetischen Parameter bei japanischen und kaukasischen gesunden Probanden ähnlich, was darauf hindeutet, dass keine ethnische Sensibilität bezüglich der Pharmakokinetik von Siponimod be­steht.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Siponimod erforderlich. Die mittlere Halbwertszeit und C_max (gesamt und unge­bun­dener An­teil) von Siponimod waren bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden vergleichbar. Die to­tale und unge­bun­dene AUC war im Vergleich zu gesunden Probanden nur leicht erhöht (um 23 bis 33 %). Die Auswirkungen ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium oder ei­ner Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Siponimod wurden nicht untersucht. Aufgrund der hohen Plas­ma­pro­teinbindung (> 99,9 %) von Siponimod wird sich eine Hämodialyse voraussichtlich nicht auf die Gesamtkon­zentration und die Kon­zen­tra­tion des unge­bun­denen An­teils von Siponimod auswirken und auf Grundlage dieser Betrachtungen sind keine Dosis­an­pas­sun­gen vorgesehen.

Le­berfunktionsstörung
Siponimod darf bei Patienten mit schweren Le­berfunktionsstörungen nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Siponimod erforderlich. Für die untersuchte Einzeldosis von 0,25 mg Siponimod ist die pharmakokinetische AUC des unge­bun­denen Wirk­stoffs bei Patienten mit mäßiger und schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion ge­genüber gesunden Probanden um 15 bzw. 50 % erhöht. Die mittlere Halbwertszeit von Siponimod war bei eingeschränkter Le­berfunktion unverändert.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Mäusen, Ratten und Affen beeinflusste Siponimod das Lymphsystem deutlich (Lymphopenie, lymphoide Atrophie und verringerte Anti­kör­per­ant­wort), was mit sei­ner primären pharmakologischen Ak­ti­vi­tät an S1P1-Re­zep­tor­en in Einklang steht (siehe Abschnitt 5.1).

Do­sislimitierende Toxizitäten bei den untersuchten Tierarten waren Nephrotoxizität bei Mäusen, Auswirkungen auf die Entwicklung des Körpergewichts bei Ratten sowie zen­tral­ner­vöse und gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen bei Affen. Die Hauptzielor­gane für die Toxizität sind bei Nagern Lunge, Le­ber, Schilddrüse, Nieren und Uterus/Vagina. Bei Affen wurden zusätzlich Auswirkungen auf die Muskeln und die Haut festgestellt. Diese Toxizitäten entwickelten sich bei mehr als 30‑fach hö­he­ren systemischen Siponimod-Spiegeln als die AUC-basierte Exposition des Men­schen bei ei­ner Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag.

Siponimod besitzt kein phototoxisches oder Abhängigkeitspotenzial und es war in vitro und in vivo nicht genotoxisch.

Karzinogenität

In Untersuchungen zur Karzinogenität wurden bei Mäusen Siponimod-induzierte Lymphome, Hämangiome und Hämangiosarkome, bei männlichen Ratten follikuläre Adenome und Karzinome der Schilddrüse identifiziert. Diese Tumorbefunde wurden entweder als mausspezifisch oder auf metabolische Le­beranpassungen bei den besonders empfindlichen Rattenarten zurückgeführt und sind von fraglicher Relevanz für den Men­schen.

Fertilität und Reproduktionstoxizität

Bis zur höchsten untersuchten Do­sis hatte Siponimod keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität von Ratten, was ei­nem ungefähr 19‑fachen Sicherheitsabstand, basierend auf der systemischen Exposition (AUC) beim Men­schen bei ei­ner Tagesdosis von 2 mg, ent­spricht.

Es ist bekannt, dass der von Siponimod betroffene Rezeptor (Sphingosin-1-phos­phat (S1P)-Rezeptor) an der Gefäßbildung während der Embryogenese beteiligt ist.

In Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung an Ratten und Ka­nin­chen induzierte Siponimod in Abwesenheit ei­ner maternalen Toxizität em­bryotoxische Wirkungen. Bei beiden Arten war die pränatale Mortalität erhöht. Während bei Ratten eine hö­he­re Anzahl von Föten mit äußerlichen, skelettalen und viszeralen Missbildungen (z. B. Gaumenspalten und unförmige Schlüsselbeine, Kardiome­galie und Ödeme) festgestellt wurde, wurden bei Ka­nin­chenföten vorwiegend skelettale und viszerale Variationen be­ob­ach­tet.

In der pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde eine erhöhte Anzahl toter (totgeborener oder nach der Geburt vor Tag 4 tot aufgefundener) und missgebildeter Jungtiere (männliche Jungtiere mit urogenitalen Missbildungen und/oder vermindertem anogenitalen Abstand; Jungtiere beiderlei Geschlechts mit Ödemen, geschwollenem weichen Schädel oder gebeugten Hinterbeinen) be­ob­ach­tet.

Die Expositionsniveaus (AUC) bei den jeweiligen NOAELs für die em­bryofe­tale (Ratten und Ka­nin­chen) und prä-/postnatal (Ratten) Entwicklung lagen unter der systemischen Exposition (AUC) beim Men­schen bei ei­ner Tagesdosis von 2 mg, sodass kein Sicherheitsspielraum vorhanden ist.

Mayzent 0,25 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Gly­ce­rol­di­be­he­nat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Tal­kum
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
Xan­than­gum­mi

Mayzent 1 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Gly­ce­rol­di­be­he­nat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Tal­kum
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
Xan­than­gum­mi

Mayzent 2 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Gly­ce­rol­di­be­he­nat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Tal­kum
Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
Xan­than­gum­mi

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Mayzent 0,25 mg Film­ta­blet­ten

Ti­trationspackungen mit 12 Film­ta­blet­ten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackung in Wallet-Pa­ckun­gen.
Pa­ckun­gen mit 84 oder 120 Film­ta­blet­ten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Mayzent 1 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckun­gen mit 28 oder 98 Film­ta­blet­ten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Mayzent 2 mg Film­ta­blet­ten

Pa­ckun­gen mit 14, 28 oder 98 Film­ta­blet­ten in PA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.