HYDROCORTISON Pfizer sine

1. Bei schweren aku­ten Schockzuständen

• als Folge von aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz

• bei denen die konventionelle Therapie nicht aus­reichend anspricht und eine Nebennierenrindeninsuffizienz vermutet wird

2. Bei aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz
in schweren Stress-Situationen als Hormonergänzung, wenn eine unzureichende Nebennierenrindenfunktion bekannt ist oder angenommen werden muss, wie bei Operationen, schweren Verletzungen oder Infektionen

3. Substitutionstherapie
Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison, Zustand nach Adre­nalek­to­mie), sekundäre Nebenniereninsuffizienz (z. B. Sheehan-Syn­drom, Zustand nach Hypophysektomie)

4. Hemmtherapie
Adrenogenitales Syn­drom (AGS), wenn ein möglichst rasches Einsetzen der Hy­dro­cor­ti­son-Wirkung erwünscht oder die Anwendung von Hy­dro­cor­ti­son-Ta­blet­ten nicht möglich ist

Wegen der möglichen Gefährdung in Stress-Situationen ist für den Patienten ein Notfallausweis auszustellen.

Dosierung

Die Dosierungsanforderungen sind variabel und sollten individualisiert auf der Grundlage der zu behandelnden Er­krankung, ihres Schwe­re­gra­des und des Ansprechens des Patienten über die gesamte Be­hand­lungs­dauer angepasst werden. Eine Risiko-Nutzen-Bewertung muss in jedem Einzelfall laufend erfolgen.

Es sollte die nied­rigstmögliche Kor­ti­ko­ste­roid-Dosis verwendet werden, um den behandelten Zustand für den Mindestzeitraum zu kontrollieren. Die richtige Erhaltungsdosis sollte bestimmt werden, indem die Initialdosis in kleinen Schritten und in geeigneten Zeitabständen re­du­ziert wird, bis die nied­rigste Dosierung, die ein ange­mes­senes klinisches Ansprechen aufrechterhält, erreicht ist.

Die Dosierung sollte stufenweise re­du­ziert oder abgesetzt werden, wenn das Arzneimit­tel über längere Zeit gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung in aku­ten Notfallsituationen
In Notfällen wird die intravenöse In­jektion empfohlen. Die erforderliche Dosis wird dabei über einen Zeitraum von 30 Sekunden (100 mg Hy­dro­cor­ti­son) bis 10 Minuten (500 mg Hy­dro­cor­ti­son oder mehr) langsam intravenös injiziert.

Bei intravenöser Infusion wird die ver­dünnte Infusionslösung mit 100/ 250 mg Hy­dro­cor­ti­son zugeführt: Bei le­bens­be­droh­li­ch­en Zuständen werden bis zu 50 mg Hy­dro­cor­ti­son pro Stunde, in weni­ger schweren Fällen 10 mg Hy­dro­cor­ti­son pro Stunde infundiert. Die Infusion kann bei Bedarf mehr­fach wiederholt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen richtet sich die Höhe der Dosis mehr nach der Schwere des Zustands als nach Körpergewicht und Alter der Patienten. Sie sollte nach Möglichkeit nicht unter 25 mg Hy­dro­cor­ti­son täglich liegen. Bei Salzverlustsyndrom, Morbus Addison und nach Adre­nalek­to­mie ist die zusätzliche Gabe ei­nes Mineralkortikoids erforderlich.

Nach der ersten Notfallperiode ist abzuwägen, ob im Falle ei­ner Fortsetzung der Therapie mit Hy­dro­cor­ti­son ein länger wirkendes injizierbares Präparat oder ein orales Präparat an­ge­wendet werden sollte.

Dosierung bei Substitutionstherapie
Tagesdosis für Erwachsene: 10 bis 20 mg Hy­dro­cor­ti­son, maximal 30 mg pro Tag
Tagesdosis für Kinder: 10 bis 15 mg Hy­dro­cor­ti­son/m² Körperoberfläche pro Tag

Wenn noch eine Restaktivität der Nebennierenrinde erhalten ist, kön­nen geringere Dosen aus­reichen.

Die Dosierung ist in jedem Fall individuell zu handhaben, wobei die physiologische Tagesrhythmik der Nebennierenrindenfunktion nachgeahmt wird. Die Tagesdosis wird dem­ent­sprechend auf 2 Einzeldosen aufgeteilt (z. B. 15 mg zwischen 06:00 und 08:00 Uhr sowie 5 mg um 14:00 Uhr). Eine Aufteilung in 3 Einzeldosen (z. B. 10 mg morgens, 5 mg nachmittags und 5 mg abends) ist bei Patienten, die nachts besonders aktiv sind (Sport, Spät- oder Nachtschicht), zu empfehlen.
Bei besonderen körperlichen Belastungen (z. B. Trauma, Operation), interkurrenten Infekten usw. ist eine Dosis­er­höhung um das 2- bis 3-Fache, bei ex­tre­men Belastungen (z. B. Geburt) bis zum 10-Fachen notwendig. Bei Salzverlustsyndrom, Morbus Addison und nach Adre­nalek­to­mie ist die zusätzliche Gabe ei­nes Mineralkortikoids erforderlich.

Für die Schwangerschaft gilt:

1. Trimenon: normale Dosis
2. Trimenon: Erhöhung der täglichen Substitutionsdosis um 5 mg
3. Trimenon: Erhöhung der täglichen Substitutionsdosis um wei­te­re 5 mg

Nach der Schwangerschaft wird die Dosis auf die normale Substitutionsdosis re­du­ziert.

Die Tabelle 1 wurde beispielhaft für eine Dosis von 10 mg pro Tag und eine Infusionsdauer von 1 Stunde berechnet. In der Praxis muss eine individuelle Dosis­an­pas­sung erfolgen und eine hierzu geeignete Infusionsdauer gewählt werden.

Tabelle 1: Substitutionstherapie

Dosierung bei Hemmtherapie
Initial beträgt die Tagesdosis bei adrenogenitalem Syn­drom im Allgemeinen 15 bis 20 mg/m² Körperoberfläche/Tag. Die Tagesgesamtdosis sollte in der Regel in 3 Einzelgaben aufgeteilt werden:

• früher Morgen: z. B. ½ der Tagesgesamtdosis

• früher Nachmittag: z. B. ¼ der Tagesgesamtdosis

• Bettgehzeit: z. B. ¼ der Tagesgesamtdosis (zur Unterdrückung des frühmorgendlichen ACTH-Anstiegs)

Bei ent­sprechender Eigenpro­duktion der Nebennierenrinde kann eine geringere Tagesdosis aus­reichen.

Die Hy­dro­cor­ti­son-Dosis zur Suppression muss so gewählt werden, dass sie für die An­dro­gensuppression aus­reicht, jedoch kein Cushing-Syn­drom bzw. bei Kindern keine Hemmung des Längenwachstums auftritt.

Die Tabelle 2 wurde beispielhaft für eine Dosis von 40 mg pro Tag und eine Infusionsdauer von 1 Stunde berechnet. In der Praxis muss eine individuelle Dosis­an­pas­sung erfolgen und eine hierzu geeignete Infusionsdauer gewählt werden.

Tabelle 2: Hemmtherapie

Hinweis
Bei besonderen körperlichen Belastungen (Stress-Situationen wie Unfall, aku­te Er­krankung, starke physikalische Reize, Operation) muss die Dosis auf das Doppelte bis 3-Fache gesteigert werden. Bei aku­ten schweren Belastungen (z. B. Geburt) werden bis zu 100 mg Hy­dro­cor­ti­son als Infusion gegeben.

Art der Anwendung

HYDROCORTISON Die im Folgenden gemachten Angaben für HYDROCORTISON sine gelten, soweit nicht anders angegeben, für alle Stär­ken. sine eignet sich zur intravenösen In­jektion sowie zur intravenösen Infusion. Die intramuskuläre Ap­pli­kation ist besonderen Ausnahmefällen vorbehalten, in denen eine intravenöse In­jektion oder Infusion nicht möglich ist.

Hinweise zur Herstellung der Lö­sung

HYDROCORTISON sine-Mischampullen sind nur zur Einmalentnahme vorgesehen.

Rekonstitution der Lö­sung

1. Den Plastikkopf niederdrücken und so das Lö­sungs­mit­tel in die untere Kammer mit dem Pul­ver pressen.

2. Die Mischampulle bis zur vollständigen Lö­sung des Pul­vers leicht schüt­teln, bis eine klare Lö­sung entsteht.

3. Das Schutzkäppchen vom Gum­mistopfen abziehen.

4. Den Gum­mistopfen desinfizieren.

5. Danach den Gum­mistopfen gerade durchstechen, dann die Mischampulle umdrehen und das Arzneimit­tel entnehmen.

Nur klare Lö­sungen verwenden!

Hinweise zur Herstellung der ver­dünnten Infusionslösung
Man bereitet – wie oben angegeben – eine HYDROCORTISON sine-In­jektionslösung und verteilt sie anschließend in der ent­sprechenden Men­ge Infusionsmedium.
Geeignete Infusionsmedien: 5%ige wässrige Glu­co­selösung, 10%ige wässrige Glu­co­selösung, physiologische Kochsalzlösung oder 5 % Glu­co­se in physiologischer Kochsalzlösung.
Kochsalzlösungen sollten nur in solchen Fällen an­ge­wendet werden, in denen eine Zunahme der zirkulierenden Blutmenge gewünscht wird, und dürfen nicht eingesetzt werden, wenn eine kochsalzarme Diät vorgeschrieben ist.

Für HYDROCORTISON Pfizer 100 mg sine: 100 bis 1 000 ml Infusionsmedium
Für HYDROCORTISON Pfizer 250 mg sine: 250 bis 1 000 ml Infusionsmedium

Falls ein geringeres Flüs­sig­keitsvolumen erwünscht ist, kön­nen 100 bis 3 000 mg Hy­dro­cor­ti­son in nur je­weils 50 ml der genannten Infusionsmedien gelöst werden.

Die Dauer der Anwendung ist be­schränkt auf die aku­ten Situationen von Ausfall der Nebennierenrindenfunktion, wenn ein möglichst rasches Einsetzen der Hy­dro­cor­ti­son-Wirkung erwünscht ist oder die Anwendung von Hy­dro­cor­ti­son-Ta­blet­ten nicht möglich ist.
Die chemische und physikalische Stabilität der Zu­be­reitung nach Zumischen zu den genannten Infusionslösungen (z. B. Glu­co­se 5 %) wurde für maximal 4 Stunden bei bis zu 25 °C und lichtgeschützter Lagerung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zu­be­reitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich. Es darf nur eine klare und farblose Lö­sung verwendet werden.

Die Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz und die Be­handlung des AGS erfolgen in der Regel lebenslang.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

HYDROCORTISON sine darf für die in­tra­thekale und epidurale Ver­ab­rei­chung nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen ist bei Patienten, die immunsupprimierende Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erhalten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Therapie mit HYDROCORTISON sine ist es erforderlich, den Patienten sorgfältig individuell auf das Präparat einzustellen, einschließlich ent­sprechender Kontrolluntersuchungen z. B. von Gewicht, Blutdruck, Elek­tro­lyten (bei AGS auch Hormonparameter).
Da Kom­plikationen bei der Be­handlung mit Glukokortikoiden von der Höhe der Dosis und der Be­hand­lungs­dauer abhängen, muss in jedem individuellen Fall zur Dosierung und Be­hand­lungs­dauer eine Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden; es ist zu entscheiden, ob eine tägliche oder diskontinuierliche Therapie durchzuführen ist.

Es sollte die nied­rigste mögliche Dosis verwendet werden, um den Zustand unter Be­handlung zu kontrollieren, und wenn eine Dosisreduktion möglich ist, sollte die Reduktion schrittweise erfolgen.

Bei Patienten unter Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie, die außergewöhnlichem Stress ausgesetzt sind, ist eine erhöhte Dosis schnell wirksamer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de vor, nach und während der Stresssituation angezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

Immunosuppressive Wirkungen/ erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen, sie kön­nen einige Anzeichen ei­ner Infektion maskieren, be­ste­hende Infektionen verschlimmern, das Risiko ei­ner Reaktivierung oder Verschlimmerung latenter Infektionen erhöhen und es kön­nen neue Infektionen während ihres Gebrauchs auftreten. Außerdem kön­nen latente Infektionen, wie Tu­berkulose oder He­pa­ti­tis B, reak­ti­viert werden. Es kann zu ei­ner verminderten Resistenz und Unfähigkeit, die Infektion zu lokalisieren, kommen, wenn Kor­ti­ko­ste­ro­i­de verwendet werden. Infektionen durch alle Pathogene, einschließlich viraler, bakterieller, fungaler, protozoischer oder helminthischer Infektionen, in jeder Stelle des Körpers, kön­nen mit dem Gebrauch von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den alleine, oder in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Wirk­stof­fen, die die zelluläre Immunität, humorale Immunität oder neutrophile Funktion beeinflussen, in Zusammenhang gebracht werden. Diese Infektionen kön­nen leicht, aber auch schwerwiegend und zuweilen tödlich sein. Mit steigenden Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nimmt die Häufigkeitsrate von infektiösen Kom­plikationen zu.

Die Entwicklung ei­ner Infektion sollte überwacht und bei Bedarf das Absetzen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder eine Dosisreduktion erwogen werden.

Personen, die Medikamente nehmen, die das Immunsystem supprimieren, sind anfälliger für Infektionen als gesunde Individuen. Windpocken und Ma­sern kön­nen bei nicht immunisierten Kindern und Erwachsenen, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nehmen, z. B. einen schwerwiegenderen und sogar tödlichen Verlauf haben.

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen ist bei Patienten, die immunsupprimierende Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erhalten, kon­tra­in­di­ziert, während Tot­impf­stoffe oder in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe verabreicht werden dürfen (siehe Abschnitt 4.3). Jedoch kann das Ansprechen auf solche Impfungen verringert sein. Indizierte Immunisierungsverfahren kön­nen bei Patienten, die nicht immunsupprimierende Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erhalten, durchgeführt werden.

Bei Patienten, die eine Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie erhalten, wurde von Kaposi-Sarkomen berichtet. Ein Absetzen der Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie kann zu ei­ner klinischen Remission führen.

Die Bedeutung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bei der Be­handlung des septischen Schocks ist umstritten. Die routinemäßige Anwendung bei septischem Schock wird nicht empfohlen.

Wirkungen auf das Immunsystem

Es kön­nen allergische Reaktionen auftreten. Da seltene Fälle von Hautreaktionen und ana­phy­laktischen/ ana­phy­laktoiden Reaktionen bei Patienten, die eine paren­te­ra­le Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie erhielten, aufgetreten sind, sollten ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen vor der Ver­ab­rei­chung, insbesondere wenn der Patient eine Allergie-Historie aufweist, getroffen werden.

Endokrine Wirkungen

Für längere Zeit in pharmakologischen Dosen verabreichte Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen zu ei­ner Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) führen (Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz). Ausmaß und Dauer der hervorgerufenen Nebenniereninsuffizienz sind bei Patienten unterschiedlich und abhängig von der Dosis, Häufigkeit, Ver­ab­rei­chungszeit und Dauer der Glukokortikoid-Therapie.

Darüber hinaus kann eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz zu ei­nem tödlichen Ausgang führen, wenn Glukokortikoide abrupt abgesetzt werden.

Eine durch Arzneimit­tel verursachte Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz kann daher durch eine allmähliche Dosisreduktion minimiert werden. Diese Art von relativer Insuffizienz kann monatelang nach Therapieende anhalten; daher sollte in jeder während dieser Zeit vor­kom­men­den Stresssituation erneut eine Hormontherapie eingeleitet werden.

Ein scheinbar nicht mit ei­ner Nebennierenrindeninsuffizienz zusammenhängendes Steroid-„Entzugssyndrom“ kann ebenfalls infolge ei­nes abrupten Absetzens von Glukokortikoiden auftreten. Dieses Syn­drom schließt Symptome wie: An­orexie, Nausea, Erbrechen, Lethargie, Kopf­schmerzen, Fieber, Ge­lenk­schmer­zen, Schuppung, Myalgie, Gewichtsverlust und/ oder Hypotonie ein. Diese Effekte werden eher der plötzlichen Veränderung der Glukokortikoid-Kon­zen­tra­tion zugeschrieben als nied­rigen Kor­ti­ko­ste­roid-Werten.

Da Glukokortikoide das Cushing-Syn­drom hervorrufen oder verstärken kön­nen (siehe Abschnitt 4.8), sollten Glukokortikoide bei Patienten mit endogenem Cushing-Syn­drom vermieden werden.

Bei Patienten mit Hypothyroidismus ist die Wirkung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den gesteigert.

Stoffwechsel und Ernährung

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, einschließlich Hy­dro­cor­ti­son, kön­nen den Blutglucose-Wert erhöhen, bereits be­ste­henden Diabetes verschlechtern und Patienten unter Langzeittherapie mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den für Diabetes mellitus prä­dis­po­nieren.
Bei Diabetikern ist ein eventuell erhöhter Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika zu berücksichtigen.

Psychiatrische Wirkungen

Potenziell schwerwiegende, unerwünschte psy­chi­atrische Reaktionen kön­nen bei systemischen Steroiden auftreten. Die Symptome treten typischerweise einige Tage oder Wochen nach Beginn der Be­handlung auf. Die meisten Reaktionen gehen entweder nach ei­ner Dosisreduktion oder ei­nem Therapieabbruch zurück, obwohl eine spezifische Be­handlung notwendig sein kann. Nach Abbruch der Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie wurden psy­cho­logische Wirkungen be­ob­ach­tet; die Häufigkeit ist nicht bekannt. Patienten/ Pflegekräfte sollten angehalten werden, den Arzt aufzusuchen wenn der Patient psy­cho­logische Symptome entwickelt, insbesondere wenn eine depressive Verstimmung oder suizidale Gedanken vermutet werden. Bei möglichen psy­chia­tri­schen Störungen, die entweder während oder unmit­telbar nach Ausschleichen der Dosis oder Therapieabbruch bei systemischen Steroiden, auftreten kön­nen, sollten Patienten/ Pflegekräfte besonders aufmerksam sein.

Wirkungen auf das Nervensystem

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei Patienten mit Anfallserkrankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Im Zusammenhang mit der in­tra­thekalen/ epiduralen Ver­ab­rei­chung wurde über schwerwiegende me­di­zinische Er­eignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de insbesondere langfristig in hohen Dosen anwendeten, wurden Fälle von epiduraler Lipomatose berichtet.

Bei Patienten mit Hyperthyreose und mit Hy­dro­cor­ti­son-induzierter Hypokaliämie kann thyreotoxische periodische Paralyse (TPP) auftreten. Bei mit Hy­dro­cor­ti­son behandelten Patienten, die Anzeichen oder Symptome ei­ner Muskelschwäche aufweisen, insbesondere bei Patienten mit Hyperthyreose, ist TPP in Betracht zu ziehen.
Besteht der Verdacht auf TPP, müssen die Ka­li­umspiegel im Blut umgehend überwacht und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden, um sicherzustellen, dass sich die Ka­li­umspiegel im Blut wieder nor­ma­li­sieren.

Wirkungen auf das Auge

Sehstörung: Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei Patienten mit okulärem Herpes sim­plex mit Blick auf eine mögliche Hornhautperforation mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Ein für längere Zeit andauernder Gebrauch von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann eine Cataracta subcapsularis posterior, Cataracta nuclearis (insbesondere bei Kindern), einen Exophtalmus oder erhöhten intra­oku­lären Druck hervorrufen, der zu ei­nem Glaukom mit möglicher Schädigung der Sehnerven führen kann. Insbesondere in der Einstellungsphase der Be­handlung mit HYDROCORTISON sine sollten daher bei Eng- und Weit­win­kel­glau­komen regelmäßige augenärztliche Kontrollen erfolgen.

Fungale und virale Infektionen des Auges kön­nen bei Patienten, die Glukokortikoide erhalten, ebenfalls ver­mehrt auftreten.

Die zen­tra­le seröse Chorioretinopathie kann zu ei­ner Netzhautablösung führen.

Kardiale Wirkungen

Nebenwirkungen von Glukokortikoiden auf das kardiovaskuläre System, wie Dyslipidämie und Hypertonie, kön­nen mit hohen Dosen und über einen längeren Zeitraum behandelte Patienten mit be­ste­henden kardiovaskulären Risikofak­toren für zusätzliche kardiovaskuläre Er­eignisse prä­dis­po­nieren. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten daher mit Bedacht bei diesen Patienten eingesetzt werden. Auf Risikoveränderungen sowie, falls erforderlich, auf zusätzliche kardiale Überwachung sollte geachtet werden. Eine nied­rig dosierte Therapie kann die Inzidenz von Kom­plikationen bei ei­ner Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie reduzieren.

Bei Herzinsuffizienz sollten systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de mit Vorsicht und nur wenn zwingend erforderlich an­ge­wendet werden.

Hypertrophe Kardiomyopathie wurde nach Anwendung von Hy­dro­cor­ti­son bei Frühgeborenen berichtet. Daher sind eine geeignete dia­gnos­tische Beurteilung und Überwachung der Herzfunktion und ‑struktur durchzuführen.

Vaskuläre Wirkungen

Im Zusammenhang mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den wurde über das Auftreten von Thrombosen, einschließlich venöser Thromboembolien, berichtet. Daher sollten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bei Patienten, die an thromboembolischen Er­krankungen leiden oder anfälliger dafür sein könnten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit Hypertonie sollten Steroide mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Gastroin­tes­ti­nale Wirkungen

Hohe Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen eine aku­te Pan­krea­ti­tis hervorrufen.

Eine Glukokortikoid-Therapie kann die Symptome peptischer Ulzera maskieren, sodass Perforation oder Blutung ohne merklichen Schmerz auftreten kön­nen. Eine Glukokortikoid-Therapie kann eine Peritonitis oder andere mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden in Verbindung gebrachte Symptome wie Perforation, Obstruktion oder Pan­krea­ti­tis maskieren. In Kombination mit nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) ist das Risiko für die Entwicklung gas­tro­in­tes­ti­naler Ulzera erhöht.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei nichtspezifischer Colitis ulcerosa mit Vorsicht an­ge­wendet werden, wenn die Wahrscheinlichkeit ei­ner drohenden Perforation, ei­nes Abszesses oder anderer pyogener Infektionen be­steht, ebenfalls bei ei­ner Divertikulitis, bei fri­schen in­tes­ti­nalen Anastomosen, oder ei­ner aktiven oder latenten peptischen Ulzera.

Eine besondere ärztliche Überwachung ist bei Magen-Darm-Ulzera erforderlich.

Aspirin und nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika sollten in Verbindung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatobiliäre Wirkungen

Hepatobiliäre Er­krankungen wurden berichtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel sein kön­nen. Daher ist eine ange­mes­sene Überwachung erforderlich.

HYDROCORTISON sine kann bei Patienten mit Le­bererkrankungen eine verstärkte Wirkung haben, da Metabolismus und Eliminierung von Hy­dro­cor­ti­son bei diesen Patienten deutlich herabgesetzt sind.

Muskoskelettale Wirkungen

Eine aku­te Myopathie wurde beim Gebrauch von hohen Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den beschrieben, am häufigsten bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Transmission (z. B. Myasthenia gravis) oder bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Anticho­linergika wie neuromuskulär blo­ckierende Arzneimit­tel (z. B. Pancuronium) erhalten. Diese aku­te Myopathie ist generalisiert, kann okuläre und respiratorische Muskeln betreffen und kann in ei­ner Quadriparese resultieren. Es kön­nen Erhöhungen des Krea­tinkinase-Werts auftreten. Eine klinische Besserung oder Genesung kann nach dem Kor­ti­ko­ste­roid-Abbruch Wochen bis Jahre erfordern.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Eine gleichzeitig be­ste­hende Myasthenia gravis kann sich zu Beginn der Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den verschlechtern.

Osteoporose wird allgemein mit der Langzeitanwendung und hohen Dosen von Glukokortikoiden in Zusammenhang gebracht. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei Patienten mit Osteoporose mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Wirkungen auf Nieren und Harnwege

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten bei niereninsuffizienten Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Untersuchungen

Hy­dro­cor­ti­son kann eine Erhöhung des Blutdrucks, Salz- und Was­serretention und ver­mehrte Ka­li­umausscheidung verursachen. Eine salzarme Diät und eine Ka­li­umsupplementation kön­nen erforderlich sein. Alle Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhöhen die Cal­ciumexkretion.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen

Systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sind nicht zur Be­handlung ei­ner trau­matischen Hirnverletzung indiziert und sollten daher hierzu nicht an­ge­wendet werden. Eine multizentrische Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Mortalität 2 Wochen und 6 Monate nach der Verletzung bei Patienten, denen Me­thyl­pred­ni­so­lon-Na­tri­um­suc­ci­nat verabreicht wurde. Ein Kausalzusammenhang mit der Me­thyl­pred­ni­so­lon-Na­tri­um­suc­ci­nat-Be­handlung wurde nicht nachgewiesen.

Sonstiges

Es wurde von potenziell tödlichen Phäochromozytom-Krisen infolge systemischer Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den berichtet. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sollten Patienten nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden, bei denen Phäochromozytome vermutet oder festgestellt wurden.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit malignen Er­krankungen, einschließlich hämatologischer Malignome und so­liden Tumoren, nach der Anwendung systemischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika über das Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet. Patienten mit hohem TLS-Risiko, wie z. B. Patienten mit Tumoren mit hoher Proliferationsrate, hoher Tumorlast und hoher Emp­find­lichkeit ge­genüber Zytos­tatika, sollten engmaschig überwacht und ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von oralen Antikoagulanzien und Hy­dro­cor­ti­son kann das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Es liegen außerdem Berichte über eine verminderte Wirkung oraler Antikoagulanzien vor. Bei mit Vi­ta­min-K-Antagonisten behandelten Patienten, wird eine häufigere Kontrolle der Pro­throm­bin­zeit (INR) empfohlen, insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder bei Dosis­an­pas­sun­gen von Hy­dro­cor­ti­son (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder

Das Wachstum und die Entwicklung von Säuglingen und Kindern unter dauerhafter Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie sollten vorsichtig überwacht werden.
Das Wachstum kann bei Kindern, die eine dauerhafte, in täglichen Dosen aufgeteilte Glukokortikoid-Therapie erhalten, unterdrückt sein. Ein solches Be­handlungsschema sollte auf die schwerwiegendsten Indikationen be­schränkt sein.

Säuglinge und Kinder unter dauerhafter Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie sind ei­nem besonderen Risiko für erhöhten in­tra­kra­ni­el­len Druck ausgesetzt.

Hohe Dosen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen bei Kindern Pan­krea­ti­tis hervorrufen.

Die Anwendung von HYDROCORTISON sine kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

HYDROCORTISON sine enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Mischampulle, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Patienten mit natri­umarmer Ernährung und Eltern, deren Kinder mit HYDROCORTISON sine behandelt werden, kön­nen darüber informiert werden, dass diese Arzneimit­telformulierungen im Wesentlichen "natri­umfrei" sind.

Hy­dro­cor­ti­son wird durch die 11β Hy­dro­xysteroid-Dehy­dro­genase Typ 2 (11β HSD2) und das Cytochrom-P450-(CYP)3A4-Enzym metabolisiert. Das CYP3A4-Enzym katalysiert die 6β-Hy­dro­xylierung der Steroide, den essentiellen Phase I Metabolisierungsschritt für sowohl endogene als auch syn­thetische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Viele andere Verbindungen sind ebenfalls CYP3A4-Substrate, von denen sich bei einigen gezeigt hat, dass sie den Glukokortikoid Metabolismus durch Induktion (Hochregulierung) oder Inhibition der CYP3A4-En­zy­me verändern.

CYP3A4-In­hi­bi­toren kön­nen die hepatische Clearance verringern und die Plasmakon­zentrationen von Hy­dro­cor­ti­son erhöhen. In der Gegenwart ei­nes CYP3A4-In­hi­bi­tors (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Gra­pe­fruitsaft, Iso­ni­azid, Apre­pi­tant, Fos­apre­pi­tant, HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren, Dil­tia­zem, Östrogene wie z. B. Ethinyl­es­tra­diol, Gestagene wie z. B. Norethindron, Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin, Troleandomycin) kann es erforderlich sein, die HYDROCORTISON sine-Dosis zu senken, um eine Steroidvergiftung zu vermeiden.

Bei ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit CYP3A-In­hi­bi­toren einschließlich co­bi­cis­tat­hal­ti­ger Produkte ist mit ei­nem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kor­ti­ko­ste­roid­ne­ben­wir­kun­gen überwacht werden.

CYP3A4-Induktoren kön­nen die hepatische Clearance erhöhen und die Plasmakon­zentrationen von Hy­dro­cor­ti­son verringern. In der Gegenwart ei­nes CYP3A4-Induktors (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don und Phe­ny­toin) kann es erforderlich sein, die HYDROCORTISON sine-Dosis zu erhöhen, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.

In der Gegenwart anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Ta­cro­li­mus) kann die hepatische Clearance von Hy­dro­cor­ti­son beeinflusst werden und es kön­nen ent­sprechende Dosis­an­pas­sun­gen notwendig sein. Es ist möglich, dass unerwünschte Er­eignisse, die mit dem Gebrauch ei­nes Arzneimit­tels alleine verbunden sind, mit ei­ner hö­he­ren Wahrscheinlichkeit bei ei­ner Begleitmedikation auftreten.

Weitere Wechselwirkungen be­stehen mit folgenden Arzneimit­teln bzw. Arzneimit­telgruppen:

• Herzglykoside: Der gleichzeitige Gebrauch von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den mit Herzglykosiden kann die Wahrscheinlichkeit für Arrhythmien oder ei­ner Di­gi­ta­lisvergiftung, verbunden mit ei­ner Hypokaliämie, erhöhen. Bei allen Patienten, die eine dieser Arzneimit­teltherapie-Kombinationen einnehmen, sollten die Serum-Elek­tro­lytwerte, insbesondere die Ka­li­umspiegel, genau überwacht werden.

• Antidiabetika: Da Kor­ti­ko­ste­ro­i­de die Blutglucosekon­zentration erhöhen kön­nen, kön­nen Dosis­an­pas­sun­gen der antidiabetischen Arzneistoffe notwendig sein.

• Orale Antikoagulanzien (Vi­ta­min-K-Antagonisten und Nicht-Vi­ta­min-K-Antagonisten): Die Wirkung von oralen Antikoagulanzien bei gleichzeitiger Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann variieren.

• Es gibt Berichte über sowohl verstärkte als auch verringerte Wirkungen dieser Antikoagulanzien bei gleichzeitiger Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Folglich sollten die Ge­rinnungsindizes überwacht werden, um die gewünschten Wirkungen der Antikoagulanzien beizubehalten.

• Nichtsteroidale Antiphlogistika/ Antirheumatika, z. B. hoch dosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re: Es kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen und Ulzerationen kommen, wenn Kor­ti­ko­ste­ro­i­de mit NSAR gegeben werden. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen die Clearance von hoch dosiertem Aspirin erhöhen, was zu verringerten Salicylat-Serumspiegeln führen kann. Ein Abbruch der Kor­ti­ko­ste­roid-Be­handlung kann zu gesteigerten Salicylat-Serumspiegeln führen, was zu ei­nem erhöhten Risiko für Salicylatvergiftungen führen könnte.

• Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien: Die Muskelrelaxation kann länger anhalten (siehe Abschnitt 4.8).

• Östrogene (z. B. Ovulationshemmer): Die Kortikoidwirkung kann verstärkt werden.

• Atro­pin, andere Anticho­linergika: Zusätzliche Au­gen­in­nen­druck­stei­ge­run­gen bei gleichzeitiger Anwendung mit HYDROCORTISON sine sind möglich.

• Pra­zi­quan­tel: Durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de ist ein Abfall der Pra­zi­quan­tel-Kon­zen­tra­tion im Blut möglich.

• Chloroquin, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Me­flo­quin: Es be­steht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.

• So­ma­tro­pin: Die Wirkung von So­ma­tro­pin kann bei Überdosierung von Hy­dro­cor­ti­son vermindert werden.

• Pro­ti­re­lin: Der TSH-Anstieg bei Gabe von Pro­ti­re­lin kann re­du­ziert sein.

• Ci­clo­spo­rin: Es kann eine erhöhte Ak­ti­vi­tät sowohl von Ci­clo­spo­rin als auch von den Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auftreten, wenn sie gleichzeitig an­ge­wendet werden. Es wurde von Krämpfen beim gleichzeitigen Gebrauch berichtet.

• Anticho­linergika (neuromuskuläre Blocker): Es wurde von ei­ner aku­ten Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Kortikoiddosen und Anticho­linergika wie neuromuskulär blo­ckie­ren­den Arzneistoffen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde von ei­nem Antagonismus der neuromuskulär blo­ckie­ren­den Wirkungen von Pancuronium und Vecuronium bei Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de einnehmen, berichtet. Diese Interaktion kann bei allen kompetitiven neuromuskulären Blockern erwartet werden.

• Anticho­linesterasen: Steroide kön­nen die Wirkung von Anticho­linesterasen bei Myasthenia gravis verringern.

• Ami­nogluthethimid: Eine Ami­nogluthethimid-induzierte adrenale Suppression kann endokrine Ver­än­de­run­gen, die durch eine langfristige Be­handlung mit Glukokorticoiden verursacht wurden, verstärken.

• Kaliuretische Arzneistoffe: Wenn Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zusammen mit kaliuretischen Arzneistoffen (Diuretika) verabreicht werden, sollten Patienten genau auf die Entwicklung ei­ner Hypokaliämie überwacht werden. Es gibt auch ein erhöhtes Hypokaliämie-Risiko bei gleichzeitigem Gebrauch von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Am­pho­te­ri­cin B, Xanthinen oder Beta2-Agonisten. Es wurde über Fälle berichtet, in denen der gemeinsame Gebrauch von Am­pho­te­ri­cin B und Hy­dro­cor­ti­son von ei­ner Herzvergrößerung und ei­ner Herzinsuffizienz gefolgt wurde.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von HYDROCORTISON sine bei Schwangeren vor.
Das Arzneimit­tel sollte während der Schwangerschaft nur nach ei­ner sorgfältigen Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Mutter und den Fetus an­ge­wendet werden.
Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich.
Die Anwendung sollte so kurz wie möglich erfolgen und die Dosierung so nied­rig wie möglich gehalten werden.
Einige retrospektive Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz für ein nied­riges Geburtsgewicht bei Neugeborenen von Müttern, die Glukokortikoide erhalten haben. Es wird diskutiert, dass eine intrauterine Glukokortikoidexposition zur Entstehung von metabolischen und kardiovaskulären Er­krankungen im Erwachsenenalter beitragen könnte.
Bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Langzeit-Glukokortikoiden behandelt wurden, wurden Katarakte be­ob­ach­tet.
Ein erhöhtes Risiko für orale Spaltenbildung bei menschlichen Feten durch die Gabe von Glukokortikoiden während des ersten Trimenons wird diskutiert.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität (u. a. Gaumenspalten) gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Substitutionstherapie
Eine unbehandelte Nebennierenrindeninsuffizienz während der Schwangerschaft ist mit ei­nem ungünstigen Ausgang sowohl für die Mutter als auch das ungeborene Kind verbunden, weshalb es wichtig ist, dass die Be­handlung während der Schwangerschaft fortgesetzt wird.
Während der Schwangerschaft ist eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung erforderlich. Eine Dosis­an­pas­sung ent­sprechend dem individuellen klinischen Ansprechen wird empfohlen.

Zur Dosierung von HYDROCORTISON sine für die Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung bei Substitutionstherapie“.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Hy­dro­cor­ti­son oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Glukokortikoide gehen in geringen Men­gen in die Muttermilch über.
Bei Säuglingen von Müttern, die über längere Zeit hohe Dosen systemischer Glukokortikoide einnehmen, kann das Risiko für eine Nebennierensuppression be­stehen.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit HYDROCORTISON sine verzichtet werden soll. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Substitutionstherapie
In den zur Ersatztherapie verwendeten Dosen sind keine negativen Auswirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten.

Fertilität
Es wurden keine speziellen Studien mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zur Fertilität beim Men­schen durchgeführt. In Tierstudien wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Substitutionstherapie
Patienten mit Nebennierenrindeninsuffizienz haben nachweislich eine re­du­zierte Parität, was sehr wahrscheinlich auf die Grundkrankheit zurückzuführen ist. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Hy­dro­cor­ti­son in den zur Ersatztherapie verwendeten Dosen die Fertilität beeinflusst.

Bisher liegen keine Hinweise vor, dass HYDROCORTISON sine die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Gleiches gilt auch für Arbeiten ohne sicheren Halt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Eine Überdosierung über längere Zeit kann zu den für Glukokortikoide typischen unerwünschten Wirkungen (Symptome ei­nes Cushing-Syn­droms) führen, die in unterschiedlicher Ausprägung zu erwarten sind.

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Nicht bekannt: opportunistische Infektion, Infektion (siehe Abschnitt 4.4)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Kaposi-Sarkom (wurde bei Patienten, die eine Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie erhielten, berichtet) (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Leukozytose

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Schwächung der Immunabwehr mit Erhöhung des Infektionsrisikos (bestimmte virusbedingte Er­krankungen, z. B. Varizellen, Herpes sim­plex oder – während der virämischen Phase – Herpes zoster, kön­nen einen schweren, manchmal auch le­bens­be­droh­li­ch­en Verlauf nehmen), Arzneimit­telüberempfindlichkeit, ana­phy­laktische Reaktion, ana­phy­laktoide Reaktion (siehe Abschnitt 4.4)

Endokrine Er­krankungen
Nicht bekannt: Cushingoid (siehe Abschnitt 4.4), Inaktivität bzw. Atrophie der Nebennierenrinde (siehe Abschnitt 4.4), Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (siehe Abschnitt 4.4), Steroid-Entzugssyndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Nicht bekannt: metabolische Azidose, Na­tri­umretention mit Ödembildung, Flüs­sig­keitsretention (siehe Abschnitt 4.4), hypokaliämische Alkalose, Dyslipidämie, verminderte Glu­co­setoleranz, Diabetes mellitus, erhöhter In­su­linbedarf (oder erhöhter Bedarf an oralen Hypoglykämika bei Diabetikern) (siehe Abschnitt 4.4), Lipomatose, Fettverteilungsstörungen wie Vollmondgesicht, Stammfettsucht, gesteigerter Appetit (der zu ei­ner Gewichtszunahme führen kann)

Psychiatrische Er­krankungen
Nicht bekannt: affektive Störungen (einschließlich De­pressionen, euphorische Stimmung, Affekt-Labilität, Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit, suizidales Denken), psy­chotische Störungen (einschließlich Manie, Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Schizophrenie), psychische Störungen, Per­sön­lich­keits­ver­änderungen, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Angst­störungen, Stimmungsschwankungen, abnormales Verhalten, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: epidurale Lipomatose (siehe Abschnitt 4.4), erhöhter in­tra­kra­ni­el­ler Druck, benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie, Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4), Amnesie, kognitive Störungen, Schwindel, Kopf­schmerzen

Augenerkrankungen
Nicht bekannt: verschwommenes Sehen, Katarakt, Glaukom, erhöhter in­tra­oku­larer Druck, Exophthalmus, zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Ohren und des Labyrinths
Nicht bekannt: Schwindel

Herzerkrankungen
Nicht bekannt: dekompensierte Herzinsuffizienz (bei gefährdeten Patienten), hypertrophe Kardiomyopathie bei Frühgeborenen (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: Hypertonie, Vaskulitis, Thrombose (siehe Abschnitt 4.4), Hypotonie

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Nicht bekannt: Lungenembolie, Gasping-Syn­drom, Schluckauf

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Nicht bekannt: peptische Ulzera (mit möglicher peptischer Ulkusperforation und peptischer Ulkusblutung), Magenblutung, Pan­krea­ti­tis, Oesophagitis, Darmperforation, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Angioödem, Hir­su­tis­mus, Petechien, Ekchymosen, Ste­ro­id­ak­ne, Haut­atro­phie, Ery­them, Hyper­hi­dro­se, Dehnungsstreifen, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Hypopigmentierung der Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Muskelschwäche (bei Patienten mit Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4) kann eine reversible Verschlechterung der Muskelschwäche auftreten, die zu ei­ner myasthenischen Krise fortschreiten kann), Myalgie, Myopathie (siehe Abschnitt 4.4), Osteoporose (siehe Abschnitt 4.4), Osteonekrose, pathologische Fraktur, Neuroarthropathie, Ar­thral­gie, Wachstumshemmung

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Nicht bekannt: Störungen der Sexualhormonsekretion (Amenorrhoe, Impotenz), unregelmäßige Mens­tru­a­tion

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Nicht bekannt: verzögerte Wundheilung, periphere Ödeme, Müdigkeit, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen
Nicht bekannt: erhöhte Ka­li­umausscheidung (siehe Abschnitt 4.4), Ka­li­um im Blut ernied­rigt, Stick­stoffbilanz negativ (aufgrund des Ei­weißabbaus), Cal­cium im Urin erhöht (siehe Abschnitt 4.4), Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, As­par­tat­amino­trans­ferase erhöht, alkalische Phos­phatase im Blut erhöht, Harnstoff im Blut erhöht, Unterdrückung von Reaktionen auf Hauttests, Gewichtszunahme

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Kom­plikationen
Nicht bekannt: Wir­bel­säu­len­kom­pres­sions­frak­tur, Sehnenriss

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Hy­dro­cor­ti­son oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitt 4.3) ist möglich.

Sehr selten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bis zum Schock (insbesondere bei Patienten mit Asthma bronchiale und nach Nie­ren­trans­plan­tation).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nur bei Überdosierung über längere Zeit ist mit verstärkten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elek­tro­lyt­haus­halt zu rechnen.
Es gibt kein klinisches Krankheitsbild ei­ner aku­ten Überdosierung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Im Falle ei­ner Überdosierung ist kein spezifisches Antidot verfügbar; die Be­handlung ist unterstützend und symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Na­tür­li­ches Glukokortikoid
ATC-Code: H02AB09

Glukokortikoide, na­tür­lich vorkommend und syn­thetisch, sind Steroide der Nebennierenrinde.

Natürlich vorkommende Glukokortikoide (Hy­dro­cor­ti­son und Cortison), die auch Salz-retinierende Eigenschaften haben, werden bei Nebennierenrindeninsuffizienz als Substitutionstherapie an­ge­wendet. Ihre syn­thetischen Ana­lo­ga werden primär wegen ihrer anti­in­flam­ma­to­ri­schen Effekte bei Er­krankungen vieler Organsysteme an­ge­wendet.

Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat hat die glei­chen metabolischen und anti­in­flam­ma­to­ri­schen Wirkungen wie Hy­dro­cor­ti­son. Bei paren­te­ra­ler Ver­ab­rei­chung in äquimolarer Men­ge sind die zwei Verbindungen in ihrer biologischen Ak­ti­vi­tät äquivalent. Der leicht lös­li­che Na­tri­um­suc­ci­nat-Es­ter des Hy­dro­cor­ti­sons ermöglicht die rasche intravenöse Ver­ab­rei­chung hoher Hy­dro­cor­ti­sondosen in ei­ner kon­zen­trier­ten Lö­sung und eignet sich insbesondere zur raschen Einstellung hoher Hy­dro­cor­ti­sonspiegel. Nach der intravenösen In­jektion von Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat sind innerhalb ei­ner Stunde nachweisliche Effekte sichtbar und be­stehen für einen variablen Zeitraum.

Glukokortikoide verursachen tiefgreifende und vielfältige metabolische Effekte. Darüber hinaus mo­di­fizieren sie die Im­mun­ant­wort des Körpers auf diverse Stimuli.

Die relative Wirk­samkeit von Me­thyl­pred­ni­so­lon-Na­tri­um­suc­ci­nat und Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat, gezeigt durch die Senkung der Eosinophilen-Anzahl, nach intravenöser Ver­ab­rei­chung, verhält sich fünf zu eins. Dies ist mit der oralen Wirk­samkeit von Me­thyl­pred­ni­so­lon und Hy­dro­cor­ti­son übereinstimmend.

Die Cushing-Schwellendosis für Erwachsene wird mit 30 bis 40 mg pro Tag angegeben. Mit der biologischen Halbwertszeit von über 8 bis 12 Stunden gehört Hy­dro­cor­ti­son zu den kurz wirksamen Glukokortikoiden. Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer führt Hy­dro­cor­ti­son damit bei ei­ner täglichen kontinuierlichen Gabe nicht zur Kumulation.

Die Pharmakokinetik von Hy­dro­cor­ti­son in gesunden männlichen Testpersonen wies eine nichtlineare Kinetik auf, wenn eine intravenöse Einzeldosis von Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat, die höher als 20 mg ist, verabreicht wurde.

Absorption
Nach Ver­ab­rei­chung von 5, 10, 20 und 40 mg intravenöser Einzeldosen von Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat bei gesunden männlichen Testpersonen lagen die nach 10 Minuten erhaltenen durchschnittlichen Höchstwerte bei 312, 573, 1 095 und 1 854 ng/ml.
Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat wird bei intramuskulärer Ver­ab­rei­chung bei et­wa 1 Stunde bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (Tmax) schnell absorbiert.

Verteilung
Hy­dro­cor­ti­son wird weitreichend in den Ge­we­ben verteilt, passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. Das Verteilungsvolumen von Hy­dro­cor­ti­son reicht beim Steady State von et­wa 20 bis 40 l. Hy­dro­cor­ti­son bindet an das Glykoprotein Transcortin (Kor­ti­ko­ste­roid bindendes Globulin) und an Al­bu­min. Die Plas­ma­pro­tein-Bindung von Hy­dro­cor­ti­son liegt bei Men­schen bei et­wa 92 %.

Metabolismus
Hy­dro­cor­ti­son (Cortisol) wird durch die 11β HSD2 zu Cortison metabolisiert und weiter zu Dihydrocortison und Tetrahydrocortison. Andere Metabolite umfassen Dihydrocortisol, 5α Dihydrocortisol, Tetrahydrocortisol und 5α Tetrahydrocortisol. Cortison kann durch die 11β Hy­dro­xysteroid Dehy­dro­genase Typ 1 (11β HSD1) zu Cortisol umgewandelt werden.

Hy­dro­cor­ti­son wird auch durch CYP3A4 zu 6β Hy­dro­xycortisol (6β OHF) metabolisiert. 6β OHF variierte zwischen 2,8 % und 31,7 % aller produzierten Metaboliten und zeigt somit eine große interindividuelle Variabilität.

Die Metaboliten (Tetrahydro-, 6-Hy­dro­xy-, 11-Keto- und 20-Hy­dro­xy-Verbindungen) sind hormonell inaktiv und werden als Glukuronate renal ausgeschieden (ca. 90 % der applizierten Dosis innerhalb von 48 Stunden). Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Inaktivierung von Hy­dro­cor­ti­son nicht beeinträchtigt; eine Dosis­an­pas­sung ist daher nicht erforderlich. Die Wirkdauer ist länger als die Verweilzeit im Serum, sie beträgt im mittleren Dosisbereich 8 bis 12 Stunden.

Exkretion
Die Exkretion der verabreichten Dosis erfolgt innerhalb von 12 Stunden nahezu vollständig. Wenn Hy­dro­cor­ti­son-Na­tri­um­suc­ci­nat intramuskulär verabreicht wird, wird es in ei­nem ähnlichen Muster ausgeschieden wie es nach ei­ner intravenösen In­jektion be­ob­ach­tet wurde.

Akute Toxizität
Hy­dro­cor­ti­son-21-hy­dro­gen­suc­ci­nat und Hy­dro­cor­ti­son besitzen eine sehr geringe aku­te Toxizität. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der hu­mantherapeutischen Exposition lagen.

Chronische Toxizität
Zur chronischen Toxizität bei Mensch und Tier liegen keine Erkenntnisse vor. Kortikoid-bedingte Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt. Bei ei­ner längerfristigen Therapie mit Dosen im Bereich bzw. oberhalb der Cushing-Schwelle (30 bis 40 mg Hy­dro­cor­ti­son/Tag ent­sprechend ca. 40 bis 54 mg Hy­dro­cor­ti­son-21-hy­dro­gen­suc­ci­nat) muss mit ausgeprägten Nebenwirkungen gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Vorliegende Untersuchungsbefunde für Glukokortikoide ergeben keine Hinweise auf klinisch relevante genotoxische Eigenschaften.
Hinweise auf eine karzinogene oder mutagene Wirkung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den liegen nicht vor.

Karzinogenese
Hy­dro­cor­ti­son hat während ei­ner 2-jährigen Karzinogenitäts-Studie die Tumor Inzidenzen bei männlichen und weib­li­chen Ratten nicht erhöht. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sind im bakteriellen Mutagenitäts-Test gleichbleibend negativ. Hy­dro­cor­ti­son und Dexa­me­tha­son haben in vitro in menschlichen Lym­pho­zy­ten und in vivo in Mäusen Chromosom-Aberrationen hervorgerufen. Jedoch ist die biologische Relevanz dieser Ergebnisse unklar, da Hy­dro­cor­ti­son während ei­ner 2-jährigen Karzinogenitäts-Studie die Tumor Inzidenzen bei männlichen und weib­li­chen Ratten nicht erhöht hat. Flud­ro­cor­ti­son (9α-Fluorohydrocortison, strukturell dem Hy­dro­cor­ti­son ähnlich) war im menschlichen Lym­pho­zy­ten Chromosomen-Aberrationstest negativ.

Mutagenese
Kor­ti­ko­ste­ro­i­de sind im bakteriellen Mutagenitäts-Test gleichbleibend negativ. Hy­dro­cor­ti­son und Dexa­me­tha­son haben in vitro in menschlichen Lym­pho­zy­ten und in vivo in Mäusen Chromosom-Aberrationen hervorgerufen. Jedoch ist die biologische Relevanz dieser Ergebnisse unklar, da Hy­dro­cor­ti­son während ei­ner 2-jährigen Karzinogenitäts-Studie die Tumor Inzidenzen bei männlichen und weib­li­chen Ratten nicht erhöht hat. Flud­ro­cor­ti­son (9α Fluorohydrocortison, strukturell dem Hy­dro­cor­ti­son ähnlich) war im menschlichen Lym­pho­zy­ten Chromosomen-Aberrationstest negativ.

Repro­duktionstoxizität
Tierversuche zeigten, dass die pränatale Exposition ge­genüber sehr hohen Dosen von Glukokortikoiden zu Fehlbildungen (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) führen kann. Außerdem zeigten tierexperimentelle Studien, dass die pränatale Exposition ge­genüber hohen Dosen von Glukokortikoiden (die jedoch nied­ri­ger als die teratogenen Dosen waren) mit ei­nem erhöhten Risiko für intrauterine Wachs­tums­re­tar­die­rung, kardiovaskuläre Er­krankungen im Erwachsenenalter und bleibende Ver­än­de­run­gen der Glukokortikoid-Rezeptordichte, des Neurotransmitterumsatzes und des Verhaltens verbunden sein kann.
Bei Ratten wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität (verminderte Kopulationsrate und Implantationsrate, weni­ger le­ben­de Feten) durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de be­ob­ach­tet.

1 Mischampulle enthält im Lö­sungs­mit­tel Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat 1 H₂O, Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O, Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

HYDROCORTISON Pfizer 100 mg sine: 4 Jahre
HYDROCORTISON Pfizer 250 mg sine: 2 Jahre

HYDROCORTISON sine-Mischampullen sind nur zur Einmalentnahme vorgesehen.

Rekonstituierte Lö­sung:
Die Lö­sung muss unmit­telbar nach der Rekonstitution verwendet werden.

Nach Entnahme:
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lö­sung sofort verwendet werden.

Mi­schungen mit Infusionslösungen:
Die Haltbarkeit wurde für höchstens 4 Stunden bei bis zu 25 °C und lichtgeschützter Lagerung nachgewiesen.

Vor Rekonstitution:
Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

Mischampulle aus Typ-I-Glas mit zwei Butylgummistopfen und Plastikkopf mit 100 mg bzw. 250 mg Hy­dro­cor­ti­son.

Packungsgrößen
Packungen mit 1 Mischampulle (N1)

Keine besonderen Anforderungen