Vyndaqel® 61 mg Weichkapseln

Vyndaqel ist indiziert zur Be­handlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM).

Die Therapie sollte unter der Kontrolle ei­nes in der Be­handlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arztes begonnen werden.

Wenn bei Patienten mit ei­ner bestimmten Anamnese oder Anzeichen für Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie ein Verdacht be­steht, muss ein mit der Be­handlung von Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrener Arzt eine ätiologische Di­a­gno­se durchführen, um ATTR-CM zu bestätigen und eine AL-Amyloidose auszuschließen, bevor die Be­handlung mit Ta­fa­mi­dis eingeleitet wird. Hierfür eignen sich die folgenden Untersuchungsverfahren: Knochenszintigrafie und Blut-/ Urin-Untersuchung und/ oder histologische Untersuchung ei­ner Biopsie und Genotypisierung des Transthyretin (TTR), um es als Wildtyp oder hereditär zu charakterisieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel Vyndaqel 61 mg (Ta­fa­mi­dis) einmal täglich per os (siehe Abschnitt 5.1).

Vyndaqel 61 mg (Ta­fa­mi­dis) ent­spricht 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min. Ta­fa­mi­dis und Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min sind auf Ba­sis der mg-Angabe nicht ge­geneinander austauschbar (siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung mit Vyndaqel sollte so früh wie möglich im Verlauf der Er­krankung begonnen werden, wenn der klinische Nutzen in Bezug auf den Krankheitsfortschritt deutlicher ist. Im Gegensatz dazu liegt die Entscheidung über die Einleitung oder Fortsetzung ei­ner Therapie bei ei­ner weiter fortgeschrittenen Amyloid-bedingten Herzschädigung, z. B. der NYHA-Klasse III, im Ermessen ei­nes in der Be­handlung von Patienten mit Amyloidose oder Kardiomyopathie erfahrenen Arztes (siehe Abschnitt 5.1). Für Patienten mit NYHA-Klasse IV liegen begrenzte klinische Daten vor.

Wenn es nach der Einnahme zu Erbrechen kommt und die intakte Vyndaqel-Kapsel gefunden wird, sollte, sofern möglich, eine zusätzliche Dosis Vyndaqel eingenommen werden. Wenn keine Kapsel gefunden wird, ist keine zusätzliche Dosis notwendig, und die Einnahme von Vyndaqel kann am Folgetag wie gewohnt fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­ber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) vor. Ta­fa­mi­dis wurde nicht an Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion untersucht, so dass bei diesen Patienten Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ta­fa­mi­dis bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Weichkapseln müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerdrückt oder durchge­schnit­ten werden. Vyndaqel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Einnahme von Ta­fa­mi­dis und bis 1 Monat nach Ende der Be­handlung mit Ta­fa­mi­dis eine adäquate Kon­tra­zep­ti­on vornehmen (siehe Abschnitt 4.6).

Ta­fa­mi­dis sollte zu der Standardtherapie zur Be­handlung von Patienten mit Transthyretin-Amyloidose hinzugefügt werden. Die Ärzte sollten die Patienten überwachen und die Notwendigkeit anderer Therapien im Rahmen dieser Standardtherapie fortwährend beurteilen, einschließlich der Notwendigkeit ei­ner Or­gan­trans­plan­tation. Da keine Daten zur Anwendung von Ta­fa­mi­dis bei Patienten nach Or­gan­trans­plan­tation vorliegen, sollte Ta­fa­mi­dis bei Patienten, die eine Or­gan­trans­plan­tation erhalten, abgesetzt werden.

Ein Anstieg in Le­berfunktionstests und eine Verringerung von Thyroxin kön­nen auftreten (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Durch die gleichzeitige Anwendung von Ta­fa­mi­dis mit Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­ins (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) kann sich die Exposition ge­genüber dem BCRP-Substrat erhöhen. Im Fall ei­ner gleichzeitigen Anwendung sollten die Patienten auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem BCRP-Substrat überwacht werden. Eine Dosisreduktion des BCRP-Substrats kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimit­tel enthält nicht mehr als 44 mg Sor­bi­tol (Ph. Eur.) (E 420) pro Kapsel. Sor­bi­tol ist eine Quelle für Fruc­to­se.

Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) -haltiger Arzneimit­tel und die Einnahme von Sor­bi­tol (oder Fruc­to­se) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sor­bi­tolgehalt oral an­ge­wendeter Arzneimit­tel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral an­ge­wendeten Arzneimit­teln beeinflussen.

In ei­ner klinischen Studie an gesunden Probanden bewirkten 20 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min keine Induktion oder Inhibition des Cytochrom-P450-Enzyms CYP3A4.

Ta­fa­mi­dis hemmt in vitro den Efflux-Transporter BCRP mit ei­ner IC50 = 1,16 µm und könnte in klinischen relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zu Arzneimit­telinteraktionen mit Substraten dieses Transporters (z. B. Me­tho­tre­xat, Ro­su­va­sta­tin, Ator­va­sta­tin, Api­xa­ban, Ri­va­ro­xa­ban, Ima­ti­nib) führen. In ei­ner klinischen Studie an gesunden Teilnehmern erhöhte sich die Exposition ge­genüber dem BCRP-Substrat Ro­su­va­sta­tin nach mehreren täglichen Einnahmen von 61 mg Ta­fa­mi­dis um das et­wa 2-Fache. Daher sollten die Patienten auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem BCRP-Substrat überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Ta­fa­mi­dis an­ge­wendet wird. Eine Dosisreduktion des BCRP-Substrats kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In ähnlicher Weise hemmt Ta­fa­mi­dis die Aufnahmetransporter OAT1 und OAT3 (or­ganische Anionen‑Transporter) mit ei­ner IC50 = 2,9 µm bzw. IC50 = 2,36 µm und könnte in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zu Arzneimit­telinteraktionen mit Substraten dieser Transporter (z. B. nicht‑steroidale Entzündungshemmer, Bumetanid, Fu­ro­se­mid, La­mi­vu­din, Me­tho­tre­xat, Osel­ta­mi­vir, Tenofovir, Gan­ci­clo­vir, Adefovir, Cidofovir, Zi­do­vu­din, Zalcitabin) führen. Basierend auf In-vitro-Daten wurde ermit­telt, dass die prognostizierten maximalen Ver­än­de­run­gen der AUC von Substraten der OAT1 und OAT3 bei der Dosis von 61 mg Ta­fa­mi­dis unter 1,25 liegen. Daher wird nicht davon ausgegangen, dass eine Hemmung von OAT1- oder OAT3-Transportern durch Ta­fa­mi­dis zu klinisch signifikanten Wechselwirkungen führt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, die die Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Ta­fa­mi­dis untersuchten.

Anomalien in Labortests

Ta­fa­mi­dis kann die Se­rum­kon­zen­tra­tionen des Gesamt-Thyroxins verringern, ohne gleichzeitige Veränderung des freien Thyroxins (T4) oder des Thyreotropins (Thyroid Stimulating Hormone, TSH). Diese Beobachtung hinsichtlich der Gesamt-Thyroxin-Werte ist wahrscheinlich das Ergebnis ei­ner re­du­zierten Bindung von Thyroxin an oder dessen Verdrängung von TTR aufgrund der hohen Bindungsaffinität von Ta­fa­mi­dis an den TTR-Thyroxin-Rezeptor. Es wurden keine ent­sprechenden klinischen Befunde be­ob­ach­tet, die mit ei­ner Schilddrüsenfunktionsstörung im Einklang stehen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen wegen der langen Halbwertszeit während der Be­handlung mit Ta­fa­mi­dis und nach Be­handlungsende noch für 1 Monat kontrazeptive Maßnahmen durchführen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Ta­fa­mi­dis bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ta­fa­mi­dis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden Daten bei Tieren zeigten, dass Ta­fa­mi­dis in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ta­fa­mi­dis soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

In nicht klinischen Studien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Auf der Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils von Ta­fa­mi­dis wird kein oder ein zu vernachlässigender Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen angenommen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 176 Patienten mit ATTR-CM ge­genüber 80 mg (Gabe als 4 x 20 mg) Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min wider, das in ei­ner 30-monatigen placebokontrollierten Studie täglich verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen bei Patienten, die mit 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min behandelt wurden, war im Allgemeinen ähnlich und mit Placebo vergleichbar.

Die folgenden unerwünschten Er­eignisse wurden im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten, die mit 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min behandelt wurden, berichtet: Flatulenz (8 Patienten [4,5 %] ge­genüber 3 Patienten [1,7 %]) und Anstieg im Le­berfunktionstest (6 Patienten [3,4 %] ge­genüber 2 Patienten [1,1 %]). Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.

Es sind Sicherheitsdaten für 61 mg Ta­fa­mi­dis aus ei­ner offenen Langzeitverlängerungsstudie verfügbar.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) und Häufigkeitskategorien nach fol­gen­der Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10) und ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb der Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen aus kumulativen klinischen Daten von ATTR-CM Patienten aufgeführt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Symptome

Es liegen nur minimale klinische Er­fahrungen mit Überdosierungen vor. Während klinischer Prüfungen nahmen zwei Patienten mit der Di­a­gno­se ATTR-CM versehentlich eine Einzeldosis von 160 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min ein, ohne dass in diesem Zusammenhang unerwünschte Er­eignisse auftraten. Die höchste an gesunde Probanden in ei­ner klinischen Prüfung verabreichte Dosis betrug 480 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min als Einzeldosis. Bei dieser Dosis gab es ein gemeldetes behandlungsbedingtes unerwünschtes Er­eignis, und zwar ein leichtes Hordeolum.

Be­handlung

Im Fall ei­ner Überdosierung sind je nach Bedarf unterstützende Standardmaßnahmen anzuwenden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX08

Wirkmechanismus

Ta­fa­mi­dis ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Ta­fa­mi­dis bindet an den Thyroxin‑Bindungsstellen des TTR, stabilisiert so das Tetramer und verlangsamt die Spaltung in Mo­no­mere, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im amyloidogenen Prozess.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Transthyretin-Amyloidose ist eine stark beeinträchtigende Er­krankung, die durch die Anreicherung verschiedener nicht löslicher fibrillärer Pro­te­ine, bzw. von Amyloid, in den Ge­we­ben verursacht wird, und zwar in Men­gen, die aus­reichen, um die normale Funktion zu beeinträchtigen. Die Spaltung des Transthyretin‑Tetramers in Mo­no­mere ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Pathogenese der Transthyretin-Amyloidose. Die gefalteten Mo­no­mere durchlaufen eine par­tielle Denaturierung, wodurch alterna­tiv gefaltete monomere amyloidogene Zwischenprodukte gebildet werden. Diese setzen sich dann fehlerhaft in lösliche Oligomere, Profilamente, Filamente und Amyloidfibrillen zusammen. Ta­fa­mi­dis bindet mit negativer Kooperativität an die beiden Thyroxin­Bindungsstellen der na­ti­ven tetrameren Form von Transthyretin und verhindert so die Aufspaltung in Mo­no­mere. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Ta­fa­mi­dis bei Patienten mit ATTR-CM.

Ein TTR-Stabilisierungs-Assay wurde als pharmakodynamischer Marker verwendet und untersuchte die Stabilität des TTR-Tetramers.

Ta­fa­mi­dis stabilisierte sowohl das Wildtyp-TTR-Tetramer als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, die nach einmal täglicher Dosisgabe von Ta­fa­mi­dis klinisch getestet wurden. Ta­fa­mi­dis stabilisierte außerdem das TTR-Tetramer für 25 ex vivo getestete Varianten, wodurch eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen gezeigt wurde.

In ei­ner multizentrischen, internationalen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Studie (siehe Abschnitt zur klinischen Wirk­samkeit und Sicherheit) wurde in Monat 1 eine TTR-Stabilisierung festgestellt, die bis Monat 30 aufrechterhalten wurde.

Die Ergebnisse für mit Herzinsuffizienz assoziierte Biomarker (NT-proBNP und Troponin I) fielen zugunsten von Vyndaqel im Vergleich zu Placebo aus.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit wurde in ei­ner multizentrischen, internationalen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, 3-armigen Studie bei 441 Patienten mit Wildtyp‑ oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.

Die Patienten wurden entweder zu einmal täglich Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min 20 mg (n = 88) oder 80 mg (verabreicht als vier 20-mg-Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min-Kapseln, n = 176) oder zu ei­nem identischen Placebo (n = 177) randomisiert, zusätzlich zur Standardtherapie (z. B. Diuretika), über einen Zeitraum von 30 Monaten. Die Be­handlungszuweisung wurde nach Vorliegen oder Nichtvorliegen ei­nes hereditären TTR-Genotyps sowie nach Schwere der Er­krankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 beschreibt die demografischen Patientendaten und die Merkmale bei Baseline.

Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Merkmale bei Baseline

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloid, NYHA = New York Heart Association.

Bei der primären Analyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Finkelstein-Schoenfeld-Methode (F-S) auf die Gesamtmortalität und die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, definiert als die Anzahl der Fälle, in denen ein Patient aufgrund kardiovaskulär bedingter Morbidität ins Krankenhaus eingewiesen wird, verwendet. Die Methode verglich jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum; dabei wurde paarweise auf hierarchische Weise vorgegangen, wobei zuerst die Gesamtmortalität gefolgt von der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, wenn eine Differenzierung der Patienten basierend auf der Mortalität nicht möglich war, herangezogen wurde.

Bei dieser Analyse wurde in der Grup­pe mit der gepoolten Ta­fa­mi­dis-Dosis von 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduzierung (p = 0,0006) der Gesamtmortalität und der Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen gezeigt (Tabelle 2).

Tabelle 2: Primäranalyse der Gesamtmortalität und der Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen mit­tels Finkelstein-Schoenfeld (F-S)-Methode

* Herztransplantationen und Implantationen von Systemen zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion werden als Anzeichen für ein nahendes Endstadium angesehen. Daher werden diese Patienten in der Analyse als mit Todesfällen gleichwertig behandelt. Aus diesem Grund sind diese Patienten in dem Wert „Anzahl der Patienten, die in Monat 30 noch lebten“ nicht enthalten, selbst wenn die Patienten basierend auf der Folgeuntersuchung des Vitalstatus in Monat 30 noch am Leben sind.
† Deskriptiver Mittelwert unter jenen, die den 30-Monats-Zeitraum überlebten.

Die Analyse der einzelnen Komponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigte außerdem signifikante Reduzierungen bei Ta­fa­mi­dis im Vergleich zu Placebo.

Die Hazard Ratio aus dem Cox-Proportional-Gefahrenmodell für die Gesamtmortalität für gepooltes Ta­fa­mi­dis betrug 0,698 (95 %-KI 0,508, 0,958), was eine 30,2%ige Reduzierung des Sterberisikos relativ zur Placebogruppe zeigt (p = 0,0259). Eine Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Er­eignis „Gesamtmortalität“ ist in Abbildung 1 gezeigt.

Abbildung 1: Gesamtmortalität^*

* Herztransplantationen und Systeme zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion wurden als Todesfälle behandelt. Hazard Ratio aus dem Cox‑Proportional-Gefahrenmodell mit Be­handlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) und Baseline‑Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) (NYHA-Klasse I und II kombiniert sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.

Unter Anwendung von Ta­fa­mi­dis gab es im Vergleich zu Placebo signifikant weni­ger kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen, mit ei­ner Reduzierung des Risikos um 32,4 % (Tabelle 3).

Tabelle 3: Kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen

Abkürzung: NYHA = New York Heart Association.
* Diese Analyse basierte auf ei­nem Poisson-Regressionsmodell mit Be­handlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), Baseline‑Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) (NYHA-Klasse I und II kombiniert sowie NYHA-Klasse III), Interaktion zwischen Be­handlung und TTR-Genotyp und Interaktion zwischen Be­handlung und NYHA-Baseline-Klassifikation als Faktoren.

Der Be­handlungseffekt von Ta­fa­mi­dis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand wurde mithilfe des 6‑Minuten-Gehtests (6MGT) und des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)-Score beurteilt (be­ste­hend aus den Domänen Gesamtsymptome, körperliche Einschränkungen, Lebensqualität und soziale Einschränkungen). Ein signifikanter Be­handlungseffekt zugunsten von Ta­fa­mi­dis wurde erstmals in Monat 6 be­ob­ach­tet und blieb sowohl im Hinblick auf die Gehstrecke im 6MGT als auch im Hinblick auf den KCCQ-OS-Score bis Monat 30 konstant erhalten (Tabelle 4).

Tabelle 4: 6MGT und KCCQ-OS sowie Scores der Komponenten-Domänen

* Höhere Werte als Hinweis auf besseren Gesundheitszustand
Abkürzungen: 6MGT = 6-Minuten-Gehtest; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; KI = Konfidenzintervall.

Die mit der F-S-Methode ermit­telten Ergebnisse (dargestellt als Win‑Ratio) für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen) fielen nach Dosis und in allen Subgruppen (Wildtyp, hereditär und NYHA‑Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) im Vergleich zu Placebo konstant zugunsten von Ta­fa­mi­dis aus, außer im Hinblick auf die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen in NYHA‑Klasse III (Abbildung 2), die in der mit Ta­fa­mi­dis behandelten Grup­pe höher ist als bei Placebo (siehe Abschnitt 4.2). Analysen des 6MGT und des KCCQ-OS fielen im Vergleich zu Placebo in jeder Subgruppe ebenfalls zugunsten von Ta­fa­mi­dis aus.

Abbildung 2: Mit der F-S-Methode ermit­telte Ergebnisse und Komponenten nach Subgruppe und Dosis

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloid, F-S = Finkelstein‑Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.
* F-S-Ergebnisse dargestellt als Win-Ratio (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen). Die Win-Ratio ist die Anzahl der Paare mit „Gewinnen“ des behandelten Patienten dividiert durch die Anzahl der Paare mit „Gewinnen“ des Placebo-Patienten.
Herztransplantationen und Systeme zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion wurden als Todesfälle behandelt.

Bei der individuellen Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe re­du­zierte Ta­fa­mi­dis im Vergleich zu Placebo die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär-bedingter Hospitalisierungen, und zwar sowohl für die 80-mg- als auch für die 20-mg-Dosis (p = 0,0030 bzw. p = 0,0048). Die Ergebnisse der Primäranalyse sowie der 6MWT und KCCQ-OS in Monat 30 waren im Vergleich zu Placebo bei der 80-mg- und 20-mg-Dosis von Ta­fa­mi­dis statistisch signifikant, mit ähnlichen Ergebnissen für beide Dosierungen.

Es sind keine Daten zur Wirk­samkeit von 61 mg Ta­fa­mi­dis verfügbar, da diese Formulierung nicht in der dop­pel­blinden, placebokontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Phase-3-Studie untersucht wurde. Die relative Bioverfügbarkeit von 61 mg Ta­fa­mi­dis ist ähnlich wie bei 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min im Steady State (siehe Abschnitt 5.2).

Eine supra-therapeutische orale Einzeldosis von 400 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min-Lösung zeigte bei gesunden Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ta­fa­mi­dis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Transthyretin-Amyloidose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Bei einmal täglicher oraler Anwendung der Weichkapsel wird die maximale Spitzenkon­zentration (C_max) im Nüchternzustand im Median (t_max) innerhalb von 4 Stunden für 61 mg Ta­fa­mi­dis bzw. innerhalb von 2 Stunden für 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min (4 x 20 mg) nach der Einnahme erreicht. Die gleichzeitige Einnahme ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit änderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmaß der Resorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Ta­fa­mi­dis mit oder ohne Nahrung.

Verteilung

Ta­fa­mi­dis wird im Plasma in hohem Maße an Pro­te­ine ge­bun­den (> 99 %). Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 18,5 Liter.

Das Ausmaß der Bindung von Ta­fa­mi­dis an Plas­ma­pro­tei­ne wurde unter Verwendung von tierischem und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Ta­fa­mi­dis zu TTR ist höher als die zu Al­bu­min. Daher bindet Ta­fa­mi­dis trotz der signifikant hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen von Al­bu­min (600 μM) im Vergleich zu TTR (3,6 μM) im Plasma bevorzugt an TTR.

Biotransformation und Elimination

Es gibt keine eindeutigen Belege für eine Exkretion von Ta­fa­mi­dis über die Galle beim Men­schen. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Ta­fa­mi­dis über eine Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route der Biotransformation ist beim Men­schen plausibel, da et­wa 59 % der eingenommenen Gesamtdosis im Stuhl und et­wa 22 % im Urin nachgewiesen werden. Basierend auf populationspharmakokinetischen Ergebnissen beträgt die scheinbare orale Clearance von Ta­fa­mi­dis 0,263 l/h und die populationsspezifische mittlere Halbwertszeit ca. 49 Stunden.

Dosis- und Zeitlinearität

Die Exposition durch eine einmal tägliche Einnahme von Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min stieg mit ei­ner Erhöhung der Dosis auf eine Einzeldosis von bis zu 480 mg und mehrere Dosen von bis zu 80 mg/Tag an. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder fast proportional zur Dosis. Im Zeitverlauf stagnierte die Ta­fa­mi­dis-Clearance.

Die relative Bioverfügbarkeit von 61 mg Ta­fa­mi­dis ist ähnlich wie bei 80 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min im Steady State. Ta­fa­mi­dis und Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min sind auf Ba­sis der mg-Angaben nicht ge­geneinander austauschbar.

Die pharmakokinetischen Parameter waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme von 20 mg Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min vergleichbar, was auf das Fehlen ei­ner Induktion oder Inhibition des Ta­fa­mi­dis-Metabolismus hinweist.

Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von 15 mg bis 60 mg Ta­fa­mi­dis‑Me­glu­min-Lö­sung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion

Die pharmakokinetischen Daten wiesen auf eine verminderte systemische Exposition (et­wa 40 %) und erhöhte Gesamtclearance (0,52 l/h vs. 0,31 l/h) von Ta­fa­mi­dis-Me­glu­min bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9 einschließlich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin, die auf einen hö­he­ren An­teil von nicht ge­bun­denem Ta­fa­mi­dis zurückzuführen ist. Da Patienten mit mä­ßi­ger Beeinträchtigung der Le­berfunktion nied­ri­gere TTR‑Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich, weil die Stöchiometrie von Ta­fa­mi­dis und sei­nem Zielprotein TTR für eine Stabilisierung des TTR-Tetramers aus­reichend wäre. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion ist die Exposition ge­genüber Ta­fa­mi­dis nicht bekannt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ta­fa­mi­dis wurde nicht spezifisch in ei­ner speziell angelegten Studie mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Der Einfluss der Krea­tinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Ta­fa­mi­dis wurde in ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von mehr als 18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen wiesen darauf hin, dass bei der scheinbaren oralen Clearance von Ta­fa­mi­dis zwischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 80 ml/min und Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von mindestens 80 ml/min kein Unterscheid be­steht. Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht für erforderlich gehalten.

Ältere Patienten

Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren einen um durchschnittlich 15 % nied­ri­geren Schätzwert für die scheinbare orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Allerdings führt der Unterscheid bei der Clearance im Vergleich zu jüngeren Patienten zu ei­ner Erhöhung der mittleren C_max und der AUC um < 20 % und ist nicht klinisch signifikant.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Be­ziehungen

In-vitro-Daten legten nahe, dass Ta­fa­mi­dis die Cytochrom-P450-En­zy­me CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 nicht signifikant hemmt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Ta­fa­mi­dis aufgrund der Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 zu klinisch relevanten Arzneimit­telwechselwirkungen führt.

In-vitro-Studien legen nahe, dass es unwahrscheinlich ist, dass Ta­fa­mi­dis in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen systemische Wechselwirkungen mit Substraten der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) verursacht. Ta­fa­mi­dis kann die Ak­ti­vi­tät von UGT1A1 im Darm hemmen.

Ta­fa­mi­dis zeigte ein geringes Potenzial zur systemischen und im Gastroin­tes­ti­naltrakt stattfindenden Hemmung des Multidrug-Resistance-Pro­te­ins (MDR1) (auch als P-Glykoprotein bzw. P-gp bekannt) sowie zur Hemmung des or­ganischen Katio­nen­trans­por­ters 2 (OCT2), des Multidrug and To­xin Extrusion Transporter 1 (MATE1) und des MATE2K, des or­ganische Anionen transportierenden Poly­pep­tids 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3 in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und in Studien zur Karzinogenität erschien die Le­ber als ein Zielor­gan der Toxizität bei den ver­schie­de­nen untersuchten Spezies. Le­bereffekte wurden bei Expositionen von et­wa dem Äquivalent der AUC im Steady State beim Men­schen bei ei­ner klinischen Dosis von 61 mg Ta­fa­mi­dis be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie zur Entwicklungstoxizität an Ka­nin­chen wurden bei Expositionen von et­wa dem ≥ 2,1‑fachen der AUC im Steady State beim Men­schen bei ei­ner klinischen Dosis von 61 mg Ta­fa­mi­dis eine geringe Zunahme von Skelettmissbildungen und -variationen, Totgeburten bei wenigen Weibchen, geringeres em­bryofe­tales Überleben und eine Reduktion des Fetalgewichts be­ob­ach­tet.

In der Ta­fa­mi­dis-Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach Gabe von Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag an die Muttertiere in der Gestation und Laktationszeit ein vermindertes Überleben und Gewicht der Jungtiere be­ob­ach­tet. Ein vermindertes Gewicht der Jungtiere war bei 15 mg/kg/Tag bei Männchen mit ei­ner verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in ei­nem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis be­ob­ach­tet. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Gabe ei­ner Dosis an die Muttertiere in der Gestation und Laktationszeit mit Ta­fa­mi­dis 5 mg/kg/Tag (hu­manäquivalente Ta­fa­mi­dis-Dosis = 0,8 mg/kg/Tag), was et­wa der klinischen Dosis von 61 mg Ta­fa­mi­dis ent­spricht.

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne (E 441)
Gly­ce­rol (E 422)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Sor­bi­tan
Sor­bi­tol (Ph. Eur.) (E 420)
Man­ni­tol (Ph. Eur.) (E 421)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Kap­sel­in­halt

Ma­cro­gol 400 (E 1521)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Po­vi­don (K 90)
Bu­tyl­hy­dro­xy­tolu­ol (Ph. Eur.) (E 321)

Druck­tin­te (Opa­co­de weiß)

Etha­nol
2-Pro­pa­nol (Ph. Eur.)
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Ma­cro­gol 400 (E 1521)
Poly­vi­nyl­ace­tat­phtha­lat
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Am­mo­ni­um­hy­dro­xid 28 % (E 527)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/ PA/ Al/ PVC//Al).

Packungsgrößen: eine Packung mit 30 x 1 Weichkapsel und eine Mehrfachpackung mit 90 (3 Packungen mit 30 x 1) Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.