Entyvio^® 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze / Fertigpen

Colitis ulcerosa

Entyvio wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor‑alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­gen eine ent­sprechende Be­handlung aufweisen.

Morbus Crohn

Entyvio wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefak­tor‑alpha (TNFα)‑Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit ge­gen eine ent­sprechende Be­handlung aufweisen.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn verfügt (siehe Abschnitt 4.4). Den Patienten sollte die Gebrauchsinformation ausgehändigt werden.

Dosierung

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Die empfohlene Dosierung von subkutanem Ve­do­li­zu­mab als Erhaltungstherapie nach mindestens 2 intravenösen Infusionen beträgt 108 mg, verabreicht als subkutane In­jektion einmal alle 2 Wochen. Die erste subkutane Dosis sollte anstelle der nächsten geplanten intravenösen Dosis und danach alle 2 Wochen verabreicht werden.

Intravenöse Dosierung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation für Entyvio 300 mg Pul­ver für ein Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um zu bestimmen, ob Patienten, bei denen das Ansprechen während der Erhaltungstherapie mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab abnimmt, von ei­ner Erhöhung der Dosierungsfrequenz profitieren würden.

Es liegen keine Daten zur Umstellung von Patienten von subkutanem Ve­do­li­zu­mab auf intravenöses Ve­do­li­zu­mab während der Erhaltungstherapie vor.

Bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab angesprochen haben, kön­nen Cor­ti­co­ste­roide nach der üblichen Vorgehensweise re­du­ziert und/oder abgesetzt werden.

Erneute Be­handlung und versäumte Dosis/Dosen
Wenn die Be­handlung mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab unterbrochen wurde oder wenn ein Patient eine/mehrere geplante Dosis/Dosen subkutanes Ve­do­li­zu­mab versäumt hat, sollte dem Patienten geraten werden, die nächste subkutane Dosis so bald wie möglich und danach alle 2 Wochen zu injizieren.

In klinischen Studien wurden die Be­handlungspausen bis zu 46 Wochen ausgedehnt. Die Wirk­samkeit wurde wiederher­ge­stellt, ohne dass es bei der Wiederaufnahme der Be­handlung mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab zu ei­ner erkennbaren Zunahme der Nebenwirkungen oder Reaktionen an der In­jektionsstelle kam (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosis­an­pas­sung für ältere Patienten ist nicht erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nieren‑ oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Ve­do­li­zu­mab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Dosis­emp­fehl­ung­en kön­nen nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ve­do­li­zu­mab bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Entyvio In­jektionslösung (in ei­ner Fertigspritze oder in ei­nem Fertigpen) ist nur zur subkutanen In­jektion bestimmt.

Nach ei­ner ent­sprechenden Einweisung in die korrekte Technik der subkutanen In­jektion kann ein Patient oder dessen Pflegeperson die subkutane In­jektion mit Ve­do­li­zu­mab vornehmen, wenn der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen hält. Ausführliche Anwendungshinweise für die Ver­ab­rei­chung mit der Fertigspritze oder dem Fertigpen sind in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten.

Weitere Hinweise zur Vorbereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive schwere Infektionen wie Tu­berkulose (TBC), Sepsis, Cytome­galievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

In klinischen Studien wurden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet, deren Schweregrad in den meisten Fällen mild bis mit­telschwer war (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn eine ana­phy­laktische Reaktion oder andere schwere Reaktion auftritt, muss die Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab sofort beendet und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden. (siehe Abschnitt 4.3).

Infektionen

Ve­do­li­zu­mab ist ein Integrin‑Antagonist mit selektiver Wirkung im Gastroin­tes­ti­naltrakt, bei dem keine systemische immunsuppressive Ak­ti­vi­tät nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, ge­gen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen darf die Be­handlung nicht eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind, und die Ärzte sollten in Betracht ziehen, die Be­handlung bei solchen Patienten abzusetzen, bei denen sich während der Langzeitbehandlung mit Ve­do­li­zu­mab eine schwere Infektion entwickelt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit ei­ner kontrollierten chronischen schweren Infektion oder ei­ner Vorgeschichte von wiederkehrenden schweren Infektionen in Betracht gezogen wird. Die Patienten sollten vor, während und nach der Be­handlung engmaschig auf Infektionen überwacht werden.

Ve­do­li­zu­mab ist bei Patienten mit aktiver Tu­berkulose kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor Beginn der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab müssen die Patienten nach den lokalen Richtlinien auf Tu­berkulose untersucht werden. Wird eine latente Tu­berkulose diagnostiziert, muss eine geeignete Be­handlung mit Tu­berkulostatika unter Einhaltung der lokalen Richtlinien eingeleitet werden, bevor eine Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab begonnen wird. Bei Patienten, bei denen unter ei­ner Ve­do­li­zu­mab‑Therapie eine Tu­berkulose diagnostiziert wird, muss die Ve­do­li­zu­mab‑Therapie unterbrochen werden, bis die Tu­berkulose‑Infektion abgeklungen ist.

Unter Therapie mit einigen Integrin‑Antagonisten und einigen systemischen Immunsuppressiva wurde eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) be­ob­ach­tet, eine seltene und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion, die durch das John Cunningham (JC)‑Vi­rus verursacht wird. Durch die Bindung an das α₄β₇‑Integrin auf Lym­pho­zy­ten, die in die Darmwand eindringen, übt Ve­do­li­zu­mab eine immunsuppressive Wirkung spezifisch auf den Darm aus. Bei gesunden Probanden wurden zwar keine systemischen immunsuppressiven Wirkungen nachgewiesen, bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die systemischen Auswirkungen auf das Immunsystem jedoch nicht bekannt.

Das me­di­zinische Fachpersonal sollte Patienten unter Ve­do­li­zu­mab auf jedes neue Auftreten bzw. jede Verschlechterung von neurologischen Symptomen überwachen und bei deren Auftreten eine Überweisung an einen Neurologen in Betracht ziehen. Wenn eine PML vermutet wird, muss die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab unterbrochen werden, und wenn sich die Di­a­gno­se bestätigt, muss die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden.

Malignität

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn be­steht ein erhöhtes Malignitätsrisiko. Immunmodulatorische Arzneimit­tel kön­nen das Malignitätsrisiko erhöhen.

Vorangegangene und gleichzeitige Be­handlung mit Biologika

Für Ve­do­li­zu­mab sind für Patienten, die zuvor mit Na­ta­li­zu­mab oder Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, keine Daten aus klinischen Studien vorhanden. Falls die Anwendung von Ve­do­li­zu­mab in dieser Patientengruppe in Betracht gezogen wird, sind ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Patienten, die zuvor Na­ta­li­zu­mab erhielten, sollten, wenn es der klinische Zustand des Patienten zulässt, in der Regel mindestens 12 Wochen warten, bevor eine Therapie mit Ve­do­li­zu­mab eingeleitet wird.

Über die gleichzeitige Anwendung von biologischen Immunsuppressiva mit Ve­do­li­zu­mab stehen keine Daten aus klinischen Studien zur Verfügung. Daher wird die Verwendung von Ve­do­li­zu­mab bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Lebendimpfstoffe und orale Impf­stoffe

In ei­ner Placebo‑kontrollierten Studie an gesunden Probanden re­du­zierte eine Einzeldosis von 750 mg Ve­do­li­zu­mab bei Personen, die intramuskulär mit 3 Dosen ei­nes re­kom­bi­nanten He­pa­ti­tis‑B‑Oberflächen‑Anti­gens geimpft wurden, nicht die schützende Immunität ge­gen He­pa­ti­tis‑B‑Vi­ren. Bei mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten wurden nach Einnahme ei­nes oralen Impf­stof­fes mit in­ak­ti­vier­ten Cho­le­ra‑Bak­te­rien nied­ri­gere Serokonversionsraten be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen auf andere orale oder nasale Impf­stoffe sind unbekannt. Es wird empfohlen, allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Ve­do­li­zu­mab alle Impfungen nach den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen zu verabreichen. Patienten, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt werden, kön­nen weiterhin Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten oder abgetöteten Impf­stoffen erhalten. Es gibt keine Daten über Sekundärübertragungen von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Ve­do­li­zu­mab erhalten. Die Ver­ab­rei­chung von Grippe‑Impfstoff sollte per In­jektion nach der üblichen klinischen Praxis erfolgen. Andere Lebendvakzine sollten unter der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Die Induktion ei­ner Remission bei Morbus Crohn

Die Induktion der Remission bei Morbus Crohn kann bei einigen Patienten bis zu 14 Wochen dauern. Die Gründe hierfür sind nicht vollständig bekannt, und hängen möglicherweise mit dem Wirkmechanismus zusammen. Dies sollte berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer aktiver Er­krankung, die zuvor nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Die explorativen Subgruppen‑Analysen der klinischen Studien weisen für Morbus Crohn darauf hin, dass Ve­do­li­zu­mab bei Patienten ohne gleichzeitige Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den weni­ger wirksam zur Induktion ei­ner Remission bei Morbus Crohn sein könnte, als bei den Patienten, die gleichzeitig Cor­ti­co­ste­roide einnehmen (unabhängig von gleichzeitig verabreichten Immunmodulatoren, siehe Abschnitt 5.1).

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ge­halt an Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimit­tel enthält 1,48 mg Poly­sor­bat 80 in jeder Entyvio 108 mg Fertigspritze oder jedem Fertigpen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Ve­do­li­zu­mab wurde bei erwachsenen Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn unter gleichzeitiger Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren (Aza­thi­oprin, 6‑Mer­cap­to­pu­rin und Me­tho­tre­xat) und Ami­nosalizylaten untersucht. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung solcher Mittel keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab hatte. Die Wirkung von Ve­do­li­zu­mab auf die Pharmakokinetik von häufig gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln wurde nicht untersucht.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und insbesondere oral verabreichte Lebendimpfstoffe sollten während ei­ner Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Gebärfä­hi­ge Frauen sollten zur Vermeidung ei­ner Schwangerschaft geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und diese mindestens 18 Wochen nach der letzten Gabe fortführen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ve­do­li­zu­mab bei Schwangeren vor.

In ei­ner kleinen prospektiven Beobachtungsstudie an 99 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden, betrug die Rate schwerer Geburtsfehler 7,4 % und 5,6 % bei 76 Frauen mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die mit anderen Biologika behandelt wurden (bereinigtes relatives Risiko (RR) 1,07, 95 % Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll möglichst eine Anwendung von Ve­do­li­zu­mab während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich das po­ten­zielle Risiko für die Mutter und den Fötus.

Stillzeit

Ve­do­li­zu­mab wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Wirkung von Ve­do­li­zu­mab auf gestillte Säuglinge sowie die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind nicht bekannt. In ei­ner reinen Laktationsstudie, in der die Kon­zen­tra­tion von Ve­do­li­zu­mab in der Muttermilch von stillenden Frauen mit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Ve­do­li­zu­mab erhielten, untersucht wurde, betrug die Kon­zen­tra­tion von Ve­do­li­zu­mab in der Muttermilch et­wa 0,4 % bis 2,2 % der mütterlichen Se­rum­kon­zen­tra­tion aus früheren Studien mit Ve­do­li­zu­mab. Die geschätzte durchschnittliche Tagesdosis von Ve­do­li­zu­mab, die der Säugling aufnahm, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was et­wa 21 % der körpergewichtsbereinigten durchschnittlichen Tagesdosis der Mutter ent­spricht.

Beim Einsatz von Ve­do­li­zu­mab sind sowohl der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter als auch das po­ten­zielle Risiko für das Kind zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Ve­do­li­zu­mab auf die menschliche Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht formell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Ve­do­li­zu­mab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da bei ei­ner kleinen Anzahl der Patienten Schwindelgefühl berichtet wurde.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, In­flu­enza und Sinusitis), Kopf­schmerzen, Übelkeit, Fieber, Ermüdung/Fatigue, Husten, Ar­thral­gie.

Bei Patienten, die subkutan Ve­do­li­zu­mab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich des allgemeinen Sicherheitsprofils und der Nebenwirkungen im Vergleich zu dem Sicherheitsprofil be­ob­ach­tet, das in klinischen Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab be­ob­ach­tet wurde. Eine Ausnahme hiervon sind Reaktionen an der In­jektionsstelle (bei subkutaner Ver­ab­rei­chung).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Er­fahrungen aus den klinischen Studien und bisherigen Er­fahrungen nach der Markteinführung und wird nach Organsystemen aufgelistet. Innerhalb der Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle

Reaktionen an der In­jektionsstelle (einschließlich Schmerzen, Ödemen, Ery­themen oder Pruritus) wurden bei 5,1 % der Patienten berichtet, die subkutanes Ve­do­li­zu­mab erhielten (gepoolte Sicherheitsanalyse). Keine davon führte zum Abbruch der Studienbehandlung oder zu Änderungen des Dosierungsschemas. Die meisten Reaktionen an der In­jektionsstelle klangen innerhalb von 1‑4 Tagen vollständig ab. Es gab keine Berichte über Anaphylaxie nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab.

Infektionen

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab betrug die Infektionshäufigkeit 0,85 pro Patientenjahr bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und 0,70 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis und Harn­wegs­in­fek­tio­nen. Die meisten Patienten setzten die Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab nach Abklingen der Infektion fort.

In den kontrollierten Studien GEMINI 1 und 2 mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab betrug die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und 0,06 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten. Im zeitlichen Verlauf gab es keine signifikante Zunahme der Anzahl von schwerwiegenden Infektionen.

In kontrollierten Studien und der offenen Erweiterungsstudie mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tu­berkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen‑Sepsis, Listerien‑Meningitis und Cytome­galievirus‑Colitis berichtet.

In klinischen Studien mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab lag die Infektionsrate bei den mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten bei 0,26 pro Patientenjahr. Die häufigsten Infektionen waren Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis und Grippe.

In klinischen Studien mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab lag die Rate schwerer Infektionen bei den mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten bei 0,02 pro Patientenjahr.

In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Ve­do­li­zu­mab war die Infektionsrate bei mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten mit ei­nem BMI von ≥ 30 kg/m² höher als bei Patienten mit ei­nem BMI von < 30 kg/m².

In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Ve­do­li­zu­mab wurde bei mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten, die vorher eine TNFα‑Antagonisten‑Therapie erhalten hatten, eine et­was höhere Inzidenz schwerer Infektionen gemeldet als bei Patienten, die zuvor keine TNFα‑Antagonisten‑Therapie erhalten hatten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 - 59
63225 Langen
Tel.: + 49 6103 77 0
Fax: + 49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 10 mg/kg (et­wa das 2,5‑Fache der empfohlenen Dosis) intravenös verabreicht. Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität be­ob­ach­tet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L04AG05.

Wirkmechanismus

Ve­do­li­zu­mab ist ein immunsuppressives Biologikum, das selektiv im Gastroin­tes­ti­naltrakt wirkt. Es ist ein hu­manisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an das α₄β₇‑Integrin bindet, welches bevorzugt auf in die Darmwand eindringenden T‑Helfer‑Lym­pho­zy­ten exprimiert wird. Durch die Bindung an α₄β₇ auf bestimmten Lym­pho­zy­ten hemmt Ve­do­li­zu­mab die Adhäsion dieser Zel­len an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM‑1), aber nicht an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül‑1 (VCAM‑1). MAdCAM‑1 wird hauptsächlich von den Darm‑Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T‑Lym­pho­zy­ten in Ge­we­be im Magen‑Darm‑Trakt. Ve­do­li­zu­mab bindet nicht an α₄β₁‑ und α_Eβ₇‑Integrine und hemmt nicht deren Funktion.

Das α₄β₇‑Integrin wird auf ei­ner speziellen Untergruppe der Gedächtnis‑T‑Lym­pho­zy­ten exprimiert, die vorzugsweise in den Magen‑Darm‑Trakt (GI) migrieren und eine Entzündung verursachen, die charakteristisch für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ist, die beide zu den chronisch‑entzündlichen immunologisch‑bedingten Er­krankungen des Magen‑Darm‑Traktes gehören. Ve­do­li­zu­mab re­du­ziert die Entzündungen im Magen‑Darm‑Trakt bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Die Hemmung der Interaktion von α4β7 mit MAdCAM‑1 durch Ve­do­li­zu­mab verhindert bei nicht‑hu­manen Primaten die Migration von in den Darm einwandernden Gedächtnis-T‑Helfer-Lym­pho­zy­ten durch das vaskuläre Endothel in das Parenchymgewebe und induzierte eine reversible 3‑fache Zunahme der Anzahl dieser Zel­len im peripheren Blut. Der murine Vorläufer von Ve­do­li­zu­mab linderte die Entzündung des Magen‑Darm‑Traktes bei Lisztaffen mit Colitis, die als Modell für Colitis ulcerosa verwendet werden.

Bei gesunden Probanden, Patienten mit Colitis ulcerosa oder Patienten mit Morbus Crohn, nehmen unter Ve­do­li­zu­mab die Neutrophilen, Basophilen, Eosinophilen, B‑Helfer‑ und zytotoxischen T‑Lym­pho­zy­ten, Gesamt‑Gedächtnis‑T‑Lym­pho­zy­ten, Mo­nozyten oder natürliche Killerzellen nicht zu, und im peripheren Blut lässt sich keine Leukozytose beobachten.

Ve­do­li­zu­mab beeinflusste die Immunabwehr und Entzündung des zen­tra­len Nervensystems in ei­nem Modell für Multiple Sklerose, der Experimentellen Autoimmun‑Enzephalomyelitis in nicht‑hu­manen Primaten nicht. Ve­do­li­zu­mab hatte bei Anti­genprovokation in der Lederhaut und in Muskeln keinen Einfluss auf die Im­mun­ant­wort (siehe Abschnitt 4.4). Im Gegensatz dazu hemmte Ve­do­li­zu­mab bei gesunden Probanden die Im­mun­ant­wort auf eine Anti­genprovokation im Magen‑Darm‑Trakt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität

Während der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab können sich Antikörper ge­gen Ve­do­li­zu­mab bilden, die meisten davon sind neu­tralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti‑Ve­do­li­zu­mab‑Antikörpern geht mit ei­ner erhöhten Clearance von Ve­do­li­zu­mab und geringeren klinischen Remissionsraten einher.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab in Dosierungen zwischen 0,2 und 10 mg/kg wurde > 95 % Sättigung der α₄β₇‑Re­zep­tor­en auf Untergruppen der an der Immunabwehr im Darm beteiligten zirkulierenden Lym­pho­zy­ten bei Patienten be­ob­ach­tet.

Ve­do­li­zu­mab beeinflusste die Einwanderung von CD4⁺‑ und CD8⁺‑Lym­pho­zy­ten in das ZNS nicht: Bei gesunden Probanden wurde im Liquor keine Veränderung des CD4⁺/CD8⁺‑Verhältnisses vor und nach der Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab be­ob­ach­tet. Diese Daten sind übereinstimmend mit Untersuchungen an nicht‑hu­manen Primaten, bei denen keine Auswirkungen auf die Immunabwehr des ZNS zu erkennen war.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Colitis ulcerosa – Ve­do­li­zu­mab zur intravenösen Ver­ab­rei­chung

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenösem Ve­do­li­zu­mab bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo‑Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo‑kontrollierten Studie nachgewiesen, die die Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 (GEMINI 1) untersuchte. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder des TNFα‑Antagonisten In­fli­xi­mab (einschließlich primären Non‑Respondern) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile Dosen oraler Ami­nosalizylate, Cor­ti­co­ste­roide und/oder immunmodulatorischer Arzneimit­tel erlaubt.

Für die Auswertung der Woche‑6‑Endpunkte wurden 374 Patienten dop­pel­blind randomisiert (3:2) und erhielten in Woche 0 und Woche 2 Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Reduktion des Mayo‑Gesamt‑Scores um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % vom Ausgangswert mit ei­ner gleichzeitigen Verringerung des rektalen Blutungs‑Subscores von ≥ 1 Punkt oder rektaler Blutungs‑Gesamt-Score von ≤ 1 Punkt) in Woche 6. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Der positive Effekt von Ve­do­li­zu­mab auf klinisches Ansprechen, Remission und Abheilung der Schleimhaut wurde sowohl bei Patienten be­ob­ach­tet, die vorher nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelt wurden, als auch bei denen, bei denen eine vorausgegangene Be­handlung mit ei­nem TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war.

In der Studie GEMINI 1 erhielten 2 Kohorten der Patienten Ve­do­li­zu­mab in Woche 0 und Woche 2: Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open‑Label‑Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab 300 mg. Um die Wirk­samkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 373 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden, und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten dop­pel­blind ab Woche 6 eine der folgenden Be­handlungen: Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Beginnend in Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten und Cor­ti­co­ste­roide erhielten, ein Cor­ti­co­ste­roid‑Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der untersuchten primären und sekundären Endpunkte.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. Bei et­wa ei­nem Drittel der Patienten hatte zuvor eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen. Von diesen Patienten erzielten 37 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen erhielten, 35 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen erhielten, und 5 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Verbesserungen bei anhaltendem klinischen Ansprechen (47 %, 43 %, 16 %), Abheilung der Schleimhaut (42 %, 48 %, 8 %), anhaltender klinischer Remission (21 %, 13 %, 3 %) und Cor­ti­co­ste­roid‑freier klinischer Remission (23 %, 32 %, 4 %) wurden in der Grup­pe festgestellt, bei der eine vorausgegangene Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war und die mit Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen bzw. Placebo behandelt wurden.

Patienten, bei denen in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen. Bei Verwendung von Mayo‑Subscores wurde ein klinisches Ansprechen in Woche 10 und Woche 14 bei ei­nem höheren Prozentsatz von Ve­do­li­zu­mab‑Patienten erreicht (32 % bzw. 39 %), im Vergleich zu Placebo‑Patienten (15 % bzw. 21 %).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality Of Life, HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ei­nem krankheitsspezifischen Instrument, und SF‑36 und EQ‑5D beurteilt, bei denen es sich um allgemeine Messinstrumente handelt. Die exploratorischen Analysen zeigen klinisch relevante Verbesserungen in den Ve­do­li­zu­mab‑Grup­pen. Die Verbesserungen waren im Vergleich zu der Placebo‑Grup­pe in Woche 6 und Woche 52 für EQ‑5D und EQ‑5D‑VAS‑Werte, alle IBDQ‑Subskalen (Darmsymptome, Körperfunktion, emotionale Funktion und soziale Funktion) und alle Subskalen des SF‑36 einschließlich der Physical Component Summary (PCS) und Mental Component Summary (MCS) signifikant größer.

Studienerweiterung
Patienten, die alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 25 % der Patienten in Woche 28 und in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo‑Grup­pe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden, und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 45 % der Patienten bis Woche 28 und bei 36 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde der Nutzen der Ve­do­li­zu­mab‑Be­handlung, der mit Mayo‑Subscores, Erreichen ei­ner klinischen Remission, und dem klinischen Ansprechen beurteilt wurde, für bis zu 196 Wochen nachgewiesen.

Colitis ulcerosa –Ve­do­li­zu­mab zur subkutanen Ver­ab­rei­chung

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von subkutanem Ve­do­li­zu­mab bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo‑Score 6 bis 12 mit endoskopischem Subscore ≥ 2) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Placebo‑kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden (VISIBLE 1). Bei den an der Studie VISIBLE 1 teilnehmenden Patienten (n = 383) hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder TNFα‑Antagonisten (einschließlich primärer Non‑Responder), versagt. Stabile orale Dosen von Ami­nosa­li­cy­laten, Cor­ti­co­ste­roi­den und/oder Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt.

Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf eine Open‑Label‑Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der Woche‑52-Endpunkte wurden 216 (56,4 %) Patienten dop­pel­blind randomisiert (2:1:1) und nach ei­nem der folgenden Schemata behandelt: subkutanes Ve­do­li­zu­mab 108 mg alle 2 Wochen, intravenöses Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 8 Wochen oder Placebo.

Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Ve­do­li­zu­mabgruppen und der Placebogruppe ähnlich. Der Mayo‑Score bei Baseline lag zwischen 9 und 12 (schwere Colitis ulcerosa) bei et­wa 62 % und zwischen 6 und 8 (mit­tel­schwe­re Colitis ulcerosa) bei et­wa 38 % der gesamten Studienpopulation.

Der primäre Endpunkt der Studie, die klinische Remission, war definiert als ein Mayo‑Gesamt‑Score von ≤ 2 Punkten mit kei­nem individuellen Subscore > 1 Punkt in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 der intravenösen Induktionstherapie mit Ve­do­li­zu­mab ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Das klinische Ansprechen war definiert als eine Reduktion des Mayo‑Gesamt‑Scores um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % im Vergleich zum Ausgangswert mit ei­ner gleichzeitigen Verringerung des Subscores für Rektalblutung um ≥ 1 Punkt oder ein absoluter Subscore für Rektalblutung ≤ 2 Punkte und kein in­di­vi­du­el­ler Subscore > 1 Punkt.

Tabelle 4 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte.

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52

^aDie Endpunkte werden in der Reihenfolge dargestellt, in der die Tests mit vorgegebener Reihenfolge zur Kontrolle von Typ‑1‑Fehlern bei 5 % durchgeführt wurden.
^bDie Placebogruppe umfasst diejenigen Patienten, die in Woche 0 und Woche 2 intravenöses Ve­do­li­zu­mab erhielten und zwischen Woche 6 und Woche 52 zu Placebo randomisiert wurden.
^cDie Schätzung des Be­handlungsunterschieds und des p‑Wertes für alle Endpunkte basiert auf der Cochran‑Mantel‑Haenszel‑Methode.
^dKlinische Remission: Mayo‑Gesamt‑Score von ≤ 2 Punkten und kein in­di­vi­du­el­ler Subscore > 1 Punkt in Woche 52
^eAbheilung der Schleimhaut: endoskopischer Mayo‑Subscore ≤ 1 Punkt
^fAnhaltendes klinisches Ansprechen: klinisches Ansprechen in den Wochen 6 und 52
^gAnhaltende klinische Remission: klinische Remission in den Wochen 6 und 52
^hCor­ti­co­ste­roid-freie Remission: Patienten, die bei Baseline orale Cor­ti­co­ste­roide eingenommen und die Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten und sich in Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Anzahl der Patienten, die bei Baseline orale Cor­ti­co­ste­roide eingenommen hatten, betrug n = 24 unter Placebo, n = 45 unter subkutanem Ve­do­li­zu­mab und n = 21 unter intravenösem Ve­do­li­zu­mab
n. s. = nicht signifikant (2‑seitiger p‑Wert > 0,05)

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, bei denen eine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie versagt hatte (37 %; n = 80), und Patienten, die zuvor nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelt worden waren (63 %; n = 136). Die Ergebnisse der in diesen Subgruppen mit Placebo bzw. subkutanem Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5. Ergebnisse der Studie VISIBLE 1 für Woche 52 analysiert nach Ansprechen auf eine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie

^aDie Anzahl der Patienten, bei denen eine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie versagt hatte und die bei Baseline orale Cor­ti­co­ste­roide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo, n = 22 für subkutanes Ve­do­li­zu­mab
^bDie Anzahl der Patienten, die keine frühere Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten erhalten hatten und die bei Baseline orale Cor­ti­co­ste­roide einnahmen, betrug n = 12 für Placebo und n = 23 für subkutanes Ve­do­li­zu­mab.

Die Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ei­nem krankheitsspezifischen Instrument, und dem allgemeinen Fragebogen zur Lebensqualität EuroQol‑5‑Dimension (EQ‑5D, einschließlich EQ‑5D‑VAS) bewertet. Die Arbeitsproduktivität wurde mit dem Fragebogen zur Arbeitsproduktivität und Beeinträchtigung der Aktivität (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, WPAI‑UC) bewertet. Die Verbesserungen der Werte bezogen auf IBDQ, EQ‑5D und WPAI‑UC wurden bei den Patienten, die mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden, in Woche 52 in stärkerem Maße aufrechterhalten als bei den Patienten unter Placebo.

Studienerweiterung
Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten, konnten an ei­ner offenen Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirk­samkeit der Be­handlung mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen.

Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als ein par­ti­el­ler Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1 Punkt definiert.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Patienten mit Colitis ulcerosa eine klinische Remission von bis zu 264 Wochen be­ob­ach­tet.

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und subkutanes Ve­do­li­zu­mab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Be­handlung 75,4 % (52/69).

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und intravenöses Ve­do­li­zu­mab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Be­handlung (52 Wochen intravenöse Be­handlung und 48 Wochen subkutane Be­handlung) 68,6 % (24/35).

Patienten der Studie VISIBLE 1, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten eine dritte Dosis Ve­do­li­zu­mab 300 mg durch intravenöse Infusion in Woche 6. Von den Patienten, die in Woche 6 eine dritte Dosis Ve­do­li­zu­mab 300 mg durch intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79,7 % (114/143) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten alle 2 Wochen subkutan Ve­do­li­zu­mab 108 mg. Bei diesen Patienten lag die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Be­handlung (14 Wochen intravenöse Be­handlung und 48 Wochen subkutane Be­handlung) bei 35,5 % (38/107).

Patienten in der Studie VISIBLE 1, die aufgrund ei­nes Therapieversagens vorzeitig aus der Studie ausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten wöchentlich 108 mg Ve­do­li­zu­mab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Be­handlung in der offenen Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 16,0 % (4/25).

Morbus Crohn – Ve­do­li­zu­mab zur intravenösen Ver­ab­rei­chung

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von intravenösem Ve­do­li­zu­mab für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn Disease Activity Index [CDAI] Punktzahl von 220 bis 450) wurde in 2 Studien (GEMINI 2 und 3) untersucht. Bei den an der Studie teilnehmenden Patienten hatte mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder TNFα‑Antagonisten (einschließlich primärer Non‑Responder) versagt. Als Begleitmedikation waren stabile orale Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und Antibiotika erlaubt.

Die Studie GEMINI 2 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo‑kontrollierte Studie, deren Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 6 und Woche 52 untersucht wurden. Die Patienten (n = 368) wurden randomisiert (3:2) und erhielten dop­pel­blind 2 Dosen Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2. Die 2 primären Endpunkte waren der An­teil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI‑Score ≤ 150 Punkte) in Woche 6 und der An­teil der Patienten mit verbessertem klinischen Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI‑Scores um ≥ 100 Punkte vom Ausgangswert) in Woche 6 (siehe Tabelle 6).

Die Studie GEMINI 2 umfasste 2 Kohorten von Patienten, die in Woche 0 und 2 Ve­do­li­zu­mab erhielten: Die Patienten in Kohorte 1 wurden randomisiert und erhielten dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo, die Patienten in Kohorte 2 erhielten eine Open‑Label‑Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab 300 mg. Um die Wirk­samkeit in Woche 52 zu bewerten, wurden 461 Patienten aus Kohorte 1 und 2, die mit Ve­do­li­zu­mab behandelt wurden und in Woche 6 ein klinisches Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI‑Scores um ≥ 70 Punkte vom Ausgangswert) erreicht hatten, randomisiert (1:1:1) und erhielten dop­pel­blind ab Woche 6 eine der folgenden Be­handlungen: Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 8 Wochen, Ve­do­li­zu­mab 300 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Cor­ti­co­ste­roid‑Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 7).

Die Studie GEMINI 3 war eine zweite ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, Placebo‑kontrollierte Studie, die die Wirk­samkeit in Woche 6 und Woche 10 in der Subgruppe von Patienten untersuchte, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNFα‑Antagonisten versagt hatte (einschließlich primärer Non‑Responder) sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie versagt hatte und die keine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten erhalten hatten. Die Patienten (n = 416), bei denen es sich zu ca. 75 % um Patienten handelte, bei denen eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten fehlgeschlagen war, wurden randomisiert (1:1) und erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 dop­pel­blind entweder Ve­do­li­zu­mab 300 mg oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission in Woche 6 in der Subgruppe, bei denen die Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten versagt hatte. Wie in Tabelle 6 angegeben, zeigen explorative Analysen, dass, obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, klinisch bedeutsame Ergebnisse be­ob­ach­tet wurden.
Tabelle 6. Wirk­samkeitsergebnisse der Studien GEMINI 2 und 3 für Woche 6 und Woche 10

Bei den explorativen Analysen wurden die Auswirkungen ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den und Immunmodulatoren zusammen mit Ve­do­li­zu­mab auf die Induktion der Remission untersucht. Bei Morbus Crohn schien die Kombinationsbehandlung, insbesondere die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Cor­ti­co­ste­roi­den, die Remission wirksamer zu induzieren als Ve­do­li­zu­mab allein oder in Kombination mit Immunmodulatoren, was in ei­nem klei­neren Unterschied zu Placebo in der Remissionsrate resultierte. Die klinische Remissionsrate in Woche 6 betrug in GEMINI 2 10 % (Unterschied zu Placebo 2 %, 95-%-KI: ‑6, 10) bei Ver­ab­rei­chung ohne Cor­ti­co­ste­roide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 14 %, 95-%-KI: ‑1, 29) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Cor­ti­co­ste­roi­den. In GEMINI 3 betrugen die klinischen Remissionsraten 18 % in Woche 6 (Unterschied zu Placebo 3 %, 95-%-KI: ‑7, 13) bzw. 22 % in Woche 10 (Unterschied zu Placebo 8 %, 95-%-KI: ‑3, 19) bei Ver­ab­rei­chung ohne Cor­ti­co­ste­roide, im Vergleich zu 20 % (Unterschied zu Placebo 11 %, 95-%-KI: 2, 20) bzw. 35 % (Unterschied zu Placebo 23 %, 95-%-KI: 12, 33) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Cor­ti­co­ste­roi­den. Diese Wirkungen wurden unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob gleichzeitig Immunmodulatoren verabreicht wurden oder nicht.

Exploratorische Analysen liefern zusätzliche Daten über wichtige untersuchte Teilpopulationen. In GEMINI 2 hatte et­wa die Hälfte der Patienten zuvor eine Be­handlung mit TNFα‑Antagonisten erhalten, die fehlgeschlagen war. Von diesen Patienten erzielten 28 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 8 Wochen erhielten, 27 %, die Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen erhielten, und 13 %, die Placebo erhielten, in Woche 52 eine klinische Remission. Ein verbessertes klinisches Ansprechen wurde bei 29 %, 38 % bzw. 21 % erreicht und eine Cor­ti­co­ste­roid‑freie klinische Remission wurde bei 24 %, 16 % bzw. 0 %, erreicht.

Patienten, bei denen in der Studie GEMINI 2 in Woche 6 kein Ansprechen nachweisbar war, blieben in der Studie und erhielten Ve­do­li­zu­mab alle 4 Wochen. In Woche 10 und Woche 14 wurde ein verbessertes klinisches Ansprechen bei ei­nem höheren An­teil der Patienten, die Ve­do­li­zu­mab erhielten (16 % und 22 %), be­ob­ach­tet, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten (7 % und 12 %). An diesen Zeitpunkten fanden sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der klinischen Remission zwischen den Be­handlungsgruppen. Analysen der klinischen Remission in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 6 Non‑Responder waren, aber in Woche 10 oder Woche 14 ein Ansprechen zeigten, lassen darauf schließen, dass Non‑Responder‑Patienten mit Morbus Crohn möglicherweise von ei­ner Dosis Ve­do­li­zu­mab in Woche 10 profitieren.

Exploratorische Analysen in der GEMINI-2‑Studie zeigten klinisch relevante Verbesserungen für die alle 4 Wochen und für die alle 8 Wochen mit Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten und die Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 waren im Vergleich mit der Placebo‑Grup­pe signifikant besser bei den EQ‑5D und EQ‑5D‑VAS‑Werten, dem IBDQ‑Gesamt‑Score und den IBDQ‑Subskalen für Darmsymptome und Körperfunktion.

Studienerweiterung
Patienten, die in der Studie GEMINI 2 alle 8 Wochen behandelt wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission bei 23 % der Patienten in Woche 28 und bei 32 % der Patienten in Woche 52 erreicht.

Patienten, die nach der Be­handlung mit Ve­do­li­zu­mab ein klinisches Ansprechen in Woche 0 und 2 erreichten und dann in die Placebo‑Grup­pe randomisiert (Woche 6 bis Woche 52) wurden und die nicht mehr auf Ve­do­li­zu­mab ansprachen, konnten in eine offene Erweiterungsstudie wechseln und erhielten alle 4 Wochen Ve­do­li­zu­mab. Bei diesen Patienten wurde eine klinische Remission in 46 % der Patienten bis Woche 28 und 41 % der Patienten bis Woche 52 erreicht.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurden klinische Remission und klinisches Ansprechen bei Patienten für bis zu 196 Wochen be­ob­ach­tet.

Morbus Crohn – Ve­do­li­zu­mab zur subkutanen Ver­ab­rei­chung

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von subkutanem Ve­do­li­zu­mab bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (CDAI‑Score von 220 bis 450) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Placebo‑kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Wirk­samkeits‑Endpunkte in Woche 52 untersucht wurden (VISIBLE 2). Die an der Studie VISIBLE 2 teilnehmenden Patienten (n = 644) wiesen in Bezug auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Cor­ti­co­ste­roi­den, Immunmodulatoren und/oder TNFα‑Antagonisten, ein unzureichendes Ansprechen, den Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit auf (einschließlich primärer Non‑ Responder). Stabile orale Dosen von Ami­nosa­li­cy­laten, Cor­ti­co­ste­roi­den und/oder Immunmodulatoren waren als Begleitmedikation erlaubt.
Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die Open‑Label‑Be­handlung mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab erreichten, konnten randomisiert werden. Für die Auswertung der Woche‑52‑Endpunkte wurden 409 (64 %) Patienten randomisiert und dop­pel­blind (2:1) der Be­handlung mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab 108 mg (n = 275) oder subkutanem Placebo (n = 134) alle 2 Wochen zugewiesen.
Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in den Ve­do­li­zu­mabgruppen und der Placebogruppe ähnlich. Der CDAI‑Score bei Baseline betrug bei et­wa 41 % der gesamten Studienpopulation > 330 (schwerer Morbus Crohn) und bei et­wa 59 % ≤ 330 (mit­tel­schwe­rer Morbus Crohn).
Ab Woche 6 mussten alle Patienten, die ein klinisches Ansprechen erreicht hatten (definiert als eine Abnahme um ≥ 70 Punkte des CDAI‑Scores ge­genüber dem Ausgangswert) und Cor­ti­co­ste­roide erhielten, ein Cor­ti­co­ste­roid‑Ausschleichschema beginnen. Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten in klinischer Remission (CDAI‑Score ≤ 150) in Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der An­teil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Abnahme von ≥ 100 Punkten des CDAI‑Scores ge­genüber dem Ausgangswert) in Woche 52, der An­teil der Patienten mit Cor­ti­co­ste­roid-freier Remission (Patienten, die bei Baseline orale Cor­ti­co­ste­roide einnahmen, die Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten und sich in klinischer Remission befanden) in Woche 52 und der An­teil der zuvor nicht mit TNFα‑Antagonisten behandelten Patienten, die in Woche 52 eine klinische Remission erreichten (CDAI‑Score ≤ 150). Tabelle 8 zeigt die ausgewerteten Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte.

Die primären und sekundären Endpunkte wurden in Subgruppen von Patienten analysiert, die keine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie erhalten hatten (42 %; n = 170), bei denen eine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie versagt hatte (51 %; n = 210) und Patienten, bei denen eine frühere TNFα‑Antagonisten‑Therapie durchgeführt worden war, die jedoch nicht versagt hatte (7 %; n = 29). Die Ergebnisse der in diesen Subgruppen mit Placebo und subkutanem Ve­do­li­zu­mab behandelten Patienten sind in den Tabellen 9 und 10 dargestellt.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des krankheitsspezifischen Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) und dem Messinstrument zur allgemeinen Erhebung des Gesundheitszustandes EQ‑5D (einschließlich EQ‑5D-VAS) bewertet. Die Arbeitsproduktivität wurde mit dem WPAI-CD-Index erfasst. In Woche 52 zeigten Patienten, die subkutanes Ve­do­li­zu­mab erhielten, anhaltendere Verbesserungen bei den IBDQ-, EQ-5D- und WPAI-CD-Werten als jene, die ein Placebo erhielten.

Studienerweiterung
Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten, konnten an ei­ner offenen Erweiterungsstudie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirk­samkeit der Be­handlung mit subkutanem Ve­do­li­zu­mab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn teilnehmen.

Die klinische Remission in der offenen Erweiterungsstudie wurde als Harvey-Bradshaw-Index (HBI) mit < 4 Punkten definiert.

In dieser offenen Erweiterungsstudie wurde bei Morbus-Crohn-Patienten eine klinische Remission von bis zu 264 Wochen be­ob­ach­tet.

Von den Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten und subkutanes Ve­do­li­zu­mab zur Erhaltungstherapie erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Be­handlung (intravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie) in der offenen Erweiterungsstudie 58,2 % (92/158).

Patienten in der VISIBLE-2-Studie, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, sollten in Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Ve­do­li­zu­mab als intravenöse Infusion erhalten. Von den Patienten, die in Woche 6 eine dritte Dosis mit 300 mg Ve­do­li­zu­mab als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 65,1 % (125/192) in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erzielten, konnten an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten alle zwei Wochen 108 mg Ve­do­li­zu­mab subkutan. Bei diesen Patienten betrug die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Be­handlung in der offenen Erweiterungsstudie (14 Wochen intravenöse Be­handlung und 48 Wochen subkutane Be­handlung) 49,2 % (58/118).

Patienten in der Studie VISIBLE 2, die aufgrund ei­nes Therapieversagens vorzeitig aus der Studie ausschieden, konnten ebenfalls an der offenen Erweiterungsstudie teilnehmen und erhielten wöchentlich 108 mg Ve­do­li­zu­mab subkutan. Nach 48 Wochen subkutaner Be­handlung in der offenen Erweiterungsstudie betrug die klinische Remissionsrate 17,6 % (12/68).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Ve­do­li­zu­mab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Einzel‑ und Mehrfachdosis‑Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht.

Resorption

Bei den Patienten, denen in den Wochen 0 und 2 eine Dosis von 300 mg intravenösem Ve­do­li­zu­mab als 30‑minütige intravenöse Infusion verabreicht wurde, betrug der mittlere Serum‑Talspiegel in Woche 6 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) bei den Patienten mit Colitis ulcerosa und 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) bei den Patienten mit Morbus Crohn. In Studien mit intravenösem Ve­do­li­zu­mab erhielten die Patienten ab Woche 6 alle 8 oder 4 Wochen 300 mg intravenöses Ve­do­li­zu­mab. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die Serum‑Talspiegel im Steady‑State 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) bzw. 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). Bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die Serum‑Talspiegel im Steady‑State 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) bzw. 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).

In Studien an Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, denen ab Woche 6 subkutanes Ve­do­li­zu­mab verabreicht wurde, erhielten die Patienten alle 2 Wochen 108 mg subkutanes Ve­do­li­zu­mab. Die mittleren Serum‑Talspiegel im Steady‑State betrugen 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) bei Patienten mit Morbus Crohn. Die Bioverfügbarkeit von Ve­do­li­zu­mab nach subkutaner Einzeldosis‑Ver­ab­rei­chung von 108 mg lag im Vergleich zur intravenösen Einzeldosis‑Ver­ab­rei­chung bei et­wa 75 %. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (t_max) betrug 7 Tage (Bereich 3 bis 14 Tage), und die mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) betrug 15,4 µg/ml (SD ± 3,2).

Verteilung

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen von Ve­do­li­zu­mab ca. 5 Liter beträgt. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ve­do­li­zu­mab wurde nicht untersucht. Ve­do­li­zu­mab ist ein therapeutischer monoklonaler Antikörper und es wird nicht erwartet, dass er an Plas­ma­pro­tei­ne bindet.

Ve­do­li­zu­mab passiert nach intravenöser Ver­ab­rei­chung nicht die Blut‑Hirn‑Schranke. Ve­do­li­zu­mab 450 mg, intravenös verabreicht, war im Liquor cerebrospi­nalis von gesunden Probanden nicht nachweisbar.

Elimination

Populationspharmakokinetische Analysen auf der Grundlage intravenöser und subkutaner Daten zeigen, dass die Clearance von Ve­do­li­zu­mab ca. 0,162 l/Tag (über den linearen Eliminationsweg) beträgt und es eine Serum‑Halbwertszeit von 26 Tagen besitzt. Die genaue Eliminationsroute von Ve­do­li­zu­mab ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass nied­rige Al­bu­minwerte, ein hö­he­res Körpergewicht sowie eine vorausgegangene Be­handlung mit Anti‑TNF‑Arzneimit­teln zwar die Ve­do­li­zu­mab‑Clearance erhöhen kön­nen, das Ausmaß dieser Wirkungen aber nicht als klinisch relevant angesehen wird.

Linearität

Ve­do­li­zu­mab zeigte bei Serum‑Kon­zen­tra­tio­nen von mehr als 1 µg/ml eine lineare Pharmakokinetik.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Populationspharmakokinetische Analysen zeigten bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn keinen Einfluss des Alters auf die Clearance von Ve­do­li­zu­mab. Formelle Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren‑ oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Ve­do­li­zu­mab wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenes Potential, Toxizität ge­genüber Reproduktion und Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Langzeit‑Tierstudien mit Ve­do­li­zu­mab zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt, da es keine aussagekräftigen pharmakologischen Modelle für monoklonale Antikörper gibt. In ei­ner pharmakologisch relevanten Art (Cynomolgus‑Affen) fanden sich in 13‑ und 26‑wöchigen Toxikologie‑Studien keine Anzeichen für Zellhyperplasien oder eine systemische Immunmodulation, die möglicherweise mit der Onkogenese in Verbindung gebracht werden könnte. Darüber hinaus fanden sich in vitro keine Wirkungen von Ve­do­li­zu­mab auf die Proliferationsrate oder Zytotoxizität ei­ner menschlichen Tumorzelllinie, die α₄β₇‑Integrin exprimiert.

Spezifische Fertilitätsstudien bei Tieren wurden mit Ve­do­li­zu­mab nicht durchgeführt. Bei Cynomolgus‑Affen ließen sich in ei­ner Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe keine definitiven Schlussfolgerungen über die männlichen Fortpflanzungsor­gane ziehen. Angesichts der Tatsachen, dass Ve­do­li­zu­mab bei Affen und Men­schen nicht an männliches reproduktives Ge­we­be bindet und dass eine intakte männliche Fruchtbarkeit bei β₇ Integrin‑Knockout‑Mäusen be­ob­ach­tet wurde, ist jedoch nicht zu erwarten, dass Ve­do­li­zu­mab die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigt.

Die Ver­ab­rei­chung von Ve­do­li­zu­mab an trächtige Cynomolgus‑Affen während der meisten Zeit der Trächtigkeit ergab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung oder eine Wirkung auf die prä‑ oder postnatale Entwicklung der Nachkommen bis zum Alter von 6 Monaten. Niedrige Kon­zen­tra­tio­nen (< 300 µg/l) Ve­do­li­zu­mab wurden 28 Tage postpartum in der Milch von 3 von 11 Cynomolgus‑Affen nachgewiesen, die alle 2 Wochen 100 mg/kg Ve­do­li­zu­mab erhielten. Bei Tieren, die 10 mg/kg erhielten, wurde Ve­do­li­zu­mab in der Milch nicht nachgewiesen.

Ci­tro­nen­säu­re‑Mo­no­hy­drat (E 330)
Na­tri­um­ci­trat‑Di­hy­drat (E 331)
L‑His­ti­din
L‑His­ti­din‑Mo­no­hy­dro­chlo­rid
L‑Ar­gi­nin‑Hy­dro­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Die Fertigspritzen oder Fertigpens im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren.

Bei Bedarf kann eine einzelne Fertigspritze bzw. ein einzelner Fertigpen bis zu 7 Tage lichtgeschützt außerhalb des Kühlschranks bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden. Verwenden Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht, wenn diese länger als 7 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurden.

Entyvio 108 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

In­jektionslösung in ei­ner Spritze aus Typ‑I‑Glas mit ei­nem Volumen von 1 ml und ei­ner festen, dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G‑Nadel. Die Spritze hat eine von ei­ner Kunststoffhülle eingefasste Nadelschutzkappe aus Gum­mi und einen Gum­mistopfen.

Die Fertigspritze mit Ve­do­li­zu­mab zur subkutanen Ver­ab­rei­chung ist ein Einzeldosis‑Dosierungssystem zur Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln mit manueller In­jektion. Jede Fertigspritze ist mit ei­ner Sicherheitsvorrichtung ausgestattet, die nach Abschluss der In­jektion eine Schutzvorrichtung über der Nadel ausfährt und verriegelt.

Packungen mit 1 oder 2 Fertigspritzen sowie Bündelpackungen mit 6 Fertigspritzen (6 x 1).

Entyvio 108 mg In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen

In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen aus Typ‑I‑Glas mit ei­nem Volumen von 1 ml und ei­ner festen, dünnwandigen, 1,27 cm langen 27G‑Nadel. Die Spritze hat eine von ei­ner Kunststoffhülle eingefasste Nadelschutzkappe aus Gum­mi und einen Gum­mistopfen.

Der Fertigpen mit Ve­do­li­zu­mab zur subkutanen Ver­ab­rei­chung ist ein Einzeldosis‑Dosierungssystem zur Ver­ab­rei­chung von Arzneimit­teln mit mechanischer In­jektion. Jeder Fertigpen ist mit ei­nem automatischen Nadelschutz ausgestattet, der nach Entfernung des Pens von der In­jektionsstelle über der Nadel ausfährt und verriegelt.

Packungen mit 1, 2 oder 6 Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise für die Ver­ab­rei­chung

Warten Sie, nachdem Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen haben, vor der In­jektion 30 Minuten, damit die Lö­sung Raumtemperatur erreichen kann.

Setzen Sie die Fertigspritze oder den Fertigpen nicht direktem Sonnenlicht aus.

Nicht einfrieren. Nicht verwenden, wenn sie/er eingefroren war.

Prüfen Sie die Lö­sung vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Die Lö­sung sollte farblos bis gelb sein. Verwenden Sie keine Fertigspritzen oder Fertigpens mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen.

Jede Fertigspritze bzw. jeder Fertigpen darf nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.