Zolgensma^® 2 x 10¹³ Vektorgenome/ml Infusionslösung

Onasemnogen abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das das hu­mane Survival-Motoneuron-(SMN‑)Pro­te­in exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden re­kom­bi­nanten adeno-assoziierten Vektor auf der Ba­sis des Vi­rus-Serotyps 9 (AAV9), der die cDNA des hu­manen SMN-Gens unter der Kontrolle des Cytome­galievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.

Onasemnogen abeparvovec wird durch DNA-Rekombinationstechnologie in menschlichen em­bryonalen Nierenzellen gebildet.

Jeder ml enthält Onasemnogen abeparvovec mit ei­ner nominalen Kon­zen­tra­tion von 2 × 10¹³ Vektorgenomen (vg). Die Durch­stech­fla­schen enthalten ein extrahierbares Volumen von mindestens 5,5 ml bzw. 8,3 ml. Die Gesamtzahl der Durch­stech­fla­schen und die Kombination der Füllvolumina in ei­ner Fertigpackung werden in Abhängigkeit vom Körpergewicht an die Dosieranforderungen der einzelnen Patienten angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 6.5).

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mmol Na­tri­um pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

Zolgensma ist indiziert zur Be­handlung von:

• Patienten mit 5q-assoziierter spi­naler Muskelatrophie (SMA) mit ei­ner biallelischen Mutation im SMN1-Gen und ei­ner klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder

• Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit ei­ner biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens.

Eine Be­handlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von ei­nem Arzt überwacht werden, der über Er­fahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungen erforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• AAV9-Antikörpertestung mit ei­nem ent­sprechend validierten Test,

• Le­berfunktion: Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST), Gesamtbilirubin, Al­bu­min, Pro­throm­bin­zeit, par­tielle Thromboplastinzeit (PTT) und In­ter­na­tio­nal Normalized Ratio (INR),

• Krea­tinin,

• Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) und

• Troponin-I.

Bei der Festlegung des Be­handlungszeitpunkts mit Onasemnogen abeparvovec sind die Notwendigkeit ei­ner engmaschigen Überwachung der Le­berfunktion und der Thrombozytenzahl nach der Ver­ab­rei­chung sowie die erforderliche be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roidbehandlung zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner schwerwiegenden systemischen Im­mun­ant­wort wird empfohlen, dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Hy­dratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Liegt eine aku­te oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Be­handlung so lange aufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist (siehe Unterabschnitte 4.2 „Immunmodulatorisches Therapieregime“ und 4.4 „Systemische Im­mun­ant­wort“).

Dosierung

Nur zur Ver­ab­rei­chung als Einzeldosis mit­tels intravenöser Infusion bestimmt.

Die Patienten erhalten eine Do­sis von nominal 1,1 x 10¹⁴ vg/kg Onasemnogen abeparvovec. Das Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 2,6 kg bis 21,0 kg angegeben.

Tabelle 1 Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörpergewichts

Immunmodulatorisches Therapieregime
Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec wird eine Immunreaktion ge­gen das Kapsid des AAV9 erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Dies kann zu ei­ner Erhöhung der Le­beraminotransferasen, Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder ei­ner Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zur Abschwächung der Im­mun­ant­wort wird eine Immunmodulation mit Cor­ti­co­ste­roi­den empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec muss der Patient auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.

Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ein immunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2). Wenn Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt nicht aus­reichend auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tag oralem Pred­ni­so­lon ansprechen, sollte basierend auf dem klinischen Verlauf des Patienten eine sofortige Konsultation mit ei­nem pädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen und eine Anpassung an das empfohlene immunmodulatorische Regime, einschließlich ei­ner Do­siserhöhung, längerer Anwendungsdauer oder Verlängerung der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine orale Cor­ti­co­ste­roidtherapie nicht vertragen wird, kann ein intravenöses Cor­ti­co­ste­roid als klinisch indiziert in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2 Immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der Infusion

Die Le­berfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monate überwacht werden (wöchentlich im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung, anschließend alle 2 Wochen für einen wei­te­ren Monat) und zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert. Patienten mit sich verschlechternden Le­berfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen ei­ner aku­ten Er­krankung sollten unverzüglich klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Cor­ti­co­ste­roid anstelle von Pred­ni­so­lon, sollten gegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Dosierung nach 30 Tagen angewandt werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig in Betracht gezogen werden. Eine Dosis­an­pas­sung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Patienten mit ALT-, AST-, Gesamtbilirubinspiegeln (außer bei Neugeborenengelbsucht), die mehr als das 2-Fache der Normobergrenze (ULN) betrugen oder positiver Serologie für He­pa­ti­tis B oder He­pa­ti­tis C, wurden in klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec sorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Dosis­an­pas­sung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Genotyp 0SMN1/1SMN2
Bei Patienten mit ei­ner biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur ei­ner SMN2-Kopie sollte keine Dosis­an­pas­sung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

AAV9-Antikörper
Bei Patienten, deren prätherapeutische AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen, sollte keine Dosis­an­pas­sung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Frühgeborenen vor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die be­glei­ten­de Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit Patienten im Alter von 2 Jahren und älter oder mit ei­nem Körpergewicht von über 13,5 kg vor. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt 5.1 beschrieben. Eine Dosis­an­pas­sung sollte nicht in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Ver­ab­rei­chung.

Onasemnogen abeparvovec sollte mit ei­ner Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsam über einen Zeitraum von et­wa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse Infusion oder Bo­lus appliziert werden.

Das Anlegen ei­nes zweiten („Sicherungs“-) Katheters wird für den Fall ei­ner Blockierung im Primärkatheter empfohlen. Nach Abschluss der Infusion sollte die Leitung mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung gespült werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimit­tels
Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher zur Handhabung oder Ver­ab­rei­chung des Produkts geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen (Verwendung von Handschuhen, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschonern) (siehe Abschnitt 6.6).

Für detaillierte Hinweise zur Zu­be­reitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung (einschließlich des ordnungsgemäßen Umgangs mit Körperausscheidungen) von Onasemnogen abeparvovec siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung und die Chargennummer des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Vorbe­ste­hende Immunität ge­gen AAV9
Nach na­tür­li­cher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich ei­ner vorherigen AAV9-Exposition in der pä­di­atrischen Population eine nied­rige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9‑Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9‑Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Fortgeschrittene SMA
Da SMA zu ei­ner fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Schweregrad der Er­krankung zum Zeitpunkt der Be­handlung ab, wobei eine frühere Be­handlung zu ei­nem potenziell hö­he­ren Nutzen führt. Obwohl Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer SMA nicht die gleiche grobmo­to­ri­sche Entwicklung wie nicht betroffene gesunde Gleichaltrige erreichen, kön­nen sie, abhängig vom Fortschreitungsgrad der Er­krankung zum Be­handlungszeitpunkt, klinisch von ei­ner Genersatztherapie profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass der Nutzen bei Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten unter Dauerbeatmung und bei Patienten, die nicht schlucken kön­nen, stark re­du­ziert ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fä­higkeit zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen abeparvovec nicht bekannt.

Infusionsbedingte Reaktionen und ana­phy­laktische Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen, sind während und/oder kurz nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen überwacht werden. Wenn eine Reaktion auftritt, sollte die Infusion unterbrochen und bei Bedarf eine Be­handlung durchgeführt werden. Basierend auf der klinischen Bewertung und gängiger Praxis kann die Ver­ab­rei­chung vorsichtig wieder aufgenommen werden.

Immunogenität
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec erfolgt trotz des in Abschnitt 4.2 empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes eine Immunreaktion, die die Bildung von Antikörpern ge­gen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion einschließt (siehe Unterabschnitt unter „Systemische Im­mun­ant­wort“).

Le­bertoxizität
Eine immunvermittelte Le­bertoxizität manifestiert sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten. Akute schwerwiegende Le­berschädigungen und aku­tes Le­berversagen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec berichtet, typischerweise innerhalb von 2 Monaten nach der Infusion und trotz der Gabe von Cor­ti­co­ste­roi­den vor und nach der Infusion. Die immunvermittelte Le­bertoxizität kann die Anpassung des immunmodulatorischen Regimes einschließlich ei­ner längeren Anwendungsdauer, ei­ner Dosis­er­höhung oder ei­ner Verlängerung der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung erfordern (siehe Abschnitt 4.8).

• Risiken und Nutzen ei­ner Onasemnogen abeparvovec-Infusion bei Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Le­berfunktionsstörung sollten sorgfältig abgewogen werden.

• Patienten mit ei­ner vorbe­ste­henden Le­berfunktionsstörung oder ei­ner aku­ten Vi­rus­in­fektion der Le­ber haben möglicherweise ein hö­he­res Risiko für eine aku­te schwerwiegende Le­berschädigung (siehe Abschnitt 4.2).

• Daten aus ei­ner kleinen Studie an Kindern mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von et­wa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von AST- oder ALT-Erhöhungen hin (bei 23 von 24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von AST/ALT-Erhöhungen, die in anderen Studien bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 8,5 kg be­ob­ach­tet wurden (bei 31 von 99 Patienten) (siehe Abschnitt 4.8).

• Die Anwendung ei­nes AAV-Vektors hat oft erhöhte Ami­no­trans­fe­ra­se­wer­te zur Folge.

• Akute schwerwiegende Le­berschädigung und aku­tes Le­berversagen sind mit Onasemnogen abeparvovec aufgetreten. Es wurde über Fälle von aku­tem Le­berversagen mit töd­li­chem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

• Vor der Infusion sollte immer die Le­berfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (siehe Abschnitt 4.2) beurteilt werden.

• Um mögliche Amino­trans­ferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec mit ei­nem systemischen Cor­ti­co­ste­roid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Die Le­berfunktion sollte nach der Infusion in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monate und zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Patienten mit sich verschlechternden Le­berfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder Symptomen ei­ner aku­ten Er­krankung sollten sofort klinisch untersucht und engmaschig überwacht werden.

• Bei Verdacht auf eine Le­berschädigung wird eine sofortige Konsultation mit ei­nem pä­di­atrischen Gastroenterologen oder Hepatologen, eine Anpassung des empfohlenen immunmodulatorischen Regimes und wei­te­re Tests empfohlen (z. B. Al­bu­min, Pro­throm­bin­zeit, PTT und INR).

Nach Infusion von Onasemnogen abeparvovec sollten AST/ALT/Gesamtbilirubin im ersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Cor­ti­co­ste­roid-Ausschleichung wöchentlich beurteilt werden. Das Ausschleichen von Pred­ni­so­lon sollte nicht in Betracht gezogen werden, bis die AST/ALT-Spiegel weni­ger als 2 × ULN betragen und alle anderen Messungen (z. B. Gesamtbilirubin) in den Normalbereich zurückgekehrt sind (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Patient am Ende der Ausschleichphase klinisch stabil ist und unauffällige Befunde aufweist, sollte die Le­berfunktion einen wei­te­ren Monat alle zwei Wochen überwacht werden.

Throm­bo­zyto­pe­nie
In klinischen Studien zu Onasemnogen abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen be­ob­ach­tet, die zum Teil die Kriterien ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie erfüllten. In den meisten Fällen trat der nied­rigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion auf.

In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle mit ei­ner Thrombozytenzahl <25 x 10⁹/l berichtet, die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und sorgfältig innerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Daten aus ei­ner kleinen Studie an Kindern mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von et­wa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von Throm­bo­zyto­pe­nie hin (bei 20 von 24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von Throm­bo­zyto­pe­nie, die in anderen Studien bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 8,5 kg (bei 22 von 99 Patienten) be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhter Troponin-I-Wert
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patienten festgestellt wurden, kön­nen auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrund dieser Befunde und der be­ob­ach­teten kardialen Toxizität bei Mäusen sollen die Troponin-I-Spiegel vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und wie klinisch angezeigt überwacht werden. Die Konsultation ei­nes Kardiologen ist bei Bedarf in Betracht zu ziehen.

Thrombotische Mikroangiopathie
Es wurden einige Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) mit Onasemnogenen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf. Die TMA ist eine aku­te und lebensbedrohliche Er­krankung, die durch Throm­bo­zyto­pe­nie und durch mikroangiopathische hämolytische An­ämie gekennzeichnet ist. Es wurde über Fälle mit töd­li­chem Ausgang berichtet. Akute Nierenschädigung wurde ebenfalls be­ob­ach­tet. In einigen Fällen wurde von ei­ner simultanen Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5 für Informationen zur Ver­ab­rei­chung von Impfungen).

Throm­bo­zyto­pe­nie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl sorgfältig innerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden (siehe Unterabschnitt „Throm­bo­zyto­pe­nie“). Im Falle ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie sollten sofort wei­te­re Untersuchungen einschließlich dia­gnos­tischer Tests auf hämolytische An­ämie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt werden. Wenn Patienten klinische Anzeichen, Symptome oder Laborbefunde aufweisen, die auf eine TMA hindeuten, sollte unverzüglich ein Spe­zialist konsultiert werden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Eltern/Betreuungspersonen sollten über Anzeichen und Symptome ei­ner TMA informiert werden und angewiesen werden, sich beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Systemische Im­mun­ant­wort
Aufgrund des erhöhten Risikos ei­ner schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen, dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen Gesundheitszustand (z. B. Hy­dratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Die Be­handlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen be­stehen. Dies gilt für aku­te (wie aku­te Atem­wegs­in­fektionen oder aku­te He­pa­ti­tis) sowie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive He­pa­ti­tis B), bis die Infektion abgeklungen ist und der Patient klinisch stabil ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt 4.2) könnte auch die Im­mun­ant­wort auf Infektionen (z. B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen der Infektionen führt. Patienten mit ei­ner Infektion wurden von der Teilnahme an klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec ausgeschlossen. Bei der Prävention, Überwachung und dem Management ei­ner Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit vor und nach der Onasemnogen abeparvovec-Infusion empfohlen. Saisonale pro­phy­laktische Be­handlungen, die Infektionen mit dem Respiratorischen Syncytial-Vi­rus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die Dauer der Cor­ti­co­ste­roidbehandlung verlängert oder die Do­sis erhöht wird, sollte sich der behandelnde Arzt über die Möglichkeit ei­ner Nebenniereninsuffizienz bewusst sein.

Risiko der Tumorigenität infolge der Vektorintegration
Es be­steht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund der Integration von AAV-Vektor-DNA in das Genom.

Onasemnogen abeparvovec be­steht aus ei­nem nicht replizierenden AAV9-Vektor, dessen DNA größtenteils in episomaler Form persistiert. Bei re­kom­bi­nan­tem AAV ist in seltenen Fällen eine zufällige Vektorintegration in die menschliche DNA möglich. Die klinische Relevanz einzelner Integrationsereignisse ist nicht bekannt, aber es wird anerkannt, dass einzelne Integrationsereignisse potenziell zu ei­nem Risiko der Tumorigenität beitragen könnten.

Bisher wurden keine Fälle von Malignitäten im Zusammenhang mit ei­ner Onasemnogen abeparvovec-Be­handlung berichtet. Im Falle ei­nes Tumors sollte der Inhaber der Zulassung kontaktiert werden, um eine Anleitung zur Entnahme von Patientenproben für Testzwe­cke zu erhalten.

Freisetzung (Shedding)
Vorübergehend kommt es zu ei­ner Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec, haupt­säch­lich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:

• Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

• Einwegwindeln kön­nen in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Blut-, Organ-, Ge­we­be- und Zellspende
Patienten, die mit Zolgensma behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Ge­we­be oder Zel­len für Transplantationen spenden.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 4,6 mg Na­tri­um pro ml, ent­sprechend 0,23 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Jede 5,5‑ml-Durchstechflasche enthält 25,3 mg Na­tri­um, und jede 8,3‑ml-Durchstechflasche enthält 38,2 mg Na­tri­um.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Zur Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittel erhalten oder hepatotoxische Sub­stan­zen verwenden, liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Zur be­glei­ten­den Anwendung von 5q-SMA-Targeting-Agenzien liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor.

Impfungen
Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die be­glei­ten­de Cor­ti­co­ste­roid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Eine saisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe wie MMR und Varizellen sollten bei Patienten unter ei­ner immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. ≥ 2 Wochen täglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Pred­ni­son oder Äquivalent) nicht an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Onasemnogen abeparvovec beim Men­schen auf den Fötus übertragen werden könnte. Zolgensma ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bestimmt.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Onasemnogen abeparvovec in der Muttermilch und über die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Zolgensma ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bestimmt.

Fertilität

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Onasemnogen abeparvovec auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Fertilitätsstudien hatte Onasemnogen abeparvovec in ei­ner Do­sis von 1,1 × 10¹⁴ vg/kg in­tra­ve­nös verabreicht keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weib­li­chen Mäusen (siehe Abschnitt 5.3).

Onasemnogen abeparvovec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Onasemnogen abeparvovec wurde bei 99 Patienten ausgewertet, die Onasemnogen abeparvovec in der empfohlenen Dosierung (1,1 x 10¹⁴ vg/kg) in 5 klinischen Open-Label-Studien erhalten hatten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung waren erhöhte Le­ber­enzyme (24,2 %), Le­bertoxizität (9,1 %), Erbrechen (8,1 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (6,1 %), erhöhtes Troponin (5,1 %), und Fieber (5,1 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die mit Onasemnogen abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit ei­nem kausalen Zusammenhang zur Be­handlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemor­ganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorien basieren auf fol­gen­der Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen abeparvovec

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurden erhöhte Transaminasenwerte, die mehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit der empfohlenen Do­sis behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatisch und kei­ner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Serum-Transaminase-Erhöhungen bildeten sich gewöhnlich unter Pred­ni­so­lon-Be­handlung zurück und die Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der Zeit nach der Markteinführung wurde von Kindern berichtet, die typischerweise innerhalb der ersten 2 Be­handlungsmonate mit Onasemnogen abeparvovec trotz Einnahme von Cor­ti­co­ste­roi­den, vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome ei­nes aku­ten Le­berversagens (z. B. Gelbsucht, Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Es wurde über Fälle von aku­tem Le­berversagen mit tödlichem Ausgang berichtet.

In ei­ner Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von et­wa 1,5 bis 9 Jahren; vorherige SMA-Be­handlung bei 21 Patienten abgebrochen) wurden bei 23 von 24 Patienten erhöhte Transaminasen be­ob­ach­tet. Die Patienten waren asymptomatisch und es gab keine Bilirubinerhöhungen. Die AST- und ALT-Erhöhungen wurden mithilfe von Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt, typischerweise mit längerer Dauer (in Woche 26 setzten 17 Patienten die Einnahme von Pred­ni­so­lon fort, in Woche 52 erhielten 6 Patienten weiterhin Pred­ni­so­lon) und/oder ei­ner höheren Do­sis.

Vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie
Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurde eine vorübergehende Throm­bo­zyto­pe­nie an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung be­ob­ach­tet. Diese ent­sprachen innerhalb von zwei Wochen wieder den normalen Werten. Die Verminderung der Thrombozytenzahl war in der ersten Woche der Be­handlung stärker ausgeprägt. In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle mit ei­ner vorübergehenden verminderten Thrombozytenzahl bis zu < 25 x 10⁹/l berichtet, die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter von et­wa 1,5 bis 9 Jahren) wurde bei 20 von 24 Patienten eine Throm­bo­zyto­pe­nie be­ob­ach­tet.

Erhöhung der Troponin-I-Spiegel
Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel bis zu 0,2 µg/l be­ob­ach­tet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinisch erkennbaren kardialen Befunde nach der Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapie ge­mes­sen (siehe Abschnitt 4.4). Alle Patienten, die Onasemnogen abeparvovec erhielten, hatten vor der Be­handlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen ge­genüber dem Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einen be­ob­ach­tet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwelle lagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertitern und dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirk­samkeitsparametern festgestellt.

In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf Anti-AAV9-Antikörpertiter untersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre ge­mes­senen Titer lagen dann bei weni­ger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise se­ropositiv für Anti-AAV9-Antikörper sind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec hatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter klei­ner als oder gleich 1:50 und zeigten anschließend einen Anstieg der Anti-AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102 400 und bis zu mehr als 1:819 200.

Der Nachweis ei­ner Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die be­ob­ach­tete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschließlich neu­tralisierender Antikörper) in ei­nem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik, Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grund­erkrankungen beeinflusst sein.

Kein mit Onasemnogen abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: + 49 6103 770, Fax: + 49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Empfohlen werden eine Anpassung der Pred­ni­so­lon-Do­sis und eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborparameter (einschließlich klinisches Labor und Hämatologie) auf eine systemische Immunreaktion (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel ge­gen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX09

Wirkungsmechanismus
Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zel­len einzubringen, um die monogenetische Grundursache der Er­krankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen ei­ner alterna­ti­ven Quelle der SMN-Pro­te­inexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion der transduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender re­kom­bi­nan­ter AAV-Vektor, der ein AAV9‑Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgen bereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene SMN1‑Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zel­len liegt und in postmitotischen Zel­len voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es ist nicht bekannt, dass das AAV9-Vi­rus beim Men­schen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird als selbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytome­galievirus-Enhancer und Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu ei­ner kontinuierlichen, anhaltenden SMN‑Pro­te­inexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studien und durch Daten zur Biodistribution am Men­schen gestützt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Phase‑3‑Studie AVXS-101-CL-303 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase‑3‑Einzeldosisstudie, in der Onasemnogen abeparvovec in der therapeutischen Do­sis (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) intravenös an­ge­wendet wurde. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien eingeschlossen. Vor der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigte kei­ner der 22 Patienten unterstützende nicht-invasive Beatmung (NIV) und alle Patienten konnten ausschließlich oral gefüttert werden (d. h. brauchten keine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromus­cular Disorders) betrug am Ausgangswert 32,0 (Bereich: 18–52). Das durchschnittliche Alter der 22 Patienten zur Zeit der Be­handlung betrug 3,7 Monate (0,5 bis 5,9 Monate).

Von den 22 eingeschlossenen Patienten überlebten 21 Patienten ohne Dauerbeatmung (d. h. ereignisfreies Überleben) bis zu ei­nem Alter von ≥ 10,5 Monaten, überlebten 20 Patienten bis zu ei­nem Alter von ≥ 14 Monaten (co-primärer Wirk­samkeitsendpunkt) und überlebten 20 Patienten ereignisfrei bis zu ei­nem Alter von 18 Monaten.

Drei Patienten brachen die Studie ab, bei 2 von ihnen trat ein Er­eignis (Tod oder Dauerbeatmung) auf, was zu 90,9 % (95%-KI: 79,7 %, 100,0 %) ereignisfreiem Überleben (ohne Dauerbeatmung am Leben) im Alter von 14 Monaten führte, siehe Abbildung 1.

Abbildung 1 Zeit (in Monaten) bis Tod oder dauerhafte Beatmung, zusammengefasst aus den Onasemnogen abeparvovec-i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304 2‑Kopien-Kohorte)

PNCR = Pediatric Neuromus­cular Clinical Research, Kohorte im natürlichen Verlauf (Na­tu­ral History).
NeuroNext = Exzellenz-Netzwerk für klinische Studien in den Neurowissenschaften, Kohorte im natürlichen Verlauf (Na­tu­ral History)

Bei den 14 Patienten der Studie CL-303, die den Meilenstein „unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden“ bei irgendei­ner Studienvisite erreicht haben, betrug das mediane Alter beim erstmaligen Nachweis dieses Meilensteins 12,6 Monate (Bereich: 9,2 bis 18,6 Monate). Bei 13 Patienten (59,1 %) bestätigte sich der Meilenstein „unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden“ bei der 18-Monats-Visite (co‑primärer Endpunkt, p < 0,0001). Ein Patient erreichte den Meilenstein „unabhängiges Sitzen über 30 Sekunden“ im Alter von 16 Monaten, der jedoch bei der 18-Monats-Visite nicht bestätigt werden konnte. Die videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für die Patienten in der Studie CL-303 sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Drei Patienten erreichten keinen Motorik-Meilenstein (13,6 %) und wei­te­re 3 Patienten (13,6 %) erreichten vor dem letzten Studienbesuch im Alter von 18 Monaten die Kopfkontrolle als maximalen mo­to­ri­schen Meilenstein.

Tabelle 4 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinen, Studie CL-303

Ein Patient (4,5 %) konnte nach 12,9 Monaten ebenfalls mit Unterstützung gehen. Aufgrund des natürlichen Verlaufs der Er­krankung wurde nicht erwartet, dass Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllten, die Fähigkeit zum Sitzen ohne Unterstützung erlangten. Zusätzlich benötigten 18 von 22 Patienten im Alter von 18 Monaten keine unterstützende Beatmung.

Eine Verbesserung der mo­to­ri­schen Entwicklung wurde auch be­ob­ach­tet; dabei basierten die Messungen auf dem CHOP-INTEND-Test, siehe Abbildung 2. Einundzwanzig Patienten (95,5 %) erreichten einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40, 14 Patienten (63,6 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 50 und 9 Patienten (40,9 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 58 erreicht. Patienten mit unbehandelter Typ‑1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40. Trotz ei­nes konstanten Niveaus bei CHOP-INTEND wurden bei einigen Patienten Motorik-Meilensteine erreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen den CHOP-INTEND-Werten und dem Erreichen von Motorik-Meilensteinen be­ob­ach­tet.

Abbildung 2 Scores der mo­to­ri­schen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303 (N=22)

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-302 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-302 (Study CL-302) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosis-Studie, in der Onasemnogen abeparvovec in ei­ner therapeutischen Do­sis (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) intravenös verabreicht wird. Es wurden dreiunddreißig Patienten mit Typ-1-SMA und 2 SMN2-Kopien eingeschlossen. Vor der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigten 9 Patienten (27,3 %) eine unterstützende Beatmung und 9 Patienten (27,3 %) eine Ernährungsunterstützung. Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert der 33 Patienten betrug am Ausgangswert 27,9 (Bereich 14 bis 55). Das durchschnittliche Alter der 33 Patienten zur Zeit der Be­handlung betrug 4,1 Monate (Bereich 1,8 bis 6,0 Monate).

Von den 33 eingeschlossenen Patienten („Efficacy Completers Population“) wurde ein Patient (3 %) außerhalb des im Protokoll festgelegten Altersbereichs behandelt und daher nicht in die Intent-to-Treat (ITT) Population eingeschlossen. Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population starb ein Patient (3 %) während der Studie aufgrund der Krankheitsprogession.

Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population erreichten 14 Patienten (43,8 %) den Meilenstein „selbständiges Sitzen für mindestens 10 Sekunden“ bei irgendei­ner Studienvisite, bis einschließlich der 18-Monats-Visite (primärer Wirk­samkeitsendpunkt). Das mediane Alter, bei dem dieser Meilenstein erstmalig erreicht wurde, lag bei 15,9 Monaten (Bereich 7,7 bis 18,6 Monate). Einunddreißig Patienten (96,9 %) in der ITT-Population überlebten ohne Dauerbeatmung (d. h. ereignisfreies Überleben) bis zum Alter von ≥ 14 Monaten (sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt).

Die zusätzlichen videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für Patienten in der „Efficacy Completers Population“ der Studie CL-302 bei irgendei­ner Studienvisite, einschließlich der 18-Monats-Visite, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinen in der Studie CL-302 („Efficacy Completers Population“)

Ein Patient (3 %) erreichte alle mo­to­ri­schen Meilensteine Krabbeln, Stehen mit Unterstützung, selbstständiges Stehen, Gehen mit Unterstützung und selbstständiges Gehen bis zum Alter von 18 Monaten.

Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7 %) einen CHOP-INTENT-Wert von ≥ 40, 14 Patienten (42,4 %) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von ≥ 50 und 3 Patienten (9,1 %) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von ≥ 58 (siehe Abbildung 3). Patienten mit unbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40.

Abbildung 3 Scores der mo­to­ri­schen Funktion nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302 (Efficacy Completers Population; N=33)*

Phase-1-Studie AVXS-101-CL-101 bei Patienten mit Typ-1-SMA

Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie CL-101), ei­ner Phase-1-Studie mit Patienten mit Typ-1-SMA, in der Onasemnogen abeparvovec als einzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter 0,9 Monate bis 7,9 Monate) an­ge­wendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, d. h., sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der Kohorte im natürlichen Verlauf (Na­tu­ral History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der Ver­ab­rei­chung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weni­ger als 8 % in der Na­tu­ral History, siehe Abbildung 1.

Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥ 10 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥ 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen und 2 Patienten konnten ohne Unterstützung stehen und gehen. Bei ei­nem von 12 Patienten wurde die Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehn von 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in ei­ner Langzeitstudie (bis zu 6,6 Jahre nach der Ver­ab­rei­chung) weiter be­ob­ach­tet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2021 am Leben und ohne dauerhafte Beatmung. Alle Patienten haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehalten oder neue Meilensteine erreicht, wie Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Unterstützung und allein Gehen. Fünf der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu ei­nem Zeitpunkt eine be­glei­ten­de Be­handlung mit Nusinersen oder Risdiplam. Die anhaltende Wirk­samkeit und das Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogen abeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein „Stehen mit Unterstützung“ wurde von 2 Patienten neu erreicht, die zu kei­nem Zeitpunkt vor dem Erreichen dieses Meilensteins Nusinersen oder Risdiplam erhalten hatten.

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-304 bei Patienten mit präsymptomatischer SMA

Die Studie CL-304 ist eine globale, offene, einarmige Phase-3-Einzeldosis-Studie mit intravenöser Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec bei präsymptomatischen neugeborenen Patienten bis zu ei­nem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n=14) oder 3 (Kohorte 2, n=15) SMN2-Kopien.

Kohorte 1
14 behandelte Patienten mit 2 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 18 Monaten be­ob­ach­tet. Alle Patienten überlebten ereignisfrei und benötigten keine dauerhafte Beatmung bis zu ei­nem Alter von ≥ 14 Monaten.

Alle 14 Patienten im Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten erreichten das unabhängige Sitzen über mindestens 30 Sekunden bei irgendei­ner Studienvisite bis zum Alter von 18 Monaten (primärer Wirk­samkeitsendpunkt), wobei 11 von 14 Patienten das unabhängige Sitzen im oder vor ei­nem Alter von 279 Tagen erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Neun Patienten erreichten den Meilenstein „alleine Gehen“ (64,3 %). Alle 14 Patienten haben einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 58 bei irgendei­ner Studienvisite bis zum Alter von 18 Monaten erreicht. Kein Patient benötigte während der Studie eine unterstützende Beatmung oder Ernährung.

Kohorte 2
Die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 24 Monaten be­ob­ach­tet. Alle Patienten überlebten ereignisfrei bis zu ei­nem Alter von 24 Monaten und benötigten keine dauerhafte Beatmung.

Alle 15 Patienten im Alter von 9,5 bis 18,3 Monaten konnten mindestens 3 Sekunden lang ohne Unterstützung selbstständig stehen (primärer Wirk­samkeitsendpunkt), wobei 14 der 15 Patienten das Allei­nestehen im oder vor dem Alter von 514 Tagen erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. 14 Patienten (93,3 %) konnten mindestens fünf Schritte ohne Unterstützung gehen. Alle 15 Patienten erreichten eine skalierte Punktzahl von ≥ 4 bei Bayley-III Grob- und Feinmotorik-Untertests innerhalb von 2 Standardabweichungen des Altersdurchschnitts bei jeder Studienvisite bis zum Alter von 24 Monaten nach Studienbeginn. Kein Patient benötigte während der Studie eine unterstützende Beatmung oder Ernährung.

COAV101A12306 Phase-3-Studie bei Patienten mit SMA mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg

Die Studie COAV101A12306 ist eine abgeschlossene, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-Einzeldosis-Studie zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec in der therapeutischen Do­sis (1,1 × 10¹⁴ vg/kg) bei 24 pädiatrischen Patienten mit SMA mit ei­nem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (medianes Gewicht: 15,8 kg). Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Ver­ab­rei­chung zwischen et­wa 1,5 und 9 Jahre alt. Die Patienten hatten 2 bis 4 Kopien von SMN2 (zwei [n=5], drei [n=18], vier [n=1] Kopien). Vor der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec erhielten 19/24 Patienten zuvor Nusinersen für eine mediane Dauer von 2,1 Jahren (Bereich 0,17 bis 4,81 Jahre), und 2/24 Patienten erhielten zuvor Risdiplam für eine mediane Dauer von 0,48 Jahren (Bereich 0,11 bis 0,85 Jahre). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE) Wert von 28,3 und einen durchschnittlichen Revised Upper Limb Module (RULM) Wert von 22,0. Darüber hinaus zeigten alle Patienten die Meilensteine der Kopfkontrolle und des Sitzens mit Unterstützung, 21 konnten ohne Unterstützung sitzen, und 6 zeigten die höchstmöglichen erreichbaren Meilensteine des alleinigen Stehens und Gehens.

In Woche 52 betrug die durchschnittliche Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert im gesamten HFMSE-Gesamtwert 3,7 (18/24 Patienten). Der durchschnittliche Anstieg im gesamten RULM-Gesamtwert betrug 2,0 (17/24 Patienten) in Woche 52. Vier Patienten erreichten neue Entwicklungsmeilensteine. Die bei der Untersuchung zu Studienbeginn be­ob­ach­teten Meilensteine wurden bei der Mehrheit der Patienten bis Woche 52 beibehalten. Zwei Patienten, die zuvor keine Entwicklungsmeilensteine gezeigt hatten, zeigten eine Verbesserung des HFMSE-Wertes zu Studienbeginn bis Woche 52.

In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit ei­ner biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur ei­ner SMN2-Kopie nicht untersucht worden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onasemnogen abeparvovec eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in spi­naler Muskelatrophie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die Men­ge des durch Speichel, Urin, Fäzes und Nasensekrete aus dem Körper ausgeschiedenen Vektors ermitteln.

Onasemnogen abeparvovec-Vektor-DNA war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar. Die Freisetzung von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes. Die höchste Ausscheidung bei den meisten Patienten wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Do­sis über Fäzes und innerhalb von 2 Tagen nach der Do­sis über Speichel, Urin und Nasensekrete be­ob­ach­tet. Der größte Teil des Vektors war innerhalb von 30 Tagen nach der Ver­ab­rei­chung entfernt.

Die Biodistribution wurde bei 2 Patienten bewertet, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec in ei­ner Do­sis von 1,1 x 10¹⁴ vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dass die höchsten Werte an Vektor-DNA in der Le­ber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, im Pan­kre­as, in den Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, in den peripheren Nerven, in der Niere, in der Lunge, im Darm, in den Keimzellen, im Rückenmark, im Gehirn und im Thymus wurde Vektor-DNA nachgewiesen. Die Immunfärbung auf SMN-Pro­te­in zeigte eine ge­ne­ra­li­sierte SMN-Expression in spi­nalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Le­ber, Skelettmuskeln und anderen untersuchten Ge­we­ben.

Bioverteilung

Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung an neonatale Mäuse war der Vektor weit verteilt, wobei die höchsten Vektor-DNA-Spiegel im Allgemeinen in Herz, Le­ber, Lunge und Skelettmuskel nachgewiesen wurden. Die Expression transgener mRNA zeigte ähnliche Muster. Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung an juvenile nicht-menschliche Primaten wurde der Vektor mit an­schlie­ßen­der Expression von Transgen-mRNA weit verteilt, wobei die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen an Vektor-DNA und Transgen-mRNA tendenziell in Le­ber, Muskel und Herz auftraten. Vektor-DNA und Transgen-mRNA beider Spezies wurden im Rückenmark, Gehirn und den Keimdrüsen nachgewiesen.

Allgemeine Toxizität

In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielor­gane der Toxizität Herz und Le­ber. Die auf Onasemnogen abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzven­trikeln waren dosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung, Thrombose, Myokarddegeneration/-nekrose und Fibroplasie be­ob­ach­tet. Eine Do­sis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NoAEL) wurde für Onasemnogen abeparvovec in Maus-Studien nicht identifiziert, da in der nied­rigsten Do­sis (1,5 × 10¹⁴ vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs be­ob­ach­tet wurden. Diese Do­sis gilt als die maximal verträgliche Do­sis und ent­spricht et­wa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Do­sis. Die mit Onasemnogen abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer Thrombose assoziiert und wurde bei ei­ner Do­sis von 2,4 × 10¹⁴ vg/kg be­ob­ach­tet. Die Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.

Le­berbefunde bei Mäusen bestanden aus hepatozellulärer Hypertrophie, Kupffer-Zellaktivierung und verstreuter hepatozellulärer Ne­kro­se. In Langzeittoxizitätsstudien mit in­tra­ve­nö­ser und in­tra­thekaler (nicht zur Anwendung indizierter) Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten sich Le­berbefunde, einschließlich Einzelzellnekrose von Hepatozyten und Oval-Zellhyperplasie, teil­weise (IV) oder vollständig (IT) reversibel.

In ei­ner sechsmonatigen toxikologischen Studie, die an juvenilen nicht-menschlichen Primaten durchgeführt wurde, führte die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von Onasemnogen abeparvovec in Höhe der klinisch empfohlenen in­tra­ve­nösen Do­sis mit oder ohne Cor­ti­co­ste­roidbehandlung zu ei­ner aku­ten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zel­len und neuronaler Degeneration der Dorsalwurzelganglien (DRG) und Trigeminusganglien (TG) sowie zu axonaler Degeneration und/oder Gliose im Rückenmark. Nach 6 Monaten bildeten sich diese nicht fortschreitenden Befunde in den TG vollständig und in den DRG und im Rückenmark teil­weise (verringerte Inzidenz und/oder Schweregrad) zurück. Nach in­tra­thekaler Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec (nicht zur Anwendung indiziert) wurden diese aku­ten, nicht fortschreitenden Befunde mit minimalem bis mittlerem Schweregrad bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit teil­weiser bis vollständiger Rückbildung nach 12 Monaten festgestellt. Für diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten gab es keine ent­sprechenden klinischen Beobachtungen, daher ist die klinische Relevanz beim Men­schen nicht bekannt.

Genotoxizität und Karzinogenität

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität wurden mit Onasemnogen abeparvovec nicht durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

In Studien zur Fertilität und frühen em­bryonalen Entwicklung (FEED) an Mäusen wurden nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec in Dosen von 1,1 × 10¹³ vg/kg oder 1,1 × 10¹⁴ vg/kg keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Tieren festgestellt.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung (EFD) an Mäusen erhielten trächtige Tiere eine in­tra­ve­nöse Do­sis Onasemnogen abeparvovec von entweder 1,1 × 10¹³ vg/kg oder 1,1 × 10¹⁴ vg/kg am 6. Trächtigkeitstag. Es gab keine Hinweise auf maternale Toxizität, em­bryofe­tale Toxizität, Teratogenität oder verminderte Lebensfähigkeit. Trotz des Vor­han­den­seins von Vektor-DNA in Plazenta, Ovarien und Uterus konnte in kei­nem fe­talen Ge­we­be am 18. Trächtigkeitstag Onasemnogen-abeparvovec-DNA nachgewiesen werden.

Die NOAEL für die EFD-Studie und die FEED-Studien liegt bei 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, was der empfohlenen klinischen in­tra­ve­nösen Do­sis basierend auf dem Körpergewicht ent­spricht.

Tro­meth­amin
Ma­gne­si­um­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Po­lo­xa­mer 188
Salz­säu­re (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nach dem Auftauen
Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder eingefroren werden. Es kann 14 Tage lang bei 2 °C bis 8 °C gekühlt im Originalkarton gelagert werden.

Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.

Im gefrorenen Zustand (≤ ‑60 °C) lagern und transportieren.
Sofort nach Erhalt im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.
Bevor das Produkt im Kühlschrank gelagert wird, ist das Empfangsdatum auf dem Originalkarton zu vermerken.

Onasemnogen abeparvovec ist in ei­ner Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Poly­mer) mit Stopfen (20 mm Chlorbu­tylkautschuk) und Dichtung (Alu­mi­ni­um, Flip-off) mit farbiger Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei ver­schie­de­nen Füllvolumengrößen, 5,5 ml oder 8,3 ml, erhältlich.

Die Do­sis von Onasemnogen abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten Durch­stech­fla­schen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 6 unten).

Tabelle 6 Karton-/Kit-Konfigurationen

Erhalt und Auftauen der Durch­stech­fla­schen

• Die Durch­stech­fla­schen werden gefroren (≤ ‑60 ºC) transportiert. Nach Erhalt der Durch­stech­fla­schen sollten diese unverzüglich bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert und in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen abeparvovec-Therapie muss innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durch­stech­fla­schen eingeleitet werden.

• Die Durch­stech­fla­schen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen abeparvovec ist nur im aufgetauten Zustand zu verwenden.

• Bei Pa­ckungskonfigurationen mit bis zu 9 Durch­stech­fla­schen ist das Produkt nach et­wa 12 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Bei Pa­ckungskonfigurationen mit bis zu 14 Durch­stech­fla­schen ist das Produkt nach et­wa 16 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Alterna­tiv und zum sofortigen Gebrauch kann das Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen.

• Bei Pa­ckungskonfigurationen mit bis zu 9 Durch­stech­fla­schen ist das Auftauen aus dem gefrorenen Zustand nach et­wa 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen. Bei Pa­ckungskonfigurationen mit bis zu 14 Durch­stech­fla­schen ist das Auftauen aus dem gefrorenen Zustand nach et­wa 6 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen.

• Vor dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze das aufgetaute Produkt vorsichtig verwirbeln. NICHT schüt­teln.

• Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie nach dem Auftauen und vor der Anwendung Feststoffteilchen oder Verfärbung darin bemerken.

• Nach dem Auftauen das Arzneimittel nicht wieder einfrieren.

• Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen abeparvovec so schnell wie möglich verabreicht werden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.

Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec an den Patienten

Zur Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritze aufziehen. Vor der Ver­ab­rei­chung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Do­sis wird als in­tra­ve­nöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, Entsorgung und versehentlicher Exposition ge­genüber dem Arzneimittel

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und Entsorgung von Onasemnogen abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten:

• Die Handhabung der Onasemnogen abeparvovec-Spritze muss aseptisch unter ste­rilen Bedingungen erfolgen.

• Bei der Handhabung und Ver­ab­rei­chung von Onasemnogen abeparvovec sollte persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner) getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit Onasemnogen abeparvovec arbeiten.

• Verschüttetes Onasemnogen abeparvovec muss mit ei­nem saugfä­hi­gen Gaze-Pad aufgewischt werden. Der betroffene Bereich muss mit ei­ner Bleichlösung und anschließend mit Al­ko­holtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt und gemäß den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

• Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

• Alle Materialien, die mit Onasemnogen abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten (z. B. Durchstechflasche, alle für die In­jektion verwendeten Materialien, einschließlich ste­riler Abdecktücher und Nadeln), müssen in Über­ein­stimmung mit den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

• Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen abeparvovec ist zu vermeiden. Bei Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Was­ser und Sei­fe ge­rei­nigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Was­ser gespült werden.

Freisetzung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

Vorübergehend kann es zu ei­ner Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec kommen, haupt­säch­lich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:

• Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschließendes gründliches Händewaschen mit Sei­fe und fließend warmem Was­ser oder ei­nem Handreini­ger auf Al­ko­holbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Be­handlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

• Einwegwindeln kön­nen in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.