Taltz^® 40 mg / 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Plaque-Psoriasis

Taltz ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Taltz ist angezeigt für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 6 Jahren mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Psoriasis-Ar­thri­tis

Taltz, allein oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat, ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis, die unzureichend auf eine oder mehrere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (DMARD) angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Axiale Spondyloarthritis

Ankylosierende Spondylitis (Röntgenologische axiale Spondyloarthritis)
Taltz ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis
Taltz ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen ei­ner Entzündung, nachgewiesen durch erhöhtes C-reaktives Pro­te­in (CRP) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT), die unzureichend auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) angesprochen haben.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis (JIA)

Juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis (JPsA)
Taltz, alleine oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat, ist angezeigt für die Be­handlung der aktiven JPsA bei Patienten ab 6 Jahren und ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die zuvor unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis (EAA)
Taltz, alleine oder in Kombination mit Me­tho­tre­xat, ist angezeigt für die Be­handlung der aktiven EAA bei Patienten ab 6 Jahren und ei­nem Körpergewicht von mindestens 25 kg, die zuvor unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder diese nicht vertragen haben.

Dieses Arzneimit­tel ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht ei­nes Arztes vorgesehen, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung der hierfür angezeigten Er­krankungen Er­fahrung hat.

Dosierung

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen
Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mit­tels subkutaner In­jektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12; die anschließende Erhaltungsdosis beträgt 80 mg alle 4 Wochen (Q4W).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (6 Jahre und älter)
Es liegen keine Daten zu Wirk­samkeit und Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Die verfügbaren Daten lassen keine Aussage zu Dosierungsempfehlungen für ein Körpergewicht unter 25 kg zu.

Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen mit­tels subkutaner In­jektion ergibt sich aus den folgenden Gewichtsklassen:

Kindern und Jugendlichen mit ei­ner verordneten Dosis von 80 mg kann Taltz direkt per Fertigspritze verabreicht werden.

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, müssen Dosen mit weni­ger als 80 mg durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal zubereitet werden. Für Anweisungen zur Zu­be­reitung von Ixekizumab-Dosen mit 40 mg, siehe Abschnitt 6.6.

Taltz wird für Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen. Das Körpergewicht des Kindes muss dokumentiert und regelmäßig vor der Dosierung überprüft werden.

Psoriasis-Ar­thri­tis
Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mit­tels subkutaner In­jektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle vier Wochen. Für Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis mit gleichzeitiger mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis wird das gleiche Dosierungsschema wie für Plaque-Psoriasis empfohlen.

Axiale Spondyloarthritis (röntgenologisch und nicht-röntgenologisch)
Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg mit­tels subkutaner In­jektion in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle vier Wochen (siehe Abschnitt 5.1 für wei­te­re Informationen).

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis (6 Jahre und älter)
Juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis oder Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis
Es liegen keine Daten zu Wirk­samkeit und Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Die verfügbaren Daten lassen keine Aussage zu Dosierungsempfehlungen für ein Körpergewicht unter 25 kg zu.

Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen mit­tels subkutaner In­jektion ergibt sich aus den folgenden Gewichtsklassen:

Kindern und Jugendlichen mit ei­ner verordneten Dosis von 80 mg kann Taltz direkt per Fertigspritze verabreicht werden.

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, müssen Dosen unter 80 mg durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal zubereitet werden. Für Anweisungen zur Zu­be­reitung von Taltz 40 mg siehe Abschnitt 6.6.

Taltz wird für Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen. Das Körpergewicht des Kindes muss dokumentiert und regelmäßig vor der Dosierung überprüft werden.

In allen Indikationen (Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen, Psoriasis-Ar­thri­tis, axiale Spondyloarthritis, juvenile idiopathische Ar­thri­tis einschließlich juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis und Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis) sollte bei Patienten, die nach 16 bis 20 Wochen nicht auf die Be­handlung angesprochen haben, ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Bei einigen Patienten mit anfänglich par­tiellem Ansprechen kann sich das Ansprechen bei Fortsetzung der Be­handlung über einen Zeitraum von 20 Wochen hinaus verbessern.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Personen im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Es liegen nur eingeschränkte Informationen für Personen ab 75 Jahre vor.

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion
Taltz wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können daher keine Dosis­emp­fehl­ung­en abgegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen und juvenile idiopathische Ar­thri­tis (juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis oder Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis) (Körpergewicht < 25 kg und Alter < 6 Jahre)
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Taltz bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht unter 25 kg und ei­nem Alter von unter 6 Jahren zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis und juveniler idiopathischer Ar­thri­tis einschließlich juveniler Psoriasis-Ar­thri­tis oder Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Taltz wird als subkutane In­jektion verabreicht. Die In­jektionsstellen sollten abgewechselt werden. Wenn möglich, sollten Hautbereiche, die von Psoriasis betroffen sind, als In­jektionsstelle vermieden werden. Die Lösung (Spritze) darf nicht geschüttelt werden.

Nach ei­ner ent­sprechenden Schulung zur subkutanen In­jektionstechnik können sich Patienten Taltz selbst injizieren, wenn ein Arzt dies als angebracht empfindet. Der Arzt sollte jedoch ange­mes­sene Nachkontrollen der Patienten sicherstellen. Umfassende Informationen zur Anwendung sind in der Gebrauchsinformation und Bedienungsanleitung enthalten.

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, sollen Dosen unter 80 mg, welche eine Zu­be­reitung der Einzeldosis benötigen, nur von me­di­zinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Anweisungen zur Herstellung solcher Zu­be­reitungen vor der Ver­ab­rei­chung, siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tu­berkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Die Be­handlung mit Taltz führt zu ei­ner erhöhten Infektionsrate, wie et­wa Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidose, Konjunktivitis und Tinea-Infektionen (siehe Abschnitt 4.8).

Taltz sollte mit Vorsicht bei Patienten mit klinisch relevanten chronischen Infektionen oder ei­ner Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen an­ge­wendet werden. Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten. Falls sich eine Infektion entwickelt, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Die Be­handlung mit Taltz ist zu unterbrechen, falls der Patient auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder falls die Infektion schwerwiegend wird. Taltz sollte nicht erneut verabreicht werden, bis die Infektion aus­ge­heilt ist.

Taltz darf Patienten mit aktiver Tu­berkulose (TB) nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter TB sollte vor Be­handlungsbeginn mit Taltz eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Über­emp­find­lich­keit

Es wurden schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich eini­ger Fälle von Anaphylaxie, Angio­ödemen, Urtikaria und, in seltenen Fällen, späte (10 - 14 Tage nach der In­jektion) schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich ausgedehnter Urtikaria, Dyspnoe und hoher Antikörpertiter, berichtet. Falls eine schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktion auftritt, soll die Ver­ab­rei­chung von Taltz sofort unterbrochen und eine geeignete Therapie begonnen werden.

Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)

Es wurden Fälle ei­ner Neuerkrankung oder ei­ner Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen mit Ixekizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ixekizumab wird für Patienten mit ei­ner entzündlichen Darmerkrankung nicht empfohlen. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner entzündlichen Darmerkrankung oder eine Exazerbation ei­ner bereits existierenden entzündlichen Darmerkrankung entwickelt, soll Ixekizumab abgesetzt und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Impfungen

Taltz sollte nicht gleichzeitig mit Le­bend­impf­stof­fen an­ge­wendet werden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe vor. Zum Ansprechen auf in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe stehen unzureichende Daten zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 40 mg Dosis und pro 80 mg Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Poly­sor­bate
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,15 mg Poly­sor­bat 80 pro 40 mg Fertigspritze ent­sprechend 0,30 mg/ml. Dieses Arzneimit­tel enthält 0,3 mg Poly­sor­bat 80 pro 80 mg Fertigspritze ent­sprechend 0,30 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Sicherheit von Taltz in Kombination mit anderen Immunmodulatoren oder mit ei­ner Phototherapie wurde in Studien zur Plaque-Psoriasis nicht untersucht.

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die Clearance von Ixekizumab nicht durch die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von oralen Cor­ti­co­ste­roi­den, NSAR, Sul­fa­sala­zin oder Me­tho­tre­xat beeinflusst.

Cytochrom-P450-Substrate

Ergebnisse ei­ner Wechselwirkungsstudie bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Psoriasis haben gezeigt, dass die 12-wöchige, gleichzeitige Gabe von Ixekizumab und Wirk­stof­fen, die über CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam), CYP2C9 (z. B. War­farin), CYP2C19 (z. B. Ome­pra­zol), CYP1A2 (z. B. Koffein) oder CYP2D6 (z. B. Dextro­methor­phan) verstoffwechselt werden, keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser Wirkstoffe hat.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen während und für mindestens 10 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Ixekizumab bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen in Hinblick auf Schwangerschaft, em­bryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme soll die Anwendung von Taltz während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab in die Muttermilch übergeht oder nach oraler Aufnahme systemisch resorbiert wird. Ixekizumab wurde jedoch in nied­rigen Dosen in die Milch von Langschwanzmakaken ausgeschieden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder die Be­handlung mit Taltz zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Wirkung von Ixekizumab auf die Fertilität beim Men­schen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Taltz hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (15,5 %) und Infektionen der oberen Atemwege (16,4 %) (am häufigsten Naso­pha­ryn­gi­tis).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten seit Markteinführung (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Insgesamt wurden 8 956 Patienten in verblindeten und offenen klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Ar­thri­tis, axialer Spondyloarthritis und anderen Autoimmunerkrankungen mit Taltz behandelt. Davon erhielten 6 385 Patienten Taltz für mindestens ein Jahr, was kumulativ ei­ner Exposition von 19 833 Patientenjahren bei Erwachsenen und ei­ner Exposition von 343 Patientenjahren bei 196 Kindern ent­spricht.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten seit Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Die am häufigsten be­ob­ach­teten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren Ery­theme und Schmerzen. Diese Reaktionen waren überwiegend von leichter bis mit­tel­schwe­rer Ausprägung und führten nicht zum Absetzen von Taltz.
In den Studien zu Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 60 kg häufiger als in der Grup­pe mit ei­nem Körpergewicht ≥ 60 kg (25 % vs. 14 % kombiniert für die Q2W- und Q4W-Grup­pen). In den Studien zu Psoriasis-Ar­thri­tis waren die Reaktionen an der In­jektionsstelle bei Personen mit ei­nem Körpergewicht < 100 kg häufiger als in der Grup­pe mit ei­nem Körpergewicht ≥ 100 kg (24 % vs. 13 % kombiniert für die Q2W- und Q4W-Grup­pen). In den Studien zu axialer Spondyloarthritis waren die Reaktionen an der In­jektionsstelle bei Personen mit ei­nem Körpergewicht < 100 kg ähnlich der Grup­pe mit ei­nem Körpergewicht ≥ 100 kg (14 % vs. 9 % kombiniert für die Q2W- und Q4W-Grup­pen). Die erhöhte Häufigkeit für Reaktionen an der In­jektionsstelle in den kombinierten Q2W- und Q4W-Grup­pen führte weder bei den Studien zu Plaque-Psoriasis, noch bei denen zu Psoriasis-Ar­thri­tis oder axialer Spondyloarthritis zu ei­nem Anstieg der Abbrüche.

Die oben beschriebenen Ergebnisse beziehen sich auf die ursprüngliche Formulierung von Taltz. In ei­ner einfach verblindeten, ran­do­mi­sier­ten Cross-Over-Studie an 45 gesunden Probanden, in der die ursprüngliche Formulierung mit der wei­te­rentwickelten, citratfreien Formulierung verglichen wurde, wurden während der In­jektion bzw. 10 Min. nach der In­jektion statistisch signifikant nied­ri­gere Visuelle Analogskala (VAS)-Schmerzwerte mit der citratfreien Formulierung erreicht (Unterschied im LS Mean VAS Score -21,69 bzw. -4,47).

Infektionen
In den placebokontrollierten Abschnitten der Phase-III-Studien bei Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen wurden bei 27,2 % der für bis zu 12 Wochen mit Taltz behandelten Patienten Infektionen berichtet, verglichen mit 22,9 % der Patienten unter Placebo.

Die Mehrzahl dieser Infektionen waren nicht schwerwiegend, sondern von leichtem bis moderatem Schweregrad und machten meist kein Absetzen der Be­handlung erforderlich. Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0,6 %) der mit Taltz behandelten Patienten und bei 3 (0,4 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Über die gesamte Be­hand­lungs­dauer wurden Infektionen bei 52,8 % der mit Taltz behandelten Patienten (46,9 pro 100 Patientenjahre) berichtet. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 1,6 % der mit Taltz behandelten Patienten (1,5 pro 100 Patientenjahre) berichtet.

Die Infektionsraten, die in den klinischen Studien bei Plaque-Psoriasis, axialer Spondyloarthritis und Psoriasis-Ar­thri­tis be­ob­ach­tet wurden, waren vergleichbar, mit Ausnahme der Nebenwirkungen In­flu­enza und Konjunktivitis, die häufig bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis auftraten.

Laboruntersuchung auf Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie
In den Plaque-Psoriasis-Studien entwickelten 9 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neu­tro­pe­nie. In den meisten Fällen lag die Neutrophilenzahl im Blut bei ≥ 1 000 Zel­len/mm³. Ein solcher Grad der Neu­tro­pe­nie kann wei­ter­be­stehen, fluktuieren oder vorübergehend sein. 0,1 % der Patienten mit Taltz entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1 000 Zel­len/mm³. Im Allgemeinen erforderte die Neu­tro­pe­nie kein Absetzen von Taltz. 3 % der mit Taltz behandelten Patienten mit ei­nem normalen Ausgangswert der Thrombozytenzahl zeigten eine Verminderung dieser Zahl auf < 150 000 Zel­len/mm³ bis ≥ 75 000 Zel­len/mm³. Die Throm­bo­zyto­pe­nie kann wei­ter­be­stehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.

In klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis, axialen Spondyloarthritis und zur Psoriasis-Ar­thri­tis war die Häufigkeit von Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie vergleichbar.

Immunogenität
Ungefähr 9 - 17 % der mit dem empfohlenen Dosisschema von Taltz behandelten erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis entwickelten Antikörper ge­gen Ixekizumab. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Titer nied­rig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit ei­nem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Allerdings zeigte ungefähr 1 % der mit Taltz behandelten Patienten nachweislich neu­tralisierende Antikörper zusammen mit nied­rigen Arzneimit­telkon­zentrationen und re­du­ziertem klinischen Ansprechen.

Ungefähr 11 % der Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis, die mit dem empfohlenen Dosisschema von Taltz bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten Antikörper ge­gen Ixekizumab, von denen die meisten einen nied­rigen Titer aufwiesen. Etwa 8 % der mit Taltz behandelten Patienten zeigten neu­tralisierende Antikörper. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von neu­tralisierenden Antikörpern und der Wirk­stoff­konzentration oder der Wirk­samkeit be­ob­ach­tet.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die ent­sprechend dem empfohlenen Dosierungsschema bis zu 12 Wochen mit Taltz behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18 %) Antikörper ge­gen das Arzneimit­tel, von denen et­wa die Hälfte einen nied­rigen Titer hatten. Bei 5 Patienten (4 %) wurden neu­tralisierende Antikörper nachgewiesen, welche mit nied­rigen Arzneimit­telkon­zentrationen assoziiert sind. Es gab keinen Zusammenhang hinsichtlich des klinischen Ansprechens oder unerwünschter Er­eignisse.

Bei Patienten mit röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 16 Wochen mit Taltz im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 5,2 % Antikörper ge­gen das Arzneimit­tel. Die Mehrheit hatte einen nied­rigen Titer und 1,5 % (3 Patienten) hatten neu­tralisierende Antikörper (NAb). Bei diesen 3 Patienten wiesen NAb-positive Proben nied­rige Ixekizumab-Kon­zen­tra­tio­nen auf und kei­ner dieser Patienten erreichte ein ASAS40-Ansprechen. Bei den Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die bis zu 52 Wochen mit Taltz im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 8,9 % Antikörper ge­gen das Arzneimit­tel. Alle wiesen einen nied­rigen Titer auf und kein Patient hatte neu­tralisierende Antikörper. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern ge­gen das Arzneimit­tel und der Kon­zen­tra­tion, Wirk­samkeit oder Verträglichkeit des Arzneimit­tels be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis und Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis), die bis zu 104 Wochen mit Ixekizumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, entwickelten 18 Patienten (22,8 %) Antikörper ge­gen das Arzneimit­tel, von denen alle einen nied­rigen bis moderaten Titer aufwiesen. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Antikörpern ge­gen das Arzneimit­tel und der Kon­zen­tra­tion, Wirk­samkeit oder Verträglichkeit des Arzneimit­tels be­ob­ach­tet.

Es konnte über alle Indikationen hinweg kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Immunogenität und behandlungsbedingten Nebenwirkungen nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt ist das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt wurden, übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Häufigkeit des Auftretens von Konjunktivitis, In­flu­enza und Ur­ti­caria, die bei Kindern und Jugendlichen häufig waren. Obwohl entzündliche Darmerkrankungen nur ge­le­gentlich auftraten, war die Häufigkeit bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen erhöht. In ei­ner klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen entwickelte sich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase bei 0,9 % der Patienten in der Taltz-Grup­pe und bei 0 % der Patienten in der Placebogruppe eine Morbus-Crohn-Er­krankung. Insgesamt trat über die gesamte Dauer (kombiniert placebokontrollierte Phase und Erhaltungs-Phase) der pädiatrischen Studie bei 4 mit Taltz behandelten Studienteilnehmende (2,0 %) eine Morbus-Crohn-Er­krankung auf.

Bei Kindern und Jugendlichen, die in der offenen klinischen Studie zur juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis (juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis oder Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis) mit der empfohlenen Dosis von Ixekizumab mit­tels subkutaner In­jektion behandelt wurden, ent­sprachen die unerwünschten Arzneimit­telwirkungen dem bekannten Sicherheitsprofil von Ixekizumab im integrierten Sicherheitsdatensatz für die pädiatrische Indikation der Plaque-Psoriasis sowie der erwachsenen Indikationen der mit­tel­schwe­ren bis schweren Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Ar­thri­tis und der axialen Spondyloarthritis mit Ausnahme der Häufigkeiten für In­flu­enza (häufig), Rhinitis (häufig) und Konjunktivitis (häufig).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: https://www.pei.de

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 180 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. In den klinischen Studien wurde von Überdosierungen von bis zu 240 mg subkutan als Einzelgabe ohne schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet.

Im Falle ei­ner Überdosierung wird zu ei­ner Überwachung des Patienten auf Zeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen sowie zur sofortigen Einleitung ei­ner geeigneten symptomatischen Be­handlung geraten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AC13

Wirkmechanismus

Ixekizumab ist ein monoklonaler IgG 4-Antikörper, der mit hoher Affinität (< 3 pM) und Spezifität an Interleukin 17A (sowohl IL-17A als auch IL-17 A/F) bindet. Erhöhte IL-17A-Kon­zen­tra­tio­nen wurden aufgrund ei­ner Stimulierung der Proliferation und Aktivierung von Ke­ra­tinozyten mit der Pathogenese von Psoriasis in Verbindung gebracht. Erhöhte IL-17A-Kon­zen­tra­tio­nen stehen auch mit der Pathogenese von Psoriasis-Ar­thri­tis und axialer Spondyloarthritis durch das Fördern von Entzündungen, die zu erosiven Knochenschäden und pathologischer Knochenneubildung führen, in Verbindung. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Prozesse. Ixekizumab bindet nicht an die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.

Assays zur Bestimmung der In-vitro-Bindung bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die hu­manen Fcγ-Re­zep­tor­en I, IIa und IIIa oder an den Komplementfak­tor C1q bindet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ixekizumab moduliert die biologischen Reaktionen, die durch IL-17A ausgelöst oder reguliert werden. Basierend auf den Psoriasis-Hautbiopsie-Daten aus ei­ner Phase-I-Studie kam es zu ei­nem dosis­abhängigen Trend in Richtung ei­ner verminderten Epidermisstärke, ei­ner verminderten Anzahl an proliferierenden Ke­ra­tinozyten, T-Zel­len und dendritischen Zel­len sowie auch ei­ner Reduktion der lokalen Entzündungsmarker ab Studienbeginn bis zu Tag 43. Folglich re­du­ziert die Be­handlung mit Ixekizumab die in den Läsionen bei Plaque-Psoriasis vorliegenden Ery­theme, Verhärtungen und Schuppungen.

Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab die Spiegel von C-reaktivem Pro­te­in, ei­nem Entzündungsmarker, innerhalb der ersten Be­handlungswoche senkt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase III-Studien bei erwachsenen Patienten (N = 3 866) mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie infrage kamen (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde auch im Vergleich zu Eta­ner­cept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die für Ixekizumab randomisiert wurden und in Woche 12 ein sPGA-Ansprechen (static Physicians Global Assessment) von 0 oder 1 hatten, wurden erneut für Placebo oder Ixekizumab für wei­te­re 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER‑2) randomisiert. Auf Placebo, Eta­ner­cept oder Ixekizumab ran­do­mi­sier­te Patienten, die kein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 hatten, erhielten Ixekizumab bis zu 48 Wochen. Zusätzlich wurde die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit in allen drei Studien für bis zu 5 Jahre bei Patienten untersucht, die über die gesamte Studienzeit teilgenommen haben.

64 % der Patienten hatten zuvor eine systemische Therapie (biologisch, konventionell systemisch oder Psoralen plus UV-A (PUVA)), 43,5 % eine Phototherapie, 49,3 % eine konventionelle systemische Therapie und 26,4 % eine biologische Therapie erhalten. 14,9 % hatten mindestens eine Anti-TNF-alpha-Therapie und 8,7 % eine anti-IL-12/IL-23-Therapie erhalten. 23,4 % der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Psoriasis-Ar­thri­tis in der Vorgeschichte.

In allen drei Studien waren die kombinierten primären Endpunkte der An­teil der Patienten, die im Vergleich zu Placebo in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index) und einen sPGA von „0“ ("erscheinungsfrei") oder „1“ ("fast erscheinungsfrei") erreichten. Der mediane Baseline-PASI-Score lag zwischen 17,4 und 18,3; 48,3 % bis 51,2 % der Patienten hatten einen Baseline-sPGA-Score von „schwer“ oder „sehr schwer“, und der mittlere Baseline-Score in der Pruritus Numeric Rating Scale (Itch NRS) lag zwischen 6,3 und 7,1.

Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen
In UNCOVER-1 wurden 1 296 Patienten im Verhältnis 1:1:1 für 12 Wochen auf Placebo oder Ixekizumab (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach ei­ner Initialdosis von 160 mg) randomisiert.

Tabelle 2. Wirk­samkeitsergebnisse aus UNCOVER-1 in Woche 12

In UNCOVER-2 wurden 1 224 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2 für 12 Wochen entweder auf Placebo oder Ixekizumab (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach ei­ner Initialdosis von 160 mg) oder auf Eta­ner­cept 50 mg zweimal wöchentlich randomisiert.

Tabelle 3. Wirk­samkeitsergebnisse aus UNCOVER-2 in Woche 12

In UNCOVER-3 wurden 1 346 Patienten im Verhältnis 1:2:2:2 für 12 Wochen entweder auf Placebo oder Ixekizumab (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach ei­ner Initialdosis von 160 mg) oder auf Eta­ner­cept 50 mg zweimal wöchentlich randomisiert.

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse aus UNCOVER-3 in Woche 12

Ixekizumab zeigte ein rasches Einsetzen der Wirk­samkeit mit ei­ner mehr als 50 %igen Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 (Abbildung 1). Der Prozentsatz der Patienten, die PASI 75 erreichten, war bereits in Woche 1 unter Ixekizumab signifikant höher als unter Placebo und unter Eta­ner­cept. Ungefähr 25 % der Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, erreichten in Woche 2 einen PASI-Score < 5, mehr als 55 % erreichten einen PASI-Score < 5 bis zur Woche 4 mit ei­nem Anstieg auf 85 % bis zur Woche 12 (im Vergleich zu 3 %, 14 % und 50 % unter Eta­ner­cept). Signifikante Verbesserungen beim Schweregrad des Juckreizes wurden bei mit Ixekizumab behandelten Patienten in Woche 1 be­ob­ach­tet.

Abbildung 1. PASI-Score, prozentuale Verbesserung bei jeder Nach-Baseline-Visite (mBOCF) in der Intent-to-treat-Population während der Induktionsphase – UNCOVER-2 und UNCOVER-3

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Gewicht, PASI-Schweregrad bei Studienbeginn, Ort der Plaques, gleichzeitig be­ste­hen­der Psoriasis-Ar­thri­tis und vorhergehender Be­handlung mit ei­nem Biologikum gezeigt. Ixekizumab war wirksam bei Patienten ohne Vorbehandlung mit systemischer Therapie oder Biologika, bei Patienten mit vorhergehender Biologika-/Anti-TNF-Therapie sowie bei Patienten mit Therapieversagen unter Biologika/Anti-TNF-Therapien.

Bei Patienten, die in Woche 12 von UNCOVER-2 als sPGA (0 oder 1)-Non-Responder auf Eta­ner­cept eingestuft (N = 200) und nach ei­ner vierwöchigen Auswaschphase auf Ixekizumab 80 mg Q4W umgestellt wurden, erreichten 73 % einen sPGA von 0 oder 1 und 83,5 % einen PASI 75 nach je­weils 12 Wochen Be­handlung mit Ixekizumab.

In zwei klinischen Studien, die eine aktive Vergleichsmedikation umfassten (UNCOVER-2 und UNCOVER-3), betrug die Rate von schwerwiegenden unerwünschten Er­eignissen sowohl für Eta­ner­cept als auch für Ixekizumab 1,9 % und die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war mit Eta­ner­cept 1,2 % und mit Ixekizumab 2 %. Die Infektionsrate lag mit Eta­ner­cept bei 21,5 % und mit Ixekizumab bei 26 %; mit schwerwiegenden Infektionen von 0,4 % bei Eta­ner­cept und 0,5 % bei Ixekizumab.

Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 60 und bis zu 5 Jahren
Patienten mit ursprünglicher Ran­do­mi­sie­rung für Ixekizumab, die in Woche 12 Responder waren (d. h. sPGA Wert von 0 oder 1) wurden in UNCOVER-1 und UNCOVER-2 für wei­te­re 48 Wochen erneut für eine Be­handlung mit Placebo oder Ixekizumab (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W]) randomisiert.

Bei Patienten mit ei­nem sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 in Woche 12, die für ein Absetzen der Be­handlung re-randomisiert wurden (d. h. auf Placebo), betrug die mediane Zeit bis zu ei­nem Rückfall (sPGA ≥ 3) in den kombinierten UNCOVER-1- und UNCOVER-2 Studien 164 Tage. Nach erneutem Therapiebeginn mit Ixekizumab 80 mg Q4W erreichten von diesen Patienten 71,5 % innerhalb von 12 Wochen wieder ein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1.

Tabelle 5. Aufrechterhaltung des Ansprechens und der Wirk­samkeit in Woche 60
(Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2)

Ixekizumab war bei der Aufrechterhaltung des Therapieansprechens bei Patienten ohne Vorbehandlung mit systemischer Therapie oder Biologika, bei Patienten mit vorhergehender Biologika-/Anti-TNF-Therapie sowie bei Patienten mit Therapieversagen unter Biologika/Anti-TNF-Therapien wirksam.

Signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo und Eta­ner­cept konnten in Woche 12 nach Studienbeginn bei Nagel-Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), bei Kopfhaut-Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) und bei palmoplantarer Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) gezeigt werden. Diese Verbesserung konnte bei Patienten unter Be­handlung mit Ixekizumab, die in Woche 12 ein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 hatten, bis Woche 60 aufrecht erhalten werden.

Von den 591 Patienten, die Ixekizumab Q2W während der Induktionsphase und anschließend Q4W als Erhaltungstherapie in den Studien UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 erhalten hatten, voll­en­de­ten 427 Patienten 5 Jahre der Ixekizumab-Be­handlung. Davon erforderten 101 Patienten eine Dosis-Eskalation. Von den Patienten, die die Untersuchung in Woche 264 vollendet haben (N = 427), zeigte sich bei 295 Patienten (69 %) ein sPGA (0 oder 1), bei 289 Patienten (68 %) ein PASI‑90- und bei 205 Patienten (48 %) ein PASI‑100-Ansprechen in Woche 264. Der DLQI wurde nach der Induktionsphase in UNCOVER-1 und UNCOVER-2 erfasst, und bei 113 Patienten (66 %) zeigte sich ein DLQI- Ansprechen (0 oder 1).

Lebensqualität / Von Patienten beschriebene Ergebnisse
In allen Studien war Ixekizumab in Woche 12 mit ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verbunden. Bewertet wurde dies anhand der mittleren Reduktion ge­genüber den Ausgangswerten im Dermatology Life Quality Index (DLQI) (Ixekizumab 80 mg Q2W von -10,2 bis -11,1, Ixekizumab 80 mg Q4W von -9,4 bis -10,7, Eta­ner­cept von -7,7 bis -8,0 und Placebo von -1,0 bis -2,0). Ein signifikant höherer Prozentsatz der mit Ixekizumab behandelten Patienten erreichte einen DLQI von 0 oder 1. In allen Studien erreichte ein signifikant größerer Prozentsatz der mit Ixekizumab behandelten Patienten eine Reduktion im Itch NRS von ≥ 4 Punkten in Woche 12 (84,6 % für Ixekizumab Q2W, 79,2 % für Ixekizumab Q4W und 16,5 % für Placebo). Dieser Nutzen wurde im Zeitverlauf bei den mit Ixekizumab behandelten Patienten, die in Woche 12 ein sPGA-Ansprechen von 0 oder 1 hatten, bis zu Woche 60 aufrechterhalten. Es gab keinen Hinweis auf eine Verschlechterung ei­ner De­pression bei ei­ner Be­handlung mit Ixekizumab bis zu 60 Wochen bei Bewertung anhand des Quick Inventory of De­pressive Symptomatology Self-Report.

Post-Marketing, direkte Vergleichsstudien
IXORA-S: In ei­ner dop­pel­blinden Studie war Ixekizumab im Hinblick auf den primären Endpunkt PASI‑90-Ansprechen in Woche 12 (Tabelle 6) Us­te­ki­nu­mab überlegen. Im PASI‑75-Ansprechen zeigte sich die Überlegenheit bereits ab Woche 2 (p < 0,001) und im PASI 90- und PASI‑100-Ansprechen ab Woche 4 (p < 0,001). Die Überlegenheit von Ixekizumab versus Us­te­ki­nu­mab wurde ebenfalls in den nach Gewicht stratifizierten Subgruppen gezeigt.

Tabelle 6. PASI-Ansprechraten aus der Vergleichsstudie Ixekizumab versus Us­te­ki­nu­mab

IXORA-R: Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurden auch in ei­ner 24-wöchigen ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Parallelgruppen-Studie untersucht, in der Ixekizumab mit Guselkumab verglichen wurde. Hierbei zeigte sich eine überlegene Wirk­samkeit von Ixekizumab bereits ab Woche 4 im Erreichen vollständig erscheinungsfreier Haut sowie im Erreichen des primären Endpunktes (PASI 100 in Woche 12) und eine Nicht-Unterlegenheit im PASI‑100‑Ansprechen in Woche 24 (Tabelle 7).

Tabelle 7. Wirk­samkeitsansprechen aus Vergleichsstudien zu Ixekizumab versus Guselkumab, Inten-to-Treat Population ^a

Abbildung 2: PASI 100 in Woche 4, 8, 12 und 24; NRI

Wirk­samkeit bei genitaler Psoriasis
Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie (IXORA-Q) wurde an 149 erwachsenen Patienten (24 % Frauen) mit ei­ner mit­tel­schwe­ren bis schweren genitalen Psoriasis (sPGA des Genitalbereichs von ≥ 3) durchgeführt. Die Patienten hatten eine Hautbeteiligung von mindestens 1 % BSA ([Body Surface Area] 60,4 % hatten eine Hautbeteiligung von ≥ 10 % BSA) und haben auf mindestens eine vorangegangene topische Therapie zur Be­handlung der genitalen Psoriasis nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Die Patienten hatten zumindest eine mit­tel­schwe­re Plaque-Psoriasis (definiert als sPGA-score ≥ 3 und waren geeignet für eine Phototherapie und/oder systemische Therapie) über mindestens 6 Monate.

Studienteilnehmende, die auf Ixekizumab randomisiert wurden, erhielten eine Initialdosis von 160 mg, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen für eine Dauer von 12 Wochen. Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten, die einen sPGA im Genitalbereich von „0“ (erscheinungsfrei) oder „1“ (fast erscheinungsfrei) (sPGA-G 0/1) erreichten. In Woche 12 erreichten, unabhängig von der Hautbeteiligung zu Studienbeginn, signifikant mehr Studienteilnehmende unter Ixekizumab einen sPGA-G 0/1 und einen sPGA 0/1 als Studienteilnehmende unter Placebo (Hautbeteiligung zu Studienbeginn von 1 % bis < 10 % BSA bzw. ≥ 10 % BSA: sPGA-G von „0” oder „1”: Ixekizumab 71 % bzw. 75 %; Placebo: 0 % bzw. 13 %). Auf Ba­sis von Patientenangaben (PRO, patient reported outcome) erreichte ein signifikant größerer An­teil an Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, eine Verringerung der Schwere der Auswirkungen der Psoriasis im Genitalbereich: Schmerzen, Jucken, Auswirkungen auf die sexuelle Aktivität und im DLQI (Dermatology Quality of Life Index).

Tabelle 8. Wirk­samkeitsergebnisse in Woche 12 bei Erwachsenen mit genitaler Psoriasis in der Studie IXORA-Q; NRI ^a

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, multizentrische, placebokontrollierte Studie (IXORA-Peds) schloss 201 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren ein, die eine mit­tel­schwe­re bis schwere Plaque-Psoriasis hatten (definiert als ein sPGA-Ansprechen ≥ 3, betroffene Körperoberfläche von ≥ 10 % und ei­nem PASI-Ansprechen ≥ 12) und für eine Phototherapie oder systemische Therapie infrage kamen oder inadäquat mit topischer Therapie behandelt waren. Die Patienten wurden randomisiert auf Placebo (n = 56), Eta­ner­cept (n = 30) oder Ixekizumab (n = 115) mit ei­ner Dosierung ent­sprechend ihres Gewichts:

Patienten, die auf Eta­ner­cept randomisiert wurden (Patienten mit schwerer Psoriasis) erhielten eine wöchentliche Dosis von 0,8 mg/kg, höchstens 50 mg pro Dosis, von Woche 0 bis Woche 11.

Nach der initialen 12-wöchigen dop­pel­blinden Induktionsphase waren Patienten berechtigt, an ei­ner 48-wöchigen Open-Label-Erhaltungsphase (von Woche 12 bis Woche 60) mit Ixekizumab in der ent­sprechenden gewichtsabhängigen Dosis teilzunehmen, gefolgt von ei­ner Verlängerungsphase von bis zu 108 Wochen.

Klinisches Ansprechen in Woche 12
Das klinische Ansprechen wurde nach 12 Wochen beurteilt, definiert als An­teil an Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt ei­nes sPGA-Ansprechens von „0“ (erscheinungsfrei) oder „1“ (fast erscheinungsfrei) mit mindestens 2 Punkten Verbesserung ab Therapiebeginn erzielten und dem An­teil an Patienten mit ei­ner PASI-Reduktion von mindestens 75 % (PASI 75) bezogen auf den Ausgangswert.

Weitere ausgewertete Ergebnisse zu Woche 12 waren der An­teil an Patienten, die einen PASI 90, PASI 100 oder einen sPGA von „0“ erzielten, sowie eine Verbesserung im Schweregrad des Juckreizes ge­mes­sen anhand ei­ner Reduktion von mindestens 4 Punkten auf ei­ner numerischen 11-Punkte-Skala (Itch Numeric Rating Scale).

Die Patienten hatten einen medianen Baseline-PASI-Score von 17 mit ei­ner Spanne von 12 - 49. Der Baseline-sPGA war „schwer“ oder „sehr schwer“ bei 49 % der Patienten. Von allen Patienten hatten 22 % eine vorherige Phototherapie und 32 % eine vorherige konventionelle systemische Therapie zur Be­handlung ihrer Psoriasis erhalten. 25 % der Patienten (n = 43) waren jünger als 12 Jahre (14 % der Patienten [n = 24] waren 6 - 9 Jahre alt und 11 % der Patienten [n = 19] waren 10 - 11 Jahre alt); 75 % (n = 128) waren 12 Jahre oder älter.

Das klinische Ansprechen wird in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9. Wirk­samkeitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis, NRI

Abbildung 3. An­teil an Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis mit ei­nem PASI 75-Ansprechen bis Woche 12

Patienten im Ixekizumab-Be­handlungsarm zeigten klinisch bedeutsam höhere CDLQI/DLQI (0; 1)-Ansprechraten in Woche 12 (NRI) im Vergleich zu Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Be­handlungsarmen war bereits ab Woche 4 erkennbar.

In Woche 12 kam es im Vergleich zu Placebo zu ei­nem verbesserten Ansprechen bei Nagel-Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI = 0: Ixekizumab 18 % (6/34); Placebo 0 % (0/12)]), bei Kopfhaut-Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI = 0: Ixekizumab 69 % (70/102); Placebo 16 % (8/50)]) sowie bei palmoplantarer Psoriasis (ge­mes­sen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: Ixekizumab 53 % (9/17); Placebo 11 % (1/9)]).

Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 60 und bis zu 108 Wochen
Bei Patienten, die kontinuierlich mit Ixekizumab behandelt wurden, wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen der Wirk­samkeitsendpunkte bis Woche 108 aufrechterhalten:

Psoriasis-Ar­thri­tis

Ixekizumab wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei 780 Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis (≥ 3 geschwollene und ≥ 3 druckschmerzempfindliche Gelenke) untersucht. Die Patienten hatten im Mittel seit 5,33 Jahren die Di­a­gno­se Psoriasis-Ar­thri­tis (Classification-Criteria-for-PsoriaticAr­thri­tis[CASPAR-] -Kriterien) und 94 % hatten auch Läsionen ei­ner Plaque-Psoriasis oder eine dokumentierte Vorgeschichte von Plaque-Psoriasis. 12,1 % der Patienten hatten eine mit­tel­schwe­re bis schwere Plaque-Psoriasis bei Studienbeginn. Über 58,9 % bzw. 22,3 % der Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis wiesen zu Studienbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf. Der primäre Endpunkt beider Studien war das American-College-of-Rheumatology (ACR)-20-Ansprechen bei Woche 24, gefolgt von ei­ner Langzeit-Verlängerungsphase von Woche 24 bis Woche 156 (3 Jahre).

In der Studie SPIRIT-P1 zu Psoriasis-Ar­thri­tis erhielten Patienten mit aktiver Psoriasis-Ar­thri­tis und ohne vorherige biologische Therapie randomisiert Placebo, Ada­li­mu­mab 40 mg alle 2 Wochen (aktiver Kontrollreferenzarm), Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Beide Ixekizumab Be­handlungen beinhalteten eine Initialdosis von 160 mg. 85,3 % der Patienten dieser Studie erhielten im Vorfeld eine Be­handlung mit ≥ 1 kon­ven­tio­nel­len krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatikum (conventional disease-modifying antirheumatic drug - cDMARD). 53 % der Patienten erhielten begleitend MTX in ei­ner mittleren wöchentlichen Dosis von 15,8 mg. 67 % dieser Patienten erhielten eine Dosis von ≥ 15 mg. Patienten mit ei­nem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rescue Therapy (Modifikation der Begleitmedikation). Patienten unter Ixekizumab Q2W oder Q4W erhielten weiterhin Ixekizumab nach dem ursprünglich zugewiesenen Dosierungsschema. In Woche 16 oder 24 wurden Patienten mit Ada­li­mu­mab oder Placebo in Abhängigkeit von ihrem klinischen Ansprechen erneut 1:1 auf Ixekizumab Q2W oder Q4W randomisiert. 243 Patienten beendeten die Verlängerungsphase der Studie mit Ixekizumab über 3 Jahre.

In der Studie SPIRIT-P2 zu Psoriasis-Ar­thri­tis wurden Patienten eingeschlossen, die im Vorfeld eine Anti‑TNF-Therapie erhalten hatten, die aufgrund von mangelnder Wirk­samkeit oder Intoleranz abgebrochen worden war (Anti-TNF-IR-Patienten). Die Patienten erhielten randomisiert Placebo, Ixekizumab 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder Ixekizumab 80 mg alle 4 Wochen (Q4W). Beide Ixekizumab Be­handlungen beinhalteten eine Initialdosis von 160 mg. 56 % bzw. 35 % der Patienten hatten ein unzureichendes Ansprechen auf 1 TNF- bzw. 2 TNF-In­hi­bi­toren. SPIRIT‑P2 untersuchte 363 Patienten, von denen 41 % gleichzeitig eine mittlere Dosis von 16,1 mg MTX erhielten. 73,2 % dieser Patienten erhielten eine MTX-Dosis von ≥ 15 mg. Patienten mit ei­nem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 erhielten eine Rescue Therapy (Modifikation der Begleitmedikation). Patienten unter Ixekizumab Q2W oder Q4W erhielten weiterhin Ixekizumab nach dem ursprünglich zugewiesenen Dosierungsschema. Basierend auf ihrem Ansprechen erhielten Placebo-Patienten 1:1 randomisiert Ixekizumab Q2W oder Q4W. 168 Patienten beendeten die Verlängerungsphase der Studie mit Ixekizumab über 3 Jahre.

Zeichen und Symptome
Die Be­handlung mit Ixekizumab führte zu ei­ner signifikanten Verminderung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10. Wirk­samkeitsergebnisse aus SPIRIT-P1 und SPIRIT-P2 in Woche 24

Bei Patienten mit bereits vorhandener Daktylitis oder Enthesitis führte die Be­handlung mit Ixekizumab Q4W zu ei­ner Verbesserung in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (Remission der Daktylitis bzw. Enthesitis: 78 % vs. 24 %; p < 0,001 bzw. 39 % vs. 21 %; p < 0,01).

In Woche 12 betrug bei Patienten mit ei­ner Hautbeteiligung von ≥ 3 % BSA das PASI 75-Ansprechen 67 % (94/141) für diejenigen mit dem Q4W Dosierungsschema und 9 % (12/134) für die Placebo-Patienten (p < 0,001). Der An­teil an Patienten, die ein PASI 75-, PASI 90- oder PASI 100-Ansprechen in Woche 24 erreichten, war größer für Ixekizumab Q4W im Vergleich zu Placebo (p < 0,001). Bei Patienten mit gleichzeitiger mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque‑Psoriasis und Psoriasis-Ar­thri­tis zeigte das Ixekizumab Q2W Dosierungsschema eine signifikant höhere Ansprechrate für PASI 75, PASI 90 und PASI 100 im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) und einen klinisch relevanten Vorteil ge­genüber dem Q4W Dosierungsschema.

Die Ansprechraten auf Ixekizumab waren bereits in Woche 1 für ACR 20, in Woche 4 für ACR 50 und in Woche 8 für ACR 70 signifikant höher im Vergleich zu Placebo, und das hielt bis zur Woche 24 an; die Effekte hielten bei jenen Patienten, die in der Studie verblieben, 3 Jahre lang an.

Abbildung 4. ACR 20-Ansprechen in SPIRIT-P1 im zeitlichen Verlauf bis Woche 24

In SPIRIT‑P1 und SPIRIT‑P2 konnten vergleichbare Ansprechraten für ACR 20/50/70 bei Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis be­ob­ach­tet werden, unabhängig davon, ob eine gleichzeitige Be­handlung mit cDMARDs, einschließlich MTX, stattfand oder nicht.

In SPIRIT‑P1 und SPIRIT‑P2 konnten Verbesserungen aller ACR Kriterien gezeigt werden, inklusive der Schmerzbewertung der Patienten. In Woche 24 war die Patientenanzahl mit ei­nem mo­di­fi­zierten Psoriatic Ar­thri­tis Response Criteria (PsARC)-Ansprechen unter Ixekizumab signifikant größer als unter Placebo.

In SPIRIT-P1 konnte gezeigt werden, dass die Wirk­samkeit bis Woche 52 erhalten blieb, ge­mes­sen anhand ACR 20/50/70-Ansprechraten, MDA, Remission der Enthesitis und Daktylitis und PASI 75/90/100-Ansprechraten.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab konnte unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsdauer, Gewicht, Hautbeteiligung, CRP und DAS28‑CRP zu Studienbeginn, Begleittherapie mit Cor­ti­co­ste­roi­den und vorangegangener Biologika-Therapie gezeigt werden. Ixekizumab war wirksam bei Patienten, die Biologika-naiv waren, bereits mit Biologika behandelt worden waren und bei denen, die kein Ansprechen auf Biologika gezeigt hatten.

In SPIRIT-P1 voll­en­de­ten 63 Patienten 3 Jahre Therapie mit Q4W Ixekizumab. Unter den 107 Patienten, die auf Ixekizumab Q4W randomisiert wurden (NRI-Analyse der ITT-Population), zeigten in Woche 156 54 Patienten (50 %) ein ACR20, 41 Patienten (38 %) ein ACR50, 29 Patienten (27 %) ein ACR70 und 36 Patienten (34 %) ein MDA-Ansprechen.

In SPIRIT-P2 voll­en­de­ten 70 Patienten 3 Jahre Therapie mit Q4W Ixekizumab. Unter den 122 Patienten, die auf Ixekizumab Q4W randomisiert wurden (NRI Analyse der ITT-Population), zeigten in Woche 156 56 Patienten (46 %) ein ACR20, 39 Patienten (32 %) ein ACR50, 24 Patienten (20 %) ein ACR70 und 33 Patienten (27 %) ein MDA Ansprechen.

Radiologisches Ansprechen
In SPIRIT‑P1wurde die Hemmung der radiologischen Progression struktureller Schäden anhand der Veränderung des mo­di­fi­zierten to­tal Sharp Score (mTSS) und sei­ner Komponenten, dem Erosion Score (ES) und dem Joint Space Narrowing Score (JSN) in Woche 24 und 52 beurteilt und im Vergleich zum Ausgangswert angegeben. Die Daten für Woche 24 sind in Tabelle 11 angegeben.

Tabelle 11. Veränderung im mo­di­fi­zierten Total Sharp Score in SPIRIT-P1

Eine Hemmung der radiologischen Progression struktureller Gelenkschäden durch Ixekizumab wurde in Woche 24 nachgewiesen (Tabelle 11). Der An­teil an Patienten ohne radiologische Progression (definiert als Veränderung des mTSS-Ausgangswertes von ≤ 0,5) bis Woche 24 betrug 94,8 % für Ixekizumab Q2W (p < 0,001), 89,0 % für Ixekizumab Q4W (p < 0,026), 95,8 % für Ada­li­mu­mab (p < 0,001) verglichen mit 77,4 % für Placebo. In Woche 52 betrug die mittlere Änderung des mTSS von Baseline 0,27 für Placebo/Ixekizumab Q4W, 0,54 für Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W und 0,32 für Ada­li­mu­mab/Ixekizumab Q4W. Der An­teil an Patienten ohne radiologische Progression bis Woche 52 betrug 90,9 % für Placebo/Ixekizumab Q4W, 85,6 % für Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W und 89,4 % für Ada­li­mu­mab/Ixekizumab Q4W. Die Patienten zeigten keine strukturelle Progression seit Baseline (definiert als mTSS ≤ 0,5) in den folgenden Be­handlungsarmen: Placebo/Ixekizumab Q4W 81,5 % (N = 22/27), Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W 73,6 % (N = 53/72) und Ada­li­mu­mab/Ixekizumab Q4W 88,2 % (N = 30/34).

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität
In SPIRIT‑P1 und SPIRIT‑P2 führte die Be­handlung sowohl mit Ixekizumab Q2W (p < 0,001) als auch mit Ixekizumab Q4W (p < 0,001) in Woche 24 zu ei­ner signifikant verbesserten körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo, ge­mes­sen anhand des Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI), und wurde in SPIRIT‑P1 bis Woche 52 aufrechterhalten.

Patienten, die mit Ixekizumab behandelt wurden, berichteten Verbesserungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mithilfe des Physical Component Summary des Short Form‑36 Health Survey (SF‑36 PCS) Score ge­mes­sen wurde (p < 0,001). Auch eine Verbesserung der Müdigkeit konnte im Fatigue Severity NRS Score (p < 0,001) gezeigt werden.

Post-Marketing Phase 4, direkte Vergleichsstudie
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ixekizumab wurde in der SPIRIT-H2H Studie, ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen, Assessor verblindeten Parallelgruppenstudie mit Ixekizumab vs. Ada­li­mu­mab untersucht. In dieser Studie wurden 566 Patienten mit aktiver PsA behandelt, die bisher keine biologischen krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika (bDMARD) erhalten hatten. Die Patienten wurden zu Studienbeginn, basierend auf ei­ner Begleittherapie mit cDMARD und dem Vorliegen von mit­tel­schwe­rer bis schwerer Psoriasis (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 und sPGA ≥ 3), stratifiziert.

Ixekizumab war Ada­li­mu­mab im Hinblick auf das primäre Studienziel überlegen: gleichzeitiges Erreichen des ACR 50 und PASI 100 in Woche 24 (Ixekizumab 36 % vs. Ada­li­mu­mab 27,9 %; p = 0,036; 95-%-Konfidenzintervall [0,5 %, 15,8 %]). Ixekizumab zeigte außerdem Nichtunterlegenheit (vorab definierte Spanne von -12 %) ge­genüber Ada­li­mu­mab für ACR 50 (ITT[Intent-to-treat]-Analyse: Ixekizumab 50,5 % vs. Ada­li­mu­mab 46,6 %; 3,9 % Unterschied vs. Ada­li­mu­mab; 95-%-Konfidenzintervall [-4,3 %; 12,1 %]; PPS(Per-Protocol-Set)-Analyse Ixekizumab: 52,3 %, Ada­li­mu­mab: 53,1 %, Unterschied: -0,8 % [CI:-10,3 %; 8,7 %]) und Überlegenheit im Hinblick auf PASI 100 in Woche 24 (60,1 % mit Ixekizumab vs. 46,6 % mit Ada­li­mu­mab; p = 0,001). Dies waren die wichtigsten sekundären Endpunkte in der Studie. In Woche 52 erreichte ein größerer An­teil an Patienten, die mit Ixekizumab versus ADA behandelt wurden, ein gleichzeitiges ACR50 und PASI 100 Ansprechen [39 % (111/283) versus 26 % (74/283)] sowie nur einen PASI 100 [64 % (182/283) versus 41 % (117/283)]. Die Be­handlungen mit Ixekizumab und ADA führten zu vergleichbaren Ergebnissen für ACR50 [49,8 % (141/283 versus 49,8 % (14/283)]. Das Ansprechen auf Ixekizumab war in der Mo­notherapie und in Kombination mit Me­tho­tre­xat konsistent.

Abbildung 5. Primärer Endpunkt (Gleichzeitiges Erreichen von ACR 50 & PASI 100) und wichtigste sekundäre Endpunkte (ACR 50; PASI 100) Ansprechraten Woche 0 – 24 [ITT-Population, NRI (Non-Responder Imputation)] ^**

Axiale Spondyloarthritis

Ixekizumab wurde bei insgesamt 960 erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis in drei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studien untersucht (zwei zur röntgenologischen und eine zur nicht-röntgenologischen axialen Spondyloarthritis).

Röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Ixekizumab wurde bei insgesamt 657 Patienten in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (COAST-V und COAST-W) bei erwachsenen Patienten untersucht, welche trotz ei­ner Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) eine aktive Er­krankung gemäß des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 gemäß ei­ner numerischen Bewertungsskala hatten. In beiden Studien hatten die Patienten zu Studienbeginn im Mittel 17 Jahre (Median von 16 Jahren) Symptome. Bei Studienbeginn erhielten et­wa 32 % der Patienten begleitend ein cDMARD.

COAST-V untersuchte 341 Biologika-naive Patienten, die entweder mit Ixekizumab 80 mg oder 160 mg in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 4 Wochen (Q4W), mit Ada­li­mu­mab 40 mg alle 2 Wochen oder mit Placebo behandelt wurden. Die Patienten, die ein Placebo erhielten, wurden in Woche 16 erneut randomisiert, um Ixekizumab zu erhalten (160 mg Anfangsdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W). Die Patienten, die Ada­li­mu­mab erhielten, wurden in Woche 16 erneut randomisiert, um Ixekizumab (80 mg Q2W oder Q4W) zu erhalten.

COAST-W untersuchte 316 Patienten, die bereits Er­fahrungen mit 1 oder 2 TNF-In­hi­bi­toren hatten (90 % zeigten ein unzureichendes Ansprechen und 10 % eine Unverträglichkeit ge­genüber TNF-In­hi­bi­toren). Alle Patienten wurden in Woche 0 mit Ixekizumab 80 oder 160 mg, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W oder mit Placebo behandelt. Die Patienten, die Placebo erhielten, wurden in Woche 16 erneut randomisiert, um Ixekizumab zu erhalten (160 mg Anfangsdosis, gefolgt von 80 mg Q2W oder Q4W).

Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der An­teil der Patienten, der in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen (Assessment in Spondyloarthritis In­ter­na­tio­nal Society 40) erreichte.

Klinisches Ansprechen
In beiden Studien erreichten Patienten, die mit Ixekizumab 80 mg Q2W oder 80 mg Q4W behandelt wurden, in Woche 16 ein höheres ASAS40- und ASAS20-Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 12). Das Ansprechen der Patienten war unabhängig von der Begleittherapie. Bei COAST-W war das Ansprechen unabhängig von der Anzahl der zuvor eingesetzten TNF-In­hi­bi­toren.

Tabelle 12. Wirk­samkeitsergebnisse in COAST-V und COAST-W in Woche 16

In Woche 16 gab es Verbesserungen in den Hauptkriterien des ASAS40-Ansprechens (Wirbelsäulenschmerzen, BASFI, Patientengesamtbeurteilung, Steifheit) und anderen Parametern der Krankheitsaktivität, einschließlich CRP.

Abbildung 6. Prozentsatz der Patienten mit ASAS40-Ansprechen in COAST-V and COAST-W bis Woche 16, NRI ^a

Ein ähnliches ASAS40-Ansprechen wurde bei den Patienten unabhängig von den CRP-Ausgangswerten, den ASDAS-Ausgangswerten und den Wirbelsäulen-MRT-Werten (SPARCC-Score) be­ob­ach­tet. Das ASAS40-Ansprechen wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Krankheitsdauer, Ausgangswert des Körpergewichts, Ausgangswert des BASDAI-Scores und der vorherigen Biologika-Be­handlung gezeigt.
In COAST-V und COAST-W wurde die Wirk­samkeit bis zur Woche 52 aufrechterhalten, wie es durch die in Tabelle 12 dargestellten Endpunkte gezeigt wird, einschließlich der Ansprechraten von ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI und ASAS HI.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse
Es zeigten sich bereits ab Woche 1 Verbesserungen bei Wirbelsäulenschmerzen ge­genüber Placebo, und diese wurden bis Woche 16 aufrechterhalten [Ixekizumab vs. Placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]; Ermüdung/Fatigue und Wirbelsäulenbeweglichkeit zeigten in Woche 16 Verbesserungen ge­genüber Placebo. Die Verbesserungen von Wirbelsäulenschmerzen, Ermüdung/Fatigue und Wirbelsäulenbeweglichkeit blieben bis zu Woche 52 erhalten.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Ixekizumab wurde bei insgesamt 303 erwachsenen Patienten in ei­ner 52-wöchigen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (COAST-X), die seit mindestens 3 Monaten eine aktive axiale Spondyloarthritis hatten, untersucht. Die Patienten mussten objektive Entzündungszeichen haben, nachgewiesen durch erhöhtes C-reaktives Pro­te­in (CRP) und/oder Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT). Ebenso durfte keine definitive röntgenologisch nachweisbare strukturelle Schädigung der Iliosakralgelenke vorliegen. Die Patienten hatten trotz ei­ner Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) eine aktive Er­krankung gemäß des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 gemäß ei­ner numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10 (NRS). Die Patienten wurden entweder mit Ixekizumab 80 mg oder 160 mg in Woche 0, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) oder 80 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder mit Placebo behandelt. Dosis­an­pas­sung und/oder Einleitung von Begleitmedikamenten (NSAR, cDMARDs, Cor­ti­co­ste­roide, An­alge­ti­ka) waren ab Woche 16 erlaubt.

Zu Studienbeginn hatten die Patienten im Durchschnitt 11 Jahre Symptome ei­ner nicht-röntgenologischen axSpA. Etwa 39 % der Patienten erhielten begleitend ein cDMARD.

Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, der in Woche 16 ein ASAS40-Ansprechen (Assessment in Spondyloarthritis In­ter­na­tio­nal Society 40) erreichte.

Klinisches Ansprechen
Mit Ixekizumab 80 mg Q4W erreichte ein größerer An­teil an Patienten ein ASAS40-Ansprechen im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 13). Unabhängig von den Begleittherapien war das Ansprechen ähnlich.

Tabelle 13. Wirk­samkeitsergebnisse in COAST-X, NRI ^{a, b} in Woche 16

In Woche 16 gab es klinisch signifikante Verbesserungen in den Hauptkriterien des ASAS40-Ansprechens (Wirbelsäulenschmerzen, BASFI, Patientengesamtbeurteilung, Steifheit und anderen Parametern der Krankheitsaktivität.

Abbildung 7. Prozentsatz der Patienten mit ASAS40-Ansprechen in COAST-X bis Woche 16, NRI ^a

Die Wirk­samkeit wurde bis zur Woche 52 aufrechterhalten, wie es durch die in Tabelle 13 dargestellten Endpunkte gezeigt wird.

Gesundheitsbezogene Ergebnisse
Es zeigten sich bereits ab Woche 1 Verbesserungen bei Wirbelsäulenschmerzen ge­genüber Placebo. Diese wurden über 16 Wochen aufrechterhalten [Ixekizumab vs Placebo: COAST-X: -2,4 vs -1,5]. Zusätzlich erreichten mehr Patienten mit Ixekizumab im Vergleich zu Placebo einen guten Gesundheitszustand (ASAS HI ≤ 5) in Woche 16 und Woche 52.

Langzeit-Ergebnisse bei axialer Spondyloarthritis
Es wurde den Patienten, die eine der drei pivotalen Studien COAST-V/W/X (52 Wochen) beendet hatten, angeboten, an der Langzeit-Verlängerungs- und ran­do­mi­sier­ten Absetzstudie teilzunehmen (COAST-Y, mit 350 Patienten auf Ixekizumab Q4W und 423 Patienten auf Q2W). Von den 157/773 (20,3 %) mit erreichter Remission (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] < 1,3 zumindest einmal, und kein ASDAS score ≥ 2,1 in den Wochen 16 und 20) erhielten 155 Patienten Ixekizumab für bis zu 76 Wochen und wurden in Woche 24 der COAST-Y-Studie randomisiert (Placebo, N = 53; Ixekizumab Q4W, N = 48; und Ixekizumab Q2W, N = 54); von diesen schlossen 148 (95,5 %) den Besuch in Woche 64 ab (Placebo, N = 50; Ixekizumab Q4W, N = 47; Ixekizumab Q2W, N = 51). Der primäre Endpunkt war der An­teil an Patienten in der ran­do­mi­sier­ten Absetzpopulation, die keinen Krankheitsschub während der Wochen 24 - 64 zeigten (kombiniert für die Q2W- und Q4W-Grup­pen versus Placebo). Ein signifikant größerer An­teil an Patienten (NRI) in den kombinierten Ixekizumab-Grup­pen (83,3 % (85/102); p < 0,001) und Ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) zeigte keinen Krankheitsschub während der Wochen 24 - 64 verglichen mit denen, die von Ixekizumab auf Placebo umgestiegen sind (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (in beiden kombinierten Grup­pen bzw. in der Ixekizumab-Q4W-Grup­pe) verzögerte die Zeit bis zu ei­nem Krankheitsschub (Log‑Rank Test p < 0,001 bzw. p < 0,01) im Vergleich zu Placebo signifikant.

Bei Patienten, die Ixekizumab Q4W kontinuierlich erhielten (N = 157), hielt das Ansprechen im ASAS40, ASDAS < 2,1 und BASDAI50 bis zur Woche 116 an.

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Juvenile Psoriasis-Ar­thri­tis (JPsA) und Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis (EAA)
Um die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ixekizumab 16 Wochen nach Be­handlungsbeginn zu bewerten, wurde eine multizentrische, offene Studie zur Wirk­samkeit, Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (COSPIRIT-JIA) von subkutanem Ixekizumab mit ei­nem Ada­li­mu­mab-Referenzarm bei Kindern im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit JPsA oder EAA durchgeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war es, den Prozentsatz der Patienten zu bestimmen, die das JIA ACR 30 (30 %-ige Verbesserung nach den Kriterien des American College of Rheumatology) Ansprechen in Woche 16 erreichten.

20 Patienten wurden zufällig Ixekizumab und 20 Patienten Ada­li­mu­mab zugewiesen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde basierend auf der Kategorie der JIA (JPsA oder EAA) stratifiziert. Die verbleibenden Patienten, die bDMARD-naiv oder bDMARD-erfahren waren, wurden Ixekizumab zugewiesen. Für Patienten, die an der Studie teilnahmen, war es nicht erforderlich, ein dokumentiertes unzureichendes Ansprechen auf eine frühere Be­handlung vorzuweisen.

In der Ixekizumab-Grup­pe (N = 81) waren die Subtypen der JIA-Patienten beim Studieneintritt wie folgt: 33,3 % JPsA und 66,7 % EAA; mit 74,1 % (60/81) bDMARD-naiven Patienten und 33,3 % (27/81) cDMARD-naiven Patienten. Insgesamt erhielten 72,8 % der mit Ixekizumab behandelten Patienten während der Open Label Treatment (OLT)-Periode mindestens eine be­glei­ten­de JIA-Therapie. Zu Studienbeginn wurde eine gleichzeitige Anwendung von Me­tho­tre­xat bei 40,7 % der Patienten, von Sul­fa­sala­zin bei 4,9 %, von NSAR bei 49,4 % und von Glukokortikoiden bei 11,1 % der Patienten berichtet.

Patienten, die Ixekizumab zugewiesen wurden (N = 81) erhielten eine wie im Folgenden dargestellte Dosierung nach Gewicht:

Bei den ran­do­mi­sier­ten bDMARD-naiven Patienten lag die JIA ACR 30-Ansprechrate in Woche 16 bei 18/20 (90 %) in der Ixekizumab-Grup­pe und bei 19/20 (95 %) in der Ada­li­mu­mab-Grup­pe. In der gesamten Ixekizumab-Population (n = 81) betrug die JIA ACR 30-Ansprechrate 54/60 (90 %) in der bDMARD-naiven Grup­pe und 18/21 (85,7 %) in der bDMARD-erfahrenen Grup­pe.

Die JIA ACR 30-Ansprechraten in Woche 16 waren auch bezüglich der Subtypen JPsA (24/27, 88,9 %) und EAA (48/54, 88,9 %) konsistent.

Zusätzlich wurde der Prozentsatz der Patienten bewertet, die die JIA ACR 30/50/70/90/100-Ansprechkriterien in Woche 16 erfüllten. Die Daten des klinischen Ansprechens sind in Abbildung 8 dargestellt.

Abbildung 8. JIA ACR 30/50/70/90/100-Ansprechraten in der Ixekizumab-Grup­pe über 16 Wochen – ITT-Population
(NRI-Methode)

Impfungen
In ei­ner Studie an gesunden Probanden wurden für zwei in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe (Te­ta­nus und Pneu­mo­kok­ken), die nach zwei Gaben von Ixekizumab (160 mg gefolgt von ei­ner zweiten Dosis von 80 mg zwei Wochen später) verabreicht wurden, keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Allerdings waren die Daten betreffend Impfungen nicht aus­reichend, um auf eine adäquate Im­mun­ant­wort auf diese Impf­stoffe nach der Ver­ab­rei­chung von Ixekizumab schließen zu können.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ixekizumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Ar­thri­tis/axialer Spondyloarthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach ei­ner subkutanen Einzeldosis von Ixekizumab über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg wurden bei Patienten mit Psoriasis innerhalb von 4 bis 7 Tagen mittlere maximale Plasmakon­zentrationen erreicht. Die mittlere (SD, Standardabweichung) maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Ixekizumab nach ei­ner Initialdosis von 160 mg war 19,9 (8,15) µg/ml.

Nach der Initialdosis von 160 mg wurde mit dem 80 mg Q2W-Dosierungsschema in Woche 8 ein Steady-State erreicht. Die geschätzten mittleren (Standardabweichung) C_max,ss und C_trough,ss betragen 21,5 (9,16) µg/ml und 5,23 (3,19) µg/ml.

Nach dem Wechsel vom 80 mg Q2W-Dosierungsschema auf das 80 mg Q4W-Dosierungsschema in Woche 12 würde das Steady-State nach ungefähr 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten C_max,ss und C_trough,ss betragen 14,6 (6,04) µg/ml und 1,87 (1,30) µg/ml.

Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Ixekizumab nach subkutaner Ver­ab­rei­chung betrug in den Analysen 54 % bis 90 %.

Verteilung

Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen betrug das mittlere Gesamtverteilungsvolumen im Steady-State 7,11 Liter.

Biotransformation

Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper und es ist zu erwarten, dass es auf gleiche Art und Weise wie endogene Im­mun­glo­bu­li­ne über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Elimination

In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere Serumclearance 0,0161 Liter pro Stunde. Die Clearance ist unabhängig von der Dosis. Nach Schätzungen in der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Plaque-Psoriasis 13 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei subkutaner Verbreichung über einen Dosisbereich von 5 bis 160 mg stieg die Exposition (Fläche unter der Kurve oder AUC (Area Under the Curve)) proportional.

Indikationsübergreifende pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ixekizumab waren bei Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Ar­thri­tis, röntgenologischer axialer Spondyloarthritis und nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis ähnlich.

Ältere Patienten

Von den 4 204 Plaque-Psoriasis-Patienten, die in klinischen Studien Ixekizumab erhalten hatten, waren insgesamt 301 Personen 65 Jahre oder älter und 36 Patienten 75 Jahre oder älter. Von den 1 118 Psoriasis-Ar­thri­tis-Patienten, die in klinischen Studien Ixekizumab erhalten hatten, waren insgesamt 122 Patienten 65 Jahre oder älter und 6 Patienten 75 Jahre oder älter.
Beruhend auf populationspharmakokinetischen Analysen mit ei­ner be­schränkten Anzahl von älteren Patienten (n = 94 mit Alter ≥ 65 Jahre und n = 12 mit Alter ≥ 75 Jahre) war die Clearance bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen unter 65 Jahren.

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion

Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen ei­ner Nieren- und Le­berfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab durchgeführt. Es wird erwartet, dass die renale Elimination von intaktem Ixekizumab, ei­nem monoklonalen IgG-Antikörper, gering und von geringer Bedeutung ist; in ähnlicher Weise werden monoklonale IgG-Antikörper haupt­säch­lich über den in­tra­zellulären Katabolismus abgebaut, und es ist zu erwarten, dass eine Le­berfunktionsstörung die Clearance von Ixekizumab nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit Psoriasis (im Alter von 6 bis < 18 Jahren) erhielten für 12 Wochen Ixekizumab im empfohlenen Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche. Patienten mit ei­nem Gewicht von > 50 kg bzw. 25 bis 50 kg hatten in Woche 12 einen mittleren ± SD Steady-State-Talspiegel von 3,8 ± 2,2 µg/ml bzw. 3,9 ± 2,4 µg/ml.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren) erhielten für 16 Wochen Ixekizumab im empfohlenen pä­di­atrischen Dosierungsschema. Patienten mit ei­nem Gewicht von > 50 kg bzw. 25 bis 50 kg hatten in Woche 16 einen mittleren ± SD Steady-State-Talspiegel von 3,9 ± 1,8 μg/ml bzw. 3,5 ± 1,3 µg/ml. Es lagen nur begrenzte PK-Daten für Patienten mit ei­nem Gewicht von < 25 kg vor.

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Die subkutane Ver­ab­rei­chung von Ixekizumab an Langschwanzmakaken über einen Zeitraum von 39 Wochen in Dosen bis zu 50 mg/kg wöchentlich bedingte keine Organtoxizität oder unerwünschte Effekte auf die Immunfunktion (z. B. T-Zell-abhängige Antikörper-Reaktion und NK-Zellaktivität). Die wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affen ent­spricht ungefähr dem 19‑fachen der 160 mg Initialdosis von Ixekizumab und führt bei den Affen zu ei­ner mindestens 61‑fach hö­he­ren Exposition (AUC) als die angenommene mittlere Steady-State-Exposition beim Men­schen bei empfohlener Dosierung.

Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder mutagenen Potenzials von Ixekizumab durchgeführt.

Bei geschlechtsreifen Langschwanzmakaken, die über einen Zeitraum von 13 Wochen eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg Ixekizumab erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Geschlechtsor­gane, Mens­tru­a­tionszyklen oder Spermien be­ob­ach­tet.

In Studien zur Entwicklungstoxizität konnte gezeigt werden, dass Ixekizumab plazentagängig ist und im Blut der Jungtiere bis zu ei­nem Alter von 6 Monaten vorliegt. Bei Affen, die Ixekizumab verabreicht bekamen, zeigte sich bei deren Jungtieren im Vergleich zu den zeitgleich be­ob­ach­teten Kontrollen eine hö­he­re Inzidenz von postnataler Mortalität. Dies stand in erster Linie in Zusammenhang mit ei­ner Frühgeburt oder mit ei­ner Vernachlässigung der Jungtiere durch die Muttertiere. Dies sind häufige Beobachtungen in Studien mit nichtmenschlichen Primaten, und sie werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Taltz kann ungekühlt bis zu 5 Tage bei ei­ner Temperatur bis zu maximal 30 °C gelagert werden.

Taltz^® 40 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

0,5 ml Lö­sung in ei­ner Klarglasspritze vom Typ I.
Es gibt eine Packungsgröße mit 1 Fertigspritze.

Taltz^® 80 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

1 ml Lö­sung in ei­ner Klarglasspritze vom Typ I.
Es gibt Packungsgrößen mit 1, 2 oder 3 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Bedienungsanleitung der Fertigspritze, die der Pa­ckungs­bei­lage beigelegt ist, muss sorgfältig befolgt werden. Die Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Taltz darf nicht verwendet werden, wenn Partikel sichtbar sind oder wenn die Lösung trübe und/oder deutlich braun ist.

Nach ei­nem Einfrieren darf Taltz nicht mehr verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zu­be­reitung von 40 mg Ixekizumab für Kinder und Jugendliche mit ei­nem Körpergewicht von 25 - 50 kg

Falls die 40 mg Fertigspritze nicht verfügbar ist, müssen Dosen mit 40 mg Ixekizumab von qualifiziertem me­di­zinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht werden. Verwenden Sie nur Taltz 80 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze zur Herstellung der verordneten 40 mg Dosis für Kinder und Jugendliche.

Das zubereitete Ixekizumab muss innerhalb von 4 Stunden nach Punktion der ste­rilen Durchstechflasche bei Raumtemperatur injiziert werden.