Lutathera^® 370 MBq/ml Infusionslösung

Lutathera ist zur Be­handlung von nicht resezierbaren oder metastatischen, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatos­tatinrezeptor-positiven gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP‑NETs) bei Erwachsenen indiziert.

Wichtige Sicherheitshinweise

Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in bestimmten klinischen Bereichen berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.

Identifikation von Patienten

Bevor eine Be­handlung mit Lutathera begonnen wird, muss mit Somatos­tatinrezeptor-Bildgebung (Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) die Überexpression dieser Re­zep­tor­en im Tumorgewebe bestätigt werden, wobei die Aufnahme durch Tumorzellen mindestens so hoch wie die normale Aufnahme durch die Le­ber sein muss.

Dosierung

Erwachsene
Das empfohlene Be­handlungsschema von Lutathera für Erwachsene be­steht aus 4 Infusionen mit je­weils 7 400 MBq. Das empfohlene Pausenintervall zwischen jeder Anwendung beträgt 8 Wochen (± 1 Woche).

Informationen zu Dosis­an­pas­sun­gen für das Management von schweren oder nicht-to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen sind im ent­sprechenden nachfolgenden Abschnitt beschrieben.

Ami­nosäurenlösung
Zum Schutz der Nieren muss über 4 Stunden eine Ami­nosäurenlösung mit L-Ly­sin und L-Ar­gi­nin intravenös verabreicht werden (Zusammensetzung siehe Tabellen 1 und 2). Die Infusion der Ami­nosäurenlösung muss 30 Minuten vor Beginn der Infusion mit Lutathera eingeleitet werden. Vorzugsweise werden die Ami­nosäurenlösung und Lutathera über einen separaten Venenzugang an jedem Arm des Patienten infundiert. Sind jedoch zwei intravenöse Zugänge aufgrund ei­nes schlechten Venenzugangs oder aufgrund institutioneller/klinischer Präferenzen nicht möglich, können die Ami­nosäurenlösung und Lutathera mit ei­nem Dreiwegeventil über denselben Zugang infundiert werden, wobei die Flussrate und die Aufrechterhaltung des Venenzugangs berücksichtigt werden müssen. Die Do­sis der Ami­nosäurenlösung sollte nicht verringert werden, auch wenn eine re­du­zierte Do­sis von Lutathera verabreicht wird.

Aufgrund des nied­ri­geren zu infundierenden Volumens und der nied­ri­geren Osmolalität wird eine Ami­nosäurenlösung, die nur L-Ly­sin und L-Ar­gi­nin in den in Tabelle 1 angegebenen Men­gen enthält, als Arzneimittel der Wahl angesehen.

Die Ami­nosäurenlösung kann aus den Einzelbestandteilen gemäß den Grundsätzen der „Good Preparation Practises“ zur Herstellung von ste­rilen Arzneimitteln im Krankenhaus und gemäß der in Tabelle 1 spe­zi­fi­zier­ten Zusammensetzung vorbereitet werden.

Tabelle 1 Zusammensetzung der aus mehreren Be­stand­tei­len be­ste­henden Ami­nosäurenlösung

Alterna­tiv können kommerziell verfügbare Ami­nosäurenlösungen verwendet werden, wenn diese mit der in Tabelle 2 beschriebenen Spezifikation übereinstimmen.

Tabelle 2 Spezifikation von kommerziell verfügbaren Ami­nosäurenlösungen

Be­handlungsüberwachung
Vor jeder Anwendung und während der Be­handlung mit Lutathera müssen Labortests durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten zu beurteilen und um das Therapieprotokoll nach Bedarf anzupassen (Do­sis, Infusionsintervall, Anzahl Infusionen) (siehe Tabelle 3).

Vor jeder Infusion sind mindestens folgende Labortests erforderlich:

• Hämatologie (Hämoglobin [Hb], Anzahl weißer Blutzellen mit Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild, Plättchenzahl)

• Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin und Krea­tinin-Clearance nach der Cockcroft‑Gault-Formel)

• Le­berfunktion (Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT], Aspartat-Amino­trans­ferase [AST], Se­rum­al­bu­min, In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio [INR] und Bilirubin)

Diese Labortests müssen mindestens einmal in den 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie kurz vor Anwendung von Lutathera durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Tests nach der letzten Infusion von Lutathera alle 4 Wochen für eine Dauer von mindestens 3 Monaten und anschließend alle 6 Monate durchzuführen, um verzögert auftretende Nebenwirkungen erfassen zu können (siehe Abschnitt 4.8). Die Dosierung muss auf der Grundlage der Test­er­geb­nisse möglicherweise angepasst werden (siehe Tabelle 3).

Dosis­an­pas­sung
Das Management von schweren oder nicht-to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Do­sisunterbrechung (eine Verlängerung des Dosierungsintervalls von 8 Wochen auf bis zu 16 Wochen), eine Do­sisreduktion oder den dauerhaften Abbruch der Be­handlung mit Lutathera erfordern (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Tabelle 3 Empfohlene Dosis­an­pas­sung von Lutathera aufgrund von Nebenwirkungen

Abbildung 1 Anweisung für Dosis­an­pas­sun­gen im Überblick

DMT: Do­sis-mo­di­fizierende Toxizität

Andere Gründe für die Erwägung ei­ner vorübergehenden Unterbrechung der Be­handlung mit Lutathera sind das Auftreten ei­ner interkurrenten Er­krankung (z. B. Harn­wegs­in­fektion), die nach Ansicht des Arztes die mit der Ver­ab­rei­chung von Lutathera assoziierten Risiken erhöhen könnte und vor Wiederaufnahme der Be­handlung abgeklungen oder stabilisiert sein sollte, oder größere chirurgische Eingriffe, wobei in diesem Fall die Be­handlung nach dem Eingriff für 12 Wochen ausgesetzt werden sollte.

Spezielle Populationen
Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, da die klinische Er­fahrung keine Unterschiede bezüglich der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt hat. Weil aber bei älteren Patienten (≥70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­ner Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Nachbeobachtung mit der Möglichkeit ei­ner raschen Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine sorgfältige Abwägung der zu verabreichenden Radioaktivitätsmenge erforderlich, da sie ei­ner höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei Baseline (Krea­tinin-Clearance <30 ml/min nach der Cockcroft‑Gault-Formel) oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz bei Baseline (Ausgangswert vor geplantem Therapiebeginn) wurden nicht untersucht. Die Be­handlung mit Lutathera ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz und ei­ner Krea­tinin-Clearance <30 ml/min kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <40 ml/min bei Baseline (nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird eine Be­handlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥40 ml/min bei Baseline wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Da dieses Arzneimittel jedoch zu ei­nem beträchtlichen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion während der Be­handlung häufiger überwacht werden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein höheres Toxizitätsrisiko be­steht.
Für wei­te­re Einzelheiten zur Be­handlung von Patienten mit renaler Toxizität, siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist eine sorgfältige Abwägung der zu verabreichenden Radioaktivitätsmenge erforderlich, da sie ei­ner höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >3 x ULN, unabhängig vom AST-Wert) bei Baseline wurden nicht untersucht. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion und entweder Gesamtbilirubin >3 x ULN oder Al­bu­minämie <30 g/l und INR >1,5 bei Baseline sollten erst nach ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion bei Baseline ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Für wei­te­re Einzelheiten zur Be­handlung von Patienten mit Hepatotoxizität, siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lutathera bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten bei pädiatrischen Patienten ab ei­nem Alter von 12 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, 5.2 und 11 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Lutathera ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es handelt sich um ein gebrauchsfertiges radioaktives Arzneimittel zum Einmalgebrauch.

Hinweise für die Anwendung
Die empfohlene Do­sis kann mit­tels Schwerkraftmethode, mit ei­ner peristaltischen Infusionspumpe oder ei­ner Spritzenpumpe verabreicht werden. Das behandelnde me­di­zinische Fachpersonal kann auch andere Methoden anwenden, die als ange­mes­sen und sicher gelten, insbesondere wenn eine Do­sisreduktion erforderlich ist.

Bei Anwendung der Schwerkraftmethode oder der peristaltischen Infusionspumpe sollte Lutathera direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden. Wenn nach ei­ner Dosis­an­pas­sung aufgrund ei­ner Nebenwirkung eine re­du­zierte Do­sis von Lutathera an­ge­wendet wird, sollte diese mit ei­ner peristaltischen Infusionspumpe oder ei­ner Spritzenpumpe verabreicht werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2). Die Ver­ab­rei­chung ei­ner re­du­zierten Lutathera-Do­sis mit der Schwerkraftmethode kann dazu führen, dass ein falsches Volumen von Lutathera verabreicht wird, wenn die Do­sis vor der Ver­ab­rei­chung nicht angepasst wird. Unabhängig von der Ver­ab­rei­chungsmethode müssen die Vorsichtsmaßnahmen für die Strahlensicherheit beachtet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die folgende Tabelle fasst das gesamte Ver­ab­rei­chungsverfahren ei­ner Be­handlung mit Lutathera zusammen:

Tabelle 4 Verfahren für die Ver­ab­rei­chung des Antiemetikums, der Ami­nosäurenlösung und von Lutathera

Hinweise zur Vorbereitungsmethode und zu den Arten der intravenösen Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Hinweise für den Fall ei­ner Parava­sation, siehe Abschnitt 4.4.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Bestehende oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.6).

• Nie­ren­ver­sa­gen mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <30 ml/min.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den wahrscheinlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Ak­ti­vi­tät sollte in jedem Fall so berechnet werden, dass die erforderliche therapeutische Wirkung mit der geringstmöglichen Strahlendosis erzielt werden kann.

Angesichts des Wirkmechanismus und des Verträglichkeitsprofils von Lutathera wird davon abgeraten, bei Patienten mit Somatos­tatinrezeptor-negativen oder gemischten viszeralen Läsionen in der Somatos­tatinrezeptor-Bildgebung eine Be­handlung mit Lutathera zu beginnen.

Knochenmarkstoxizität

Aufgrund der Möglichkeit von hämatologischen Nebenwirkungen muss das Blutbild vor Therapiebeginn, vor jeder Do­sis von
Lutathera während der Be­handlung und bis zum Abklingen aller et­waigen Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion und Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine ex­terne Strahlentherapie (wobei mehr als 25 % des Knochenmarks betroffen sind) erhalten hatten, kann ein hö­he­res Risiko für hämatologische Toxizität während der Be­handlung mit Lutathera be­stehen. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter hämatologischer Funktion vor Therapiebeginn und während der Be­handlung (z. B. Hb <4,9 mmol/l oder 8 g/dl, Thrombozyten <75 x 10⁹/l oder Leukozyten <2 x 10⁹/l) wird keine Be­handlung empfohlen, es sei denn, es liegt ausschließlich eine Lymphopenie vor.

My­e­lo­dys­plas­ti­sches Syn­drom und aku­te Leukämie

Nach der Be­handlung mit Lutathera wurden Fälle von spät auftretendem myelodysplastischem Syn­drom (MDS) und aku­ter Leukämie (AL) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8); das Auftreten erfolgte et­wa 29 Monate (9‑45) nach der ersten Lutathera-Infusion für MDS und 55 Monate (32‑125) nach der ersten Lutathera-Infusion für AL. Die Ätiologie dieser sekundären therapieassoziierten myeloiden Neo­pla­sien (t‑MNs) ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, Zytopenie bei Baseline, Anzahl vorheriger Therapien, frühere Exposition ge­genüber Chemotherapeutika (insbesondere alkylierenden Sub­stan­zen) und frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.

Nierentoxizität

Weil Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid beinahe ausschließlich über das Nierensystem ausgeschieden wird, muss zwingend eine be­glei­ten­de Ami­no­säu­renlösung verabreicht werden, die die Ami­no­säu­ren L‑Ly­sin und L‑Ar­gi­nin enthält. Die Ami­no­säu­renlösung wird helfen, die Rückresorption von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli zu vermindern; dies führt zu ei­ner deutlichen Reduktion der absorbierten Do­sis in der Niere (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die empfohlene be­glei­ten­de Ami­no­säu­renlösung über eine Zeitdauer von 4 Stunden verabreicht wird, wurde eine Reduktion der Strahlenexposition in der Niere von ungefähr 47 % berichtet.

Patienten sollten aufgefordert werden, vor der Ver­ab­rei­chung von Lutathera, am Tag der Ver­ab­rei­chung und am Tag danach aus­reichend Flüs­sig­keit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Was­ser stündlich) und häufig Was­ser zu lassen.

Die durch Serumkreatinin und mit­tels Cockcroft-Gault-Formel berechnete Krea­tinin-Clearance bestimmte Nierenfunktion muss bei Be­handlungsbeginn, während der Be­handlung und mindestens im ersten Jahr nach der Be­handlung überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei Baseline oder mit Anomalien der Nieren oder Harnwege kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko infolge der erhöhten Strahlenexposition vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <50 ml/min sollte auch ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie aufgrund der Ami­no­säu­renlösung in Betracht gezogen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Ami­no­säu­renlösung zur Nierenprotektion).

Hepatotoxizität

Da viele Patienten, die zur Therapie mit Lutathera überwiesen werden, Le­bermetastasen aufweisen, werden zu Be­handlungsbeginn häufig Patienten mit veränderten Ba­sis-Le­ber­funk­tions­wer­ten be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Le­bermetastasen oder be­ste­hen­der fortgeschrittener Le­berinsuffizienz kann ein erhöhtes Risiko für eine Le­bertoxizität aufgrund der Strahlenbelastung vorliegen. Es wird deshalb empfohlen, ALT, AST, Bilirubin, Se­rum­al­bu­min und INR während der Be­handlung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Über­emp­find­lich­keit

Bei Patienten, die mit Lutathera behandelt wurden, traten im Post-Marketing-Setting Fälle von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich einzelner Angio­ödeme) auf (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle schwerwiegender Über­emp­find­lich­keitsreaktionen muss die laufende Lutathera-Infusion sofort abgebrochen werden. Entsprechende Arzneimittel und Geräte, um derartige Reaktionen zu behandeln, sollten zum sofortigen Gebrauch verfügbar sein.

Übelkeit und Erbrechen

Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Be­handlung, sollte mindestens 30 Minuten vor Beginn der Be­handlung mit Lutathera ein in­tra­ve­nö­ser Bo­lus ei­nes antiemetischen Arzneimit­tels injiziert werden, damit die volle antiemetische Wirk­samkeit erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Somatos­tatinanaloga

Somatos­tatin und seine Ana­lo­ga binden kompetitiv an Somatos­tatinrezeptoren und kön­nen die Wirk­samkeit von Lutathera beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Neuroendokrine hor­mo­na­le Krisen

Nach ei­ner Be­handlung mit Lutathera kön­nen Krisen aufgrund exzessiver Ausschüttung von Hormonen oder bioaktiven Sub­stan­zen auftreten; deshalb sollte in einigen Fällen (z. B. Patienten mit schlechter medikamentöser Symptomkontrolle) eine Beobachtung der Patienten durch Hospitalisierung in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Be­handlungen im Falle von hormonellen Krisen sind: in­tra­ve­nöse hochdosierte Somatos­tatinanaloga, in­tra­ve­nöse Flüs­sig­keit, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und Korrektur von Elek­tro­lyt­stö­run­gen bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.

Tumorlyse-Syn­drom

Ein Tumorlyse-Syn­drom wurde nach Therapie mit Lutetium-177-haltigen Arzneimitteln beschrieben. Patienten mit Niereninsuffizienz in der Krankengeschichte und hoher Tumorlast sind möglicherweise ei­nem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Nierenfunktion und Elek­tro­lyt­haus­halt sollten vor Beginn der Be­handlung sowie während der Therapie überprüft werden.

Strahlenschutzrichtlinien

Mit Lutathera behandelte Patienten sollten während der Ver­ab­rei­chung und bis zum Erreichen der in den geltenden Gesetzen genannten Strahlungsgrenzwerte, meist für 4 bis 5 Stunden nach Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels, von anderen isoliert werden. Die me­di­zinische Fachperson muss bestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h. wann die Strahlungsexposition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet.

Patienten sollten dazu aufgefordert werden, vor der Ver­ab­rei­chung von Lutathera, am Tag der Ver­ab­rei­chung und am Tag danach aus­reichend Flüs­sig­keit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Was­ser stündlich) und häufig Was­ser zu lassen, um die Eliminierung zu erleichtern. Sie müssen auch dazu aufgefordert werden, jeden Tag ihren Darm zu entleeren und nötigenfalls ein Laxativum zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäß den nationalen Vorgaben beseitigt werden.

Sofern die Haut des Patienten nicht durch ein Leck des Infusionssystems oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Werden Standarduntersuchungen oder Be­handlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten durchgeführt, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z. B. Elek­tro­kar­dio­gramm [EKG]), so sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, Installation des Materials/der Elek­tro­den vor Beginn der radioaktiven Infusion, Wechseln des Materials/der Elek­tro­den nach der Messung und eventuell Überprüfen der Radioaktivität der Ausrüstung nach der Anwendung.

Vor Entlassung muss der Patient über die zu befolgenden Strahlenschutzverhaltensweisen bei Kontakt mit anderen Mitgliedern desselben Haushalts oder der allgemeinen Öffentlichkeit sowie über die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen informiert werden, die der Patient nach der Be­handlung während der alltäglichen Ak­ti­vi­täten einhalten sollte (wie im nächsten Abschnitt und in der Pa­ckungs­bei­lage angegeben), um die Strahlenexposition für andere zu minimieren.

Nach jeder Ver­ab­rei­chung kön­nen die folgenden allgemeinen Empfehlungen zusammen mit den nationalen, lokalen und institutseigenen Verfahren und Vor­schriften berücksichtigt werden:

• Enger Kontakt (weni­ger als 1 m) zu anderen Personen ist für 7 Tage einzuschränken.

• Bei Kindern und/oder schwangeren Frauen ist enger Kontakt (weni­ger als 1 m) für 7 Tage auf maximal 15 Minuten pro Tag einzuschränken.

• Patienten müssen für 7 Tage von anderen Personen getrennt in ei­nem separaten Schlafzimmer schlafen.

• Patienten sollten 15 Tage lang getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in ei­nem separaten Schlafzimmer schlafen.

Empfohlene Maßnahmen im Falle ei­ner Parava­sation

Es müssen wasserfeste Einweghandschuhe getragen werden. Die Infusion des Arzneimit­tels muss unverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden. Der Facharzt für Nuklearme­di­zin und der Radiopharmakologe müssen informiert werden.

Alles zur Ver­ab­rei­chung verwendete Material muss aufbewahrt werden, damit die residuelle Radioaktivität, die effektiv verabreichte Radioaktivität und die absorbierte Do­sis bestimmt werden kön­nen. Der Bereich der Parava­sation muss mit ei­nem unauslöschlichen Stift markiert werden; nach Möglichkeit sollte eine Fotografie erstellt werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der Parava­sation und das geschätzte Parava­sationsvolumen aufzuzeichnen.

Zur Fortsetzung der Lutathera-Infusion muss zwingend ein neuer Katheter, möglicherweise über einen kon­tra­la­te­ral gelegten Venenzugang, verwendet werden.

Auf derselben Seite, an der die Parava­sation aufgetreten ist, darf kein wei­te­res Arzneimittel verabreicht werden.

Zur Beschleunigung der Dis­per­sion des Arzneimit­tels und zur Verhinderung der Stockung im Ge­we­be sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Parava­sats, eine Spülinjektion mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung oder die Anwendung warmer Kompressen oder ei­nes Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.

Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach Situation muss der Facharzt für Nuklearme­di­zin den Patienten über die im Zusammenhang mit ei­ner Parava­sationsverletzung stehenden Risiken aufklären und ihn bezüglich möglichen Be­handlungsmöglichkeiten und notwendigen Nachsorgemaßnahmen beraten. Der Bereich der Parava­sation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach Schweregrad ist dieses Er­eignis als Nebenwirkung zu deklarieren.

Patienten mit Harninkontinenz

Während der ersten 2 Tage nach Ver­ab­rei­chung dieses Arzneimit­tels müssen bei Patienten mit Harninkontinenz besondere Vorkehrungen getroffen werden, um eine Ausbreitung radioaktiver Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört der Umgang mit allem möglicherweise durch Urin kontaminiertem Material.

Patienten mit Gehirnmetastasen

Für Patienten mit bekannten Gehirnmetastasen liegen keine Wirk­samkeitsdaten vor; bei diesen Patienten ist eine individuelle Nutzen‑Risiko-Abwägung unabdingbar.

Sekundäre maligne Neo­pla­sien

Die Exposition mit ionisierender Strahlung wird mit Krebsinduktion und ei­nem Potenzial zur Entwicklung von Erbschäden in Verbindung gebracht. Die aus ei­ner therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Krebs und von Mutationen führen. Es muss auf jeden Fall sicher­ge­stellt werden, dass die Risiken ei­ner Strahlenexposition nied­ri­ger als die der Krankheit selbst liegen.




Andere Patienten mit Risikofak­toren

Patienten sind unter folgenden Voraussetzungen anfälliger für die Entwicklung von Nebenwirkungen. Daher wird empfohlen, solche Patienten während der Be­handlung häufiger zu überwachen. Im Fall ei­ner dosismo­di­fizierenden Toxizität siehe Tabelle 3.

• Knochenmetastasen;

• vorausgegangene onkologische radiometabolische Be­handlungen mit ¹³¹I-Be­stand­tei­len oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;

• anamnestisch bekannte andere maligne Tu­mor­er­kran­kungen, es sei denn, der Patient befindet sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.

Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und bis 7 Monate nach der letzten Lutathera-Do­sis eine wirksame Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung zu praktizieren (siehe Abschnitt 4.6).

Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und bis 4 Monate nach der letzten Lutathera-Do­sis eine wirksame Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung zu praktizieren (siehe Abschnitt 4.6).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Ami­no­säu­renlösung zur Nierenprotektion

Hyperkaliämie
Bei Patienten, die Ar­gi­nin und Ly­sin erhalten, kann es zu ei­nem vo­rü­ber­ge­hen­den Anstieg des Serumkaliumspiegels kommen, der sich nor­mal­erweise innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion der Ami­no­säu­renlösung wieder nor­ma­li­siert. Bei Patienten mit verminderter Krea­tinin-Clearance kann ein erhöhtes Risiko ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Hyperkaliämie be­stehen (siehe „Nierentoxizität‟ in Abschnitt 4.4).

Vor jeder Ver­ab­rei­chung ei­ner Ami­no­säu­renlösung muss der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Im Fall ei­ner Hyperkaliämie ist die Anamnese des Patienten in Bezug auf Hyperkaliämie und die Begleitmedikation zu prüfen. Eine Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion ent­sprechend korrigiert werden.

Im Falle ei­ner vorbe­ste­henden klinisch relevanten Hyperkaliämie muss die erfolgreiche Korrektur der Hyperkaliämie mit ei­ner erneuten Messung vor der Infusion der Ami­no­säu­renlösung bestätigt werden. Der Patient ist engmaschig auf die Anzeichen und Symptome ei­ner Hyperkaliämie, z. B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Brustkorbschmerz und kardiale Manifestationen (Reiz­lei­tungs­stö­run­gen und Herz­rhyth­mus­stö­run­gen) zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG) ab­ge­lei­tet werden.

Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind die Vitalzeichen während der Infusion zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, vor der Ver­ab­rei­chung, am Tag der Ver­ab­rei­chung und am Tag danach aus­reichend Flüs­sig­keit aufzunehmen (z. B. 1 Glas Was­ser stündlich) und häufig Was­ser zu lassen, um die Eliminierung von überschüssigem Ka­li­um zu unterstützen.

Falls sich während der Infusion der Ami­no­säu­renlösung Symptome ei­ner Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Bei ei­ner schweren symptomatischen Hyperkaliämie sollte ein Abbruch der Infusion der Ami­no­säu­renlösung erwogen werden; dabei ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen der Nierenprotektion ei­nerseits und der aku­ten Hyperkaliämie andererseits zu berücksichtigen.

Herzinsuffizienz
Aufgrund des Potenzials für klinische Kom­plikationen im Zusammenhang mit Volumenüberlastung muss die Anwendung von Ar­gi­nin und Ly­sin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (definiert als Klasse III oder IV nach NYHA-[New-York-Heart-Association-]Klassifikation) mit Vorsicht erfolgen. Die Be­handlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) sollte nur nach ei­ner sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, wobei das Volumen und die Osmolalität der Ami­no­säu­renlösung zu berücksichtigen sind.

Metabolische Azidose
Eine metabolische Azidose wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die im Rahmen ei­ner to­talen paren­te­ra­len Ernährung (TPE) komplexe Ami­no­säu­renlösungen erhielten. Ver­schiebungen im Säu­re-Base-Gleichgewicht ändern das extra-/in­tra­zelluläre Ka­li­umgleichgewicht und die Entwicklung ei­ner metabolischen Azidose kann mit ei­nem raschen Anstieg der Ka­li­umkon­zentration im Plasma einhergehen.

Spezifische Warnhinweise

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Vorsichtsmaßnahmen bezüglich möglicher Gefahren für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.

Somatos­tatinanaloga

Somatos­tatin und seine Ana­lo­ga binden kompetitiv an Somatos­tatinrezeptoren und kön­nen die Wirk­samkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Ver­ab­rei­chung von lang-wirksamen Somatos­tatinanaloga sollte deshalb innerhalb von 30 Tagen vor der Ver­ab­rei­chung dieses Arzneimit­tels vermieden werden. Nötigenfalls kön­nen Patienten bis zu 24 Stunden vor der Ver­ab­rei­chung von
Lutathera mit kurz wirkenden Somatos­tatinanaloga behandelt werden.

Glukokortikoide

Es gibt Hinweise, dass Glukokortikoide eine Down-Regulation der Somatos­tatinrezeptoren des Subtyps 2 (SSTR2) verursachen kön­nen. Deshalb sollte im Sinne ei­ner Vorsichtsmaßnahme während der Be­handlung mit Lutathera auf die wiederholte Ver­ab­rei­chung von hohen Dosierungen von Glukokortikoiden verzichtet werden. Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner chronischen Verwendung von Glukokortikoiden sollten sorgfältig auf eine genügende Somatos­tatinrezeptor-Expression hin untersucht werden. Es ist nicht bekannt, ob die intermittierende Anwendung von Glukokortikoiden zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Ver­ab­rei­chung von Lutathera zu ei­ner SSTR2-Down-Regulation führen könnte. Aus Gründen der Vorsicht sind Glukokortikoide auch als präventive antiemetische Be­handlung zu vermeiden. Sollte die vor der Infusion von Ami­no­säu­renlösung verabreichte Be­handlung zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen unzureichend gewesen sein, kann eine einzelne Do­sis ei­nes Glukokortikoids gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb ei­ner Stunde nach dem Ende der Lutathera-Infusion geschieht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Wenn bei ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter ein radioaktives Arzneimittel an­ge­wendet werden soll, dann ist es wichtig, vorher festzustellen, ob sie schwanger ist oder nicht. Bei ei­ner Frau, bei der eine Regelblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft angenommen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Bei Zweifeln über eine mögliche Schwangerschaft (falls eine Monatsblutung ausgeblieben ist, die Regel sehr unregelmäßig ist etc.) müssen der Patientin alterna­ti­ve Untersuchungsmethoden, bei denen keine ionisierende Strahlung eingesetzt wird, angeboten werden (sofern es diese gibt). Vor der Verwendung von Lutathera muss eine Schwangerschaft mit ei­nem adäquaten/validierten Test ausgeschlossen werden.

Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung bei Männern und Frauen

Lutathera kann bei Ver­ab­rei­chung während der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und für 7 Monate nach der letzten Lutathera-Do­sis eine wirksame Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung zu praktizieren.

Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und für 4 Monate nach der letzten Lutathera-Do­sis eine wirksame Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung zu praktizieren.

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsfunktion bei Tieren mit Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid durchgeführt.

Nuklearme­di­zinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des ungeborenen Kindes. Die Verwendung von Lutathera während ei­ner bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung (siehe Abschnitt 4.3) kon­tra­in­di­ziert. Schwangere Frauen sind auf das Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das gestillte Kind im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen sollte während der Be­handlung mit diesem Arzneimittel vermieden werden. Wenn eine Be­handlung von Lutathera während der Stillzeit notwendig ist, muss abgestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Wirkungen von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid auf die männliche und weibliche Fertilität bestimmen zu kön­nen. Die ionisierende Strahlung von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid kann möglicherweise temporär toxische Wirkungen auf weibliche und männliche Gonaden ausüben. Wenn der Patient nach der Be­handlung Kinder haben möchte, ist eine genetische Beratung angezeigt. Eine Kryokonservierung von Spermien oder Eizellen vor der Be­handlung kann als Option diskutiert werden.

Lutathera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nichtsdestotrotz muss das Allgemeinbefinden und mögliche Nebenwirkungen der Be­handlung berücksichtigt werden, bevor ein Fahrzeug geführt wird oder Maschinen bedient werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER‑1 Phase III und Erasmus Phase I/II, holländische Patienten), ebenso auf Daten aus der NETTER-P Phase II Studie und aus den Compassionate-Use-Programmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58,9 % bzw. bei 45,5 % der Patienten auf. Die Kausalität von Übelkeit/Erbrechen wird vermischt durch die emetische Wirkung der zum Schutz der Nieren gleichzeitig verabreichten Ami­nosäurenlösung.

Aufgrund der Knochenmarkstoxizität von Lutathera hingen die am häufigsten erwarteten Nebenwirkungen mit der hämatologischen Toxizität zusammen: Throm­bo­zyto­pe­nie (25 %), Lymphopenie (22,3 %), Anämie (13,4 %) und Panzytopenie (10,2 %).

Weitere sehr häufige Nebenwirkungen waren Müdigkeit (27,7 %) und Appetitverlust (13,4 %).

Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse von NETTER-1, nach ei­nem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 76 Monaten in jedem Studienarm, ent­sprach das Sicherheitsprofil nach wie vor dem bereits berichteten Profil.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden in Tabelle 5 nach Häufigkeit und MedDRA-Systemor­ganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt kategorisiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5 Aus klinischen Studien und Überwachung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von Nebenwirkungen

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Knochenmarkstoxizität
Überwiegend leichte/mit­tel­schwe­re Knochenmarkstoxizität (Myelo‑/Hämatotoxizität) manifestiert mit reversibler/vorübergehender Verminderung in der Blutzellzahl aller Typen (Zytopenien in allen Kombinationen, d. h. Panzytopenie, Bizytopenien, isolierte Mo­nozytopenien – Anämie, Neu­tro­pe­nie, Lymphozytopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie). Trotz ei­ner be­ob­ach­teten signifikanten selek­ti­ven B‑Zell-Verringerung, trat nach Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) keine Erhöhung der Rate von infektiösen Kom­plikationen auf. Nach Be­handlung mit Lutathera wurden Fälle von irreversiblen hämatologischen Pathologien, d. h. prämaligne und maligne Blutneoplasien (d. h. My­e­lo­dys­plas­ti­sches Syn­drom bzw. aku­te myeloide Leukämie) be­ob­ach­tet.

In der NETTER-1-Studie trat der Thrombozyten-Nadir im Median 5,1 Monate nach der ersten Do­sis auf. Von den 59 Patienten, bei denen sich eine Throm­bo­zyto­pe­nie entwickelte, kam es bei 68 % zu ei­ner Erholung der Thrombozyten auf den Ausgangswert oder normale Werte. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozyten betrug 2 Monate. Bei fünfzehn der neunzehn Patienten, bei denen keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wurden Thrombozytenzahlen nach dem Nadir festgestellt.

Nierentoxizität
Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid wird durch die Niere ausgeschieden.

Der langfristige Trend ei­ner progressiven glomerulären Filtrationsfunktionsstörung in den klinischen Studien bestätigt, dass es sich bei der Lutathera-bedingten Nephropathie um eine chronische Nierenerkrankung handelt, die sich progressiv über Monate oder Jahre nach der Exposition entwickelt. Bei Patienten mit milder oder moderater Niereninsuffizienz wird vor der Be­handlung mit Lutathera eine individuelle Nutzen‑Risiko-Analyse empfohlen. Für wei­te­re Einzelheiten siehe Abschnitt 4.2 (Tabelle 3 und Unterabschnitt „Einschränkung der Nierenfunktion‟) und Abschnitt 4.4. Die Verwendung von Lutathera bei Patienten mit Niereninsuffizienz und ei­ner Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Neuroendokrine hor­mo­na­le Krisen
Hormonale Krisen in Verbindung mit der Freisetzung von bioaktiven Sub­stan­zen (möglicherweise als Folge ei­ner Lyse von neuroendokrinen Tumorzellen) wurden selten be­ob­ach­tet und verschwanden nach adäquater me­di­zinischer Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Basierend auf veröffentlichter Literatur und auf klinischen Daten von 11 Jugendlichen mit Somatos­tatinrezeptor-positiven GEP-NET oder Phäochromozytom oder Paragangliom (PPGL), die in die NETTER-P-Studie eingeschlossen worden waren, wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als Einmaldosis und gebrauchsfertiges Arzneimittel mit ei­ner vordefinierten Men­ge an Radioaktivität geliefert wird und von Personen verabreicht wird, die zum Umgang mit radioaktiven Arzneimitteln befugt sind, nachdem der Patient von ei­nem qualifizierten Arzt beurteilt wurde. Im Falle ei­ner Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen in Relation zur Radiotoxizität zu erwarten.

Im Falle der Ver­ab­rei­chung ei­ner Überdosis von Lutathera, sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis so weit wie möglich durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch häufige Miktion oder for­cier­ter Diurese und häufiger Blasenentleerung während der ersten 48 Stunden nach Infusion re­du­ziert werden. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Do­sis abzuschätzen.

Die folgenden Labortests sollten während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchgeführt werden:

• Hämatologische Überwachung: wei­ße Blutzellen mit Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild, Plättchen und Hämoglobin

• Überwachung der Blutchemie: Serumkreatinin und Glykämie.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Therapeutische Radiotherapeutika, Verschiedene Radiotherapeutika, ATC-Code: V10XX04

Wirkmechanismus

Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität für Somatos­tatinrezeptoren des Subtyps 2 (SSTR2). Es bindet an maligne Zel­len, die SSTR2 überexprimieren.

Lutetium‑177 ist ein β^--emittierendes Radionuklid mit ei­nem maximalen Penetrationsbereich im Ge­we­be von 2,2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0,67 mm), was zur Abtötung von Zieltumorzellen führt, bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zel­len.


Pharmakodynamische Wirkungen

Bei der verwendeten Kon­zen­tra­tion (insgesamt ca. 10 µg/ml, sowohl für die freie als auch die radiomarkierte Form), übt das Peptid Oxodotreotid keine klinisch relevante pharmakodynamische Wirkung aus.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

NETTER-1
Die NETTER‑1-Phase-III‑Studie war eine stratifizierte, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, Vergleichs‑kontrollierte Open-Label-Parallelgruppenstudie, in der die Be­handlung mit
Lutathera (4 Dosen mit je­weils 7 400 MBq, eine Do­sis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­ner Ami­nosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Be­handlung (Oc­treo­tid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg nach jeder Lutathera-Do­sis und alle 4 Wochen nach Abschluss der Lutathera-Be­handlung zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Oc­treo­tid mit schneller Wirk­stoff­frei­set­zung im 4-Wochen-Intervall vor der Ver­ab­rei­chung von Lutathera) mit hochdosiertem Oc­treo­tid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatos­tatinrezeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt für die Studie war das progressionsfreie Überleben (progression‑free survival, PFS), beurteilt durch RECIST-Kriterien (Response evaluation criteria in solid tumours RECIST v1.1) und basierend auf ei­ner verblindeten Beurteilung durch ein unabhängiges Gutachtergremium (blinded independent review committee, BIRC). Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte schlossen objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), allgemei­nes Überleben (overall survival, OS), Zeit bis zur Tumorprogression (time to tumour progression, TTP), Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimit­tels und gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life, HRQoL) mit ein.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren 229 Patienten randomisiert, um entweder Lutathera (n=116) oder hochdosiertes Oc­treo­tid LAR (n=113) zu erhalten. Die demographischen Merkmale und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den Be­handlungsarmen gut aus­ge­glichen, mit ei­nem medianen Alter von 64 Jahren und ei­nem An­teil von 82,1 % Kaukasiern in der allgemeinen Population.

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse (Cut-off-Datum 24. Juli 2015) betrug die Zahl der zen­tral bestätigten Krankheitsprogressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 21 und im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm 70 (Tabelle 6). Das PFS war zwischen den Be­handlungsarmen signifikant unterschiedlich (p <0,0001). Das mediane PFS im Lutathera-Arm wurde zum Cut-off-Datum nicht erreicht, während das mediane PFS im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm 8,5 Monate betrug. Die Hazard Ratio (HR) für den Lutathera-Arm im Vergleich zum Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm betrug 0,18 (95%-KI: 0,11; 0,29), was ei­ner 82%igen Reduktion des Risikos ei­ner Krankheitsprogression oder des Todes zugunsten des Lutathera-Arms ent­spricht.

Tabelle 6 Beobachtetes PFS in der NETTER‑1-Phase-III-Studie bei Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – Cut-off-Datum 24. Juli 2015 (volles Analyseset [FAS], N = 229)

Die PFS Kaplan‑Meier-Grafik für das volle Analyseset (full analysis set, FAS) am Cut-off-Datum 24. Juli 2015 ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 PFS Kaplan‑Meier‑Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – Cut-off-Datum 24. Juli 2015 (Netter‑1 Phase-III‑Studie; FAS, N = 229)

Zum Zeitpunkt des Cut-off-Datums für die post-hoc statistische Analyse (Cut-off-Datum 30. Juni 2016), die zwei zusätzliche ran­do­mi­sier­te Patienten einschloss (N=231), betrug die Zahl der zen­tral bestätigten Krankheitsprogressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 30 und im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm 78 (Tabelle 7). PFS war zwischen den Be­handlungsarmen signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Das mediane PFS im Lutathera-Arm betrug 28,4 Monate und das mediane PFS im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm 8,5 Monate. Die Hazard Ratio für den Lutathera-Arm im Vergleich zum Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm betrug 0,21 (95%-KI: 0,14; 0,33), was ei­ner 79%igen Reduktion des Risikos ei­ner Krankheitsprogression oder des Todes zugunsten des Lutathera-Arms ent­spricht.

Tabelle 7 Beobachtetes PFS in der NETTER‑1-Phase-III‑Studie bei Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – Cut-off-Datum 30. Juni 2016 (FAS, N = 231)

Die PFS Kaplan‑Meier-Grafik für das FAS am Cut-off-Datum 30. Juni 2016 ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3 PFS Kaplan‑Meier‑Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – Cut-off-Datum 30. Juni 2016 (Netter‑1-Phase-III‑Studie; FAS, N = 231)

Zum Zeitpunkt der OS-Zwischenauswertung (Cut-off-Datum 24. Juli 2015) wurden im Lutathera-Arm 17 Todesfälle und im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm 31 Todesfälle verzeichnet, was ei­ner HR von 0,459 (99,9915%-KI: 0,140; 1,506) zugunsten des Lutathera-Arms ent­spricht. Das mediane OS wurde im Lutathera-Arm zum Cut-off-Datum nicht erreicht, während es im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm bei 27,4 Monaten lag. Die OS-Zwischenergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz. Eine rund ein Jahr später vorgenommene Aktualisierung (Cut-off-Datum 30. Juni 2016), die zwei zusätzliche ran­do­mi­sier­te Patienten einschloss (N=231), zeigte mit 28 Todesfällen im Lutathera-Arm und 43 Todesfällen im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm einen ähnlichen Trend, was ei­ner HR von 0,536 zugunsten des Lutathera-Arms ent­spricht. Das mediane OS wurde im Lutathera-Arm zum Cut-off-Datum noch immer nicht erreicht, während es im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm bei 27,4 Monaten lag.

Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse, die 5 Jahre nach Ran­do­mi­sie­rung des letzten Patienten stattfand (N=231, Cut-off-Datum 18. Januar 2021), belief sich die mediane Nachbeobachtungsdauer in beiden Studienarmen auf 76 Monate. Es wurden 73 Todesfälle im Lutathera-Arm (62,4 %) und 69 Todesfälle im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm (60,5 %) dokumentiert, was ei­ner HR von 0,84 zugunsten des Lutathera-Arms ent­spricht (95%-KI: 0,60; 1,17; nicht-stratifizierter Log-rank-Test p=0,3039, zweiseitig). Das mediane OS fiel bei Patienten, die für den Lutathera-Arm randomisiert wurden, in klinisch relevantem Maß um 11,7 Monate länger aus als bei Patienten, die für den Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm randomisiert wurden; das mediane OS belief sich dabei auf 48,0 Monate (95%-KI: 37,4; 55,2) bzw. 36,3 Monate (95%-KI: 25,9; 51,7). Die abschließenden OS-Ergebnisse erreichten keine statistische Signifikanz. Im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm hatten 22,8 % der Patienten innerhalb von 24 Monaten nach Ran­do­mi­sie­rung eine nachfolgende Radioligandentherapie (einschließlich Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid) und 36 % der Patienten bis zum Cut-off-Datum der abschließenden OS-Analyse eine nachfolgende Radioligandentherapie) erhalten, was gemeinsam mit anderen Faktoren das OS in dieser Untergruppe von Patienten beeinflusst haben könnte.

Die Kaplan-Meier-OS-Graphik für das FAS zum Cut-off-Datum 18. Januar 2021 ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-OS-Kurven für Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren – Cut-off-Datum 18. Januar 2021 (NETTER‑1-Phase-III-Studie; FAS, N=231)

Bei Vorliegen nicht-proportionaler Hazards wurde zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse eine zusätzliche Sensitivitätsanalyse (eingeschränkte mittlere Überlebenszeit; Restricted Mean Survival Time, RMST) durchgeführt, um den Be­handlungseffekt weiter zu schätzen (Tabelle 8). 60 Monate nach der Ran­do­mi­sie­rung war der mittlere OS-Vorteil im Lutathera-Arm im Vergleich zum Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm um 5,1 Monate länger (95%-KI: -0,5; 10,7).

Tabelle 8 OS nach eingeschränkter mittlerer Überlebenszeit (RMST) in der NETTER-1-Phase-III-Studie an Patienten mit progressiven karzinoiden Mitteldarmtumoren (FAS, N=231)

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQoL) wurde unter Verwendung des Lebensqualitätsfragebogens der Europäischen Organisation für Forschung und Be­handlung von Krebs (EORTC QLQ-C30) (allgemei­nes Instrument) und sei­nes Moduls für neuroendokrine Tumore (EORTC QLQ-GI.NET-21) beurteilt.

Die Ergebnisse zeigen eine Verbesserung der allgemeinen globalen gesundheitsbezogenen Lebensqualität bis Woche 84 für Patienten im Lutathera-Arm, im Vergleich zu den Patienten im Hochdosis-Oc­treo­tid-LAR-Arm.

ERASMUS
Die Erasmus‑Phase‑I/II‑Studie war eine monozentrische, offene Einzelarmstudie zur Beurteilung der Wirk­samkeit von Lutathera (4 Dosen zu je­weils 7 400 MBq, eine Do­sis alle 8 Wochen) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­ner Ami­nosäurenlösung bei Patienten mit Somatos­tatinrezeptor-positiven Tumoren. Das mediane Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 59 Jahre. Die meisten Patienten waren Holländer (811), die übrigen (403) stammten aus ver­schie­de­nen eu­ropäischen und nicht‑eu­ropäischen Ländern. Die Hauptanalyse umfasste 811 holländische Patienten mit ver­schie­de­nen Somatos­tatinrezeptor-positiven neuroendokrinen Tumortypen (NETs). Die ORR (inklusive vollständiges Ansprechen [CR] und teil­weises Ansprechen [PR] gemäß RECIST Kriterien) und Dauer des Ansprechens (DoR) für die FAS holländische Population mit gastroenteropankreatischen (GEP) und bronchialen NETs (360 Patienten) und geordnet nach Tumortyp ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Bestes Ansprechen, ORR und DoR in der Erasmus‑Phase‑I/II-Studie bei holländischen Patienten mit GEP und bronchialen NETs – (FAS, N = 360)

Das mediane PFS und OS insgesamt für die FAS holländische Population mit GEP und bronchialen NETs und pro Tumortyp werden in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 PFS und OS in der Erasmus‑Phase‑I/II-Studie bei holländischen Patienten mit GEP und bronchialen NETs – (FAS, N = 360)

In der Erasmus‑Phase‑I/II-Studie erhielten 188 Patienten (52 %) während der Be­handlung mit Lutathera be­glei­ten­des Oc­treo­tid LAR, 172 (48 %) erhielten kein be­glei­ten­des Oc­treo­tid LAR. Zwischen der Subgruppe an Patienten, die kein Oc­treo­tid LAR (25,4 Monate [95%-KI 22,8; 30,6]) erhalten hatten, und der Subgruppe an Patienten, die eine Begleitbehandlung mit Oc­treo­tid LAR (30,9 Monate [95%-KI 25,6; 34,8]) erhalten hatten, konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im PFS festgestellt werden (p = 0,747).

Kinder und Jugendliche

NETTER-P

Die NETTER-P Phase II Studie war eine multizentrische, offene Einarm-Studie, um die Sicherheit und Dosimetrie von Lutathera bei Jugendlichen mit Somatos­tatinrezeptor-positiven GEP-NET oder PPGL im Alter von 12 bis <18 Jahren zu beurteilen. Die Be­handlung umfasste 4 Dosen von Lutathera mit je­weils 7 400 MBq (200 mCi), wobei eine Do­sis alle 8 Wochen [±1 Woche]) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung ei­ner Ami­nosäurenlösung von 2,5% Ar­gi­nin und 2,5% Ly­sin gegeben wurde.

Die primären Endpunkte umfassten die Messung der absorbierten Strahlendosis am Zielor­gan (siehe Abschnitt 11) und die Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen und Laborwert-Toxizitäten nach der erstmaligen Gabe von Lutathera in der gepoolten GEP-NET und PPGL-Population. Alle Wirk­samkeitsendpunkte waren explorativ.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Cut-off-Datum 12. März 2024) waren 11 Patienten mit Somatos­tatinrezeptor-positiven Tumoren in der Studie, davon 4 mit GEP-NET und 7 mit PPGL. Die Patienten hatten ein medianes Alter von 15 Jahren (Spanne: 13 bis 17 Jahre), 6 waren weiblich. Der Mittelwert der verabreichten Zyklen an Lutathera war 3,6 (± 0,9), wobei 9 Patienten (4 GEP-NET, 5 PPGL) 4 Zyklen, 1 PPGL Patient 3 Zyklen und 1 PPGL Patient 1 Zyklus an Lutathera erhielten. Gemäß des NETTER-P Studienprotokolls zu Kriterien für eine Do­sismodifikation wurde bei 2 PPGL Patienten nach dem ersten Zyklus eine 50%ige Do­sisreduktion durchgeführt, da die geschätzte kumulative Organdosis für die Niere 29 Gy überstieg.

Von 4 GEP-NET Patienten wurden zwei als G1 und zwei als G2 Tumore eingeordnet. Alle GEP-NET Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung. Alle 4 Patienten mit GEP-NET wurden operiert und hatten ≥1 Line an vorheriger antineoplastischer Be­handlung erhalten. Alle PPGL Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung, davon 5 Patienten mit extra-adrenalem Paragangliom und 2 Patienten mit adrenalem Phäochromozytom. Zwei dieser Patienten wurde vorher unilateral eine Niere entfernt. Sechs der PPGL Patienten erhielten eine vorherige antineoplastische Be­handlung.

Zum Zeitpunkt der primären Analyse (Cut-off-Datum 12. März 2024) lagen für 9 Patienten Daten zum Gesamtansprechen vor (3 mit GEP-NET und 6 mit PPGL), wobei die beste Gesamtansprechrate (best overall response, BOR) eine stabile Er­krankung war. Einer der drei GEP-NET-Patienten hatte 3 Monate nach der Ver­ab­rei­chung der letzten Do­sis eine fortschreitende Er­krankung und schied aus der Studie aus. Der vierte GEP-NET-Patient hatte einen Tumor, der durch CT/MRT nicht beurteilbar war. Einer der PPGL-Patienten brach die Be­handlung nach Entscheidung des Arztes nach dem ersten Zyklus ab und blieb zur Langzeitnachbeobachtung in der Studie. Zehn von elf Patienten blieben in der Studie und waren ohne Tumorprogression am Leben.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Lutathera bei jugendlichen Patienten mit GEP-NET oder PPGL in der NETTER-P-Studie ent­sprach dem aus der erwachsenen GEP-NET-Population berichteten. Es liegen allerdings derzeit keine Langzeit-Sicherheitsdaten für jugendliche Patienten aus der NETTER-P-Studie vor.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lutathera bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lutathera eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in den pädiatrischen Altersklassen von der Geburt bis zu 12 Jahren in der Be­handlung von GEP‑NETs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Dieses Arzneimittel wird in­tra­ve­nös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmaßes der Plas­ma­pro­teinbindung der nicht-radioaktiven Verbindung (Lutetium (¹⁷⁵Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Verbindung an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den werden.

Es wurde keine Transchelation von Lutetium-177 aus Lutetium (¹⁷⁵Lu)-Oxodotreotid in Serumproteine be­ob­ach­tet.

Verteilung in den Organen

Innerhalb von vier Stunden nach Ver­ab­rei­chung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Le­ber und Milz, sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ami­no­säu­renlösung vermindert die Aufnahme in die Niere und verbessert die Eliminierung von Radioaktivität (siehe Abschnitt 4.4). Biodistributionsstudien zeigen, dass Lutetium (¹⁷⁷Lu)‑Oxodotreotid rasch aus dem Blut entfernt wird.

Biotransformation

In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der NETTER‑1-Phase‑III-Dosimetrie-, Pharmakokinetik- und ECG-Substudie wurde nachgewiesen, dass Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen als intakte Verbindung über den Nierenweg ausgeschieden wird.

An bis zu 48 Stunden nach Infusion erhobenen Urinproben durchgeführte Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie (HPLC)-Analysen zeigten unverändertes Lutetium (¹⁷⁷Lu)‑Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten Proben (mit ei­nem Tiefstwert größer als 92 %), was darauf hinweist, dass der Arzneistoff zum Großteil in intakter Form im Urin ausgeschieden wird.

Dieses Ergebnis bestätigt, was bereits zuvor in der Erasmus‑Phase‑I/II-Studie be­ob­ach­tet wurde: Die HPLC-Analyse ei­ner 1 Stunde nach Ver­ab­rei­chung von Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid von ei­nem Patienten entnommenen Urinprobe, der 1,85 MBq Lutetium (¹⁷⁷Lu)‑Oxodotreotid erhielt, wies darauf hin, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wurde.

Diese Befunde werden durch In‑vitro-Metabolismusdaten in menschlichen Hepatozyten unterstützt, in denen kein metabolischer Abbau von Lutetium (¹⁷⁵Lu)-Oxodotreotid be­ob­ach­tet wurde.

Elimination

Basierend auf den während der Erasmus‑Phase‑I/II und NETTER‑1 Phase‑III-Studien erhobenen Daten wird Lutetium (¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid primär durch Ausscheidung über die Niere eliminiert: ungefähr 60 % des Arzneimit­tels wird innerhalb von 24 Stunden über den Urin eliminiert und ungefähr 65 % innerhalb von 48 Stunden nach Ver­ab­rei­chung.

Ältere Patienten

Es wurde kein pharmakokinetisches Profil für ältere Patienten (≥75 Jahre) erstellt. Es sind keine Daten verfügbar.

Kinder und Jugendliche (Alter 12 Jahre bis <18 Jahre)

Pharmakokinetische Daten wurden von 11 Jugendlichen im Alter von 12 Jahren und älter mit Somatos­tatinrezeptor-positiven GEP-NET oder PPGL gesammelt, die in die NETTER-P-Studie eingeschlossen worden waren und die Erwachsenendosierung erhielten. Diese Daten lagen im Bereich der Werte bei Erwachsenen, mit ei­ner mittleren AUC_inf von 35,8 ng.h/ml (VK 12,5%), ei­ner mittleren CL von 6,0 l/h (VK 11,5%) und ei­ner mittleren C_max von 10,3 ng/ml (VK 5,2%), die am Ende der Lutathera-Infusion auftrat.

In-vitro-Beurteilung des Wechselwirkungspotentials

Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen
Da weder eine Hemmung noch eine signifikante Induktion der menschlichen CYP450-En­zy­me festgestellt wurde und in präklinischen Studien keine spezifischen Wechselwirkungen mit P-Gly­co­pro­tein (Efflux-Transporter) oder den Transportern OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP auftraten, dürfte die Wahrscheinlichkeit gering sein, dass Lutathera signifikante metabolische oder transportervermittelte Wechselwirkungen verursacht.

Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne in­tra­ve­nöse In­jektion von bis zu 4 550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht‑radioaktives Lutetium (¹⁷⁵Lu)-Oxodotreotid) als einzelne in­tra­ve­nöse In­jektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20 000 µg/kg (Ratten) und 3 200 µg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (¹⁷⁵Lu)-Oxodotreotid) bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei 4 wiederholten Ver­ab­rei­chungen, einmal alle 2 Wochen von 1 250 µg/kg der nicht-radioaktiven Verbindung an Ratten und 80 µg/kg an Hunden wurde keine Toxizität be­ob­ach­tet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmäßigen oder fortgesetzten Ver­ab­rei­chung gedacht.

Es wurden keine Mutagenitätsstudien und Langzeitstudien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (¹⁷⁵Lu)‑Oxodotreotid) keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Es­sig­säu­re
Na­tri­um­ace­tat
Gentisinsäure
As­cor­bin­säu­re
Pen­tet­säu­re
Na­tri­um­chlo­rid
Na­tri­um­hy­dro­xid
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

72 Stunden ab Tag und Zeitpunkt der Kalibrierung.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen (Bleiabschirmung).

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Über­ein­stimmung mit den nationalen Vor­schriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

Klare, farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I, verschlossen mit ei­nem Bro­mobu­tyl-Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel.

Jede Durchstechflasche enthält ein Volumen im Bereich von 20,5 bis 25,0 ml Lö­sung, ent­sprechend ei­ner Ak­ti­vi­tät von 7 400 MBq am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion.

Die Durchstechflasche ist zur Abschirmung von ei­nem Bleibehältnis umschlossen.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und an­ge­wendet werden. Ihre Entge­gennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder ent­sprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung phar­ma­zeu­ti­scher Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Hinweise zur Zu­be­reitung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Handhabung dieses Arzneimit­tels die Unversehrtheit des Blei-Behältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko ei­ner Kontamination des Arzneimit­tels und ei­ner Strahlenexposition des Anwenders auf ein Mi­ni­mum be­schränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Es müssen wasserfeste Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofak­tor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Diese Zu­be­reitung führt bei den meisten Patienten zu ei­ner relativ hohen Strahlendosis. Die Ver­ab­rei­chung von 7 400 MBq kann zu ei­ner bedeutenden Belastung für die Umgebung führen.

Dies kann für andere Men­schen, die im selben Haushalt leben wie die behandelten Personen, oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Ak­ti­vi­tätsniveau, weshalb die Strahlenschutzregeln beachtet werden müssen
(siehe Abschnitt 4.4). Bezüglich der von Patienten eliminierten Ak­ti­vi­tät müssen in Über­ein­stimmung mit nationalen Vor­schriften geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination zu verhindern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Lutetium-177 für Lutathera kann aus zwei ver­schie­de­nen Quellen stabiler Nuklide her­ge­stellt werden (entweder Lutetium-176 oder Ytterbium-176), was zu ei­ner un­ter­schied­lichen Abfallentsorgung führt. Der Anwender muss vor der Verwendung von Lutathera die zur Verfügung gestellte Dokumentation einsehen, um eine ange­mes­sene Abfallentsorgung sicherzustellen.