Nitisinone Dipharma 2 mg/-5 mg/-10 mg/-20 mg Hartkapseln

Angeborene Ty­ro­sinämie Typ 1 (HT-1)
Ni­ti­si­none Dipharma wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen (alle Altersgruppen) mit der bestätigten Di­a­gno­se angeborene Ty­ro­sinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Ty­ro­sin und Phenylalanin in der Nahrung.

Alkaptonurie (AKU)
Ni­ti­si­none Dipharma wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Alkaptonurie (AKU).

Dosierung

HT-1:
Die Ni­ti­si­nonbehandlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Be­handlung von HT-1-Patienten verfügt.

Die Be­handlung aller Genotypen der Er­krankung sollte möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Kom­plikationen wie Le­berversagen, Le­berkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Ni­ti­si­nonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Ty­ro­sin arme Ernährung erforderlich; diese ist mit­tels Überwachung der Plasma-Ami­no­säu­ren einzuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Anfangsdosis bei HT-1
Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral. Die Ni­ti­si­nondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Do­sis einmal täglich anzuwenden. Da jedoch von Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

Do­siseinstellung bei HT-1
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Le­berfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Ni­ti­si­nonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Ni­ti­si­nondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Do­sis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Do­sis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Do­sis nur bei ei­ner Zunahme des Körpergewichts angepasst werden.

Allerdings kann es, zusätzlich zu den oben genannten Tests, während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von ei­ner zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten ei­ner Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Ami­nolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Ery­thro­zy­tenporphobilinogen (PBG)-Synthaseaktivität).

AKU:
Die Ni­ti­si­nonbehandlung sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Be­handlung von AKU-Patienten verfügt.

Die empfohlene Do­sis bei erwachsenen Patienten mit AKU beträgt 10 mg einmal täglich.

Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nieren- bzw. Le­berschäden vor.

Kinder und Jugendliche
HT-1: Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Da jedoch von Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.

AKU: Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ni­ti­si­none Dipharma bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren mit AKU ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt unmittelbar vor der Einnahme in ei­ner geringen Men­ge Was­ser, Ap­felsaft, Ap­felmus, oder Diätflüs­sigkeit, einschließlich Ami­no­säu­re-mo­di­fi­zier­ter Säuglingsnahrung mit Ei­sen, suspendiert werden.

Ni­ti­si­non ist auch als 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Kapseln haben.

Es wird empfohlen, bei Einleitung der Ni­ti­si­nonbehandlung zusammen mit ei­ner Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen, siehe Abschnitt 4.5.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Mit Ni­ti­si­non behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).

Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Er­eignisse werden kürzere Abstände empfohlen.

Überwachung des Ty­ro­sinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Ni­ti­si­nonbehandlung und danach in regelmäßigen Abständen mindestens einmal pro Jahr eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Ni­ti­si­nonbehandlung Seh­stö­run­gen aufweisen, müssen unverzüglich von ei­nem Augenarzt untersucht werden.

HT-1: Es sollte festgestellt werden, ob der Patient/die Patientin seine/ihre Diätvorschrift befolgt, und die Ty­ro­sinplasmakon­zentration muss ermittelt werden.
Liegt die Ty­ro­sinplasmakon­zentration über 500 μmol/l, muss die Ty­ro­sin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Ty­ro­sinplasmakon­zentration durch eine Verringerung der Ni­ti­si­nondosis oder ein Absetzen von Ni­ti­si­non zu verringern, da die Stoff­wech­sel­störung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte.

AKU: Bei Patienten, die eine Keratopathie ausbilden, sind die Ty­ro­sinspiegel im Plasma zu überwachen. Die Ty­ro­sin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung ist einzuschränken, um die Ty­ro­sinspiegel im Plasma unter 500 μmol/l zu halten. Zusätzlich sollte die Be­handlung mit Ni­ti­si­non vorübergehend abgesetzt und erst wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abgeklungen sind.

Überwachung der Le­berfunktion
HT-1: Die Le­berfunktion muss regelmäßig mit­tels Le­berfunktionsprüfungen und Le­berabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Se­rum­kon­zen­tra­tion könnte ein Hinweis auf eine unange­mes­sene Be­handlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Le­berknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Le­bererkrankung untersucht werden.

Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird sowohl für HT-1- als auch AKU-Patienten empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung zur HT-1 in einigen Fällen zu reversibler Throm­bo­zyto­pe­nie und Leukopenie kam.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Ni­ti­si­non ist ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor von CYP 2C9. Die Be­handlung mit Ni­ti­si­non kann daher zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln führen, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Ni­ti­si­non behandelte Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breite verfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie et­wa War­farin und Phe­ny­toin, sollten sorgfältig überwacht werden. Eine Dosis­an­pas­sung dieser gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimittel kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Da Ni­ti­si­non in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein, wenn Ni­ti­si­non gleichzeitig mit In­hi­bi­toren oder Induktoren dieses Enzyms an­ge­wendet wird.

Auf der Grundlage von Daten ei­ner klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Ni­ti­si­non im Steady-State ist Ni­ti­si­non ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor von CYP 2C9 (2,3‑facher Anstieg der AUC von Tolbutamid), weshalb die Be­handlung mit Ni­ti­si­non zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ni­ti­si­non ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher In­hi­bi­tor von OAT1 und OAT3 (1,7‑facher Anstieg der AUC von Fu­ro­se­mid), jedoch kein In­hi­bi­tor von CYP 2D6 (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Ni­ti­si­none Dipharma Hartkapseln durchgeführt. Ni­ti­si­non wurde allerdings während der Gewinnung der Wirk­samkeits- und Unbedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Ni­ti­si­nonbehandlung mit Ni­ti­si­none Dipharma Hartkapseln zusammen mit ei­ner Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weitergeführt wird, siehe Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Daten aus der Anwendung von Ni­ti­si­non bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist unbekannt. Ni­ti­si­none Dipharma darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Be­handlung mit Ni­ti­si­non erfordert. Ni­ti­si­non passiert beim Men­schen die Plazenta.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ni­ti­si­non in die Muttermilch ausgeschieden wird. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Ni­ti­si­non über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Be­handlung mit Ni­ti­si­non nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Ni­ti­si­non auf die Fertilität vor.

Ni­ti­si­non hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Abschnitt 4.8), kön­nen die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient bis zum Abklingen des Er­eignisses kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Aufgrund sei­nes Wirkungsmechanismus geht Ni­ti­si­non mit ei­ner Erhöhung der Ty­ro­sinkon­zentrationen bei allen mit Ni­ti­si­non behandelten Patienten einher. Nebenwirkungen des Auges wie et­wa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Au­gen­schmerzen im Zusammenhang mit ei­ner erhöhten Ty­ro­sinkon­zentration sind daher sowohl bei HT-1- als auch AKU-Patienten häufig. Andere häufige Nebenwirkungen in der HT-1-Population sind Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie und Granulozytopenie. Dermatitis exfoliativa tritt ge­le­gentlich auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach der MedDRA-Systemor­ganklasse und - Häufigkeitskategorie aufgeführt und basieren auf Daten aus ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit HT-1 bzw. AKU und Anwendung bei HT-1 nach der Markteinführung. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

¹Die Häufigkeit bezieht sich auf eine klinische Studie zur AKU.
²Erhöhte Ty­ro­sinspiegel sind mit Nebenwirkungen des Auges verbunden. Die Patienten in der AKU-Studie hielten keine Ty­ro­sin- und Phenylalanin-beschränkte Ernährung ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Ni­ti­si­nonbehandlung geht mit erhöhten Ty­ro­sinkon­zentrationen einher. Erhöhte Ty­ro­sinkon­zentrationen wurden bei HT-1- und AKU-Patienten mit Nebenwirkungen des Auges wie et­wa Hornhauttrübungen und Hyper­ke­ra­to­seläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Ty­ro­sin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Ty­ro­sinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien zur HT-1 war Granulozytopenie nur ge­le­gentlich schwer (< 0,5 x 10⁹/l) und wurde nicht mit Infektionen assoziiert. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der MedDRA-Systemor­ganklasse „Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems“ verschwanden im Laufe der Ni­ti­si­nonbehandlung.

Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil bei HT-1 basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Be­handlung mit Ni­ti­si­non so früh wie möglich nach der Di­a­gno­se von hereditärer Ty­ro­sinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schließen, dass das Sicherheitsprofil bei ver­schie­de­nen Untergruppen der pädiatrischen Population unterschiedlich ist oder sich vom Sicherheitsprofil erwachsener Patienten unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die unbeabsichtigte Einnahme von Ni­ti­si­non durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Ty­ro­sin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Ty­ro­sinkon­zentrationen. Erhöhte Ty­ro­sinkon­zentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Ty­ro­sin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Ty­ro­sinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Be­handlung ei­ner Überdosierung zur Verfügung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX04.

Wirkmechanismus
Ni­ti­si­non ist ein kompetitiver In­hi­bi­tor der 4-Hy­dro­xyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schritt des Ty­ro­sin­stoff­wech­sels. Durch die Hemmung des normalen Ty­ro­sinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 und AKU verhindert Ni­ti­si­non die Ansammlung schädlicher Metaboliten nach dem 4-Hy­dro­xyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.

Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoace­tathydrolyase, dem Endenzym des Ty­ro­sinkatabolismus-Pathway. Ni­ti­si­non verhindert die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoace­tat und Fumarylacetoace­tat. Diese Zwischenprodukte werden anderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoace­tat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Ami­nolaevulinat kommt.

Der biochemische Defekt bei AKU ist ein Mangel an Homogentisat-1,2-Dioxygenase, dem dritten Enzym im Ty­ro­sinkatabolismus-Pathway. Ni­ti­si­non verhindert die Ansammlung des schädlichen Metaboliten Homogentisinsäure (HGA), die anderenfalls zu Ochronose in Gelenken und Knorpelgeweben und dadurch zur Ausbildung der klinischen Merkmale der Er­krankung führt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Patienten mit HT-1 führt die Ni­ti­si­nonbehandlung zu ei­nem nor­ma­li­sierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Ery­thro­zy­ten und nor­ma­lem 5-Ami­nolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Ty­ro­sinkon­zentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phe­nolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus ei­ner klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90 % der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Be­handlungswoche nor­ma­li­siert. Succinylaceton sollte bei richtig ein­ge­stel­lter Ni­ti­si­nondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.

Bei Patienten mit AKU re­du­ziert die Ni­ti­si­nonbehandlung die Ansammlung von HGA. Verfügbare Daten ei­ner klinischen Studie zeigen nach 12-monatiger Be­handlung mit Ni­ti­si­non eine Reduktion der HGA im Urin um 99,7 % und im Serum um 98,8 % im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei HT-1
Die klinische Studie war unverblindet und nicht kontrolliert. In der Studie betrug die Anwendungshäufigkeit zweimal täglich. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 2, 4 und 6 Jahren der Ni­ti­si­nonbehandlung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Daten ei­ner als historische Kontrolle verwendeten Studie (van Spronsen et al., 1994) zeigten die folgenden Überlebenswahrscheinlichkeiten.

Die Ni­ti­si­nonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu ei­nem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Be­handlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten Risiko für die Entstehung von Le­berzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Be­handlung zu ei­ner wei­te­ren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Le­berzellkarzinomen führte.

In der nachstehenden Tabelle sind die 2-, 4- und 6-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für das Nicht‑Auftreten ei­nes Le­berzellkarzinoms (HCC) während der Ni­ti­si­nonbehandlung bei Patienten aufgeführt, die zu Beginn der Be­handlung höchstens 24 Monaten bzw. älter als 24 Monate waren:

Eine internationale Untersuchung von HT-1-Patienten, die ausschließlich eine Be­handlung mit Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCC diagnostiziert wurde.

In ei­ner Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit und Sicherheit der einmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmal täglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Er­eignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Bei kei­nem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Be­handlungsperiode Succinylaceton (SA) nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg sind jedoch begrenzt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei AKU
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von 10 mg Ni­ti­si­non einmal täglich bei der Be­handlung erwachsener Patienten mit AKU wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, Gutachter-verblindeten, 48-monatigen Parallelgruppenstudie mit unbehandelter Kontrollgruppe mit 138 Patienten (davon 69 mit Ni­ti­si­nonbehandlung) belegt. Primärer Endpunkt war die Wirkung auf die HGA-Spiegel im Urin; nach 12-monatiger Ni­ti­si­nonbehandlung waren die Spiegel im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten um 99,7 % re­du­ziert. Die Be­handlung mit Ni­ti­si­non hatte im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle einen statistisch signifikanten positiven Effekt auf cAKUSSI, Augenpigmentierung, Ohrenpigmentierung, Osteopenie der Hüfte und Anzahl der schmerzenden Wirbelsäulenbereiche. Der cAKUSSI ist ein zu­sam­men­ge­setzter Score, der Augen- und Ohrenpigmentierung, Nieren- und Prostatasteine, Aortenstenose, Osteopenie, Knochenfrakturen, Sehnen-/Bänder-/Muskelrisse, Kyphose, Skoliose, Gelenkersätze und andere Manifestationen der AKU berücksichtigt. Demnach führten die ernied­rigten HGA-Spiegel in Patienten, die Ni­ti­si­non erhielten, zu ei­ner Reduktion der ochronotischen Vorgänge und re­du­zierten klinischen Manifestationen, was auf eine abgeschwächte Krankheitsprogression hindeutet.

Augenereignisse wie Keratopathie und Au­gen­schmerzen, Infektionen, Kopf­schmerzen und Gewichtszunahme wurden von Patienten, die Ni­ti­si­non erhielten, häufiger gemeldet als von unbehandelten Patienten. Eine Keratopathie führte bei 14 % der mit Ni­ti­si­non behandelten Patienten zu ei­nem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Be­handlung, war aber bei Abbruch der Ni­ti­si­nonbehandlung reversibel.

Es liegen keine Daten für Patienten > 70 Jahre vor.

Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Ni­ti­si­non durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Ni­ti­si­non in Plasma nach Gabe ei­ner Einzeldosis von Ni­ti­si­nonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden). In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse an ei­ner Grup­pe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.

In In-vitro-Studien unter Anwendung von hu­manen Le­bermikrosomen und cDNA-exprimierten P450 En­zy­men wurde eine be­schränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.

Auf der Grundlage von Daten ei­ner klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Ni­ti­si­non im Steady-State verursachte Ni­ti­si­non einen 2,3‑fachen Anstieg der AUC_∞ des CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mäßige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Ni­ti­si­non verursachte eine Verringerung der AUC_∞ von Chlorzoxazon um et­wa 30 %, was auf eine schwache Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Ni­ti­si­non ist kein In­hi­bi­tor von CYP 2D6, denn die AUC_∞ von Metoprolol wurde durch die Anwendung von Ni­ti­si­non nicht beeinflusst. Die AUC_∞ von Fu­ro­se­mid stieg um das 1,7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Ni­ti­si­non den durch CYP 1A2, 2C19 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt oder CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 induziert. Es ist nicht zu erwarten, dass Ni­ti­si­non den durch P-gp, BCRP oder OCT2 vermittelten Transport hemmt. Es wird nicht erwartet, dass die im klinischen Umfeld erreichte Plasmakon­zentration von Ni­ti­si­non den durch OATP1B1 oder OATP1B3 vermittelten Transport hemmt.

Ni­ti­si­non zeigte em­bryofe­tale Toxizität bei Maus und Ka­nin­chen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Ka­nin­chen induzierte Ni­ti­si­non einen dosis­ab­hängigen Anstieg von Missbildungen (Nabelhernie und Gas­tro­schi­sis) ab ei­ner 2,5‑fachen maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25‑fachen der maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Do­sis, mit Tendenz zu ei­nem negativen Effekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab ei­ner Do­sis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu ei­ner Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.

In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte be­ob­ach­tet. Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mi­krokerntest an der Maus und Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese an Mausleber). Ni­ti­si­non zeigte in ei­ner 26-wöchigen Studie zur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.

Kap­sel­in­halt
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Stea­rin­säu­re (Ph.Eur.)

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)

Druck­tin­te
Schel­lack (ent­wachs­ter und ge­bleichter Schel­lack)
Pro­py­len­gly­col
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E 132)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flasche mit kindersicherem PP-Verschluss, enthält 60 Hartkapseln.
Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

Perforierte OPA / Alu / PVC - Alu Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen. Jede Pa­ckung enthält 60 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.