Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml Injektionslösung

Oxlumo wird zur Be­handlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen an­ge­wendet.

Die Therapie sollte unter der Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der Er­fahrung mit der Be­handlung der Hyperoxalurie hat.

Dosierung

Oxlumo wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Die empfohlene Do­sis Oxlumo be­steht aus Initialdosen, die während 3 Monaten als monatliche Dosen gegeben werden, gefolgt von Erhaltungsdosen, beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis, gemäß Tabelle 1. Die jeweilige Do­sis richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die dem Patienten zu verabreichende Men­ge (in mg) und das Volumen (in ml) sollten wie folgt berechnet werden:

Körpergewicht des Patienten (kg) × Do­sis (mg/kg) = zu verabreichende Gesamtmenge (mg) des Arzneimittels.

Gesamtmenge (mg) geteilt durch die Kon­zen­tra­tion (189 mg/ml) = zu injizierendes Gesamtvolumen des Arzneimittels (ml).

Tabelle 1: Gewichtsbasierte Dosierung von Oxlumo

Patienten unter Hämodialyse
Bei Ver­ab­rei­chung an Dialyse-Tagen sollte Oxlumo nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Ausgelassene Do­sis
Wenn sich der Erhalt ei­ner Do­sis verzögert oder die Do­sis ausgelassen wurde, sollte die Do­sis so bald wie möglich verabreicht werden. Die verordnete monatliche oder vierteljährliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Do­sis wieder aufgenommen werden.

Besondere Populationen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²), einschließlich ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (ESRD) oder Patienten unter Dialyse ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Zu Patienten mit ESRD oder unter Dialyse liegen nur beschränkt Daten vor. Die Be­handlung dieser Patienten muss mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Oxlumo wurde nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht. Es muss keine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden bei Patienten mit vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN). Bei der Be­handlung von Patienten mit mittlerer oder schwerer Le­berfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Von Patienten im ersten Lebensjahr sind nur begrenzte Daten verfügbar. Bei der Be­handlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung.

Das Arzneimittel wird als gebrauchsfertige Lösung in ei­ner Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung bereitgestellt.

• Das benötigte Volumen von Oxlumo wird anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung in Tabelle 1 berechnet.

• Bei ei­ner Do­sis über 0,5 ml (94,5 mg) ist mehr als eine Durchstechflasche erforderlich.

• Das maximal zulässige Volumen für eine Einzelinjektion beträgt 1,5 ml. Dosierungen mit ei­nem Volumen über 1,5 ml sollten als Mehrfachinjektionen verabreicht werden, um mögliche Beschwerden an der In­jektionsstelle aufgrund der In­jektionsvolumina zu vermeiden. Dabei wird die Gesamtdosis gleichmäßig auf mehrere Spritzen verteilt, sodass jede In­jektion in et­wa dasselbe Volumen enthält.

• Achten Sie darauf, dass sich kein Arzneimittel an der Nadelspitze befindet, bevor die Nadel in den Subkutanraum eingestochen wird.

• Das Arzneimittel wird subkutan in den Unterbauch, Oberarm oder Oberschenkel injiziert.

• Für nachfolgende In­jektionen oder Dosen sollte die In­jektionsstelle gewechselt werden.

• Die In­jektion sollte nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Hautbereiche erfolgen.

Oxlumo sollte von ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft verabreicht werden.

Für Anweisungen zur Zu­be­reitung des Arzneimittels vor der Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 6.6.

Zur Gebrauchsanweisung siehe die Informationen für me­di­zi­ni­sches Fachpersonal am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

Schwere Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere oder ter­mi­na­le Niereninsuffizienz

Die Be­handlung mit Lumasiran erhöht den Plasmaglykolatspiegel, was bei Patienten mit schwerer oder im Endstadium befindlicher Nierenerkrankung das Risiko ei­ner metabolischen Azidose oder ei­ner Verschlimmerung ei­ner bereits be­ste­henden metabolischen Azidose erhöhen kann. Diese Patienten sollten daher auf Anzeichen und Symptome ei­ner metabolischen Azidose überwacht werden.

Mäßige oder schwere Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung be­steht die Möglichkeit ei­ner verminderten Wirk­samkeit. Daher sollte die Wirk­samkeit bei diesen Patienten überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Sonstige Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Na­tri­um
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Pyri­do­xin

Die gleichzeitige Anwendung von Pyri­do­xin hatte keinen bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik von Lumasiran.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Lumasiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung von Oxlumo während der Schwangerschaft kann in Betracht gezogen werden, wobei der erwartete Nutzen für die Gesundheit der Frau ge­genüber dem po­ten­ziellen Risiko für das Ungeborene abgewogen werden muss.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lumasiran/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Be­handlung mit Oxlumo unterbrochen bzw. auf eine Be­handlung verzichtet werden sollte. Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind ge­genüber dem Nutzen der Be­handlung für die Frau abzuwägen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lumasiran auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Oxlumo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (35 %) und Abdominalschmerz (16 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen von Lumasiran in klinischen Studien und durch Spontanmeldungen. Die Nebenwirkungen werden nach bevorzugter Be­zeichnung (preferred terms, PT) gemäß MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (system or­gan class, SOC) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen lauten wie folgt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (1/1 000, < 1/100), selten (1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

^a Im Rahmen der Anwendung nach der Marktzulassung gemeldete Nebenwirkung.
^b Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch, abdominale Beschwerden und abdominalen Druckschmerz.
^c Umfasst Reaktionen an der In­jektionsstelle, Ery­them an der In­jektionsstelle, Schmerzen an der In­jektionsstelle, Juckreiz an der In­jektionsstelle, Schwellung an der In­jektionsstelle, Beschwerden an der In­jektionsstelle, Verfärbung der In­jektionsstelle, Raumforderung an der In­jektionsstelle, Verhärtung an der In­jektionsstelle, Ausschlag an der In­jektionsstelle, Blut­er­güsse an der In­jektionsstelle, Hämatome an der In­jektionsstelle und Exfoliation der Haut.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle
In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurde bei 34 von 98 Patienten (34,7 %) über Reaktionen an der In­jektionsstelle berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren Ery­theme, Schwellungen, Schmerzen, Hämatome, Juckreiz und Verfärbungen. Die meisten Reaktionen an der In­jektionsstelle begannen am Tag der Ver­ab­rei­chung, wobei weni­ger als 2 % der Reaktionen an der In­jektionsstelle 5 oder mehr Tage nach der Ver­ab­rei­chung auftraten. Die Reaktionen an der In­jektionsstelle waren im Allgemeinen mild, klangen innerhalb von zwei Tagen ab und führten nicht zu ei­ner Unterbrechung oder ei­nem Abbruch der Be­handlung.

Abdominalschmerz
In der placebokontrollierten Studie wurde bei 1 von 13 Patienten (7,7 %), die Placebo erhielten, und 4 von 26 Patienten (15,4 %), die Lumasiran erhielten, Abdominalschmerz be­ob­ach­tet. In den placebokontrollierten und offenen klinischen Studien berichteten 16 von 98 Patienten (16,3 %) über Abdominalschmerz, darunter Schmerzen im Ober- oder Unterbauch, abdominale Beschwerden oder abdominalen Druckschmerz. Die meisten Er­eignisse waren leicht, vorübergehend und bildeten sich ohne Be­handlung zurück. Kei­nes der Er­eignisse führte zu ei­nem Be­handlungsabbruch.

Langzeitsicherheit

Das Sicherheitsprofil von Lumasiran während der offenen Verlängerungsphasen der Studien ILLUMINATE-A, ILLUMINATE-B und ILLUMINATE-C (mediane Be­hand­lungs­dauer 55, 55,5 bzw. 55 Monate) stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lumasiran überein (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Lumasiran war bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) ähnlich wie bei Erwachsenen mit PH1.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn 
Website: http://www.bfarm.de

Österreich 
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Bei ei­ner Überdosierung empfiehlt es sich, den Patienten bei ent­sprechender klinischer Indikation auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-Code: A16AX18

Wirkmechanismus

Lumasiran ist eine doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA), die den Gly­kolat-Oxidase (GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Gly­kolat-Oxidase kodierenden) Gens Hy­dro­xysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Men­ge an verfügbarem Glyoxylat, ei­nem Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu ei­ner Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urin und Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Ala­nin-Glyoxylat-Amino­trans­ferase (AGT)-Enzym vorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden AGXT-Genmutation.

Immunogenität

Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden in klinischen Studien nach Ver­ab­rei­chung von Oxlumo Anti-Drug-Antikörper (ADA) nachgewiesen; 7 von 120 (5,8 %) Personen testeten positiv auf ADA. Die ADA-Titer waren nied­rig und im Allgemeinen vorübergehend und es gab keine Anhaltspunkte dafür, dass die ADA Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit hatten. Die Datenlage ist jedoch noch begrenzt.

Klinische Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit von Lumasiran wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE‑A), in ei­ner einarmigen klinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE‑B) und in ei­ner einarmigen klinischen Studie an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung, einschließlich Patienten unter Hämodialyse (ILLUMINATE-C), untersucht.

ILLUMINATE‑A

Insgesamt 39 Patienten mit PH1 wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten während der 6‑monatigen dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studienphase subkutan Lumasiran oder Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten ab 6 Jahren mit ei­ner eGFR von ≥ 30 ml/min/1,73 m². Sie erhielten 3 Initialdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo einmal monatlich und anschließend vierteljährliche Erhaltungsdosen mit 3 mg/kg Lumasiran oder Placebo (siehe Abschnitt 4.2). Nach der 6‑monatigen dop­pel­blinden Be­handlungsphase wurden die Patienten, einschließlich der ursprünglich Placebo zugeordneten Patienten, in eine Verlängerungsphase mit Ver­ab­rei­chung von Lumasiran für bis zu 54 Monate aufgenommen. Die Gesamtexposition ge­genüber Lumasiran betrug 165,7 Jahre.

Während der 6-monatigen dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase erhielten 26 Patienten Lumasiran und 13 Placebo. Das mittlere Alter der Patienten bei der ersten Do­sis betrug 14,9 Jahre (Bereich von 6,1 bis 61 Jahre). 66,7 % der Patienten waren männlich und 76,9 % waren weiß. Die mediane, nach Körperoberfläche (body surface area, BSA) korrigierte Oxalatausscheidung im 24‑Stunden-Sammelurin betrug bei Studienbeginn 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Der mediane Oxalat/Krea­tinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,21 mmol/mmol und der mittlere Plasmaoxalatspiegel zu Studienbeginn 13,1 µmol/l. Insgesamt hatten 33,3 % der Patienten eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % eine leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 60 und < 90 ml/min/1,73 m²) und 18 % eine mit­tel­schwe­re Nierenfunktionsstörung (eGFR zwischen 30 und < 60 ml/min/1,73 m²). Von den in die Studie aufgenommenen Patienten berichteten zu Studienbeginn 84,6 % über symptomatische Nierensteine und 53,8 % über Nephrokalzinose in der Vorgeschichte. Die Be­handlungsarme waren bei Studienbeginn hinsichtlich Alter, Oxalatspiegel im Urin und eGFR aus­ge­glichen.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der nach Körperoberfläche korrigierten Oxalatausscheidung im 24‑Stunden-Sammelurin ge­genüber dem Ausgangswert, gemittelt über die Monate 3–6. Lumasiran war mit ei­ner statistisch signifikanten Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin von 65,4 % ge­genüber 11,8 % in der Placebogruppe assoziiert. Das ent­spricht ei­ner Differenz von 53,5 % (95 %-KI: 44,8; 62,3; p < 0,0001). In Übereinstimmung mit dem primären Endpunkt wurde in Monat 6 im Lumasiran-Arm eine Verringerung des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin um 60,5 % be­ob­ach­tet, im Vergleich zu ei­nem Anstieg von 8,5 % im Placeboarm. Darüber hinaus kam es bei den mit Lumasiran behandelten Patienten zu ei­ner raschen und anhaltenden Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: ILLUMINATE‑A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin ge­genüber dem Ausgangswert nach Monaten (6-monatige, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase)

Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).
Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert dargestellt.

Bis Monat 6 erreichte ein, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten, höherer An­teil, der mit Lumasiran behandelten Patienten, normale oder annähernd normale Werte des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (≤ 1,5 × ULN), wie in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: ILLUMINATE‑A: Ergebnisse zum sekundären Endpunkt der 6‑monatigen placebokontrollierten Doppelblindphase

Abkürzungen: ULN = obere Normgrenze (Upper Limit of Normal), SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean)
Ergebnisse basierend auf Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Test (LC-MS/MS).
* Schätzung basierend auf Kleinste-Quadrate-Mittelwert der prozentualen Verringerung in Monat 3, 4, 5 und 6 unter Verwendung ei­nes gemischten Modells für wiederholte Messungen.
† Kleinste-Quadrate (least squares, LS)-Mittelwert (SEM).
‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² für nach Körperoberfläche korrigiertes Oxalat im 24‑Stunden-Sammelurin.
§ 95-%-KI basierend auf exaktem Clopper-Pearson-Intervall.
¶ Berechnet mittels Newcombe-Methode basierend auf Wilson-Score-Intervallen.
# p‑Wert basierend auf Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifizierung gemäß nach Körperoberfläche korrigiertem Ausgangswert des Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin (≤ 1,70 vs. > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²).
Þ Auswertung bei 23 Lumasiran- und 10 Placebo-Patienten mit Ausgangswerten, die eine Verringerung zuließen.

Die Verringerung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin ge­genüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu Placebo, war bei den mit Lumasiran behandelten PH1-Patienten in allen vorspe­zi­fi­zier­ten Untergruppen ähnlich, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Nierenfunktionsstörung, Anwendung von Pyri­do­xin (Vi­ta­min B6) bei Studienbeginn und symptomatischer Nierenstein-Er­eignisse in der Anamnese (Abbildung 2).

Abbildung 2: ILLUMINATE‑A: Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24‑Stunden-Sammelurin ge­genüber dem Ausgangswert, Untergruppenanalyse

Die in der Doppelblindphase be­ob­ach­tete Verringerung der Oxalatkon­zentration blieb bei fortdauernder Be­handlung mit Lumasiran während der Verlängerungsphase der Studie über bis zu 60 Monate erhalten. eGFR, Nierenstein-Er­eignisse (berichtet nach Er­eignissen pro Personenjahr) und me­dulläre Nephrokalzinose wurden über die 6‑monatigen Doppelblind- und Verlängerungsphasen während insgesamt bis zu 60 Monaten beurteilt.

Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil. Die Rate der mittleren jährlichen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert während der bis zu 60-monatigen Be­handlung mit Lumasiran betrug 0,63 ml/min/1,73 m²/Jahr.

Die Rate der Nierenstein-Er­eignisse pro Personenjahr bei Patienten, die zu Lumasiran und Placebo randomisiert wurden, in ILLUMINATE‑A ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: ILLUMINATE-A: Rate der Nierenstein-Er­eignisse pro Personenjahr in der Lumasiran- und Placebo-Grup­pe

Während der verlängerten offenen Be­handlung mit Lumasiran für bis zu 60 Monate betrug die Raten von Nierenstei­nereignissen 0,49 pro Personenjahr. 53,8 % der Patienten hatten keine Nierenstei­nereignisse.
Durch Nieren-Ultraschall beurteilte me­dulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse von Monat 6 im Vergleich zum Ausgangswert sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: ILLUMINATE-A: Patienten mit me­dullärer Nephrokalzinose in Monat 6: Doppelblinder, placebokontrollierter Zeitraum im Vergleich zum Ausgangswert*

* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und am ent­sprechenden Zeitpunkt wurden beurteilt.

Die Beurteilung der me­dullären Nephrokalzinose wurde nur bei ei­nem Teil der Studienpopulation vorgenommen (17/26 Lumasiran-/Lumasiran-Patienten und 6/13 Placebo-/Lumasiran-Patienten wurden zu Studienbeginn sowie am Ende der 54-monatigen Verlängerungsphase untersucht). In dieser Subpopulation war ein all­ge­mei­ner Trend zu ei­ner Besserung im zeitlichen Verlauf nachzuweisen.

ILLUMINATE‑B

Insgesamt 18 Patienten wurden in eine multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten (ILLUMINATE‑B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten unter 6 Jahren mit ei­ner eGFR > 45 ml/min/1,73 m² bei Patienten ab ei­nem Alter von 12 Monaten und nor­ma­lem Serumkreatinin bei Patienten jünger als12 Monate. In der primären Analyse nach 6 Monaten, bei der ersten Do­sis, wogen 3 Patienten weni­ger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kg und 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Do­sis betrug 51,4 Monate (Bereich von 4 bis 74 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 % waren weiß. Der mediane Oxalat/Krea­tinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,47 mmol/mmol. Nach der 6-monatigen primären Analysephase traten die Patienten in eine Verlängerungsphase über, in der Lumasiran bis zu 60 Monate lang verabreicht wurde. Die Gesamtexposition mit Lumasiran betrug 83,2 Patientenjahre.

In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72 % (95-%-KI: 66,4; 77,5) des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin ge­genüber dem Ausgangswert (gemittelt über die Monate 3 bis 6), dem primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit ei­ner raschen und anhaltenden Verringerung des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert, die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin blieb bei fortdauernder Lumasiran-Be­handlungbis Monat 60 erhalten, mit ei­ner mittleren (SEM) prozentualen Verringerung von 74,5 % (4,25) ge­genüber dem Ausgangswert des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin, und dieser Be­handlungseffekt stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE‑A überein.

Abbildung 3: ILLUMINATE‑B: Prozentuale Veränderung des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin ge­genüber dem Ausgangswert nach Monaten

Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline); M = Monat; SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).
Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert dargestellt.

In Monat 6 erreichten neun von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 1 Patient, der eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatte. An Monat 12 erreichten zehn von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 2 Patienten, die eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Krea­tinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatten.

Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) eine mittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) be­ob­ach­tet. Während der primären Analysephase be­ob­ach­tete verringerte Plasma-Oxalat-Spiegel blieben bei fortgeführter Be­handlung mit Lumasiran bis Monat 60 erhalten, mit ei­ner mittleren Reduktion von 24,8 % (95-%-KI: 15,7; 59,5) in Monat 60.

Die eGFR blieb bei allen Patienten bei fortgeführter Be­handlung stabil. Die Rate der jährlichen Veränderung der eGFR ge­genüber dem Ausgangswert während der bis zu 60-monatigen Be­handlung mit Lumasiran betrug 0,26 ml/min/1,73 m²/Jahr.

Die Rate der Nierenstein-Er­eignisse pro Personenjahr, die in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6‑monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 0,24 (95-%-KI: 0,09; 0,63), respektive 0,24 (95-%-KI: 0,06; 0,96). In Monat 60 betrug die Gesamtrate der Nierenstein-Er­eignisse pro Personenjahr 0,11 (95-%-KI: 0,06; 0,21) und 77,8 % der Patienten hatten während der Studie keine Nierenstein-Er­eignisse.

Bei der Beurteilung der me­dullären Nephrokalzinose zeigte sich über einen Zeitraum von 60 Monaten eine Tendenz zur Verbesserung. Von den 18 Patienten, die über 60 Monate behandelt wurden, wiesen 14 Patienten zu Beginn der Studie eine me­dulläre Nephrokalzinose auf. Von diesen 14 Patienten zeigten 12 eine Verbesserung, wobei 10 eine vollständige Remission der Nephrokalzinose (definiert als Grad 0 beidseitig) erreichten, 1 Patient zeigte keine Veränderung und bei 1 Patient war die Veränderung unbestimmt (eine Niere zeigte eine Verbesserung, die andere eine Verschlechterung). Von den 4 Patienten, die zu Beginn der Studie keine Nephrokalzinose aufwiesen, zeigten alle 4 nach 60 Monaten keine Veränderung.

ILLUMINATE-C
Gesamt wurden 21 Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² bei Patienten im Alter von mindestens 12 Monaten und mit erhöhtem Krea­tinin im Serum bei Patienten unter 12 Monaten), einschließlich Patienten unter Hämodialyse, in eine multizentrische einarmige Studie aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. ILLUMINATE-C umfasste 2 Kohorten: In Kohorte A befanden sich 6 Patienten, die bei Aufnahme in die Studie keine Dialyse benötigten, und in Kohorte B befanden sich 15 Patienten, die dauerhaft mit Hämodialyse behandelt wurden. Die Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Lumasiran basierend auf ihrem Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2). Nach der 6-monatigen Be­handlungsphase traten die Patienten in eine Verlängerungsphase über, in der Lumasiran bis zu 54 Monate lang verabreicht wurde. Die Gesamtexposition mit Lumasiran betrug 76,9 Patientenjahre.

Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der ersten Do­sis betrug 8,9 Jahre (Bereich 0 bis 59 Jahre), 57,1 % waren männlich und 76,2 % waren weiß. Bei Patienten in Kohorte A betrug der mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 57,94 µmol/l. Bei Patienten in Kohorte B betrug der mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 103,65 µmol/l.

Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats von der Baseline zu Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte A (N=6) und die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats vor der Dialyse von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte B (N=15).

Während der 6‑monatigen primären Analysephase wurde bei Patienten in beiden Kohorten bereits im ersten Monat eine Verringerung des Plasma-Oxalats be­ob­ach­tet. Die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalat-Spiegels von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) war für Kohorte A eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -33,3 % (95-%-KI: -81,82, 15,16) und für Kohorte B eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -42,4 % (95-%-KI: -50,71, -34,15).

Abbildung 4: ILLUMINATE-C: Prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats (µmol/l) ge­genüber dem Ausgangswert zu jedem Termin während der primären Analysephase

Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert dargestellt.
Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).
Für Kohorte A ist der Ausgangswert definiert als Mittelwert aller Plasma-Oxalat-Proben, die vor der ersten Do­sis Lumasiran entnommen wurden. Für Kohorte B ist der Ausgangswert definiert als die letzten vier Plasma-Oxalat-Proben vor Dialyse, die vor der ersten Do­sis Lumasiran entnommen wurden. In Kohorte B werden nur Proben vor der Dialyse entnommene Proben verwendet.

In Kohorte A betrug die mittlere (SD) eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m² bei Baseline und 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m² in Monat 6.

Die Rate der Nierenstein-Er­eignisse pro Personenjahr, die für Kohorte A in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6‑monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 3,20 (95-%-KI: 1,96; 5,22), respektive 1,48 (95-%-KI: 0,55; 3,92).

Absorption

Nach subkutaner Gabe wird Lumasiran rasch absorbiert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (tmax) beträgt 4 Stunden (Bereich: 0,5–12 Stunden). Bei Kindern und Erwachsenen mit PH1 und ei­nem Gewicht ≥ 20 kg lagen die maximale Lumasiran-Kon­zen­tra­tion im Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tionskurve vom Zeitpunkt Null bis zur letzten mess­ba­ren Kon­zen­tra­tion nach Ver­ab­rei­chung (AUC0-Endwert) nach ei­ner empfohlenen Lumasiran-Do­sis von 3 mg/kg bei je­weils 529 (205–1 130) ng/ml bzw. 7 400 (2 890–10 700) ng·h/ml. Bei Kindern unter 20 kg lagen die Cmax und AUC0-Endwert von Lumasiran nach der empfohlenen Lumasiran-Do­sis von 6 mg/kg bei je­weils 912 (523–1 760) bzw. 7 960 (5 920–13 300). Die Lumasiran-Kon­zen­tra­tio­nen waren bis zu 24–48 Stunden nach Ver­ab­rei­chung messbar.

Verteilung

In Plasmaproben gesunder Erwachsener zeigt Lumasiran in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen eine mittelstarke bis starke Pro­te­inbindung (77–85 %). Bei ei­nem erwachsenen Patienten mit PH1 beträgt die Populationsschätzung für das scheinbare zen­tra­le Verteilungsvolumen (Vd/F) für Lumasiran 4,9 Liter. Lumasiran wird nach subkutaner Ver­ab­rei­chung primär in die Le­ber verteilt.

Biotransformation

Lumasiran wird durch Endo- und Exonukleasen zu kür­ze­ren Oligonukleotiden metabolisiert. In-vitro-Studien zeigen, dass Lumasiran nicht über CYP450-En­zy­me metabolisiert wird.

Elimination

Lumasiran wird primär über die Le­ber aus dem Plasma eliminiert. Gemäß gepoolten Daten von gesunden erwachsenen Personen und PH1-Patienten im Alter über 6 Jahren werden nur 7–26 % der verabreichten Do­sis als Lumasiran im Urin wiedergefunden. Die mittlere (%CV) ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit von Lumasiran beträgt 5,2 (47 %) Stunden. Die Populationsschätzung für die apparente Plasma-Clearance betrug für einen typischen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht 26,5 l/h. Lumasiran zeigte bei pä­di­atrischen und erwachsenen PH1-Patienten eine unbedeutende mittlere renale Clearance zwischen 2 und 3,4 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach einmaliger subkutaner Ver­ab­rei­chung von Dosen zwischen 0,3 und 6 mg/kg und Mehrfachdosen von 1 und 3 mg/kg einmal monatlich oder 3 mg/kg vierteljährlich zeigte sich für Lumasiran eine lineare bis leicht nichtlineare, zeitunabhängige Pharmakokinetik im Plasma. Nach wiederholter einmal monatlicher oder vierteljährlicher Ver­ab­rei­chung kam es zu kei­ner Akkumulation von Lumasiran im Plasma.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Plasmakon­zentrationen von Lumasiran spiegeln das Ausmaß oder die Dauer der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät von Lumasiran nicht wider. Die rasche und gezielte Aufnahme von Lumasiran in der Le­ber führt zu ei­ner schnellen Verringerung der Plasmakon­zentration. In der Le­ber hat Lumasiran eine lange Halbwertszeit. Dadurch kann die pharmakodynamische Wirkung über das monatliche oder vierteljährliche Dosierungsintervall aufrechterhalten werden.
Wechselwirkungen

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Lumasiran weder ein Substrat noch ein In­hi­bi­tor von Cytochrom P450 (CYP)-En­zy­men ist. Es wird nicht erwartet, dass Lumasiran CYP-En­zy­me hemmt oder induziert oder die Ak­ti­vi­tät der Arzneistofftransporter moduliert.

Besondere Populationen

Ältere Patienten
Es wurden keine Studien an Patienten im Alter ≥ 65 Jahren durchgeführt. Das Alter war kein signifikantes Kovariat für die Pharmakokinetik von Lumasiran.

Geschlecht und ethnische Herkunft
In klinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Plasmaexposition oder Pharmakodynamik von Lumasiran aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Herkunft festgestellt.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vo­rü­ber­ge­hend­er Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition ge­genüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglykoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Le­beraufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die Plasmaexposition ge­genüber Lumasiran vergleichbar mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse (siehe Abschnitt 4.2) innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 1,8‑ bis 3.6‑fach hö­he­res Cmax und eine 1,6‑ bis 3,1‑fach hö­he­re AUC0‑Endwert be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.2). Diese Anstiege waren vorübergehend, da die Plasmakon­zentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze abfielen (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Die Pharmakodynamik bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m²), einschließlich ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Zu unter 1 Jahr alten Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht < 20 kg war die Cmax von Lumasiran aufgrund der nominell hö­he­ren Do­sis von 6 mg/kg und der schnelleren Absorptionsrate um das 2‑fache höher. Die Pharmakodynamik von Lumasiran war bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 4 Monaten bis 17 Jahren) trotz der vorübergehend hö­he­ren Plasmakon­zentrationen bei Kindern mit ei­nem Gewicht < 20 kg ähnlich wie bei Erwachsenen, was auf die rasche und vorwiegende Verteilung von Lumasiran in die Le­ber zurückzuführen ist.

Körpergewicht

Die empfohlenen Dosierungsschemata ergaben bei Kindern < 20 kg Körpergewicht ein bis zu 2‑fach hö­he­res Cmax, während die AUC über die untersuchten Körpergewichte (6,2 bis 110 kg) ähnlich blieb.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten, nicht aber bei Affen, wurden mikroskopische Ver­än­de­run­gen in der Le­ber (z. B. hepatozelluläre Vakuolisierung, Mitose und Karyome­galie) be­ob­ach­tet, begleitet durch eine Abnahme der Plasmafibrinogenspiegel und anderer Ver­än­de­run­gen von Laborwerten. Der Grund für die offensichtliche Nagetierspezifität ist nicht verstanden und die Relevanz für den Men­schen ist unklar.

Lumasiran zeigte keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität und die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten. In em­bryofötalen Entwicklungsstudien bei Ratten und Ka­nin­chen wurden skelettale Anomalien be­ob­ach­tet, allerdings verglichen mit der therapeutischen Exposition beim Men­schen in hohen Expositionsabständen. Die NOAELs (Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung) lagen ungefähr 20‑ bis 70‑mal höher (basierend auf ei­ner monatlichen Exposition).

Eine Toxizitätsstudie zur Do­sisfindung an neugeborenen Ratten ergab keine erhöhte Emp­find­lichkeit sich entwickelnder Ratten ge­genüber der Toxikologie oder Pharmakologie von Lumasiran bei Expositionen, die im Vergleich zu den therapeutischen Expositionen beim Men­schen zweimal höher lagen (basierend auf ei­ner monatlichen Exposition).

Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung) (E524)
Phos­phor­säu­re 85 % (zur pH-Einstellung) (E338)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Nach Anbruch

Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas mit Fluorpolymer-be­schich­tetem Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umversiegelung mit Flip-off-Knopf. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml In­jektionslösung.

Pa­ckungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Das Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur für die einmalige Anwendung vorgesehen.

Nur zur subkutanen Anwendung

Vorbereitung für die Ver­ab­rei­chung

• Die Materialien, die nicht in der Pa­ckung enthalten sind, aber für die Ver­ab­rei­chung notwendig sind sollten breitgehalten werden, darunter eine ste­rile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine 18‑Gauge (G)-Nadel, sowie eine 25-G- bis 31-G-Nadel.

• Das benötigte Volumen von Oxlumo sollte anhand der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung berechnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

• Zur Entnahme von Oxlumo aus der Durchstechflasche sollte eine 18-G-Nadel verwendet werden. Die Durchstechflasche sollte aufrecht oder leicht geneigt gehalten werden und die abgeflachte Seite der Nadel sollte nach unten zeigt.

• Für Volumina unter 0,3 ml wird eine ste­rile 0,3-ml-Spritze empfohlen.

• Das Arzneimittel sollte mit ei­ner ste­rilen 25‑G- bis 31‑G-Nadel mit ei­ner Nadellänge von 13 mm oder 16 mm für die subkutane In­jektion verabreicht werden.

• Hinweis: Dieses Arzneimittel sollte nicht in die 25-G- bis 31-G-Nadel gedrückt werden.

• Spritzen, Übertragungsnadeln und In­jektionsnadeln dürfen nur einmal verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.