Novistig 0,5 mg/ml + 2,5 mg/ml Injektionslösung

Aufhebung ei­ner nichtdepolarisierenden (kompetitiven) neuromuskulären Rest-Blockade.

Dosierung:

Erwachsene und ältere Patienten: 1 – 2 ml in­tra­ve­nös über einen Zeitraum von 10 bis 30 Sekunden (ent­spricht 2,5 mg Neo­stig­min­me­til­sul­fat mit 0,5 mg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid bis 5 mg Neostiminmetilsul­fat mit 1 mg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid). Alterna­tiv kön­nen 0,02 ml/kg in­tra­ve­nös über einen Zeitraum von 10 bis 30 Sekunden an­ge­wendet werden (ent­spricht 0,05 mg/kg Neo­stig­min­me­til­sul­fat mit 0,01 mg/kg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid).

Diese Dosen kön­nen wiederholt werden, wenn eine adäquate Aufhebung der neuromuskulären Blockade nicht erreicht wird. Gesamtdosen über 2 ml werden nicht empfohlen da diese Do­sis von Neostigmin eine depolarisierende neuromuskuläre Blockade bewirken kann.

Kinder und Jugendliche: 0,02 ml/kg in­tra­ve­nös über einen Zeitraum von 10 bis 30 Sekunden (ent­spricht 0,05 mg/kg Neo­stig­min­me­til­sul­fat mit 0,01 mg/kg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid). Alterna­tiv mit Was­ser für In­jek­tions­zwecke auf 10 ml verdünnen und 1 ml pro 5 kg Körpergewicht anwenden.

Art der Anwendung:
Zur in­tra­ve­nösen Anwendung.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Novistig darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit mechanischer Obstruktion des Gastroin­tes­ti­naltraktes oder der Harnwege.

• Novistig darf nicht zusammen mit Suxamethonium an­ge­wendet werden, da Neostigmin die depolarisierenden myoneural blo­ckie­ren­den Wirkungen dieses Wirk­stoffs verstärkt.

Mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Bron­cho­spas­mus oder schwerer Bradykardie.

Die Anwendung von Cho­lin­es­te­ra­se hemmenden Wirk­stof­fen bei Patienten mit in­tes­ti­nalen Anastomosen kann zur Ruptur der Anastomose oder zum Austritt von in­tes­ti­nalem Inhalt führen.

Bei Patienten mit koronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Hypertonie und Thyerotoxikose mit Vorsicht anzuwenden, obwohl sich für die Kombination von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid + Neo­stig­min­me­til­sul­fat 0,5 mg/ml + 2,5 mg/ml In­jektionslösung ein geringerer kardiovaskulärer Einfluss gezeigt hat als für Atro­pin mit Neo­stig­min­me­til­sul­fat.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie oder Parkinson-Krankheit.

Dieses Arzneimittel muss bei Patienten mit Fieber (insbesondere bei Kindern) wegen der Hemmung der Schweißbildung mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Ebenso wie bei anderen antimuskarinischen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Prostatahypertrophie, paralytischem Ileus, Py­lo­rus­ste­no­se und Eng­win­kel­glau­kom.

Anticho­linerge Arzneimittel kön­nen ven­trikuläre Arrhythmien verursachen, wenn sie während der Inhalation von Anästhetika gegeben werden, insbesondere in Verbindung mit halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen.

Für quartäre Am­mo­ni­umverbindungen (wie Glycopyrronium) wurde gezeigt, dass sie bei hohen Dosen die nikotinischen Re­zep­tor­en der mo­to­ri­schen Endplatte blo­ckieren. Vor ihrer Anwendung bei Patienten mit Myasthenia gravis muss dies abgeklärt sein.

Anders als Atro­pin ist Glycopyrronium eine quartäre Am­mo­ni­umverbindung und passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Es ist daher weni­ger wahrscheinlich, dass es zu postoperativer Verwirrtheit führt, wie sie insbesondere bei älteren Patienten zu bedenken ist.
Im Vergleich zu Atro­pin hat Glycopyrrolat geringere kardiovaskuläre und okulare Wirkungen.

Neo­stig­min­me­til­sul­fat: eine vorherige oder gleichzeitige Gabe von Glycopyrronium oder alterna­tiv Atro­pin verhindert Bradykardie, übermäßigen Speichelfluss und andere muskarinische Wirkungen von Neostigmin.

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ampulle, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Neo­stig­min­me­til­sul­fat darf nicht mit Suxamethonium an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Ein Risiko für antimuskarinische Nebenwirkungen be­steht bei Patienten, die Arzneimittel mit antimuskarinischer Wirkung einnehmen, wie MAOIs (Mo­no­amino­oxi­da­se-Hem­mer), Amantadin, Clo­za­pin, trizyklische Antidepressiva und Nefopam.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid oder Neo­stig­min­me­til­sul­fat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Glycopyrronium sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Cho­lin­es­te­ra­sehemmer, einschließlich Neostigmin, kön­nen eine Irritabilität des Uterus verursachen und eine vorzeitige Geburt auslösen, wenn sie bei Schwangeren nahe des Geburtstermins an­ge­wendet werden. Neo­stig­min­me­til­sul­fat sollte bei ei­ner schwangeren Frau nur dann an­ge­wendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrronioumbromid oder Neo­stig­min­me­til­sul­fat in die menschliche Milch ausgeschieden werden. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid (einschließlich sei­ner Metabolite) wurde jedoch in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid oder Neo­stig­min­me­til­sul­fat bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Säugling.

Fertilität
Reproduktionsstudien und andere tierexperimentelle Daten geben keinen Anlass zur Besorgnis bezüglich der männlichen oder weib­li­chen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurden männliche Ratten 28 Tage vor der Paarung und weibliche Ratten 14 Tage vor der Paarung mit in­tra­ve­nösem Neo­stig­min­me­til­sul­fat (Human-Äquivalenzdosen von 1,6, 4 und 8,1 Mi­kro­gramm/kg/Tag, basierend auf der Körperoberfläche) behandelt. Bei kei­ner Do­sis wurden unerwünschte Wirkungen berichtet.

Novistig kann zu ei­ner Schwächung des Sehvermögens führen, was die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.

Nebenwirkungen, die mit der In­jektion von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid - Neo­stig­min­me­til­sul­fat in Verbindung gebracht wurden, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Nebenwirkungen treten besonders wahrscheinlich zu Beginn der Be­handlung oder bei Do­siserhöhung auf. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird nach der folgenden Konvention definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ /10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen des Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid-Be­stand­teils von Novistig:

*Gefolgt von Tachykardie, Palpitationen und Arrhythmien
**Insbesondere bei älteren Patienten

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen des Neo­stig­min­me­til­sul­fat-Be­stand­teils von Novistig

Der Glycopyrronium-Neostigmin-Be­stand­teil der In­jektion kann zu Überempfindlichkeit, Angioödem und ana­phy­laktischer Reaktion führen.

Wenn schwere durch Neostigmin induzierte muskarinische Nebenwirkungen auftreten (Bradykardie, erhöhte oropharyngeale Se­kre­tion, verminderte kardiale Reizüberleitungsrate, Bronchspasmus oder erhöhte gas­tro­in­tes­ti­nale Aktivität usw.), können diese durch eine intravenöse Anwendung ei­ner In­jektion von 200 bis 600 Mi­kro­gramm (0,2 – 0,6 mg) Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid oder 400 – 1200 Mi­kro­gramm (0,4 – 1,2 mg) Atro­pin behandelt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome:
Anzeichen ei­ner Überdosierung von Neostigmin (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, übermäßigem Speichelfluss und Schwitzen, Miosis, Bradykardie oder Tachykardie, Kardiospasmus, Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen, Mus­kel­krämpfen, Faszikulation und Lähmung, erhöhter oropharyngealer Se­kre­tion und Bron­cho­spas­mus usw.) kön­nen durch In­jektion von 0,2 - 0,6 mg Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid oder 0,4 - 1,2 mg Atro­pin behandelt werden. In schweren Fällen kann es zu ei­ner Atem­de­pression kommen, und eine künstliche Beatmung kann bei solchen Patienten erforderlich sein.
Anzeichen ei­ner Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid-Überdosierung (Tachykardie, ven­trikuläre Reizbarkeit usw.) kön­nen durch die Ver­ab­rei­chung von 1,0 mg Neo­stig­min­me­til­sul­fat pro 1,0 mg verabreichtem Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid behandelt werden.

Be­handlung:
Die Be­handlung ei­ner Überdosierung hängt davon ab, ob Anzeichen von Cho­lin­es­te­ra­sehemmung oder anticho­linerger Überdosierung das vorherrschende Erscheinungsbild sind. Da Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid eine quartäre Am­mo­ni­umverbindung ist, sind die Symptome ei­ner Überdosierung eher peripherer als zen­tra­ler Natur. Zentral wirkende Cho­lin­es­te­ra­sehemmer wie Phy­so­stig­min sind daher zur Be­handlung ei­ner Überdosierung von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid nicht notwendig.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Parasympathomimetika, Cho­lin­es­te­ra­sehemmer

ATC-Code: N07AA51

Wirkmechanismus:
Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid ist eine anticho­linerge, quartäre Am­mo­ni­umverbindung. Durch den quatären Am­mo­ni­umanteil liegt Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid bei physiologischem pH-Wert stark ionisiert vor und durchdringt daher schlecht die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid hat einen allmählicheren Wirkungseintritt und eine längere Wirkdauer als Atro­pin. Neo­stig­min­me­til­sul­fat ist ein quartärer Am­mo­ni­um-Cho­lin­es­te­ra­sehemmer.

Die Kombination Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid + Neo­stig­min­me­til­sul­fat ist mit weni­ger anfänglicher Tachykardie und ei­nem besseren Schutz vor nachfolgenden cho­linergen Wirkungen von Neo­stig­min­me­til­sul­fat assoziiert als eine Kombination von Atro­pin und Neo­stig­min­me­til­sul­fat.
Darüber hinaus werden verbleibende zen­tra­le anticho­linerge Wirkungen aufgrund des begrenzten Eindringens von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid in das zen­tra­le Nervensystem minimiert. Die Anwendung der Kombination aus Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid mit Neo­stig­min­me­til­sul­fat ist mit ei­ner größeren Kardiostabilität verbunden als die getrennte Anwendung von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid und Neo­stig­min­me­til­sul­fat.

Resorption/Biotransformation:
Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid und Neo­stig­min­me­til­sul­fat werden routinemäßig gleichzeitig an­ge­wendet, um die verbleibende nicht-depolarisierende (kompetitive) neuromuskuläre Blockade umzukehren. Zahlreiche publizierte klinische Studien zeigen, dass diese Kombiantion sicher und wirksam ist.
Über 90 % des Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mids verschwinden aus dem Serum innerhalb von 5 Minuten nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung. Die Pharmakokinetik von Neo­stig­min­me­til­sul­fat ist im Martindale beschrieben. In ei­ner Studie sank die Plasmakon­zentration nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung nach 5 Minuten auf et­wa 8% ihres Ausgangswertes mit ei­ner Verteilungshalbwertszeit von weni­ger als ei­ner Minute.

Elimination:
Das Arzneimittel wird schnell in die Galle ausgeschieden, wobei die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen 30 bis 60 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung gefunden werden und Reste bis zu 48 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung nachgewiesen werden kön­nen. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid wird ebenfalls schnell in den Urin ausgeschieden, wobei die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen innerhalb von 3 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung gefunden werden. Über 85 % des Arzneimit­tels werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. In ei­ner pharmakokinetischen Einzeldosisstudie unter Verwendung radioimmunologischer Testverfahren wurde schließlich bestätigt, dass Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung schnell verteilt und/oder ausgeschieden wurde. Die ter­mi­na­le Eliminationsphase verlief relativ langsam mit quantifizierbaren Plasmaspiegeln, die bis zu 8 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung verblieben. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 1,7 Stunden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Neostigmin lag in ei­nem Bereich von et­wa 15-30 Minuten. Nach ei­ner Stunde konnten Spu­ren von Neo­stig­min­me­til­sul­fat im Plasma nachgewiesen werden. In ei­ner Studie an nicht-myasthenischen Patienten betrug die Plasmahalbwertszeit 0,89 Stunden.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid
Wirkungen, die auf die Eigenschaften von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid als Antagonist am muskarinergen Rezeptor zurückzuführen sind, schlossen leichte bis mäßige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden, Linsentrübungen bei Ratten und reversible Ver­än­de­run­gen im Zusammenhang mit re­du­zierter Drüsensekretion bei Ratten und Hunden ein. Leichte Rei­zun­gen oder adaptive Ver­än­de­run­gen der Atemwege wurden bei Ratten be­ob­ach­tet. All diese Befunde traten bei Expositionen auf, die aus­reichend über der erwarteten Exposition beim Men­schen lagen.
Glycopyrronium war bei Ratten und Ka­nin­chen nach inhalativer Ver­ab­rei­chung nicht teratogen.

Die Fertilität sowie die prä- und postnatale Entwicklung wurden bei Ratten nicht beeinträchtigt. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Ka­nin­chen und Hunden nicht signifikant. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid (einschließlich sei­ner Metaboliten) wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-mal hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen als im Blut des Muttertiers.

Genotoxizitätsstudien offenbarten kein mutagenes oder klastogenes Potential für Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid. Kanzerogenitätsstudien an transgenen Mäusen mit oraler Ver­ab­rei­chung und an Ratten mit inhalativer Ver­ab­rei­chung ergaben keinen Hinweis auf Kanzerogenität bei systemischen Expositionen (AUC), die bei Mäusen et­wa 53-mal und bei Ratten 75-mal höher waren als die für den Men­schen empfohlene Höchstdosis von einmal täglich 44 Mi­kro­gramm.

Neo­stig­min­me­til­sul­fat
In Studien zur em­bryofötalen Entwicklung wurde Ratten und Ka­nin­chen Neo­stig­min­me­til­sul­fat in Human-Äquivalentdosen (HED, auf mg/m²-Ba­sis) von 1,6, 4 und 8,1 Mi­kro­gramm/kg/Tag bzw. 3,2, 8,1 und 13 Mi­kro­gramm/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6 bis 17 für Ratten und Gestationstage 6 bis 18 für Ka­nin­chen) verabreicht. Es gab keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung bei Ratten und Ka­nin­chen bis zu ei­ner HED von 8,1 bzw. 13 Mi­kro­gramm/kg/Tag bei Vorliegen von minimaler mütterlicher Toxizität (Tremor, Ataxie und Prostration). Die Studien führten zu Expositionen bei den Tieren, die deutlich unter den vorhergesagten Expositionen beim Men­schen lagen.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurde trächtigen weib­li­chen Ratten Neo­stig­min­me­til­sul­fat in Human-Äquivalentdosen (HED) von 1,6, 4 und 8,1 Mi­kro­gramm/kg/Tag von Tag 6 der Trächtigkeit bis Tag 20 der Laktation verabreicht, mit Entwöhnung am Tag 21. Bei HED-Dosen von bis zu 8,1 Mi­kro­gramm/kg/Tag traten bei Vorliegen minimaler mütterlicher Toxizität (Tremor, Ataxie und Prostration) bei den Nachkommen keine unerwünschten Wirkungen in Bezug auf körperliche Entwicklung, Verhalten, Lernfähigkeit oder Fertilität auf. Die Studien führten zu Expositionen bei den Tieren, die deutlich unter den vorhergesagten Expositionen beim Men­schen lagen.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde männlichen Ratten 28 Tage vor der Paarung und weib­li­chen Ratten 14 Tage vor der Paarung Neo­stig­min­me­til­sul­fat (Human-Äquivalentdosen von 1,6, 4 und 8,1 Mi­kro­gramm/kg/Tag, basierend auf der Körperoberfläche) in­tra­ve­nös verabreicht. Bei kei­ner Do­sis wurden unerwünschte Wirkungen berichtet.

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Neo­stig­min­me­til­sul­fat durchgeführt. Neo­stig­min­me­til­sul­fat war im In-vitro-Test zur bakteriellen reversen Mutation (Ames-Test), im In-vitro-Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test oder im In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten nicht genotoxisch

Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat-Do­de­ca­hy­drat (Ph.Eur.)
Ci­tro­nen­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid 1N (zur pH-Wert-Einstellung)
Ci­tro­nen­säu­re (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.
Das Arzneimittel muss nach Anbruch sofort verwendet werden.

Nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

2-ml-Ampulle aus klarem, farblosem Glas (Typ I) (gefüllt mit 1ml)
Eine Pa­ckung enthält 10 Ampullen mit je 1 ml In­jektionslösung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.