Recarbrio^® 500 mg/500 mg/250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Recarbrio ist bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab der Geburt angezeigt zur:

• Be­handlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• Be­handlung der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP be­steht oder vermutet wird.

• Be­handlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern mit begrenzten Therapieoptionen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien zur ange­mes­senen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

Recarbrio sollte zur Be­handlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Organismen bei Patienten mit begrenzten Therapieoptionen nur nach Beratung durch einen auf dem Gebiet der Infektiologie erfahrenen Facharzt an­ge­wendet werden.

Dosierung

Tabelle 1 stellt die empfohlene intravenöse Dosis für erwachsene Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) ≥ 90 ml/min dar und Tabelle 2 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis für pädiatrische Patienten (ab Geburt bis < 18 Jahre) mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosen für erwachsene Patienten mit ei­ner CrCl ≥ 90 ml/min*^,†

Tabelle 2: Empfohlene Dosen für pädiatrische Patienten mit ei­ner normalen Nierenfunktion*

Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer für pädiatrische Patienten mit HAP/VAP ist dieselbe wie für Erwachsene. Für die Be­handlung von Infektionen durch aerobe Gram-negative Organismen bei pädiatrischen Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen sollte die Be­hand­lungs­dauer nach Ermessen des Verschreibers festgelegt werden. Siehe Abschnitt 5.1.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner CrCl < 90 ml/min ist eine Dosisreduktion von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam erforderlich, angegeben in Tabelle 3. Bei Patienten mit schwankender Nierenfunktion ist die CrCl zu überwachen.

Pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg und ei­ner eGFR von weni­ger als 90 ml/min/1,73 m² benötigen eine Dosisreduktion von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam, wie in Tabelle 3 angegeben. Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam wird bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 30 kg und Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Tabelle 3: Empfohlene intravenöse Dosen für erwachsene Patienten mit ei­ner CrCl < 90 ml/min und für pädiatrische Patienten (mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg) mit ei­ner eGFR von < 90 ml/min/1,73 m²

Erwachsene Patienten mit ei­ner CrCl < 15 ml/min und pädiatrische Patienten (mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg) mit ei­ner eGFR von weni­ger als 15 ml/min/1,73 m² sollten Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Derzeit liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um die Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam bei peritonealdialysepflichtigen Patienten zu empfehlen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam bei Kindern mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 30 kg mit Nierenfunktionsstörung, Kindern mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 2 kg oder Frühgeborenen (Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche) sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Carbapenem-Antibiotika.

Schwere Über­emp­find­lich­keit (z. B. ana­phy­laktische Reaktion, schwere Hautreaktion) ge­gen jegliche andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Mo­nobaktame) (siehe Abschnitt 4.4).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende (ana­phy­laktische) Über­emp­find­lich­keitsreaktionen sind bei Patienten unter Therapie mit Beta-Laktam-Antibiotika beschrieben worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Diese Reaktionen treten mit hö­he­rer Wahrscheinlichkeit bei Men­schen mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­genüber anamnestisch bekannten multiplen Aller­ge­nen auf. Vor Therapiebeginn mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam sind frühere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Carbapeneme, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika und andere Aller­ge­ne sorgfältig abzufragen.

Bei Auftreten ei­ner allergischen Reaktion auf Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam muss die Be­handlung mit Recarbrio sofort abgebrochen werden. Bei schwerwiegenden ana­phy­laktischen Reaktionen müssen sofort geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden.

Le­berfunktion

Die Le­berfunktion sollte während der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam aufgrund des Risikos ei­ner Le­bertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Le­berversagen und fulminante He­pa­ti­tis) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei Patienten mit Le­bererkrankung: Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Le­bererkrankung sollte während der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam die Le­berfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Zentralnervensystem (ZNS)

Über zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de und myoklonische Ak­ti­vi­tät wurde unter der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin berichtet, insbesondere wenn die empfohlenen Dosen von Imi­pe­nem überschritten wurden. Diese Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei Patienten mit ZNS-Er­krankungen (z. B. mit Hirnläsionen oder anamnestisch bekannten Krampfanfällen) und/oder mit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion beschrieben.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf neurologische Symptome oder Krampfanfälle bei Kindern mit bekannten Risikofak­toren für Anfälle oder unter gleichzeitiger Be­handlung mit Arzneimit­teln, die die Krampfschwelle senken, gerichtet werden.

Erhöhtes Krampfanfall-Potenzial aufgrund der Wechselwirkungen mit Val­pro­in­säu­re

Die gleichzeitige Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam und Val­pro­in­säu­re/Divalproex-Na­tri­um wird nicht empfohlen. Bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Val­pro­in­säu­re oder Divalproex-Na­tri­um gut kontrolliert sind, sollten andere Antibiotika als Carbapeneme für die Therapie von Infektionen erwogen werden. Wenn die Anwendung von diesem Arzneimit­tel erforderlich ist, sollte eine zusätzliche Be­handlung mit Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde unter Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam berichtet. Der Schweregrad der CDAD kann von ei­ner leichten Diarrhö bis zu ei­ner tödlich verlaufenden Kolitis reichen. Eine CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, wenn bei ihnen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da ein Auftreten der CDAD mehr als zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde.

Bei ei­ner vermuteten oder bestätigten CDAD ist das Absetzen der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam und die Anwendung ei­ner spezifischen Be­handlung ge­gen C. difficile in Betracht zu ziehen. Arzneimit­tel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht an­ge­wendet werden.

Patienten mit CrCl ≥ 150 ml/min

Basierend auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen ist die empfohlene Dosis von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam für Patienten mit ei­ner CrCl von ≥ 90 ml/min möglicherweise nicht aus­reichend für die Be­handlung der Patienten mit HAP oder VAP und ei­ner CrCl > 250 ml/min, oder Patienten mit cIAI oder cUTI und ei­ner CrCl > 150 ml/min. Für diese Patienten sollte eine Anwendung alterna­ti­ver Be­handlungsstrategien in Betracht gezogen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Derzeit liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um die Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam bei peritonealdialyse-pflichtigen Patienten zu empfehlen.

Einschränkungen der klinischen Daten

Immun­geschwächte Patienten, einschließlich derer mit Neu­tro­pe­nie, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie
In ei­ner Einzelstudie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, hatten 6,2 % (33/535) der Patienten zu Beginn eine Bakteriämie.

Patienten mit begrenzten Therapieoptionen
Die Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam zur Be­handlung von Patienten mit Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern und begrenzten Therapieoptionen beruht auf der Er­fahrung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam und den limitierten Daten aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie, in der 21 auswertbare Patienten mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam und 10 auswertbare Patienten mit Colistin und Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin, aufgrund von Infektionen durch Imi­pe­nem-unempfindlichen Erregern, behandelt wurden.

Einschränkungen des antibakteriellen Wirkspektrums
Imi­pe­nem hat keine Wirk­samkeit ge­gen Methicillin-resistente Sta­phylo­coc­cus au­reus (MRSA) und Sta­phylo­coc­cus epidermidis (MRSE) oder ge­gen En­tero­coc­cus faecium. Wenn diese Pathogene bekannt sind oder mutmaßlich zum Infektionsvor­gang beitragen, sollten alterna­ti­ve oder zusätzliche Antibiotika an­ge­wendet werden.

Das Inhibitionsspektrum von Relebactam umfasst die Klasse A-beta-Laktamasen (wie z. B. extended-spectrum-beta-lactamases [ESBLs] und Kleb­si­el­la pneu­mo­niae-Carbapenemase [KPC] und Klasse C-beta-Laktamasen, einschließlich Pseu­do­mo­nas induzierte [derived] Cephalosporinase [PDC]). Relebactam hemmt nicht Klasse D-Carbapenemasen wie Oxacillinase-48 (OXA-48) oder Klasse B-Metallo-beta-Laktamasen wie z. B. New Delhi me­tallo-beta-lactamase (NDM) und Ve­rona integron encoded me­tallo-beta-lactamase (VIM) (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-empfindliche Erreger

Die Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam führt möglicherweise zur Überwucherung nicht-empfindlicher Bak­te­rien, was eine Unterbrechung der Be­handlung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann.

Antiglobulintest (Coombs-Test)-Serokonversion

Während der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam kann ein direkter oder indirekter Antiglobulintest (Coombs-Test) positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält 37,5 mg Na­tri­um (1,6 mmol) pro Durchstechflasche, ent­sprechend 1,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Na­tri­um kontrollierter (natri­umarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Gan­ci­clo­vir

Generalisierte Krampfanfälle sind bei Patienten berichtet worden, die Gan­ci­clo­vir zeitgleich mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin, erhalten haben. Gan­ci­clo­vir sollte nicht gleichzeitig mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam an­ge­wendet werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen überwiegt die damit verbundenen Risiken.

Val­pro­in­säu­re

Fallberichte aus der Literatur haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen einschließlich Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin bei Patienten unter Val­pro­in­säu­re oder Divalproex-Na­tri­um zu ei­ner Verminderung der Val­pro­in­säu­rekon­zentration führt. Die Val­pro­in­säu­rekon­zentration kann infolge dieser Wechselwirkung unter den therapeutischen Bereich fallen, wodurch sich das Risiko für Krampfanfälle erhöht. Zwar ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unbekannt, jedoch deuten Daten aus In-vitro-Studien und Tier-Studien darauf hin, dass Carbapeneme die Hy­drolyse des Val­pro­in­säu­re-Glukuronidmetaboliten (VPA-g) zurück zu Val­pro­in­säu­re hemmen und so die Val­pro­in­säu­re-Se­rum­kon­zen­tra­tion verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam und Val­pro­in­säu­re/Divalproex-Na­tri­um wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antibiotika mit War­farin kann dessen blutgerinnungshemmende Wirkung verstärkt werden. Es wird empfohlen, dass die In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) während und kurz nach der gemeinsamen Anwendung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien ent­sprechend überwacht werden soll.

Klinische Arzneimit­telwechselwirkungsstudien

Eine klinische Studie zur Untersuchung der Arzneimit­telwechselwirkungen zeigte, dass die Expositionen von Imi­pe­nem und Relebactam bei zeitgleicher Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam mit dem prototypischen OAT-In­hi­bi­tor Pro­be­ne­cid nicht klinisch signifikant erhöht waren. Dies deutet darauf hin, dass es keine klinisch bedeutsamen OAT-vermit­telten Arzneimit­telwechselwirkungen gibt. Die gleichzeitige Anwendung von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin und Pro­be­ne­cid führte zu ei­ner Erhöhung des Plasmaspiegels und der Halbwertszeit von Ci­la­sta­tin, jedoch in kei­nem klinisch relevanten Ausmaß. Somit kann dieses Arzneimit­tel gemeinsam mit OAT-In­hi­bi­toren an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin oder Relebactam bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien zu Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin haben eine Reproduktionstoxizität bei Affen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien zu Relebactam ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Recarbrio sollte nur während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das po­ten­zielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.

Stillzeit

Imi­pe­nem und Ci­la­sta­tin werden in kleinen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden.

Es ist nicht bekannt, ob Relebactam in die Muttermilch bei Men­schen übergeht. Verfügbare Daten in Tierexperimenten haben gezeigt, dass Relebactam bei Ratten in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Be­handlung mit Recarbrio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es sind keine Daten bei Men­schen zu den po­ten­ziellen Auswirkungen von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin oder Relebactam Be­handlungen auf die weibliche oder männliche Fertilität verfügbar. Tierexperimentelle Studien zeigen keine gesundheitsschädlichen Wirkungen von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin oder Relebactam auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Recarbrio hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Zentralnervöse Nebenwirkungen, wie z. B. Krämpfe, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de und myoklonische Ak­ti­vi­tät, wurden während der Be­handlung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin berichtet; besonders wenn die empfohlenen Dosen von Imi­pe­nem überschritten wurden (siehe Abschnitt 4.4). Daher ist beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretende Nebenwirkung (≥ 2 %) bei den erwachsenen Patienten, die Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin plus Relebactam in gepoolten Phase-II-Studien zu komplizierten in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen (cIAI) und komplizierten Harn­wegs­in­fek­tio­nen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis (N = 431) erhielten, war Diarrhoe. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter ei­ner Be­handlung mit Recarbrio in ei­ner Phase-III-Studie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (HAP) oder beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) (N = 266) waren Diarrhoe, erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase-Werte und erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase-Werte.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind in den klinischen Phase-II- (mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin plus Relebactam bei 431 Patienten) und Phase-III-Studien (Recarbrio bei 266 Patienten) und in klinischen Studien mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin oder aus der Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin berichtet worden (siehe Tabelle 4).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäß den folgenden Konventionen ab­ge­lei­tet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam wurde in ei­ner Phase-II/III-Studie an pädiatrischen Studienteilnehmern ab Geburt bis unter 18 Jahren bewertet (siehe Abschnitt 5.1). 85 Studienteilnehmer wurden in den Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam-Arm aufgenommen und behandelt, darunter 10 Jugendliche, 31 Kinder im Alter ab 6 bis unter 12 Jahren, 21 im Alter ab 2 Jahren bis unter 6 Jahren, 15 im Alter ab 3 Monaten bis unter 2 Jahren und 8 ab Geburt (vollständige Schwangerschaftsdauer) bis unter 3 Monaten. Basierend auf diesen Daten waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosis ist Recarbrio abzusetzen; die Be­handlung sollte symptomatisch erfolgen und allgemeine unterstützende Be­handlungsmaßnahmen sollten eingeleitet werden. Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam kön­nen durch Hämodialyse entfernt werden. Es liegen keine klinischen Informationen zur Be­handlung ei­ner Überdosis mit­tels Hämodialyse vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH56

Wirkmechanismus

Die bakterizide Ak­ti­vi­tät von Imi­pe­nem beruht auf der Inhibition von Penicillin-bindenden Pro­te­inen (PBP), was zur Hemmung der bakteriellen Peptidoglykan-Zellwandsynthese führt.

Ci­la­sta­tin schränkt die renale Verstoffwechselung von Imi­pe­nem ein und hat keine antibakterielle Ak­ti­vi­tät.

Relebactam ist ein Nicht-beta-Laktam-In­hi­bi­tor der Ambler-Klassen A- und Klassen C-beta-Laktamasen, inklusive der Klasse A-Kleb­si­el­la pneu­mo­niae-Carbapenemase (KPC) und der Breitspektrum-beta-Laktamasen (extended-spectrum-beta-lactamases ESBLs), sowie Klasse C-(AmpC-Typ)-beta-Laktamasen, einschließlich von Pseu­do­mo­nas induzierte Cephalosporinase (Pseu­do­mo­nas derived Cephalosporinase, PDC). Relebactam hemmt nicht die Klasse B-En­zy­me (Metallo-beta-Laktamasen) oder die Klasse D-Carbapenemasen. Relebactam hat keine antibakterielle Ak­ti­vi­tät.

Resistenz

Die Resistenzmechanismen Gram-negativer Bak­te­rien ge­genüber Imi­pe­nem/Relebactam schließen die Produktion von Metallo-beta-Laktamasen oder Oxacillinasen mit Carbapenemasen-Ak­ti­vi­tät ein.

Die Expression von bestimmten Allelen der Klasse A-beta-Laktamasen (Guiana-Breitband-beta-Laktamase, GES) und die Überexpression der Pseu­do­mo­nas induzierten Cephalosporinase, gekoppelt mit dem Verlust des Eintrittsporins OprD für Imi­pe­nem, kann zu ei­ner Resistenz ge­genüber Imi­pe­nem/Relebactam bei P. aeru­gi­no­sa führen. Die Expression von Effluxpumpen bei P. aeru­gi­no­sa hat keinen Einfluss, weder auf die Ak­ti­vi­tät von Imi­pe­nem noch auf die von Relebactam. Bakterielle Resistenzmechanismen, welche die antibakterielle Wirkung von Imi­pe­nem/Relebactam auf Enterobacterales-Stämme verringern, umfassen Porin-Mutationen mit Beeinträchtigung der Permeabilität der äu­ßeren Zellmembran.

Antibakterielle Ak­ti­vi­tät in Kombination mit anderen Antibiotika

In In-vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Imi­pe­nem/Relebactam und Ami­ka­cin, Azi­thro­mycin, Az­tre­onam, Colistin, Genta­mi­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Li­ne­zo­lid, Ti­ge­cy­clin, To­bra­my­cin oder Van­co­my­cin gezeigt.

Grenzwerte der Emp­find­lichkeitsprüfung

Die MHK-Interpretationskriterien (minimale Hemmkon­zentration) für die Emp­find­lichkeitsprüfung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Imi­pe­nem-Relebactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Zeitspanne, in der die Plasmakon­zentration an unge­bun­denem Imi­pe­nem die MHK von Imi­pe­nem/Relebactam übersteigt (%fT > MHK), korreliert nachweislich am besten mit der Wirk­samkeit. Der Quotient aus der 24-Stunden-AUC der Plasmakon­zentration an unge­bun­denem Relebactam und der Imi­pe­nem/Relebactam-MHK (fAUC/MHK) hat sich als der Index gezeigt, der die Ak­ti­vi­tät von Relebactam am besten prognostiziert.

Klinische Wirk­samkeit bei bestimmten Erregern

Die Wirk­samkeit ge­gen die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in vitro empfindlich ge­gen Imi­pe­nem und Relebactam waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen:
Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie
Gram-negative Mikroor­ganismen

• Esche­ri­chia coli

• Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae

• Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

• Serratia marcescens

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Pathogene empfindlich ge­genüber Imi­pe­nem und Relebactam sind, sofern keine erworbenen Resistenzmechanismen vorliegen.

Aerobe Gram-negative Mikroor­ganismen

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii-Kom­plex

• Citrobacter spp. (einschließlich C. freundii und C. koseri)

• Enterobacter spp. (einschließlich E. asburiae und E. cloacae)

• Esche­ri­chia coli

• Kleb­si­el­la spp. (einschließlich K. aerogenes, K. oxytoca und K. pneu­mo­niae)

• Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

• Serratia marcescens

Anaerobe Gram-negative Mikroor­ganismen

• Bacteroides spp. (einschließlich B. fragilis)

• Fusobacterium spp. (einschließlich F. nucleatum und F. necrophorum)

• Prevotella spp. (einschließlich P. melaninogenica, P. bivia und P. buccae)

Aerobe Gram-positive Mikroor­ganismen

• En­tero­coc­cus fae­ca­lis

• Sta­phylo­coc­cus au­reus (nur Methicillin-sensible Isolate)

• Streptokokken der Viridans-Grup­pe (einschließlich S. anginosus und S. constellatus)

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass die folgenden Arten nicht empfindlich ge­genüber Imi­pe­nem und Relebactam sind:

Aerobe Gram-negative Mikroor­ganismen

• Legionella spp.

• Stenotrophomonas maltophilia

Kinder und Jugendliche
Recarbrio wurde in ei­ner offenen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Phase-II/III-Studie bei 115 pä­di­atrischen Teilnehmern ab Geburt (vollständige Schwangerschaftsdauer) bis unter 18 Jahren mit HAP/VAP (n = 6), cUTI (n = 55) oder cIAI (n = 54) untersucht, darunter insgesamt 85 Patienten, die mit Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam behandelt wurden, und 28 Patienten, die eine aktive Kontrolltherapie erhielten. Die minimale Dauer der Antibiotikabehandlung betrug 5 Tage für cIAI und cUTI oder 7 Tage für HAP/VAP, bis zu ei­nem Maximum von 14 Tagen. Für Teilnehmer mit cUTI oder cIAI im Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam-Arm war ein Wechsel zu ei­ner optionalen oralen Step-down-Therapie erlaubt, nachdem sie mindestens 3 Tage intravenöse Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam-Therapie erhalten hatten. Das primäre Ziel war Sicherheit und Verträglichkeit, und alle statistischen Analysen waren deskriptiv. Die Wirk­samkeit in der pä­di­atrischen Population wird aufgrund des Erreichens ähnlicher systemischer Expositionen wie bei Erwachsenen festgestellt.

Beim frühen Nachsorgetermin (early follow-up, EFU), 7 bis 14 Tage nach Therapieende, erreichten 70,6 % (60/85) der pä­di­atrischen Teilnehmer in der Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam-Grup­pe eine günstige klinische Reaktion (Heilung oder anhaltende Heilung), verglichen mit 75 % (21/28) in der Vergleichsgruppe (mo­di­fi­zierte Intention-To-Treat(ITT)-Population). Eine günstige klinische Reaktion beim späten Nachsorgetermin (LFU), 7 bis 14 Tage nach dem EFU-Termin, erreichten ent­sprechend 69,4 % (59/85) bzw. 75,0 % (21/28) der Teilnehmer.

Die pharmakokinetischen Parameter von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam im Steady State bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter von Imi­pe­nem und Relebactam im Steady State bei Patienten mit cIAI oder cUTI und HAP oder VAP mit normaler Nierenfunktion (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min), nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin plus 250 mg Relebactam alle 6 Stunden, sind in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter der Einzel- und der Mehrfachdosisanwendung waren aufgrund der geringen Kumulation vergleichbar.

Die C_max und AUC von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam steigen dosisproportional an. Die Eliminationshalbwertzeiten (t _½) von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam sind dosisunabhängig.

Tabelle 5: Geometrische Mittelwerte im Steady State (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von 500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin/250 mg Relebactam alle 6 Stunden bei gesunden Erwachsenen

Tabelle 6: Geometrische Mittelwerte im Steady State auf Grundlage ei­nes populations­pharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imi­pe­nem und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin/250 mg Relebactam) alle 6 Stunden bei erwachsenen cIAI- oder cUTI-Patienten mit CrCl ≥ 90 ml/min

Tabelle 7: Geometrische Mittelwerte im Steady State auf Grundlage ei­nes populationspharmakokinetischen Models (prozentuale geometrische Variationskoeffizienten) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Imi­pe­nem und Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Recarbrio (500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin/250 mg Relebactam) alle 6 Stunden bei erwachsenen HAP- oder VAP-Patienten mit CrCl ≥ 90 ml/min

Verteilung

Die Bindung an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne beträgt bei Imi­pe­nem ca. 20 % und bei Ci­la­sta­tin ca. 40 %. Bei Relebactam beträgt die Bindung an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ca. 22 % und ist kon­zentrationsunabhängig.

Das Verteilungsvolumen von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin bzw. Relebactam im Steady State bei Prüfungsteilnehmern nach Mehrfachdosen, die alle 6 Stunden über 30 Minuten infundiert wurden, beträgt 24,3 l; 13,8 l bzw. 19,0 l.

Die Penetration in die pulmonale epitheliale Schleimhautflüssigkeit (epithelial lining fluid, ELF), die als Expositionsrate des gesamten ELF-zu-unge­bun­denen Plasma ausgedrückt wird, betrug 55 % für Imi­pe­nem bzw. 54 % für Relebactam.

Biotransformation

Bei alleini­ger Anwendung wird Imi­pe­nem in der Niere durch die Dehydropeptidase I verstoffwechselt, weshalb Imi­pe­nem nur in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen (durchschnittlich 15 – 20 % der Dosis) aus dem hu­manen Urin zurückgewonnen werden kann. Ci­la­sta­tin, ein Hem­mer dieses Enzyms, verhindert effektiv die renale Verstoffwechselung, so dass bei zeitgleicher Anwendung von Imi­pe­nem und Ci­la­sta­tin aus­reichende Imi­pe­nem-Spiegel im Urin (ca. 70 % der Dosis) erreicht werden, um eine antibakterielle Aktivität zu ermöglichen.

Ci­la­sta­tin wird hauptsächlich als unveränderte Muttersubstanz (ca. 70 – 80 % der Dosis) über den Harn eliminiert, wobei 10 % der Dosis als N-Ace­tyl-Metabolit, der eine mit der Muttersubstanz vergleichbare inhibitorische Aktivität ge­gen Dehydropeptidase I aufweist, zurückgewonnen werden können.

Relebactam wird hauptsächlich durch renale Exkretion als unveränderte Muttersubstanz eliminiert (> 90 % der Dosis) und minimal verstoffwechselt. Unverändertes Relebactam war der einzige wirkstoffbezogene Be­stand­teil, der in Humanplasma nachgewiesen wurde.

Elimination

Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Nach der Mehrfachdosisanwendung von 500 mg Imi­pe­nem, 500 mg Ci­la­sta­tin und 250 mg Relebactam bei gesunden männlichen Probanden werden ca. 63 % der Imi­pe­nem-Dosis und 77 % der Ci­la­sta­tin-Dosis als unveränderte Muttersubstanz aus dem Harn zurückgewonnen. Die renale Exkretion von Imi­pe­nem und Ci­la­sta­tin umfasst sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Se­kre­tion. Mehr als 90 % der an­ge­wendeten Relebactam-Dosis wurde beim Men­schen unverändert in den Harn ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Relebactam beträgt 135 ml/min und liegt nahe an der Plasma-Clearance (148 ml/min), was darauf hindeutet, dass Relebactam nahezu vollständig renal eliminiert wird. Die unge­bun­dene renale Clearance von Relebactam ist höher als die glomeruläre Filtrationsrate, was darauf hindeutet, dass neben der glomerulären Filtration auch die aktive tubuläre Se­kre­tion an der renalen Elimination beteiligt ist und ca. 30 % der Gesamt-Clearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Relebactam verhält sich linear im untersuchten Einzeldosisspektrum von 25 mg bis 1 150 mg i. v. und im untersuchten Mehrfachdosisspektrum von 50 mg bis 625 mg i. v. alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage. Es wurde eine minimale Kumulation von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin bzw. Relebactam nach mehreren 30-minütigen intravenösen Infusionen von Relebactam (50 – 625 mg) zusammen mit 500 mg Imi­pe­nem/500 mg Ci­la­sta­tin alle 6 Stunden über bis zu 7 Tage bei gesunden erwachsenen Männern mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet.

Wirkstoff-metabolisierende En­zy­me

Studien hinsichtlich des Interaktionspotentials für Imi­pe­nem oder Ci­la­sta­tin mit CYP450-En­zy­men, wurden nicht durchgeführt.

Relebactam hemmt in vitro bei hu­manen Le­bermikrosomen in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Relebactam zeigte in vitro bei hu­manen Hepatozyten kein Potential für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Relebactam klinische Arzneimit­telwechselwirkungen über CYP‑vermit­telte Stoffwechselwege auslöst.

Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam werden primär unverändert über die renale Exkretion ausgeschieden; die Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle bei der Elimination. Folglich ist es unwahrscheinlich, dass Recarbrio Arzneimit­telwechselwirkungen unterliegt, wenn es mit CYP-In­hi­bi­toren oder CYP-Induktoren gleichzeitig an­ge­wendet wird.

Mem­brantransporter

Relebactam hemmt in vitro in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht die folgenden hepatischen und renalen Transporter: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P‑gp, BCRP, MATE1, MATE2K oder BSEP.

Relebactam wird aktiv in den Urin sezerniert. Es ist kein Substrat von OAT1, OCT2, P‑gp, BCRP, MRP2 oder MRP4 Mem­brantransportern, jedoch ist es ein Substrat von OAT3, OAT4, MATE1 und MATE2K Transportern. Die aktive tubuläre Se­kre­tion trägt nur zu annähernd 30 % der Gesamt-Clearance von Relebactam bei. Folglich wird erwartet, dass das Ausmaß der Arzneimit­telwechselwirkung durch die Hemmung der tubulären Transporter von minimaler klinischer Bedeutung ist, was in ei­ner klinischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudie mit Pro­be­ne­cid und Recarbrio bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
In ei­ner klinischen Pharmakokinetik-Studie und ei­ner Populationspharmakokinetik-Auswertung wurden auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung beruhende, klinisch relevante Unterschiede bei der Exposition (AUC) ge­genüber Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam be­ob­ach­tet.

In der klinischen Studie bei Erwachsenen waren die geometrischen Mittelwerte der AUC von Imi­pe­nem bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,4-, 1,5- bzw. 2,5-Fache erhöht. Die ent­sprechenden geometrischen Mittelwerte der AUC von Ci­la­sta­tin waren um das 1,6-, 1,9- bzw. 5,6-Fache erhöht. Die geometrischen Mittelwerte der AUC von Relebactam bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung waren im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-, 2,2- bzw. 4,9-Fache erhöht. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurden Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam durch die Hämodialyse effizient eliminiert.

Um vergleichbare systemische Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erhalten, wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Hämodialysepflichtige Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sollten Recarbrio im Anschluss an die Hämodialyse erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam werden hauptsächlich renal eliminiert; daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Einschränkung der Le­berfunktion Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Recarbrio hat (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten/Geschlecht
In ei­ner Studie zu geriatrischen Patienten/zum Geschlecht und ei­ner Populationspharmakokinetik-Studie wurden keine klinisch relevanten alters- oder geschlechtsabhängigen Unterschiede bei der Imi­pe­nem-, Ci­la­sta­tin- und Relebactam-Exposition (AUC), abgesehen von den Effekten der renalen Funktion, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Hautfarbe/ethnische Abstammung
In den klinischen Studien war nur eine geringe Anzahl nicht weißer Patienten eingeschlossen, aber es werden keine größeren Auswirkungen aufgrund der Hautfarbe/ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Imi­pe­nem, Ci­la­sta­tin und Relebactam erwartet.

Pädiatrische Population
Die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Imi­pe­nem und Relebactam bei pädiatrischen Patienten (ab Geburt bis unter 18 Jahre) mit HAP/VAP, cUTI oder cIAI nach den empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Populationspharmakokinetische Analysen und Zielerreichungssimulationen bei pädiatrischen Patienten mit HAP/VAP, cUTI oder cIAI zeigten, dass die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemata für Patienten ab Geburt bis unter 18 Jahren mit normaler Nierenfunktion im Allgemeinen zu ähnlichen systemischen Expositionen führten wie bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die 1,25 g Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin/Relebactam erhielten. Diese Analysen, einschließlich der Annahme proportionaler Effekte ei­ner Nierenfunktionsstörung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, sagen auch voraus, dass die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg und ei­ner eGFR von weni­ger als 90 ml/min/1,73 m² zu systemischen Expositionen führen, die denen bei erwachsenen Patienten ähnlich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Dosis­an­pas­sun­gen werden für pädiatrische Patienten ab Geburt bis unter 18 Jahren mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg und ei­ner eGFR von weni­ger als 90 ml/min/1,73 m² empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nicht genügend Informationen vor, um eine Dosis­an­pas­sung bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 30 kg und Nierenfunktionsstörung zu empfehlen.

Tabelle 8: Populationspharmakokinetisches Modell basierend auf geometrischem Mittel (% geometrischer Variationskoeffizient) der pharmakokinetischen Parameter im Steady-State-Plasma

Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Tierstudien zeigten, dass die Toxizität durch Imi­pe­nem als Einzelsubstanz auf die Niere be­schränkt war. Die Kombination von Imi­pe­nem mit Ci­la­sta­tin im Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Wirkungen von Imi­pe­nem bei Ka­nin­chen und Affen. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass Ci­la­sta­tin die Nephrotoxizität dadurch verhindert, indem es einen Eintritt von Imi­pe­nem in die Tubuluszellen verhindert.

Eine Teratologiestudie an trächtigen Javaner-Affen, die Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin-Na­tri­um in Dosen von 40 mg/40 mg/kg/Tag als intravenöse Bo­lus­in­jektion erhielten, führte zu maternaler Toxizität einschließlich Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Durchfall, Abort sowie einigen le­talen Fällen. Bei Dosierungen von Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin-Na­tri­um von ca. 100 mg/100 mg/kg/Tag oder ca. dem 3-Fachen der empfohlenen Humandosis pro Tag mit ei­ner Infusionsrate, die der klinischen Anwendung beim Men­schen nachempfunden war, kam es nur zu geringer maternaler Intoleranz (ge­le­gentliches Erbrechen), keinen maternalen Todesfällen, keinen Hinweisen auf Teratogenität, aber zu ei­nem Anstieg der Verluste an Embryos im Vergleich zu den Kontrollgruppen (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsstudien zu Imi­pe­nem/Ci­la­sta­tin bei Tieren durchgeführt.

Relebactam

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Men­schen erkennen.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zu Relebactam durchgeführt.

Intravenös an laktierende Ratten verabreichtes Relebactam in Dosen von 450 mg/kg/Tag (Gestationstag 6 bis Laktationstag 14) ging in ei­ner Kon­zen­tra­tion, die circa 5 % der des maternalen Plasmas ent­spricht, in die Milch über.

Tierstudien zeigen, dass Relebactam, als Einzeldosis verabreicht, bei Affen zu ei­ner renalen tubulären Degeneration führte. Dabei ent­sprach deren AUC-Exposition dem 7-Fachen der hu­manen AUC-Exposition bei der maximalen empfohlenen Humandosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD). Die renale tubuläre Degeneration hat sich nach Abbruch der Gabe als reversibel erwiesen. Es gab kein Anzeichen für eine Nephrotoxizität bei ei­ner AUC-Exposition, die klei­ner als oder gleich groß wie das 3-Fache der hu­manen AUC-Exposition mit der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) ist.

Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat

Das Arzneimit­tel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Trockenes Pul­ver

30 Monate.

Nach Rekonstitution und Verdünnung
Ver­dün­nte Lö­sungen sind unmit­telbar zu verwenden. Die Zeitspanne zwischen dem Beginn der Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

Für dieses Arzneimit­tel sind hinsichtlich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.3.

20-ml-Durchstechflasche aus Glas, mit 20-mm-Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umbördelkappe.

Dieses Arzneimit­tel ist in Packungen mit 25 Durchstechflaschen erhältlich.

Recarbrio ist als tro­ckenes Pul­ver in Durchstechflaschen als Einzeldosis erhältlich und muss vor der intravenösen Anwendung unter Einhaltung aseptischer Bedingungen, wie unten beschrieben, rekonstituiert und verdünnt werden:

Erwachsene Patienten

Zur Zu­be­reitung der Infusionslösung ist der Inhalt der Durchstechflasche in 100 ml ei­nes geeigneten Lösungsmit­tels in einen Infusionsbeutel zu überführen (siehe Abschnitte 6.2 und 6.3): 9 mg/ml (0,9%-ige) Na­tri­um­chlo­rid-Lösung für In­jektionszwe­cke. In Ausnahmefällen, wenn die 9 mg/ml (0,9%-ige) Na­tri­um­chlo­rid-Lösung aus me­di­zi­ni­schen Gründen nicht geeignet ist, kann stattdessen 50 mg/ml (5%-ige) Glu­co­se-Lösung für In­jektionszwe­cke an­ge­wendet werden. Bitte beachten Sie, dass vorgefüllte Infusionsbeutel überfüllt sind und, um eine korrekte Kon­zen­tra­tion zu erhalten, es wichtig ist, sicherzustellen, dass genau 100 ml des Verdünnungsmit­tels in diesem Schritt verwendet werden, wenn ein Teil des Inhalts des Infusionsbeutels an­ge­wendet wird (z. B. im Fall ei­ner gewichtsabhängigen Dosierung bei Kindern).

• Es sind 20 ml (2 × 10 ml) Lösungsmit­tel aus dem geeigneten Infusionsbeutel zu entnehmen und der Inhalt der Durchstechflasche mit 10 ml des Lösungsmit­tels zu rekonstituieren. Die rekonstituierte Suspension darf nicht direkt als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden.

• Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution gut schütteln und die hierdurch entstandene Suspension zu den übrigen 80 ml im Infusionsbeutel hinzugeben.

• Weitere 10 ml des Lösungsmit­tels in die Durchstechflasche geben und diese gut schütteln, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche überführt wird; die hierdurch entstandene Suspension erneut in die Infusionslösung im Infusionsbeutel überführen, bevor diese an­ge­wendet wird. Die entstandene Mi­schung ist so lange zu schütteln, bis die Lösung klar ist.

Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung und pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg mit Nierenfunktionsstörung

Eine re­du­zierte Dosis von Recarbrio wird ent­sprechend der CrCl oder eGFR des Patienten an­ge­wendet, wie in Tabelle 9 angegeben.

• Hierfür sind 100 ml Infusionslösung, wie oben beschrieben, für erwachsene Patienten zuzubereiten.

• Es ist das erforderliche Volumen (ml) der vorbereiteten Infusionslösung für die je­weils geeignete Dosis von Recarbrio, wie in Tabelle 9 beschrieben, auszuwählen.

Pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von 2 kg bis unter 30 kg und normaler Nierenfunktion

• 100 ml Infusionslösung gemäß den obigen Anweisungen für erwachsene Patienten vorbereiten.

• Das Volumen der endgültigen Infusionslösung (mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 12,5 mg/ml), das an­ge­wendet werden soll, wird basierend auf dem Patientengewicht wie folgt berechnet:

  • Infusionsvolumen (ml) = (Gewicht [kg] x 37,5 mg/kg)/12,5 mg/ml

  • Hinweis: Es wird nicht das gesamte Volumen im Infusionsbeutel (100 ml) benötigt.

• Übertragen Sie das berechnete Infusionsvolumen aus der vorbereiteten 100-ml-Lösung in einen aus­reichend großen Infusionsbeutel oder eine Infusionsspritze.

• Das Infusionsvolumen wird über 60 Minuten mit­tels Infusion oder Infusionsspritzenpumpe an­ge­wendet.

Tabelle 9: Zu­be­reitung der Lösung von Recarbrio zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg)

Die Far­be der rekonstituierten Recarbrio Lösungen reicht von farblos bis gelb. Farbabweichungen innerhalb dieses Bereichs beeinträchtigen nicht die Wirk­samkeit des Produkts. Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor der Anwendung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen zu prüfen, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Bei Verfärbungen oder sichtbaren Partikeln ist das Arzneimit­tel zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Kompatible Arzneimit­tel

Die physikalische Kompatibilität von Recarbrio mit ausgewählten injizierbaren Arzneimit­teln wurde für zwei häufig erhältliche Lösungsmit­tel bei ei­nem Y-Infusionsbesteck untersucht. Die kompatiblen Arzneimit­tel sind zusammen mit dem zugehörigen kompatiblen Lösungsmit­tel (d. h. 5%-ige Glu­co­se-Lösung für In­jektionszwe­cke oder 0,9%-ige Na­tri­um­chlo­rid-Lösung für In­jektionszwe­cke) unten aufgelistet. Recarbrio ist nicht zusammen mit anderen als den unten aufgelisteten Arzneimit­teln über denselben Infusionsschlauch (oder dieselbe Kanüle) anzuwenden, da keine Kompatibilitätsdaten zur Verfügung stehen. Zur Bestätigung der Kompatibilität der zeitglei­chen gemeinsamen Anwendung beachten Sie bitte die jeweilige Fachinformation des/der zusammen an­ge­wendeten Arzneimit­tel(s). Dieses Arzneimit­tel darf nur mit den unten genannten Arzneimit­teln kombiniert werden.

Liste der kompatiblen injizierbaren Arzneimit­tel zur Anwendung mit 5%-iger Glu­co­se-Lösung für In­jektionszwe­cke oder mit 0,9%-iger Na­tri­um­chlo­rid-Lösung für In­jektionszwe­cke als Lösungsmit­tel

• Dex­me­de­to­mi­din

• Do­pa­min

• Adre­na­lin (Epi­ne­phrin)

• Fen­ta­nyl

• He­pa­rin

• Mi­da­zo­lam

• Nor­adre­na­lin (Nor­epi­ne­phrin)

• Phe­nyl­ephrin

Kompatible Infusionsbeutel und kompatible Infusionsbesteckmaterialien

Recarbrio ist kompatibel mit den folgenden Infusionsbeuteln und Infusionsbesteckmaterialien. Infusionsbeutel oder Infusionsbesteckmaterialien, die nicht unten aufgelistet sind, sind nicht zu verwenden.

Infusionsbeutelmaterialien
Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) und Poly­olefin (Polypropylen und Poly­ethy­len)

Infusionsbesteckmaterialien (samt Schläuchen)
PVC + Bis(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) und polyethy­lenbe­schich­tetes (PE-be­schich­tetes) PVC

Inkompatible Arzneimit­tel

Recarbrio Infusionslösung ist physikalisch nicht kompatibel mit Pro­po­fol in 5%-iger Dex­tro­se- bzw. Glu­co­se- oder 0,9%-iger Na­tri­um­chlo­rid-Lösung für In­jektionszwe­cke.