PHESGO®

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer – EBC)

Phesgo ist zur Anwendung in Kombination mit Chemotherapie indiziert zur:

• neoadjuvanten Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2‑positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko (siehe Abschnitt 5.1)

• adjuvanten Be­handlung von erwachsenen Patienten mit HER2‑positivem frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko (siehe Abschnitt 5.1)

Metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer – MBC)

Phesgo ist zur Anwendung in Kombination mit Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit HER2‑positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine Anti‑HER2‑Therapie oder Chemotherapie zur Be­handlung ihrer metastasierten Er­krankung erhalten haben.

Die Be­handlung mit Phesgo darf nur unter Aufsicht ei­nes in der Anwendung antineoplastischer Arzneimit­tel erfahrenen Arztes begonnen werden. Phesgo ist von me­di­zinischem Fachpersonal zu verabreichen, das in der Be­handlung ei­ner Anaphylaxie ausgebildet ist und in ei­ner Umgebung, in der eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist. Sobald die pertuzumabbasierte Therapie sicher etabliert ist, kann der Arzt entscheiden, ob die Anwendung von Phesgo durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal außerhalb des klinischen Umfelds (z. B. zu Hause) erfolgen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Um Be­handlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das Arzneimit­tel, das zubereitet und an­ge­wendet wird, Phesgo ist.

Patienten, die aktuell mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelt werden, kön­nen zu ei­ner Be­handlung mit Phesgo wechseln.
Ein Wechsel von der intravenösen Be­handlung mit Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab zu Phesgo (oder umgekehrt) wurde in der Studie MO40628 untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Dosierung

Patienten, die mit Phesgo behandelt werden, müssen einen HER2‑positiven Tumorstatus haben, immunohistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ und/oder eine In‑situ‑Hybridisierung (ISH) mit ei­nem Verhältnis von ≥ 2 der mit ei­nem validierten Test ermit­telt wurde.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, müssen die Tests in ei­nem spezialisierten Labor durchgeführt werden, in dem eine Validierung der Testmethoden sicher­ge­stellt werden kann. Die vollständige Anleitung zur Durchführung und Auswertung des Tests ist den Pa­ckungs­bei­lagen der validierten HER2‑Tests zu entnehmen.

Dosierungsempfehlungen für Phesgo bei frühem und metastasiertem Brustkrebs sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung und Ver­ab­rei­chung von Phesgo

^aDie Patienten müssen auf injektionsbedingte Reaktionen und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen überwacht werden
^bDie Beobachtung sollte nach Ver­ab­rei­chung von Phesgo beginnen und vor jeder nachfolgenden Anwendung ei­ner Chemotherapie abgeschlossen sein

Bei Patienten, die ein Taxan erhalten, ist Phesgo vor dem Taxan zu verabreichen.

Wenn Docetaxel zusammen mit Phesgo verabreicht wird, kann mit ei­ner Docetaxel-Dosis von 75 mg/m² begonnen und diese nachfolgend bis auf 100 mg/m² gesteigert werden, abhängig vom ausgewählten Schema und der Verträglichkeit der Initialdosis. Alterna­tiv kann Docetaxel ab Be­handlungsbeginn mit ei­ner Dosis von 100 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht werden, ebenfalls abhängig vom ausgewählten Schema. Wird ein carboplatinbasiertes Schema an­ge­wendet, beträgt die empfohlene Dosis von Docetaxel durchgängig 75 mg/m² (keine Dosissteigerung). Wenn im adjuvanten Setting eine Ver­ab­rei­chung zusammen mit Phesgo erfolgt, beträgt die empfohlene Dosis von Paclitaxel 80 mg/m² einmal wöchentlich über 12 wöchentliche Zyklen.

Bei Patienten, die eine anthrazyklinbasierte Therapie erhalten, ist Phesgo nach Abschluss der vollständigen An­thra­zy­klintherapie zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Metastasierter Brustkrebs

Phesgo ist in Kombination mit Docetaxel zu verabreichen. Die Be­handlung mit Phesgo kann bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität weitergeführt werden, auch wenn die Gabe von Docetaxel beendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Brustkrebs im Frühstadium

Im neoadjuvanten Setting ist Phesgo über 3 bis 6 Zyklen in Kombination mit Chemotherapie als Teil ei­nes vollständigen Be­handlungsschemas des frühen Brustkrebses zu verabreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Im adjuvanten Setting ist Phesgo für insgesamt ein Jahr (bis zu 18 Zyklen oder bis zum Rezidiv oder bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt) als Teil ei­nes vollständigen Be­handlungsschemas bei Brustkrebs im Frühstadium, unabhängig vom Zeitpunkt der Operation, zu verabreichen. Die Be­handlung sollte eine anthrazyklin- und/oder eine taxanbasierte Standardchemotherapie einschließen. Phesgo ist an Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus zu starten und sollte auch dann weitergeführt werden, wenn die Chemotherapie beendet wird.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn der Zeitraum zwischen zwei aufeinanderfolgenden In­jektionen:

• weni­ger als 6 Wochen beträgt, ist die Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg/600 mg sobald wie möglich zu verabreichen. Anschließend das 3‑wöchentliche Schema fortsetzen.

• 6 Wochen oder mehr beträgt, ist erneut eine Initialdosis von Phesgo 1 200 mg/600 mg zu verabreichen, gefolgt von der Erhaltungsdosis von Phesgo 600 mg/600 mg alle 3 Wochen.

Dosierungsanpassungen

Eine Dosisreduktion von Phesgo wird nicht empfohlen. Ein Absetzen der Be­handlung mit Phesgo kann nach Ermessen des Arztes erforderlich sein.

Patienten kön­nen die Therapie bei Auftreten ei­ner reversiblen Chemotherapie-induzierten Myelosuppression fortsetzen, sollen aber während dieser Zeit engmaschig auf Kom­plikationen ei­ner Neu­tro­pe­nie überwacht werden.

Dosierungssanpassungen von Docetaxel und anderen Chemotherapeutika sind den ent­sprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Linksven­trikuläre Dysfunktion

Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine kongestive Herzinsuffizienz hinweisen. Phesgo sollte abgesetzt werden, wenn eine symptomatische Herzinsuffizienz bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4 für wei­te­re Details).

Patienten mit metastasiertem Brustkrebs

Die Patienten sollen vor Be­handlung eine links­ven­trikuläre Aus­wurf­frak­tion (LVEF) von ≥ 50 % aufweisen. Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen bei:

• Absinken der LVEF auf unter 40 %

• ei­ner LVEF von 40 % ‑ 45 % verbunden mit ei­nem Absinken von ≥ 10 Prozentpunkten unter den Ausgangswert vor Be­handlungsbeginn.

Die Be­handlung mit Phesgo kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf > 45 % gestiegen ist oder auf 40 % ‑ 45 % verbunden mit ei­ner Differenz von < 10 Prozentpunkten unter die Ausgangswerte vor Be­handlungsbeginn.

Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium

Die Patienten sollen vor Be­handlung eine LVEF von ≥ 55 % aufweisen (≥ 50 % nach Beendigung der An­thra­zy­klin-Komponente der Chemotherapie, wenn zutreffend).

Phesgo ist für mindestens 3 Wochen abzusetzen bei Rückgang der LVEF auf weni­ger als 50 % verbunden mit ei­nem Absinken von ≥ 10 Prozentpunkten unter die Ausgangswerte vor Be­handlungsbeginn.

Die Be­handlung mit Phesgo kann wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder auf ≥ 50 % gestiegen ist oder eine Differenz von < 10 Prozentpunkten unter den Ausgangswerten vor Be­handlungsbeginn vorliegt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 und < 65 Jahren wurden keine generellen Unterschiede bezüglich der Wirk­samkeit von Phesgo be­ob­ach­tet. Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung von Phesgo erforderlich. Zu Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Siehe Abschnitt 4.8 zur Bewertung der Sicherheit bei älteren Patienten.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosis­an­pas­sung von Phesgo erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung kön­nen aufgrund der begrenzten verfügbaren pharmakokinetischen (PK) Daten keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Le­ber

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Phesgo wurde bei Patienten mit ei­ner Beeinträchtigung der Le­ber nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit ei­ner Beeinträchtigung der Le­ber eine Dosis­an­pas­sung vorgenommen werden muss. Es werden keine spezifischen Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Phesgo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Für das Anwendungsgebiet Brustkrebs gibt es in der pä­di­atrischen Population keinen relevanten Einsatz von Phesgo.

Wechsel der Anwendung von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab zu Phesgo

• Bei Patienten, die intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab erhalten und deren letzte Ver­ab­rei­chung weni­ger als 6 Wochen zurückliegt, ist Phesgo als Erhaltungsdosis von 600 mg Per­tu­zu­mab/600 mg Tras­tu­zu­mab anzuwenden. Die nachfolgenden Ver­ab­rei­chungen sind im Abstand von 3 Wochen anzuwenden.

• Bei Patienten, die intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab erhalten und deren letzte Ver­ab­rei­chung 6 Wochen oder länger zurückliegt, ist Phesgo als Initialdosis von 1 200 mg Per­tu­zu­mab/600 mg Tras­tu­zu­mab, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 600 mg Per­tu­zu­mab/600 mg Tras­tu­zu­mab alle 3 Wochen für nachfolgende Ver­ab­rei­chungen anzuwenden.

Art der Anwendung

Phesgo sollte nur als subkutane In­jektion verabreicht werden. Phesgo ist nicht zur intravenösen Ver­ab­rei­chung vorgesehen.

Als In­jektionsstelle sollte nur zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue In­jektionen sollten mit ei­nem Mindestabstand von 2,5 cm neben ei­ner alten In­jektionsstelle auf gesunder Haut gesetzt werden und niemals an Stellen, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist. Die Dosis sollte nicht auf zwei Spritzen oder auf zwei In­jektionsstellen aufgeteilt werden. Während der Be­handlung mit Phesgo sollten andere Arzneimit­tel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Die Initialdosis und die Erhaltungsdosis sollten über 8 bzw. 5 Minuten verabreicht werden.

Zur Beobachtung von injektionsbedingten Reaktionen wird ein Zeitraum von 30 Minuten nach Abschluss der Initialdosis von Phesgo und von 15 Minuten nach Abschluss der Erhaltungsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

In­jektionsbedingte Reaktionen

Wenn der Patient injektionsbedingte Symptome entwickelt, kann die In­jektion verlangsamt oder unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Be­handlungen mit Sauer­stoff, Beta-Agonisten, Antihistaminika, schneller intravenöser Flüs­sig­keitszufuhr und Antipyretika kön­nen ebenso zur Linderung der systemischen Symptome beitragen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen/Anaphylaxie

Die In­jektion sollte sofort und dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwere Reaktion vom Grad 4 gemäß National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events (NCI‑CTCAE)‑Kriterien (Anaphylaxie), Bron­cho­spas­mus oder ein aku­tes respiratorisches Distresssyndrom entwickelt (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8).

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung des Arzneimit­tels vor der Ver­ab­rei­chung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Linksven­trikuläre Dysfunktion (inklusive kongestiver Herzinsuffizienz)

Ein Absinken der LVEF wurde bei Arzneimit­teln berichtet, die die HER2‑Ak­ti­vi­tät hemmen, so auch bei Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab. Die Inzidenz symptomatischer links­ven­trikulärer systolischer Dysfunktion (LVD [kongestive Herzinsuffizienz]) war bei Patienten, die mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden. Die Mehrzahl der Fälle symptomatischer Herzinsuffizienz, über die im adjuvanten Setting berichtet wurde, trat bei Patienten mit anthrazyklinbasierter Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Basierend auf Studien mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie kön­nen Patienten, die im Vorfeld An­thra­zy­kline oder eine Strahlentherapie des Brust­raums erhalten hatten, ein hö­he­res Risiko für ein Absinken der LVEF haben.

Patienten mit schwerwiegenden Herz- oder anderen Er­krankungen in der Anamnese, ven­trikulären Dysrhythmien oder Risikofak­toren für ven­trikuläre Dysrhythmien in der Anamnese, wurden von der (neo-)adjuvanten EBC-Zulassungsstudie FEDERICA mit Phesgo ausgeschlossen.

Phesgo wurde bei Patienten mit folgenden Charakteristika nicht untersucht: LVEF‑Werte vor der Be­handlung von < 55 % (EBC) oder von < 50 % (MBC); kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in der Anamnese; Zustände, die die links­ven­trikuläre Funktion beeinträchtigen kön­nen, wie z. B. nicht kontrollierte Hypertonie, kürzlich erfolgter Myo­kard­infarkt, schwerwiegende behandlungsbedürftige Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder eine vorangegangene kumulative An­thra­zy­klin-Exposition von > 360 mg/m² mit Do­xo­ru­bi­cin oder ei­nem Äquivalent. Darüber hinaus wurde Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie nicht bei Patienten mit Absinken der LVEF auf < 50 % während ei­ner vorangegangenen adjuvanten Therapie mit Tras­tu­zu­mab untersucht.

Die LVEF ist vor dem Be­handlungsbeginn mit Phesgo und während der Be­handlung in regelmäßigen Abständen (z. B. im neoadjuvanten Setting einmal, im adjuvanten und metastasierten Setting alle 12 Wochen) zu untersuchen, um sicherzustellen, dass sie im Normalbereich liegt. Wenn die LVEF wie in Abschnitt 4.2 beschrieben gesunken ist und sich nicht verbessert hat, oder in den nachfolgenden Untersuchungen weiter gesunken ist, sollte ernsthaft erwogen werden, Phesgo abzusetzen, es sei denn, der Nutzen für den einzelnen Patienten überwiegt das Risiko.

Vor der Anwendung von Phesgo mit ei­nem An­thra­zy­klin sollten Risikofak­toren für ein kardiales Er­eignis sorgfältig beachtet und ge­gen die me­di­zinische Notwendigkeit für den einzelnen Patienten abgewogen werden. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise der ge­gen HER2-gerichteten Wirkstoffe und der An­thra­zy­kline kann ein hö­he­res Risiko kardialer Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Phesgo und An­thra­zy­klinen angenommen werden als bei sequenzieller Anwendung.

Die sequenzielle Anwendung von Phesgo (in Kombination mit ei­nem Taxan) nach Be­handlung mit der Do­xo­ru­bi­cin-Komponente von zwei anthrazyklinbasierten Schemata wurde in der FEDERICA-Studie untersucht, während die sequenzielle Anwendung von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab (in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und ei­nem Taxan) nach ei­ner Be­handlung mit der Epi­ru­bi­cin- oder Do­xo­ru­bi­cin-Komponente vieler anthrazyklinbasierter Schemata in den Studien APHINITY und BERENICE untersucht wurde. Zur gleichzeitigen Anwendung von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und ei­nem An­thra­zy­klin liegen nur begrenzt Sicherheitsdaten vor. In der TRYPHAENA-Studie wurde intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab gleichzeitig mit Epi­ru­bi­cin, als Teil des FEC(5‑Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid)-Schemas verabreicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Nur Chemotherapie-naive Patienten wurden behandelt und erhielten nied­rige kumulative Dosen von Epi­ru­bi­cin (bis zu 300 mg/m²). In dieser Studie war die kardiale Sicherheit vergleichbar mit der von Patienten, die das gleiche Schema, allerdings mit sequenzieller Gabe von Per­tu­zu­mab, erhielten (nach FEC‑Chemotherapie).

In­jektionsbedingte Reaktionen/Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (IRRs)

Phesgo wurde mit injektionsbedingten Reaktionen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). In­jektionsbedingte Reaktionen waren definiert als jede systemische Reaktion mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Kopf­schmerzen, wahrscheinlich als Folge ei­ner Freisetzung von Zytokinen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung von Phesgo auftraten. Eine engmaschige Überwachung des Patienten wird während und für 30 Minuten nach Ver­ab­rei­chung der Initialdosis sowie während und für 15 Minuten nach Ver­ab­rei­chung der Erhaltungsdosis von Phesgo empfohlen. Wenn eine bedeutende injektionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die In­jektion verlangsamt oder unterbrochen und eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Die Patienten sollten untersucht und bis zum vollständigen Abklingen der Anzeichen und Symptome engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit schweren injektionsbedingten Reaktionen sollte ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erwogen werden. Die klinische Beurteilung sollte darauf beruhen, wie schwer die vorangegangene Reaktion und wie das Ansprechen auf die Be­handlung der Nebenwirkung war (siehe Abschnitt 4.2). Tödliche Ausgänge infolge von injektionsbedingten Reaktionen wurden zwar unter Phesgo nicht be­ob­ach­tet, dennoch ist Vorsicht geboten, da mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie tödliche Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion verbunden waren.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen/Anaphylaxie

Die Patienten sollten engmaschig auf Über­emp­find­lich­keitsreaktionen überwacht werden. Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie und Er­eignisse mit töd­li­chem Ausgang wurden bei Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der ana­phy­laktischen Reaktionen trat innerhalb der ersten 6 - 8 Be­handlungszyklen auf, wenn Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurden. Arzneimit­tel zur Be­handlung solcher Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung sollten zur unmit­telbaren Anwendung zur Verfügung stehen.

Für die Anwendung außerhalb des klinischen Umfelds müssen geeignete Arzneimit­tel zur Be­handlung von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen gemäß der lokalen klinischen Standards (in Abhängigkeit von Art und Schweregrad der Reaktion z. B. Epi­ne­phrin, Beta-Agonisten, Antihistaminika und Cor­ti­co­ste­roide) zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.

Phesgo muss bei Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Grad 4 gemäß NCI‑CTCAE-Kriterien (Anaphylaxie), Bron­cho­spas­mus oder aku­tem respiratorischem Distresssyndrom dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Phesgo ist bei Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab oder einen sei­ner sonstigen Be­stand­tei­le kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Febrile Neu­tro­pe­nie

Patienten, die mit Phesgo in Kombination mit ei­nem Taxan behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neu­tro­pe­nie.

Patienten, die mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt werden, haben im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt werden, vor allem während der ersten 3 Zyklen der Be­handlung ein erhöhtes Risiko für eine febrile Neu­tro­pe­nie (siehe Abschnitt 4.8). In der CLEOPATRA-Studie bei metastasiertem Brustkrebs war der Nadir der Neutrophilenzahl bei Patienten, die mit Per­tu­zu­mab behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich. Bei Patienten, die mit Per­tu­zu­mab behandelt wurden, war die hö­he­re Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nien mit ei­ner hö­he­ren Inzidenz von Mukositis und Diarrhö assoziiert. Eine symptomatische Be­handlung der Mukositis und der Diarrhö sollte in Erwägung gezogen werden. Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine Er­eignisse von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie berichtet.

Diarrhö

Phesgo kann schwere Diarrhö hervorrufen. Diarrhö tritt am häufigsten während ei­ner gleichzeitigen Therapie mit Taxanen auf. Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) haben ein größeres Risiko für das Auftreten von Diarrhö als jüngere Patienten (< 65 Jahre). Eine Diarrhö sollte gemäß klinischer Praxis und Leitlinien behandelt werden. Eine frühe Intervention mit Lo­pe­ra­mid, Flüs­sig­keit und Elek­tro­lyt­er­satz ist, insbesondere bei älteren Patienten und im Falle von schwerer oder länger andauernder Diarrhö, in Erwägung zu ziehen. Wenn keine Verbesserung des Zustandes des Patienten erreicht werden kann, sollte eine Unterbrechung der Be­handlung mit Phesgo in Erwägung gezogen werden. Wenn die Diarrhö unter Kontrolle ist, kann die Be­handlung mit Phesgo wieder aufgenommen werden.

Pulmonale Er­eignisse

Über schwerwiegende pulmonale Er­eignisse in Zusammenhang mit der Anwendung von Tras­tu­zu­mab ist nach der Markteinführung berichtet worden. Diese Er­eignisse waren ge­le­gentlich tödlich. Zusätzlich wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lun­gen­in­fil­traten, aku­tem respiratorischem Distresssyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, aku­tem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz berichtet. Zu den Risikofak­toren, die mit ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung in Zusammenhang stehen, gehört die vorherige oder gleichzeitige Be­handlung mit anderen anti-neoplastischen Therapien, die bekanntermaßen mit ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung in Verbindung stehen, wie z. B. eine Therapie mit Taxanen, Gem­ci­ta­bin, Vi­norel­bin und eine Strahlentherapie. Diese Er­eignisse kön­nen als Teil ei­ner infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem Beginn auftreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Kom­plikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Komorbiditäten kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten pulmonaler Er­eignisse be­stehen. Daher sind diese Patienten nicht mit Phesgo zu behandeln. Vorsicht ist bei Pneumonitis geboten, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 20. Jede Durchstechflasche mit 15 ml Lö­sung enthält 6 mg Poly­sor­bat 20. Jede Durchstechflasche mit 10 ml Lö­sung enthält 4 mg Poly­sor­bat 20. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Per­tu­zu­mab

In ei­ner Substudie der ran­do­mi­sier­ten Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs mit 37 Patienten wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab oder zwischen Per­tu­zu­mab und Docetaxel be­ob­ach­tet. Zusätzlich ergab die Analyse zur Populations-Pharmakokinetik keine Anzeichen für Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab oder zwischen Per­tu­zu­mab und Docetaxel. Das Fehlen von Arzneimit­telwechselwirkungen wurde durch pharmakokinetische Daten aus den Studien NEOSPHERE und APHINITY bestätigt.

In fünf Studien wurde die Wirkung von Per­tu­zu­mab auf die Pharmakokinetik (PK) gleichzeitig verabreichter zytotoxischer Sub­stan­zen (Docetaxel, Paclitaxel, Gem­ci­ta­bin, Ca­pe­cit­a­bin, Car­bo­pla­tin und Er­lo­ti­nib) evaluiert. Sie ergaben keine Hinweise auf pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Per­tu­zu­mab und ei­ner dieser Sub­stan­zen. Die PK von Per­tu­zu­mab war in diesen Studien mit der in Mo­notherapie-Studien be­ob­ach­teten vergleichbar.

Tras­tu­zu­mab

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen durchgeführt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Tras­tu­zu­mab und den in klinischen Studien gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln wurden nicht be­ob­ach­tet.

Wirkung von Tras­tu­zu­mab auf die Pharmakokinetik von anderen antineoplastischen Arzneimit­teln

Daten zur PK aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2‑positivem metastasiertem Brustkrebs weisen darauf hin, dass die Exposition ge­genüber Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin (und deren Hauptmetaboliten 6‑α‑Hy­dro­xyl-Paclitaxel, POH, und Do­xo­ru­bi­cinol, DOL) durch das Vorhandensein von Tras­tu­zu­mab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg intravenös als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg 3‑wöchentlich bzw. 2 mg/kg wöchentlich intravenös). Dennoch kann Tras­tu­zu­mab die Gesamtexposition ei­nes Do­xo­ru­bi­cin-Metaboliten erhöhen (7‑Desoxy‑13-Dihydro-Do­xo­ru­bi­cinon, D7D). Die biologische Ak­ti­vi­tät von D7D und die klinische Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, ei­ner einarmigen Studie mit Tras­tu­zu­mab (4 mg/kg intravenös als Initialdosis und 2 mg/kg intravenös wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m² intravenös) bei japanischen Frauen mit HER2‑positivem metastasiertem Brustkrebs lassen vermuten, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Tras­tu­zu­mab keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weib­li­chen japanischen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Ca­pe­cit­a­bin und Cis­pla­tin bei Anwendung mit oder ohne Tras­tu­zu­mab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudie lassen vermuten, dass die Exposition ge­genüber den biologisch aktiven Metaboliten von Ca­pe­cit­a­bin (z. B. 5‑FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cis­pla­tin oder von Cis­pla­tin plus Tras­tu­zu­mab nicht beeinträchtigt wird. Ca­pe­cit­a­bin hat jedoch in Kombination mit Tras­tu­zu­mab hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cis­pla­tin durch die gleichzeitige Anwendung von Ca­pe­cit­a­bin oder von Ca­pe­cit­a­bin plus Tras­tu­zu­mab nicht beeinträchtigt wird.

Daten zur PK aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2‑positivem Krebs weisen darauf hin, dass Tras­tu­zu­mab keinen Einfluss auf die PK von Car­bo­pla­tin hatte.

Wirkung antineoplastischer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab

Ein Vergleich von simulierten Tras­tu­zu­mab-Se­rum­kon­zen­tra­tionen nach Mo­notherapie mit Tras­tu­zu­mab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich intravenös) und von Se­rum­kon­zen­tra­tionen, die bei japanischen Frauen mit HER2‑positivem metastasiertem Brustkrebs (Studie JP16003) be­ob­ach­tet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Docetaxel eine Wirkung auf die PK von Tras­tu­zu­mab hat. Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase‑II-Studien (BO15935 und M77004) und ei­ner Phase‑III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel behandelt wurden, und zwei Phase‑II-Studien, in denen Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie (WO16229 und MO16982) an Frauen mit HER2‑positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle und mittlere Talspiegel der Se­rum­kon­zen­tra­tion von Tras­tu­zu­mab innerhalb der Studien und von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab hatte.

Ein Vergleich von Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2‑positivem metastasiertem Brustkrebs gleichzeitig mit Tras­tu­zu­mab, Paclitaxel und Do­xo­ru­bi­cin behandelt wurden, mit Tras­tu­zu­mab-PK-Daten aus Studien, in denen Tras­tu­zu­mab als Mo­notherapie (Studie H0649g) oder in Kombination mit An­thra­zy­klinen plus Cy­clo­phos­pha­mid oder Paclitaxel (Studie H0648g) an­ge­wendet wurde, lässt vermuten, dass Do­xo­ru­bi­cin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab haben.
Pharmakokinetik‑Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Car­bo­pla­tin keine Auswirkung auf die PK von Tras­tu­zu­mab hatte.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Anastro­zol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tras­tu­zu­mab zu haben.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Therapie mit Phesgo und für 7 Monate nach der Be­handlung mit Phesgo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien hat Per­tu­zu­mab eine Repro­duktionstoxizität gezeigt. Es liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Per­tu­zu­mab bei Schwangeren vor.

Aus tierexperimentellen Studien ist nicht bekannt, ob Tras­tu­zu­mab die Repro­duktionsfähigkeit beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3). Jedoch wurde nach der Markteinführung bei schwangeren Frauen, die mit Tras­tu­zu­mab behandelt wurden, in Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­be­ein­träch­ti­gun­gen beim Fötus berichtet, von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen.

Auf Grundlage der oben erwähnten tierexperimentellen Studien und der Daten nach der Markteinführung sollte die Anwendung von Phesgo daher während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit ei­ner Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Phesgo behandelt wird, oder wenn eine Patientin während der Einnahme von Phesgo oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Phesgo schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team empfohlen.

Stillzeit

Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht und das Potenzial zur Resorption und Schädigung des Säuglings nicht bekannt ist, sollten Frauen während ei­ner Therapie mit Phesgo und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Per­tu­zu­mab

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von Per­tu­zu­mab auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität von Per­tu­zu­mab bei Cynomolgus-Affen wurden bei wiederholter Gabe und ei­ner Dauer von bis zu sechs Monaten keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Repro­duktionsor­gane be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Tras­tu­zu­mab

An Cynomolgus-Affen mit Tras­tu­zu­mab durchgeführte Repro­duktionsstudien ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität bei weib­li­chen Cynomolgus-Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Phesgo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit injektionsbedingten Reaktionen oder Schwindelgefühl (siehe Abschnitt 4.4) sollen angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %), die bei mit Phesgo oder intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelten Patienten berichtet wurden, waren Alopezie, Diarrhö, Übelkeit, An­ämie, Asthenie und Ar­thral­gie.

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Er­eignisse (serious adverse events - SAEs) (≥ 1 %), die bei mit Phesgo oder intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten berichtet wurden, waren febrile Neu­tro­pe­nie, Herzinsuffizienz, Pyrexie, Neu­tro­pe­nie, neu­tro­penische Sepsis, verminderte Neutrophilenzahl und Pneumonie.

Das Sicherheitsprofil von Phesgo ent­sprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab. Reaktionen an der In­jektionsstelle traten als zusätzliche Nebenwirkung auf (15,3 % vs. 0,4 %).

In der Zulassungsstudie FEDERICA waren schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse zwischen dem Be­handlungsarm mit Phesgo und dem Be­handlungsarm mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab gleichmäßig verteilt. Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Phesgo häufiger (≥ 5 %) als unter intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab berichtet: Alopezie 79 % vs. 73 %, Myalgie 27 % vs. 20,6 % und Dyspnoe 12,1 % vs. 6 %.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab wurde in den Zulassungsstudien CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY und FEDERICA bei 3 834 Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs untersucht. Sie war in den Studien im Allgemeinen konsistent, jedoch variierten die Inzidenz und die häufigsten Nebenwirkungen abhängig davon, ob Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab mit oder ohne gleichzeitig an­ge­wendete antineoplastische Arzneimit­tel verabreicht wurde.

In Tabelle 2 sind in der ersten Spalte die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie in den nachfolgend genannten klinischen Zulassungsstudien (n = 3 834) und nach der Markteinführung berichtet wurden. Da Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie an­ge­wendet wird, ist es schwierig, den kausalen Zusammenhang zwischen ei­ner Nebenwirkung und ei­nem bestimmten Arzneimit­tel mit Sicherheit herzustellen. In den letzten beiden Spalten sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die von Patienten im Be­handlungsarm mit Phesgo in der Studie FEDERICA (n = 243) berichtet wurden, in der Phesgo mit Chemotherapie und als Mo­notherapie verabreicht wurde.

• CLEOPATRA, in der Patienten mit metastasiertem Brustkrebs Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten (n = 453)

• NEOSPHERE (n = 309) und TRYPHAENA (n = 218), in denen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs neoadjuvant Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie erhielten

• APHINITY, in der Patienten mit frühem Brustkrebs adjuvant Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und ei­ner anthrazyklinbasierten oder nicht anthrazyklinbasierten, taxanhaltigen Chemotherapie erhielten (n = 2 364)

• FEDERICA, in der Patienten mit frühem Brustkrebs Phesgo (n = 243) oder intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab (n = 247) zunächst in Kombination mit Chemotherapie (neoadjuvante Phase) und anschließend als Mo­notherapie (adjuvante Phase) verabreicht wurde.

Diese Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse und den folgenden Häufigkeitskategorien aufgelistet:

• Sehr häufig (≥ 1/10)

• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

• Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• Sehr selten (< 1/10 000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemor­ganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Zulassungsstudien mit Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelt wurden^^, ^^, und die nach der Markteinführung berichtet wurden†

^{^} Zeigt gepoolte Daten aus der Gesamtbehandlungszeit in CLEOPATRA (Datenschnitt 11. Februar 2014; mediane Anzahl an Zyklen mit Per­tu­zu­mab betrug 24), aus dem neoadjuvanten Be­handlungszeitraum in NEOSPHERE (mediane Anzahl an Zyklen mit Per­tu­zu­mab betrug über alle Be­handlungsarme 4) und TRYPHAENA (mediane Anzahl an Zyklen mit Per­tu­zu­mab betrug über alle Be­handlungsarme 3 – 6), aus dem Be­handlungszeitraum in APHINITY (mediane Anzahl an Zyklen mit Per­tu­zu­mab betrug 18) sowie aus der Gesamtbehandlungszeit in FEDERICA (mediane Anzahl an Zyklen mit Phesgo betrug 18)
^{^^} Zeigt die Daten für Phesgo aus der Gesamtbehandlungszeit in FEDERICA (mediane Anzahl an Zyklen mit Phesgo betrug 18)
^* Nebenwirkungen mit töd­li­chem Ausgang wurden berichtet.
^** Für die Gesamtbehandlungszeit in allen 5 Studien (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Die Inzidenzen von links­ven­trikulärer Dysfunktion und kongestiver Herzinsuffizienz stellen die in den jeweiligen Studien berichteten MedDRA Preferred Terms dar.
° Die am häufigsten genannten Begriffe im Rahmen der me­di­zi­ni­schen Konzepte „Anaphylaktische Reaktion“ und „In­jektionsbedingte Reaktionen/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion“, werden im Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ näher beschrieben.
°° In der Studie FEDERICA wurden keine Er­eignisse von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, diese Er­eignisse wurden jedoch unter Tras­tu­zu­mab be­ob­ach­tet.
°°° Ausschließlich unter Phesgo be­ob­ach­tet (in Zusammenhang mit subkutaner Anwendung). Die in der adjuvanten Phase be­ob­ach­tete größere Häufigkeit steht in Zusammenhang mit ei­ner längeren Be­hand­lungs­dauer bei Gabe von Phesgo als Mo­notherapie.
^† Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung unter i.v. verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab berichtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Linksven­trikuläre Dysfunktion (LVD)

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA lag die Inzidenz ei­ner symptomatischen Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]‑Klasse III oder IV) mit ei­nem Absinken der LVEF von mindestens 10 Prozentpunkten ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % in der neoadjuvanten Phase (bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Chemotherapie) bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten im Vergleich zu 0 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten. Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatte sich kei­ner der mit Phesgo behandelten Patienten am Tag des Datenschnitts erholt und bei ei­nem Patienten wurde die Be­handlung mit Phesgo wegen symptomatischem kardialem Versagen abgebrochen. Die Inzidenzen ei­ner symptomatischen Herzinsuffizienz mit ei­nem Absinken der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % waren in der adjuvanten Phase (bei alleini­ger Gabe von Phesgo) und der Nachbeobachtungsphase ähnlich. Ein asymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA‑Klasse II) Absinken der LVEF von mindestens 10 Prozentpunkten ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch sekundäre LVEF) wurde in der neoadjuvanten Phase bei kei­nem der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Während der adjuvanten Phase gab es in den beiden Armen keine Berichte über ein asymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA‑Klasse II) Absinken der LVEF um mindestens 10 Prozentpunkte ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % (bestätigt durch sekundäre LVEF). In der Nachbeobachtungsphase kam es bei 1,6 % der mit Phesgo behandelten Patienten und 3,6 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten zu dieser Art von kardialem Er­eignis.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA war die Inzidenz von LVD während der Be­handlung in der mit Placebo behandelten Grup­pe höher als in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe (8,6 % bzw. 6,6 %). Die Inzidenz symptomatischer LVD war in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe ebenfalls nied­ri­ger (1,8 % in der mit Placebo behandelten Grup­pe ge­genüber 1,5 % in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe) (siehe Abschnitt 4.4).

In der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie, in der die Patienten vier Zyklen Per­tu­zu­mab als neoadjuvante Be­handlung erhielten, war die Inzidenz von LVD (während des gesamten Be­handlungszeitraums) in der mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe höher (7,5 %) als in der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe (1,9 %). In der mit Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Grup­pe gab es einen Fall von symptomatischer LVD.

In der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie betrug die Inzidenz von LVD (während des gesamten Be­handlungszeitraums) in der mit Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und FEC (5‑Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid) gefolgt von Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe 8,3 %, in der nach FEC mit Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe 9,3 % und in der mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit TCH (Docetaxel, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab) behandelten Grup­pe 6,6 %. Die Inzidenz symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz) betrug 1,3 % in der nach FEC mit Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe (ausgenommen eine Patientin, bei der es während der FEC‑Be­handlung zu symptomatischer LVD kam, bevor sie Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielt) und ebenfalls 1,3 % in der mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit TCH behandelten Grup­pe. Bei kei­nem Patienten in der mit Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und FEC gefolgt von Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe trat eine symptomatische LVD auf.

In der neoadjuvanten Phase der Studie BERENICE betrug die Inzidenz von NYHA‑Klasse III/IV symptomatischer LVD (kongestive Herzinsuffizienz gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v4) 1,5 % in der Grup­pe, die mit dosisintensiviertem Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (AC) gefolgt von Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel behandelt wurde. Bei kei­nem der Patienten (0 %) aus der Grup­pe, die mit FEC, gefolgt von Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurde, trat eine symptomatische LVD auf. Die Inzidenz asymptomatischer LVD (Abnahme der Aus­wurf­frak­tion gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v4) lag bei 7 % in der Grup­pe, die dosisintensiviertes AC gefolgt von Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel erhielt, und 3,5 % in der Grup­pe, die FEC gefolgt von Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielt.

In der APHINITY-Studie betrug die Inzidenz von symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA‑Klasse III oder IV) mit ei­nem LVEF-Rückgang von mindestens 10 Prozentpunkten ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % weni­ger als 1 % (0,6 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten vs. 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten). Von den Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz hatten sich 46,7 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und 57,1 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Datenschnitt erholt (definiert als 2 aufeinanderfolgende LVEF Messungen über 50 %). Die Mehrzahl der Er­eignisse wurde in der mit An­thra­zy­klin behandelten Patientengruppe berichtet. Ein asymptomatisches oder schwach symptomatisches (NYHA‑Klasse II) Absinken der LVEF von mindestens 10 Prozentpunkten ge­genüber dem Ausgangswert und auf < 50 % wurde bei 2,7 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und bei 2,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, von denen sich zum Datenschnitt 79,7 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten und 80,6 % der mit Placebo behandelten Patienten erholt hatten.

In­jektionsbedingte Reaktionen und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA war eine In­jektionsbedingte Reaktion/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion definiert als jede systemische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung von Phesgo oder von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab berichtet wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In­jektionsbedingte Reaktionen wurden in der neoadjuvanten Phase bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten berichtet und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei 10,7 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten. In der adjuvanten Phase wurden keine injektionsbedingten Reaktionen von den mit Phesgo behandelten Patienten berichtet, und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion wurden von 1,6 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten berichtet. Die meisten systemischen injektionsbedingte Reaktionen/Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion, die bei Phesgo oder intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab be­ob­ach­tet wurden, waren Schüttelfrost, Übelkeit oder Erbrechen.

Reaktionen an der In­jektionsstelle, definiert als jede lokale Reaktion innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung von Phesgo, wurden in der neoadjuvanten Phase bei 6,9 % und in der adjuvanten Phase bei 12,9 % der mit Phesgo behandelten Patienten berichtet und waren alle Er­eignisse vom Grad 1 oder 2. Die meisten der lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle, die bei Phesgo be­ob­ach­tet wurden, waren entweder Schmerzen an der In­jektionsstelle oder Ery­them an der In­jektionsstelle.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

Eine verabreichungsbedingte Reaktion war in den Zulassungsstudien definiert als jedes Er­eignis, das als Über­emp­find­lich­keit, ana­phy­laktische Reaktion, aku­te Infusionsreaktion oder Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom berichtet wurde und das während ei­ner Infusion oder am Tag der Infusion auftrat. In der Zulassungsstudie CLEOPATRA wurde die Initialdosis von Per­tu­zu­mab am Tag vor der Anwendung von Tras­tu­zu­mab und Docetaxel verabreicht, damit mit Per­tu­zu­mab assoziierte Nebenwirkungen untersucht werden konnten. Am ersten Tag, an dem nur Per­tu­zu­mab verabreicht wurde, lag die Gesamthäufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 9,8 % und in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe bei 13,2 %. Hierbei war die Mehrzahl der Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion leicht oder mäßig. Die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (≥ 1 %) in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe waren Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Kopf­schmerzen, Asthenie, Über­emp­find­lich­keit und Erbrechen.

Während des zweiten Zyklus, bei dem alle Arzneimit­tel am selben Tag verabreicht wurden, waren die häufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (≥ 1 %) in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe Fatigue, Arzneimit­telüberempfindlichkeit, Dys­geusie, Über­emp­find­lich­keit, Myalgie und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit neoadjuvantem und adjuvantem Setting wurde Per­tu­zu­mab am selben Tag verabreicht wie die anderen Studienbehandlungen. Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion traten bei 18,6 % ‑ 25 % der Patienten am ersten Tag der Per­tu­zu­mab-Gabe (in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie) auf. Art und Schweregrad der Er­eignisse stimmten mit jenen überein, die in der CLEOPATRA-Studie be­ob­ach­tet wurden; dabei handelte es sich meist um leichte oder mäßig schwere Reaktionen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen/Anaphylaxie

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA betrug die Gesamthäufigkeit der in Zusammenhang mit der ge­gen HER2 gerichteten Therapie berichteten Über­emp­find­lich­keits-/Anaphylaxie-Er­eignisse bei den mit Phesgo behandelten Patienten 1,2 % vs. 0,8 % bei den mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten. Kei­nes der Er­eignisse war vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien (Version 4.0) (siehe Abschnitt 4.4). Bei ei­nem Patienten trat eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion/Anaphylaxie während oder unmit­telbar nach der Ver­ab­rei­chung von Phesgo im ersten Zyklus auf, was zum Abbruch der Therapie führte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Während der neoadjuvanten Phase trat eine Arzneimit­telüberempfindlichkeit bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten und 0,4 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase kam es bei 0,4 % der mit Phesgo behandelten Patienten zu ei­ner Arzneimit­telüberempfindlichkeit, und bei kei­nem der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten trat eine Über­emp­find­lich­keit oder Arzneimit­telüberempfindlichkeit auf.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA mit Patienten mit metastasiertem Brustkrebs lag die Gesamthäufigkeit der vom Prüfarzt berichteten Über­emp­find­lich­keits-/Anaphylaxie-Er­eignisse während des gesamten Be­handlungszeitraums bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 9,3 % und bei den mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten bei 11,3 %. Davon waren 2,5 % bzw. 2 % vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien. Insgesamt kam es in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 2 Patienten und in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe bei 4 Patienten zu ei­nem vom Prüfarzt als Anaphylaxie beschriebenen Er­eignis (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt war die Mehrzahl der Über­emp­find­lich­keitsreaktionen von leichtem oder mäßigem Schweregrad und klang nach Be­handlung wieder ab. Auf der Ba­sis der Anpassungen in Bezug auf die Be­handlung in den Studien wurden die meisten Reaktionen als eine Folge der Docetaxel-Infusionen bewertet.

In den Studien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting stimmten die Über­emp­find­lich­keits-/Anaphylaxie-Er­eignisse mit jenen in der CLEOPATRA-Studie überein. In der NEOSPHERE-Studie kam es bei zwei Patienten in der mit Per­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Grup­pe zur Anaphylaxie. In der TRYPHAENA-Studie und der APHINITY-Studie war die Gesamthäufigkeit von Über­emp­find­lich­keit/Anaphylaxie in der mit Per­tu­zu­mab und TCH behandelten Grup­pe am höchsten (13,2 % bzw. 7,6 %). Davon waren 2,6 % bzw. 1,3 % der Er­eignisse vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien.

Febrile Neu­tro­pe­nie

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat febrile Neu­tro­pe­nie (Grad 3 oder 4) in der neoadjuvanten Phase bei 6,6 % der mit Phesgo und bei 5,6 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase traten keine Er­eignisse von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie (Grad 3 oder 4) auf.

Wie in den Zulassungsstudien zu intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab wurde bei den mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten asi­atischen Patienten in der neoadjuvanten Phase eine hö­he­re Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie (Grad 3 oder 4) be­ob­ach­tet (13 %). Ähnlich war auch die Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie bei den mit Phesgo behandelten asi­atischen Patienten höher (13,7 %). Während der adjuvanten Phase wurden in kei­nem der Arme Er­eignisse von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie (Grad 3 oder 4) be­ob­ach­tet.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA kam es bei der Mehrzahl der Patienten beider Be­handlungsgruppen zu mindestens ei­nem Er­eignis von Leukopenie (bei 63 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und bei 58,3 % der mit Placebo behandelten Patienten), wovon die meisten Neu­tro­pe­nie-Er­eignisse waren (siehe Abschnitt 4.4). Eine febrile Neu­tro­pe­nie trat bei 13,7 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und bei 7,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. In beiden Be­handlungsgruppen war der An­teil der Patienten, bei denen eine febrile Neu­tro­pe­nie auftrat, im ersten Therapiezyklus am höchsten und nahm danach stetig ab. Bei asi­atischen Patienten wurde im Vergleich zu Patienten anderer Bevölkerungsgruppen und anderer geographischer Regionen in beiden Be­handlungsgruppen eine erhöhte Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet. Bei asi­atischen Patienten war die Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe (25,8 %) höher als in der mit Placebo behandelten Grup­pe (11,3 %).

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,4 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten febrile Neu­tro­pe­nie auf im Vergleich zu 7,5 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat febrile Neu­tro­pe­nie bei 17,1 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab + TCH behandelten Patienten auf und bei 9,3 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie war die Häufigkeit von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie bei Patienten, die sechs Zyklen Per­tu­zu­mab erhielten, höher als bei Patienten, die drei Zyklen Per­tu­zu­mab erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie. Wie in der CLEOPATRA-Studie wurde in beiden neoadjuvanten Studien bei asi­atischen Patienten im Vergleich zu anderen Patienten eine hö­he­re Inzidenz von Neu­tro­pe­nie und fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet. In der NEOSPHERE-Studie trat bei 8,3 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten asi­atischen Patienten febrile Neu­tro­pe­nie auf im Vergleich zu 4 % der neoadjuvant mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten asi­atischen Patienten.

In der APHINITY-Studie trat eine febrile Neu­tro­pe­nie bei 12,1 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und bei 11,1 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wie in den Studien CLEOPATRA, TRYPHAENA und NEOSPHERE wurde eine hö­he­re Inzidenz fe­bri­ler Neu­tro­pe­nien bei mit Per­tu­zu­mab behandelten asi­atischen Patienten im Vergleich zu anderen Bevölkerungsgruppen in der APHINITY-Studie be­ob­ach­tet (15,9 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Diarrhö

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat Diarrhö in der neoadjuvanten Phase bei 60,5 % der mit Phesgo und bei 54,8 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Eine Diarrhö vom Grad ≥ 3 wurde bei 6,6 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Phesgo und bei 4 % der Patienten im Be­handlungsarm mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Während der adjuvanten Phase trat Diarrhö bei 17,7 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 20,6 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Eine Grad ≥ 3 Diarrhö wurde bei 0 % der Patienten im Be­handlungsarm mit Phesgo und bei 1,2 % der Patienten im Be­handlungsarm mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab berichtet.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs kam es bei 68,4 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und bei 48,7 % der mit Placebo behandelten Patienten zu Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Er­eignisse waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad und traten in den ersten Be­handlungszyklen auf. Die Inzidenz von Diarrhö vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien betrug bei den mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten 9,3 % im Vergleich zu 5,1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer der längsten Episode betrug bei den mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten 18 Tage und bei den mit Placebo behandelten Patienten 8 Tage. Er­eignisse von Diarrhö sprachen gut auf eine proaktive Be­handlung mit Antidiarrhoika an.

In der NEOSPHERE-Studie trat bei 45,8 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten Diarrhö auf im Vergleich zu 33,6 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie trat Diarrhö bei 72,3 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab + TCH behandelten Patienten auf und bei 61,4 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In beiden Studien waren die meisten Er­eignisse leicht bis mäßig.

In der APHINITY-Studie wurde eine hö­he­re Inzidenz von Diarrhö im mit Per­tu­zu­mab behandelten Arm (71,2 %) verglichen mit dem Placebo-Arm (45,2 %) festgestellt. Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,8 % der Patienten im Per­tu­zu­mab-Arm vs. 3,7 % im Placebo-Arm berichtet. Die Mehrzahl der berichteten Er­eignisse war vom Grad 1 oder 2. Die höchste Inzidenz von Diarrhö (alle Grade) wurde während des Zeitraums mit zielgerichteter Therapie + Taxan-Chemotherapie (61,4 % der Patienten im Per­tu­zu­mab-Arm vs. 33,8 % der Patienten im Placebo-Arm) berichtet. Die Inzidenz von Diarrhö war nach Ende der Chemotherapie viel geringer und betraf 18,1 % der Patienten im Per­tu­zu­mab-Arm vs. 9,2 % der Patienten im Placebo-Arm im Zeitraum der zielgerichteten Therapie nach Ende der Chemotherapie.

Ausschlag

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA trat Ausschlag in der neoadjuvanten Phase bei 10,7 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 15,5 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Während der adjuvanten Phase trat Ausschlag bei 8,2 % der mit Phesgo behandelten Patienten und bei 8,7 % der mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten auf. Die Mehrzahl der Er­eignisse von Ausschlag war vom Grad 1 oder 2.

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs traten bei 51,7 % der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten Ausschläge auf im Vergleich zu 38,9 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle waren vom Schweregrad 1 oder 2, traten während der ersten 2 Zyklen auf und sprachen auf eine Standardbehandlung wie z. B. eine topische oder orale Akne-Be­handlung an.

In der NEOSPHERE-Studie traten bei 40,2 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten Ausschläge auf im Vergleich zu 29 % der mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten. In der TRYPHAENA-Studie traten Ausschläge bei 36,8 % der neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab + TCH behandelten Patienten und bei 20 % der mit FEC gefolgt von neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von Ausschlägen bei Patienten, die sechs Zyklen Per­tu­zu­mab erhielten, war höher als bei Patienten, die drei Zyklen Per­tu­zu­mab erhielten, unabhängig von der verabreichten Chemotherapie.

In der APHINITY-Studie traten Ausschläge bei 25,8 % der Patienten im Per­tu­zu­mab-Arm vs. 20,3 % der Patienten im Placebo-Arm als Nebenwirkung auf. Die Mehrzahl der Er­eignisse von Ausschlag war vom Grad 1 oder 2.

Laborauffälligkeiten

Phesgo

In der Zulassungsstudie FEDERICA war die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v4 zwischen den beiden Be­handlungsgruppen in der neoadjuvanten Phase aus­ge­glichen (13,6 % bei den mit Phesgo behandelten Patienten und 13,9 % bei den mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten) und in der adjuvanten Phase signifikant geringer (0,8 % bei den mit Phesgo behandelten Patienten und 0 % bei den mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten).

Intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie

In der Zulassungsstudie CLEOPATRA bei metastasiertem Brustkrebs war die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v3 zwischen den beiden Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen (86,3 % bei den mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten und 86,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 60,7 % bzw. 64,8 % der Patienten).

In der NEOSPHERE-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, bei 74,5 %, verglichen mit 84,5 % bei Patienten, die mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 50,9 % bzw. 60,2 %. In der TRYPHAENA-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v.3 bei Patienten, die neoadjuvant mit Per­tu­zu­mab + TCH behandelt wurden, bei 85,3 % und bei Patienten, die mit FEC gefolgt von neoadjuvant Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Docetaxel behandelt wurden, bei 77 %, darunter Neu­tro­pe­nie vom Grad 4 bei 66,7 % bzw. 59,5 %.

In der APHINITY-Studie lag die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 ‑ 4 gemäß NCI‑CTCAE‑Kriterien v4 bei mit Per­tu­zu­mab, Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelten Patienten bei 40,6 % verglichen mit 39,1 % bei Patienten, die mit Placebo, Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie behandelt wurden, darunter 28,3 % bzw. 26,5 % Neu­tro­pe­nien vom Grad 4.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht bei mit Phesgo behandelten Patienten das Potenzial für eine Immunreaktion auf Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab.

In der FEDERICA-Studie betrug die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-Per­tu­zu­mab- und Anti-Tras­tu­zu­mab-Antikörper bei mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelten Patienten 10,6 % (26/245) bzw. 0,4 % (1/245). Von den Patienten, die positiv auf Anti-Per­tu­zu­mab-Antikörper getestet wurden, wurden bei drei Patienten neu­tralisierende Anti-Per­tu­zu­mab-Antikörper festgestellt.

Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-Per­tu­zu­mab-, Anti-Tras­tu­zu­mab- und Anti-Vorhyaluronidase al­fa-Antikörper lag bei mit Phesgo behandelten Patienten bei 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) bzw. 6,3 % (15/238). Von diesen Patienten wurden bei zwei Patienten neu­tralisierende Anti-Per­tu­zu­mab-Antikörper und bei ei­nem Patienten neu­tralisierende Anti-Tras­tu­zu­mab-Antikörper nachgewiesen.
Die klinische Relevanz der Entwicklung von Anti-Per­tu­zu­mab-, Anti-Tras­tu­zu­mab- oder Anti-Vorhyaluronidase-al­fa-Antikörpern nach der Be­handlung mit Phesgo ist nicht bekannt.

Wechsel der Be­handlung von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab zu Phesgo (oder umgekehrt)

In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit in Bezug auf einen Wechsel von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab zu Phesgo subkutan (Arm A) und umgekehrt (Arm B) untersucht, mit dem primären Ziel, die Patientenpräferenz für Phesgo zu bewerten (siehe Abschnitt 5.1 für Details zum Studiendesign).

Bei den Patienten in Arm A betrug die Inzidenz unerwünschter Er­eignisse während der Zyklen 1 - 3 (intravenöse Be­handlung) 77,5 % (62/80 Patienten) im Vergleich zu 72,5 % (58/80 Patienten) während der Zyklen 4 - 6 (subkutane Be­handlung). Bei den Patienten in Arm B betrug die Inzidenz unerwünschter Er­eignisse während der Zyklen 1 - 3 (subkutane Be­handlung) 77,5 % (62/80 Patienten) im Vergleich zu 63,8 % (51/80 Patienten) während der Zyklen 4 - 6 (intravenöse Be­handlung). Dies liegt haupt­säch­lich an der hö­he­ren Inzidenz lokaler Reaktionen an der In­jektionsstelle (alle von Grad 1 oder 2) während der Ver­ab­rei­chung von Phesgo. Vor dem Wechsel (Zyklen 1 – 3) waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse, unerwünschte Er­eignisse vom Grad 3 und Be­handlungsabbrüche wegen unerwünschten Er­eignissen nied­rig (< 6 %) und vergleichbar mit den Raten nach dem Wechsel (Zyklen 4 – 6).

Es wurden keine unerwünschten Er­eignisse vom Grad 4 oder Grad 5 berichtet.

Ältere Patienten

In der FEDERICA-Studie wurden keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Phesgo zwischen Patienten ≥ 65 und < 65 Jahren be­ob­ach­tet.

In den zulassungsrelevanten klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab traten jedoch verminderter Appetit, An­ämie, Gewichtsabnahme, Asthenie, Dys­geusie, periphere Neu­ropathie, Hypomagnesiämie und Diarrhö bei Patienten ≥ 65 Jahren (n = 418) mit ei­ner um ≥ 5 % hö­he­ren Inzidenz im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren (n = 2 926) auf.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien liegen bei Patienten > 75 Jahren vor, die mit Phesgo oder intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelt wurden. Daten nach der Markteinführung zeigen keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab bei Patienten ≥ 65 und < 65 Jahren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Die höchste geprüfte Dosis von Phesgo ist 1 200 mg Per­tu­zu­mab/600 mg Tras­tu­zu­mab. Im Fall ei­ner Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine geeignete symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, monoklonale Antikörper, ATC‑Code: L01FY01

Wirkmechanismus

Phesgo enthält Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab, die für die therapeutische Wirkung dieses Arzneimit­tels sorgen, und Vorhyaluronidase al­fa, ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Erhöhung der Dis­per­sion und Resorption von coformulierten Sub­stan­zen verwendet wird.

Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab sind re­kom­bi­nante hu­manisierte monoklonale IgG1-Antikörper, die sich gezielt ge­gen den menschlichen epidermalen Wachstumsfak­torrezeptor 2 (hu­man epidermal growth factor receptor 2, HER2) richten. Beide Sub­stan­zen binden an unterschiedliche HER2‑Subdomänen, ohne miteinander zu konkurrieren, und verfügen über komplementäre Mechanismen zur Unterbrechung der HER2‑Signalübertragung:

• Per­tu­zu­mab bindet spezifisch an die extrazel­lu­lä­re Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) von HER2 und hemmt dabei die ligandenabhängige Heterodimerisierung von HER2 mit anderen Re­zep­tor­en der HER‑Rezeptorfamilie, einschließlich epidermalem Wachstumsfak­torrezeptor (epidermal growth factor receptor - EGFR), HER3 und HER4. Dadurch hemmt Per­tu­zu­mab die ligandenabhängige in­tra­zelluläre Signalübertragung über zwei wesentliche Signalwege, den der mitogenak­ti­vierten Pro­te­inkinase (MAP) und den der Phosphoinositid‑3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann je­weils zu zellulärem Wachstumsstopp bzw. Apoptose führen.

• Tras­tu­zu­mab bindet an die Subdomäne IV in der extrazel­lu­lä­ren Domäne des HER2-Pro­te­ins und hemmt dadurch die ligandenunabhängige, HER2‑vermit­telte Proliferation und Überlebenssignale menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren.

Darüber hinaus vermit­teln beide Sub­stan­zen eine antikörperabhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). In vitro bewirken Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab die ADCC vorzugsweise auf HER2‑überexprimierenden Tumorzellen und weni­ger auf Tumorzellen, die HER2 nicht überexprimieren.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In diesem Abschnitt werden die klinischen Er­fahrungen mit Phesgo, der Fixdosiskombination von Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab, sowie mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab bei Patienten mit HER2‑überexprimierendem frühem und metastasiertem Brustkrebs vorgestellt.

Klinische Er­fahrungen mit Phesgo bei Patienten mit HER2‑positivem Brustkrebs im Frühstadium

Die klinischen Er­fahrungen mit Phesgo basieren auf Daten aus ei­ner klinischen Phase‑III-Studie (FEDERICA WO40324) und ei­ner klinischen Phase-II-Studie (PHRANCESCA MO40628) bei Patienten mit HER2‑überexprimierendem Brustkrebs im Frühstadium. Die HER2‑Überexpression wurde in ei­nem Zentrallabor bestimmt und in der nachfolgend aufgeführten Studie als Wert von 3+ in der IHC oder ei­nem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2 in der ISH definiert.

FEDERICA (WO40324)

FEDERICA war eine offene, multizentrische, ran­do­mi­sier­te Studie im neoadjuvanten und adjuvanten Setting mit 500 Patienten mit HER2‑positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs im Frühstadium, der eine Tumorgröße von > 2 cm hatte oder nodal-positiv war. Die Patienten erhielten randomisiert 8 Zyklen neoadjuvante Chemotherapie und in den Zyklen 5 ‑ 8 gleichzeitig 4 Zyklen entweder Phesgo oder intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab. Die Prüfärzte wählten für jeden Patienten eins der zwei folgenden neoadjuvanten Chemotherapieschemata aus:

• 4 Zyklen Do­xo­ru­bi­cin (60 mg/m²) und Cy­clo­phos­pha­mid (600 mg/m²) alle 2 Wochen, gefolgt von Paclitaxel (80 mg/m²) wöchentlich für 12 Wochen

• 4 Zyklen Do­xo­ru­bi­cin (60 mg/m²) und Cy­clo­phos­pha­mid (600 mg/m²) alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel (75 mg/m² im ersten Zyklus und dann 100 mg/m² in nachfolgenden Zyklen nach Ermessen des Prüfarztes) alle 3 Wochen

Nach der Operation setzten die Patienten die Therapie mit Phesgo oder mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab wie vor der Operation für wei­te­re 14 Zyklen fort, um 18 Zyklen der gezielt ge­gen HER2 gerichteten Therapie abzuschließen. Die Patienten erhielten außerdem eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie ent­sprechend der örtlichen Praxis. In der adjuvanten Phase war der Ersatz von intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab durch subkutan verabreichtes Tras­tu­zu­mab nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Die ge­gen HER2 gerichtete Therapie wurde alle 3 Wochen gemäß Tabelle 3 wie folgt verabreicht:

Tabelle 3: Dosierung und Art der Anwendung von Phesgo, intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab, intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab und subkutan verabreichtem Tras­tu­zu­mab

FEDERICA wurde konzipiert, um die Nicht-Unterlegenheit des Serumtalspiegels (C_trough) in Zyklus 7 (d. h. vor der Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8) von Per­tu­zu­mab in Phesgo im Vergleich zu intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab nachzuweisen (primärer Endpunkt). Wichtige sekundäre Endpunkte zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren die Nicht-Unterlegenheit der Serum-C_trough in Zyklus 7 von Tras­tu­zu­mab in Phesgo im Vergleich zu intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab, die Wirk­samkeit (anhand der lokal bewerteten, to­talen pathologischen Komplettremission, tpCR) und Ergebnisse zur Sicherheit. Weitere sekundäre Endpunkte waren die langfristige Sicherheit und klinischen Ergebnisse [invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease free survival - IDFS) und Gesamtüberleben (overall survival - OS)]. Die demographischen Daten waren zwischen den beiden Be­handlungsarmen ausgewogen und das mediane Alter der in der Studie behandelten Patienten betrug 51 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine Hormonrezeptor-positive Er­krankung (61,2 %), eine nodal-positive Er­krankung (57,6 %) und waren Weiße (65,8 %).

Für die Nicht-Unterlegenheit der Per­tu­zu­mab- und Tras­tu­zu­mab-Expositionen von Phesgo siehe Abschnitt 5.2. Für das Sicherheitsprofil siehe Abschnitt 4.8.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Analyse des sekundären Wirk­samkeitsendpunktes tpCR (lokal bewertet) definiert als das Fehlen ei­ner invasiven Er­krankung in Brust und Axilla (ypT0/is, ypN0). Die Ergebnisse der finalen Analyse von IDFS und OS mit klinischem Datenschnitt am 2. Juni 2023 und ei­ner medianen Nachbeobachtung von 51 Monaten sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirk­samkeit

¹ Konfidenzintervall für eine Binominal-Stichprobe mit­tels der Pearson-Clopper-Methode
² Analyse stratifiziert nach zen­tra­lem Hormonrezeptorstatus, klinischem Stadium und Art der Chemotherapie

PHRANCESCA (MO40628)

In der Studie MO40628 wurde die Sicherheit in Bezug auf einen Wechsel von intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab zu Phesgo subkutan und umgekehrt untersucht (siehe Abschnitt 4.8), mit dem primären Ziel, die Patientenpräferenz je­weils für die intravenöse oder die subkutane Ver­ab­rei­chung zu bewerten: 85 % der Patienten bevorzugten die subkutane Ver­ab­rei­chung, 13,8 % bevorzugten die intravenöse Ver­ab­rei­chung und 1,2 % hatten keine Präferenz. Insgesamt wurden 160 Patienten in diese zweiarmige, Cross-over-Studie eingeschlossen: 80 Patienten wurden randomisiert Arm A zugeteilt (3 Zyklen intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab gefolgt von 3 Zyklen Phesgo) und 80 Patienten wurden randomisiert Arm B zugeteilt (3 Zyklen Phesgo gefolgt von 3 Zyklen intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab). Bei der Primäranalyse lag die mediane Exposition für adjuvant verabreichtes Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab (sowohl intravenöse als auch subkutane Ver­ab­rei­chung) bei 11 Zyklen (Bereich: 6 bis 15).

Klinische Er­fahrung mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab bei HER2‑positivem Brustkrebs

Die klinische Er­fahrung mit intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab basiert auf Daten aus zwei ran­do­mi­sier­ten neoadjuvanten Phase‑II-Studien bei Brustkrebs im Frühstadium (eine kontrollierte), ei­ner nicht ran­do­mi­sier­ten neoadjuvanten Phase‑II-Studie, ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie im adjuvanten Setting sowie ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie und ei­ner einarmigen Phase‑II-Studie bei metastasiertem Brustkrebs. Die HER2‑Überexpression wurde in ei­nem Zentrallabor bestimmt und in den nachfolgend aufgeführten Studien definiert als Wert von 3+ in der IHC oder ei­nem Amplifikationsverhältnis von ≥ 2 in der ISH.

Brustkrebs im Frühstadium

Neoadjuvante Be­handlung

Im neoadjuvanten Setting werden der lokal fortgeschrittene und der entzündliche Brustkrebs als Hochrisikoformen eingestuft, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Bei frühem Brustkrebs sollten Tumorgröße, Grading, Hormonrezeptorstatus und Lymphknotenmetastasen für die Risikobewertung berücksichtigt werden.

Die Indikation in der neoadjuvanten Brustkrebs-Therapie basiert auf ei­ner nachgewiesenen Verbesserung der Rate der pathologischen Komplettremission sowie ei­nem Trend zur Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (disease-free survival – DFS), ohne jedoch einen Nutzen im Hinblick auf langfristige Ergebnisse wie Gesamtüberleben (overall survival – OS) oder DFS, zu untersuchen oder genau zu messen.

NEOSPHERE (WO20697)

Bei NEOSPHERE handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Phase‑II-Studie zur Untersuchung von Per­tu­zu­mab, die bei 417 erwachsenen Patientinnen mit neu diagnostiziertem, frühem, entzündlichem oder lokal fortgeschrittenem HER2‑positivem Brustkrebs (T2-4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die keine vorangegangene Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab, Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten hatten, durchgeführt wurde. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre.

Die Patienten wurden randomisiert, um ei­nes der folgenden neoadjuvanten Be­handlungsschemata über 4 Zyklen vor der Operation zu erhalten:

• Tras­tu­zu­mab plus Docetaxel

• Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel

• Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab

• Per­tu­zu­mab plus Docetaxel.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich) und Östrogenrezeptor(ER – estrogen receptor)- oder Pro­ges­te­ronrezeptor(PgR)-Positivität stratifiziert.

Per­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 840 mg gefolgt von 420 mg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 8 mg/kg gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 75 mg/m² gefolgt von 75 mg/m² oder 100 mg/m² (falls vertragen) alle 3 Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation bekamen alle Patienten 3 Zyklen 5‑Flu­oro­ura­cil (600 mg/m²), Epi­ru­bi­cin (90 mg/m²), Cy­clo­phos­pha­mid (600 mg/m²) (FEC) intravenös alle drei Wochen verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde alle drei Wochen intravenös verabreicht, um ein Be­handlungsjahr zu vervollständigen. Patienten, die vor der Operation nur Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab erhalten haben, bekamen nach der Operation sowohl FEC als auch Docetaxel.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) in der Brust (ypT0/is). Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren die klinische Ansprechrate, die Rate brusterhaltender Operationen (nur T2‑3‑Tumore), das DFS und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival – PFS). Weitere explorative pCR‑Raten beinhalteten den Lymphknotenstatus (ypT0/isN0 und ypT0N0).

Die demographischen Daten waren ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 ‑ 50 Jahre, die Mehrheit waren Weiße [71 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt 7 % der Patienten hatten entzündlichen Brustkrebs, 32 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 61 % operablen Brustkrebs. Bei et­wa der Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe war die Er­krankung Hormonrezeptor-positiv (definiert als ER‑positiv und/oder PgR‑positiv).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 5 dargestellt. Eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR‑Rate (ypT0/is) wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhielten (45,8 % ge­genüber 29 %, p‑Wert = 0,0141). Unabhängig von der verwendeten pCR‑Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse be­ob­ach­tet. Es gilt als wahrscheinlich, dass der Unterschied in der pCR‑Rate in den langfristigen Ergebnissen zu ei­nem klinisch bedeutsamen Unterschied führt, was durch einen positiven Trend im PFS (Hazard Ratio [HR] = 0,69; 95-%‑KI 0,34; 1,40) und im DFS (HR = 0,60; 95-%‑KI 0,28; 1,27) unterstützt wird.

Die pCR‑Raten und das Ausmaß des Benefits von Per­tu­zu­mab (Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel verglichen mit Patienten, die Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhalten haben) waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren (Unterschied von 6 % in der pCR‑Rate in der Brust) nied­ri­ger als in der Patientengruppe mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (Unterschied von 26,4 % in der pCR‑Rate in der Brust).
Die pCR‑Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Er­krankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen, aber die pCR‑Rate war bei Patienten höher, die Per­tu­zu­mab plus Tras­tu­zu­mab und Docetaxel erhalten haben.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te klinische Phase‑II-Studie mit 225 erwachsenen Patientinnen mit HER2‑positivem lokal fortgeschrittenem, operablem oder entzündlichem Brustkrebs (T2‑4d; Primärtumor > 2 cm im Durchmesser), die zuvor nicht mit Tras­tu­zu­mab, Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt worden waren. Patienten mit Metastasen, beidseitigem Brustkrebs, klinisch bedeutsamen kardialen Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder LVEF < 55 % wurden nicht eingeschlossen. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre. Die Patienten wurden für die Gabe von ei­nem der drei neoadjuvanten Be­handlungsschemata vor der Operation wie folgt randomisiert:

• 3 Zyklen FEC, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, alle gleichzeitig mit Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab verabreicht

• 3 Zyklen FEC allein, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel, mit Tras­tu­zu­mab und Per­tu­zu­mab gleichzeitig verabreicht

• 6 Zyklen TCH in Kombination mit Per­tu­zu­mab.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Brustkrebs-Typ (operabel, lokal fortgeschritten oder entzündlich) und ER- und/oder PgR‑Positivität stratifiziert.

Per­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 840 mg gefolgt von 420 mg alle drei Wochen intravenös verabreicht. Tras­tu­zu­mab wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle drei Wochen intravenös verabreicht. FEC (5‑Flu­oro­ura­cil [500 mg/m²], Epi­ru­bi­cin [100 mg/m²] und Cy­clo­phos­pha­mid [600 mg/m²]) wurden alle drei Wochen über 3 Zyklen intravenös verabreicht. Docetaxel wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 75 mg/m² alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht, mit der Möglichkeit, nach Ermessen des Prüfarztes auf 100 mg/m² zu erhöhen, sofern die erste Dosis gut vertragen wurde. In der mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit TCH behandelten Grup­pe wurde dage­gen Docetaxel intravenös mit 75 mg/m² (eine Erhöhung war nicht zulässig) und Car­bo­pla­tin (AUC 6) alle drei Wochen intravenös verabreicht. Nach der Operation erhielten alle Patienten Tras­tu­zu­mab bis zur Vervollständigung ei­nes Be­handlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kardiale Sicherheit während der neoadjuvanten Be­handlungsphase der Studie. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren pCR‑Rate in der Brust (ypT0/is), DFS, PFS und OS.

Die demographischen Daten waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen (das mediane Alter betrug 49 ‑ 50 Jahre, die Mehrheit waren Weiße [77 %]) und alle Patienten waren weiblich. Insgesamt hatten 6 % der Patienten entzündlichen Brustkrebs, 25 % lokal fortgeschrittenen Brustkrebs und 69 % operablen Brustkrebs. Bei et­wa der Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe war die Er­krankung ER‑positiv und/oder PgR‑positiv.

Im Vergleich zu veröffentlichten Daten zu ähnlichen Be­handlungsschemata ohne Per­tu­zu­mab wurden in allen 3 Be­handlungsarmen hohe pCR‑Raten be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 5). Unabhängig von der verwendeten pCR‑Definition wurde ein einheitliches Muster der Ergebnisse be­ob­ach­tet. Die pCR‑Raten waren in der Subgruppe der Patienten mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren nied­ri­ger (zwischen 46,2 % und 50 %) als bei den Patienten mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren (zwischen 65 % und 83,8 %).

Die pCR‑Raten waren bei Patienten mit operabler und lokal fortgeschrittener Er­krankung ähnlich. Es gab zu wenige Patienten mit entzündlichem Brustkrebs, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Tabelle 5: NEOSPHERE (WO20697) und TRYPHAENA (BO22280): Überblick zur Wirk­samkeit (Intent‑to‑Treat-Population)

FEC: 5‑Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid; TCH: Docetaxel, Car­bo­pla­tin und Tras­tu­zu­mab; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel
¹ 95-%‑KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.
² Die Be­handlung Per­tu­zu­mab + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel und Per­tu­zu­mab + Tras­tu­zu­mab wird verglichen mit Tras­tu­zu­mab + Docetaxel, während Per­tu­zu­mab + Docetaxel mit Per­tu­zu­mab + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel verglichen wird.
³ Approximatives 95-%‑KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-Methode.
⁴ p‑Wert des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, mit Simes-Korrektur für multiples Testen.
⁵ Klinisches Ansprechen ist definiert als CR oder PR der Patienten als bestes Gesamtansprechen, erhoben während der neoadjuvanten Phase (in der Primärläsion in der Brust).

BERENICE (WO29217)

BERENICE ist eine nicht ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische, multinationale Phase‑II-Studie, die bei 401 Patienten mit HER2‑positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs (mit ei­nem Durchmesser des Primärtumors von > 2 cm oder nodal-positiver Er­krankung) durchgeführt wurde.

Die Studie BERENICE schloss zwei parallele Grup­pen von Patienten ein. Patienten, bei denen eine neoadjuvante Be­handlung mit Tras­tu­zu­mab plus An­thra­zy­klin-/Taxan-basierte Chemotherapie angezeigt war, wurden vor der Operation ei­nem der beiden folgenden Be­handlungsschemata zugeordnet:

• Kohorte A – 4 Zyklen mit zweiwöchentlichem dosisintensiviertem Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid, gefolgt von 4 Zyklen mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Paclitaxel.

• Kohorte B – 4 Zyklen FEC, gefolgt von 4 Zyklen mit Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel.

Nach der Operation erhielten alle Patienten Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab alle 3 Wochen intravenös bis zur Vervollständigung ei­nes Be­handlungsjahres.

Der primäre Endpunkt der Studie BERENICE war kardiale Sicherheit während des neoadjuvanten Be­handlungszeitraums. Der primäre Endpunkt der kardialen Sicherheit, d. h. die Inzidenz von NYHA‑Klasse III/IV LVD und der Verringerung der LVEF war konsistent mit den früheren Daten aus dem neoadjuvanten Setting (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Adjuvante Be­handlung

Im adjuvanten Setting, basierend auf Daten aus der Studie APHINITY, werden HER2‑positive Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und hohem Rezidivrisiko als solche mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Er­krankung definiert.

APHINITY (BO25126)

APHINITY ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III, die bei 4 804 Patienten mit HER2‑positivem frühem Brustkrebs durchgeführt wurde, deren Primärtumor vor der Ran­do­mi­sie­rung entfernt worden war. Die Patienten erhielten randomisiert Per­tu­zu­mab oder Placebo, je­weils in Kombination mit adjuvantem Tras­tu­zu­mab und Chemotherapie. Die Prüfärzte wählten für jeden Patienten ei­nes der folgenden anthrazyklinbasierten oder nicht anthrazyklinbasierten Chemotherapieschemata aus:

• 3 oder 4 Zyklen FEC oder 5‑Flu­oro­ura­cil, Do­xo­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (FAC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

• 4 Zyklen AC oder Epi­ru­bi­cin und Cy­clo­phos­pha­mid (EC), gefolgt von 3 oder 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen mit wöchentlich Paclitaxel

• 6 Zyklen Docetaxel in Kombination mit Car­bo­pla­tin

Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 4.2) beginnend mit Tag 1 des ersten taxanhaltigen Zyklus und für insgesamt 52 Wochen (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Rezidiv, zur Rücknahme der Einverständniserklärung oder nicht beherrschbarer Toxizität. Ve­rabreicht wurden Standarddosen von 5‑Flu­oro­ura­cil, Epi­ru­bi­cin, Do­xo­ru­bi­cin, Cy­clo­phos­pha­mid, Docetaxel, Paclitaxel und Car­bo­pla­tin. Nach Beendigung der Chemotherapie erhielten die Patienten eine Strahlentherapie und/oder Hormontherapie ent­sprechend der lokalen klinischen Standards.

Primärer Endpunkt der Studie war invasiv-krankheitsfreies Überleben (invasive disease-free survival - IDFS), definiert als die Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­nes ipsilateralen lokalen oder regionären invasiven Brustkrebsrezidivs, ei­nes Fernrezidivs, ei­nes kon­tra­la­te­ralen invasiven Brustkrebses oder Tod jedweder Ursache. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte waren IDFS einschließlich sekundärem Nicht-Brustkrebs-Primärkarzinom, OS, DFS, rezidivfreies Intervall (recurrence-free interval - RFI) und fernrezidivfreies Intervall (distant recurrence-free interval - DRFI).

Die demographischen Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Be­handlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 51 Jahre und über 99 % der Patienten waren weiblich. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine nodal-positive (63 %) und/oder Hormonrezeptor-positive Er­krankung (64 %) und waren Weiße (71 %).

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 45,4 Monaten zeigte sich in der APHINITY-Studie eine 19%ige (HR = 0,81; 95-%‑KI 0,66; 1,00; p‑Wert 0,0446) Risikoreduktion für Rezidiv oder Tod bei Patienten, die aufgrund der Ran­do­mi­sie­rung Per­tu­zu­mab erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.

Die Ergebnisse der Wirk­samkeit aus der APHINITY-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 6: Gesamtwirksamkeit: Intent‑to‑Treat-Population

Abkürzungen (Tabelle 6): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; ITT: Intention-to-Treat
¹ Alle Analysen stratifiziert nach Lymphknotenstatus, Protokollversion, zen­tra­lem Hormonrezeptorstatus und adjuvantem Chemotherapieschema.
² 3‑Jahres-Rate ohne Er­eignis ab­ge­lei­tet von Kaplan-Meier Schätzungen.
³ Daten der ersten Interimsanalyse.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve invasiv-krankheitsfreies Überleben

IDFS = invasiv-krankheitsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Per­tu­zu­mab; T = Tras­tu­zu­mab.

Nach 4 Jahren lag das IDFS laut Schätzung in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Patientengruppe bei 92,3 % und in der mit Placebo behandelten Patientengruppe bei 90,6 %. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Bestimmungszeitpunkt 45,4 Monate.

Ergebnisse der Subgruppen-Analyse

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigten sich deutlichere Vorteile von Per­tu­zu­mab bei Patienten in bestimmten Grup­pen mit hohem Risiko, insbesondere bei Patienten mit nodal-positiver oder Hormonrezeptor-negativer Er­krankung (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse in den Subgruppen nach Lymphknotenstatus und Hormonrezeptorstatus¹

¹ Ergebnisse präspezifizierter Subgruppenanalysen gelten als rein deskriptiv, da für multiple Vergleiche nicht adjustiert wurde.

In der nodal-positiven Subgruppe betrug die geschätzte IDFS‑Rate nach 3 Jahren für die mit Per­tu­zu­mab behandelten Patienten 92 % und für die mit Placebo behandelten Patienten 90,2 % bzw. nach 4 Jahren 89,9 % vs. 86,7 %. In der nodal-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS‑Rate nach 3 Jahren 97,5 % vs. 98,4 % und nach 4 Jahren 96,2 % vs. 96,7 %, je­weils in der mit Per­tu­zu­mab behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe. In der Hormonrezeptor-negativen Subgruppe betrug die geschätzte IDFS‑Rate nach 3 Jahren 92,8 % vs. 91,2 % und nach 4 Jahren 91 % vs. 88,7 % in der mit Per­tu­zu­mab behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe. In der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe lag die geschätzte IDFS‑Rate nach 3 Jahren bei 94,8 % vs. 94,4 % und nach 4 Jahren bei 93 % vs. 91,6 %, je­weils in der mit Per­tu­zu­mab behandelten bzw. mit Placebo behandelten Grup­pe.

Patienten-berichtete Ergebnisse (PRO)

Die sekundären Endpunkte umfassten die Bestimmung von Patienten-berichtetem globalem Gesundheitsstatus, Rollen- und körperlicher Funktion sowie Be­handlungssymptomen, die mit­tels der Fragebogen EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) und EORTC QLQ-BR23 erfasst wurden. In den Analysen der Patienten-berichteten Ergebnisse galt eine Veränderung um 10 Punkte als klinisch relevant.

Während der Chemotherapie ergaben sich für beide Be­handlungsarme klinisch relevante Ver­än­de­run­gen bezüglich der Skalen körperliche Funktion, globaler Gesundheitsstatus und Diarrhö. Die durchschnittliche Verschlechterung der körperlichen Funktion ge­genüber Be­handlungsbeginn betrug -10,7 (95-%‑KI -11,4; -10) im Per­tu­zu­mab-Arm und -10,6 (95-%‑KI -11,4; -9,9) im Placebo-Arm. Die Verschlechterung des globalen Gesundheitsstatus betrug -11,2 (95-%‑KI -12,2; -10,2) im Per­tu­zu­mab-Arm und -10,2 (95-%‑KI -11,1; -9,2) im Placebo-Arm. Die Diarrhö-Symptomatik zeigte einen Anstieg um +22,3 (95-%‑KI 21; 23,6) im Per­tu­zu­mab-Arm vs. +9,2 (95-%‑KI 8,2; 10,2) im Placebo-Arm.

Während der anschließenden zielgerichteten Be­handlung kehrten die körperliche Funktion und der globale Gesundheitszustand in beiden Armen wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Die Diarrhö-Symptomatik kehrte im Per­tu­zu­mab-Arm nach HER2‑Therapie auf das Anfangsniveau zurück. Die Hinzunahme von Per­tu­zu­mab zu Tras­tu­zu­mab plus Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Rollenfunktion der Patienten im Verlauf der Studie.

Metastasierter Brustkrebs

Per­tu­zu­mab in Kombination mit Tras­tu­zu­mab und Docetaxel

CLEOPATRA (WO20698) ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase‑III-Studie mit 808 Patienten mit HER2‑positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, nicht resezierbarem Brustkrebs. Patienten mit klinisch relevanten kardialen Risikofak­toren wurden nicht eingeschlossen (siehe Abschnitt 4.4). Durch den Ausschluss von Patienten mit Hirnmetastasen stehen keine Daten zur Wirkung von Per­tu­zu­mab auf Hirnmetastasen zur Verfügung. Es liegen nur sehr begrenzte Daten zu Patienten mit inoperabler, lokal rezidivierender Er­krankung vor. Die Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten Placebo + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel oder Per­tu­zu­mab + Tras­tu­zu­mab + Docetaxel.

Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab wurden in der Standarddosierung im 3‑wöchigen Be­handlungsschema verabreicht. Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf des Einverständnisses zur Teilnahme oder zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab behandelt. Docetaxel wurde als intravenöse Infusion als Initialdosis von 75 mg/m² alle drei Wochen über mindestens 6 Zyklen verabreicht. Wenn die Initialdosis gut vertragen wurde, konnte die Dosis von Docetaxel nach Ermessen des Prüfarztes bis auf 100 mg/m² erhöht werden.

Der primäre Endpunkt der Studie war PFS, bewertet durch eine unabhängige Kontrolleinrichtung (Independent Review Facility - IRF) und definiert als die Zeit vom Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung bis zu Krankheitsprogression oder Tod (aus jeglichen Gründen), wenn der Tod innerhalb von 18 Wochen nach der letzten Tumorbewertung eintrat. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren OS, PFS (festgestellt durch den Prüfarzt), objektive Ansprechrate (Objective Response Rate - ORR), Dauer des Ansprechens und Zeit bis zum Fortschreiten der Symptome gemäß FACT‑B‑Fragebogen (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) zur Lebensqualität.

In jeder Be­handlungsgruppe hatte ungefähr die Hälfte der Patienten eine Hormonrezeptor-positive Er­krankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv) und ungefähr die Hälfte der Patienten in jeder Be­handlungsgruppe hatte eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten. Die meisten dieser Patienten hatten zuvor eine An­thra­zy­klin-Therapie erhalten und 11 % aller Patienten erhielten zuvor Tras­tu­zu­mab. Insgesamt hatten 43 % der Patienten aus beiden Be­handlungsgruppen zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Der mediane Ausgangswert der LVEF der Patienten betrug zu Be­handlungsbeginn in beiden Grup­pen 65 % (Bereich 50 % – 88 %).

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der CLEOPATRA-Studie sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Eine statistisch signifikante Verbesserung des durch die IRF bewerteten PFS wurde in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Grup­pe gezeigt. Die Ergebnisse des durch den Prüfarzt bewerteten PFS waren ähnlich wie die durch die IRF bewerteten PFS‑Ergebnisse.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirk­samkeit aus der CLEOPATRA-Studie

^*Primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens, Datenschnitt 13. Mai 2011.
^**Er­eignisgesteuertes finales Gesamtüberleben, Datenschnitt 11. Februar 2014.
^***Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Ba­sis ei­nes bestätigten CR oder PR gemäß RECIST.
^†Bei Patienten mit bestem Gesamtansprechen in Bezug auf CR oder PR erhoben.
^{^}Objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens basieren auf Tumordiagnosen ei­ner IRF.

In allen zuvor festgelegten Patienten-Subgruppen, einschließlich der Subgruppen, die auf den Stratifizierungsfak­toren geographische Lage und vorangegangene adjuvante/neoadjuvante Therapie oder neu aufgetretener metastasierter Brustkrebs basierten, wurden konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet (siehe Abbildung 2). Eine explorative Post‑hoc‑Analyse ergab für Patienten, die zuvor Tras­tu­zu­mab erhalten hatten (n = 88), eine Hazard Ratio des durch die IRF bewerteten PFS von 0,62 (95-%‑KI 0,35; 1,07) im Vergleich zu 0,60 (95-%‑KI 0,43; 0,83) für Patienten, die zuvor eine Therapie ohne Tras­tu­zu­mab erhalten hatten (n = 288).

Abbildung 2: Von der IRF bewertetes progressionsfreies Überleben gemäß Patienten-Subgruppe

Die ereignisgesteuerte finale OS‑Analyse wurde durchgeführt, nachdem 389 Patienten verstorben waren (221 in der mit Placebo behandelten Grup­pe und 168 in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe). Der statistisch signifikante OS‑Nutzen zu Gunsten der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe, der zuvor im Rahmen ei­ner Interimsanalyse des OS (durchgeführt ein Jahr nach der primären Analyse) be­ob­ach­tet worden war, blieb erhalten (HR = 0,68; p = 0,0002 Log-Rank-Test). Die mediane Zeit bis zum Tod lag in der mit Placebo behandelten Grup­pe bei 40,8 Monaten und in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe bei 56,5 Monaten (siehe Tabelle 8, Abbildung 3).

Eine deskriptive OS-Analyse, die zu Studienende durchgeführt wurde, nachdem 515 Patienten verstorben waren (280 in der mit Placebo behandelten Grup­pe und 235 in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe) zeigte, dass der statistisch signifikante OS-Nutzen zu Gunsten der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe über die Zeit, mit ei­ner medianen Nachbeobachtung von 99 Monaten (HR = 0,69; p < 0,0001 Log-Rank-Test; mediane Zeit bis zum Tod 40,8 Monate [mit Placebo behandelte Grup­pe] versus 57,1 Monate [mit Per­tu­zu­mab behandelte Grup­pe]), erhalten blieb. Die Überlebensrate nach 8 Jahren (Landmark-Analyse) betrug 37 % in der mit Per­tu­zu­mab behandelten Grup­pe und 23 % in der mit Placebo behandelten Grup­pe.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisgesteuerten Gesamtüberlebens

HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; Pla = Placebo; Ptz = Per­tu­zu­mab; T = Tras­tu­zu­mab; D = Docetaxel.

Zwischen den beiden Be­handlungsgruppen wurden gemäß FACT-B TOI-PFB-Bewertung keine statistisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität gefunden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Phesgo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Ergebnisse zur PK für den primären Endpunkt, C_trough von Per­tu­zu­mab in Zyklus 7 (d. h. vor der Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8), zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Per­tu­zu­mab in Phesgo (geometrisches Mittel 88,7 µg/ml) im Vergleich zu intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab (geometrisches Mittel 72,4 µg/ml) mit ei­nem Verhältnis des geometrischen Mittels von 1,22 (90-%‑KI: 1,14 ‑ 1,31). Die untere Grenze des zweiseitigen 90‑%‑Konfidenzintervalls für das Verhältnis des geometrischen Mittels von Per­tu­zu­mab in Phesgo und intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab betrug 1,14, d. h. sie war größer als die vordefinierte Grenze von 0,8.

Die Ergebnisse zur PK für den sekundären Endpunkt, C_trough von Tras­tu­zu­mab in Zyklus 7 (d. h. vor der Ver­ab­rei­chung der Dosis in Zyklus 8), zeigten die Nicht-Unterlegenheit von Tras­tu­zu­mab in Phesgo (geometrisches Mittel 57,5 µg/ml) im Vergleich zu intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab (geometrisches Mittel 43,2 µg/ml) mit ei­nem Verhältnis des geometrischen Mittels von 1,33 (90-%‑KI: 1,24 ‑ 1,43).

Resorption

Die mediane maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Per­tu­zu­mab in Phesgo und die Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion (T_max) betrugen 157 µg/ml bzw. 3,82 Tage. Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,712 und die Resorptionsrate erster Ordnung (Ka) 0,348 (1/Tag).

Der mediane Wert von C_max von Tras­tu­zu­mab in Phesgo und die T_max betrugen 114 µg/ml bzw. 3,84 Tage. Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug die absolute Bioverfügbarkeit 0,771 und die Ka 0,404 (1/Tag).

Verteilung

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug das Verteilungsvolumen des zen­tra­len Kompartiments (V_c) von Per­tu­zu­mab in Phesgo beim typischen Patienten 2,77 Liter.

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK betrug das V_c von subkutan verabreichtem Tras­tu­zu­mab beim typischen Patienten 2,91 Liter.

Biotransformation

Der Metabolismus von Phesgo wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden haupt­säch­lich katabolisch ausgeschieden.

Elimination

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK lag die Clearance von Per­tu­zu­mab in Phesgo bei 0,163 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) bei et­wa 24,3 Tagen.

Basierend auf der Analyse zur Populations-PK lag die Clearance von Tras­tu­zu­mab in Phesgo bei 0,111 l/Tag. Es wird geschätzt, dass Tras­tu­zu­mab Kon­zen­tra­tio­nen von < 1 μg/ml (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten C_min,ss oder et­wa 97 % Auswaschung) bei mindestens 95 % der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis erreicht werden.

Ältere Patienten

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei älteren Patienten durchgeführt.

In Analysen zur Populations-PK von Per­tu­zu­mab in Phesgo und intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab wurde festgestellt, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Per­tu­zu­mab hat.

In Analysen zur Populations-PK von subkutan verabreichtem oder intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab zeigte sich, dass das Alter keinen Einfluss auf die Disposition von Tras­tu­zu­mab hat.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Phesgo bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt.

In Analysen zur Populations-PK von Per­tu­zu­mab in Phesgo und intravenös verabreichtem Per­tu­zu­mab wurde gezeigt, dass Nie­ren­funk­ti­ons­be­ein­träch­ti­gun­gen die Per­tu­zu­mab-Exposition nicht beeinflussen; allerdings waren in die Analysen zur Populations-PK nur begrenzte Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung eingeschlossen.

Analysen zur Populations-PK von subkutan verabreichtem und intravenös verabreichtem Tras­tu­zu­mab ergaben, dass Nie­ren­funk­ti­ons­be­ein­träch­ti­gun­gen die Tras­tu­zu­mab-Disposition nicht beeinflussen.

Beeinträchtigung der Le­ber

Bei Patienten mit ei­ner Beeinträchtigung der Le­ber wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt. Basierend auf Analysen zur Populations-PK von Per­tu­zu­mab in Phesgo wurde gezeigt, dass eine leichte Beeinträchtigung der Le­ber die Per­tu­zu­mab-Exposition nicht beeinflusst. Allerdings wurden nur begrenzte Daten von Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Le­ber in die Analysen zur Populations-PK einbezogen. IgG1-Moleküle wie Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab werden durch weit verbreitete proteolytische En­zy­me, die nicht auf Le­bergewebe be­schränkt sind, katabolisiert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion eine Auswirkung auf die Elimination von Per­tu­zu­mab und Tras­tu­zu­mab haben.

Mit der Kombination von subkutan verabreichtem Per­tu­zu­mab, subkutan verabreichtem Tras­tu­zu­mab und subkutaner Vorhyaluronidase al­fa wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Per­tu­zu­mab

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von Per­tu­zu­mab auf die Fertilität durchgeführt. Aus der Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Cynomolgus-Affen kön­nen keine endgültigen Schlüsse in Bezug auf unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane gezogen werden.

Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei trächtigen Cynomolgus-Affen (zwischen dem 19. und 50. Gestationstag) mit Initialdosen von 30 mg/kg bis 150 mg/kg, gefolgt von 10 mg/kg bis 100 mg/kg alle zwei Wochen, durchgeführt. Diese Dosierungen führten zu klinisch relevanten Plasmaspiegeln (basierend auf C_max‑Werten), die 2,5- bis 20-mal höher als bei der empfohlenen menschlichen subkutanen Dosis waren. Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Per­tu­zu­mab war zwischen dem 19. und 50. Gestationstag (Phase der Organogenese) em­bryotoxisch, wobei es zwischen dem 25. und 70. Gestationstag zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg em­bryofötaler Todesfälle kam. Bei trächtigen weib­li­chen Affen, die alle zwei Wochen Per­tu­zu­mab in Dosen von entweder 10, 30 oder 100 mg/kg erhielten (4- bis 35-mal höher als die empfohlene menschliche Dosis basierend auf C_max), lag die Inzidenz em­bryofötaler Verluste bei 33, 50 und 85 %. Bei Kaiserschnitt am 100. Gestationstag wurden Oligohydramnie, ein verringertes relatives Lungen- und Nierengewicht und mikroskopische Nachweise renaler Hypoplasie, konsistent zu verzögerter renaler Entwicklung, in allen Dosisgruppen von Per­tu­zu­mab identifiziert. Zusätzlich und konsistent mit fötalen Wachstumshemmungen als Folge ei­ner Oligohydramnie wurden Lungenhypoplasien (1 von 6 in der 30‑mg/kg- und 1 von 2 in der 100‑mg/kg-Grup­pe), ven­trikuläre Septumdefekte (1 von 6 in der 30‑mg/kg-Grup­pe), dünne Ventrikelwand (1 von 2 in der 100‑mg/kg-Grup­pe) und klei­nere Skelettfehlbildungen (äußerlich – 3 von 6 in der 30‑mg/kg-Grup­pe) be­ob­ach­tet. Bei den Nachkommen aller Be­handlungsgruppen wurde eine Per­tu­zu­mab-Exposition berichtet, mit Serumspiegeln zwischen 29 % und 40 % der maternalen Serumspiegel am 100. Gestationstag.

Subkutanes Per­tu­zu­mab (250 mg/kg/Woche für 4 Wochen) und intravenös verabreichtes Per­tu­zu­mab (bis zu 150 mg/kg wöchentlich für bis zu 26 Wochen) wurde von Cynomolgus-Affen (bindende Spezies [Per­tu­zu­mab bindet an Cynomolgus-Affen Re­zep­tor­en]) mit Ausnahme der Entwicklung von Diarrhö gut vertragen. Bei intravenösen Per­tu­zu­mab-Dosen von 15 mg/kg und mehr wurde intermittierende, leichte, behandlungsbedingte Diarrhö festgestellt. Bei ei­nem Teil der Affen führte eine langzeitige Ver­ab­rei­chung (26 wöchentliche Dosen) zu Episoden schwerer sekretorischer Diarrhö. Die Diarrhö wurde durch unterstützende Maßnahmen, einschließlich intravenöser Flüs­sig­keitsersatztherapie, erfolgreich behandelt (Ausnahme ein eingeschläfertes Tier, Dosis 50 mg/kg).

Tras­tu­zu­mab

Repro­duktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit intravenöser Gabe von Dosierungen bis zum 16‑fachen der hu­manen Erhaltungsdosis von Tras­tu­zu­mab in der Phesgo 600 mg Darreichungsform durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus. Tras­tu­zu­mab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine aku­te Toxizität oder Toxizität bei wiederholter Dosierung und Studien zur Teratogenität, weib­li­chen Fertilität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Repro­duktionstoxizität. Tras­tu­zu­mab ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Tre­ha­lo­se, ei­nem wesentlichen Hilfsstoff der Darreichungsform, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Tras­tu­zu­mab und zu sei­nem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die intravenös verabreichtes Tras­tu­zu­mab in Dosierungen bis zum 16‑fachen der Erhaltungsdosis von Tras­tu­zu­mab in der Phesgo 600 mg subkutan Darreichungsform beim Men­schen erhielten, zeigte, dass Tras­tu­zu­mab in die Milch post partum übertritt. Die Exposition ge­genüber Tras­tu­zu­mab in utero und das Vorhandensein von Tras­tu­zu­mab im Serum von neugeborenen Affen war nicht mit nach­tei­li­gen Auswirkungen auf ihr Wachstum oder ihre Entwicklung von der Geburt bis zum Alter von ei­nem Monat verbunden.

Hya­lu­ro­ni­da­se

Hya­lu­ro­ni­da­se ist in den meisten Ge­we­ben des menschlichen Körpers enthalten. Präklinische Daten zur re­kom­bi­nanten hu­manen Hya­lu­ro­ni­da­se lassen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe und mit pharmakologischen Endpunkten zur Sicherheit, keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Repro­duktionstoxizität mit Vorhyaluronidase al­fa ergaben bei hoher systemischer Exposition em­bryofötale Toxizität bei Mäusen, zeigten aber kein teratogenes Potenzial.

Mit der subkutanen Formulierung von Tras­tu­zu­mab wurde eine Einzeldosisstudie an Ka­nin­chen und eine 13‑wöchige Mehrfachdosis-Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Studie an Ka­nin­chen wurde speziell durchgeführt, um lokale Verträglichkeitsaspekte zu untersuchen. Die 13‑wöchige Studie wurde durchgeführt, um zu bestätigen, dass der Wechsel zur subkutanen Art der Anwendung und die Anwendung des Be­stand­teils Vorhyaluronidase al­fa keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von Tras­tu­zu­mab haben. Die subkutane Formulierung von Tras­tu­zu­mab wurde lokal und systemisch gut vertragen.

Vorhyaluronidase al­fa
His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Sac­cha­ro­se
Me­thio­nin
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Phesgo ist eine gebrauchsfertige Lö­sung, die nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt oder ver­dünnt werden darf.

18 Monate

Nach Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimit­tel 28 Tage bei 2 °C ‑ 8 °C geschützt vor Licht und 24 Stunden (kumulative Zeit in der Durchstechflasche und der Spritze) bei Zimmertemperatur (max. 30 °C) und diffusem Tageslicht physikalisch und chemisch stabil.

Da Phesgo keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimit­tel aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Falls das Arzneimit­tel nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Ve­rantwortlichkeit des Anwenders und dürfen 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Zu­be­reitung der Spritze wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Phesgo 600 mg/600 mg In­jektionslösung

Eine Packung mit ei­ner 15‑ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas Typ I verschlossen mit ei­nem Fluorharzfilm-be­schich­tetem Gum­mistopfen enthält 10 ml Lö­sung mit 600 mg Per­tu­zu­mab und 600 mg Tras­tu­zu­mab.
Der Stopfen ist mit ei­nem Alu­mi­ni­umverschluss mit oranger Flip‑off-Kappe aus Kunststoff verschlossen.

Phesgo 1 200 mg/600 mg In­jektionslösung

Eine Packung mit ei­ner 20‑ml-Durchstechflasche aus Borosilikatglas Typ I verschlossen mit ei­nem Fluorharzfilm-be­schich­tetem Gum­mistopfen enthält 15 ml Lö­sung mit 1 200 mg Per­tu­zu­mab und 600 mg Tras­tu­zu­mab.
Der Stopfen ist mit ei­nem Alu­mi­ni­umverschluss mit grü­ner (Far­be Cool Green) Flip‑off-Kappe aus Kunststoff verschlossen.

Phesgo sollte vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Werden Partikel oder Verfärbungen festgestellt, ist die Durchstechflasche gemäß lokaler Richtlinien zu entsorgen.

Durchstechflasche nicht schüt­teln.

Um Phesgo Lö­sung aus der Durchstechflasche aufzuziehen und subkutan zu injizieren, werden eine Spritze, eine Transfernadel und eine In­jektionsnadel benötigt. Phesgo kann mit hypodermischen In­jektionsnadeln mit Gauge-Größen von 25G bis 27G und Längen von 3/8" (10 mm) bis 5/8" (16 mm) injiziert werden. Phesgo ist kompatibel mit Edelstahl, Polypropylen, Polycar­bo­nat, Poly­ethy­len, Poly­ur­ethan, Poly­vi­nyl­chlo­rid und flu­oriertem Ethylen-Polypropylen.

Da Phesgo keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimit­tel aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, sollte die Vorbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Nachdem die Lö­sung mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen wurde wird empfohlen, die Nadel, die für das Aufziehen verwendet wurde, durch eine Verschlusskappe für die Spritze zu ersetzen, um das Austrocknen der Lö­sung in der Spritze und eine Beeinträchtigung der Qualität des Arzneimit­tels zu verhindern. Die Spritze mit dem Abziehaufkleber kennzeichnen. Die hypodermische In­jektionsnadel darf erst unmit­telbar vor der Anwendung auf die Spritze aufgesetzt werden und es muss eine Volumenanpassung auf 15 ml bei Verwendung von Phesgo 1 200 mg/600 mg oder auf 10 ml bei Verwendung von Phesgo 600 mg/600 mg erfolgen.

Phesgo ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.