Trimbow® 172 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit ei­ner Kombination aus ei­nem langwirksamen Beta‑2-Agonisten und ei­nem hochdosierten inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid nicht aus­reichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.
Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.

Die Patienten sind anzuweisen, Trimbow jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben.

Falls in dem Zeitraum zwischen zwei Dosen Symptome auftreten, sollte zur sofortigen Linderung ein inhalativer, kurzwirksamer Beta‑2‑Agonist an­ge­wendet werden.

Bei der Wahl der Stär­ke von Trimbow (87/5/9 Mi­kro­gramm oder 172/5/9 Mi­kro­gramm) für die Anfangsdosis sind der Schweregrad der Er­krankung und die vorherige Asthmatherapie einschließlich der Dosis der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (ICS) des Patienten sowie die aktuelle Kontrolle der Asthmasymptome und das Risiko für zukünftige Exazerbationen zu berücksichtigen.

Schrittweise Dosisreduktion

Die Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt neu beurteilt werden, damit ihre Dosen von Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium optimal bleiben und nur auf ärztliche Anweisung geändert werden. Die Dosen sollten auf die geringsten Dosen titriert werden, mit denen eine wirksame Kontrolle der Asthmasymptome aufrechterhalten werden kann.

Es liegen keine Daten zur Wirkung der schrittweise Reduktion von der hohen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Stär­ke (Trimbow 172/5/9 Mi­kro­gramm) auf die mittlere Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Stär­ke (Trimbow 87/5/9 Mi­kro­gramm) vor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 50 bis < 80 ml/min/1,73 m²) bis mit­tel­schwe­rer (GFR ≥ 30 bis < 50 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann Trimbow in der empfohlenen Dosis an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit schwerer (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) sollte, insbesondere wenn diese mit ei­ner starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (klassifiziert als vorliegende Child-Pugh-Klasse C) vor. Das Arzneimit­tel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges me­di­zi­ni­sches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig an­ge­wendet wird, und auch regelmäßig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen (siehe „Hinweise zur Anwendung“ weiter unten). Der Patient sollte angewiesen werden, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Pa­ckungs­bei­lage beschrieben, zu befolgen.

Dieses Arzneimit­tel ist auf der Rückseite des Inhalators mit ei­nem Dosiszähler ausgestattet, der anzeigt, wie viele Sprüh­stö­ße noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, wird ein Sprühstoß der Lö­sung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.
Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosiszähler weiterzählt.

Hinweise zur Anwendung

Vorbereiten des Inhalators
Vor der ersten Anwendung des Inhalators soll der Patient einen Sprühstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitung soll der Dosiszähler der Druckbehältnisse mit 60 bzw. 120 Hüben die Zahlen 61 bzw. 121 anzeigen. Nach der Vorbereitung soll der Dosiszähler die Zahlen 60 bzw. 120 anzeigen.

Anwenden des Inhalators
Der Patient soll bei der Inhalation aus dem Inhalator stehen oder aufrecht sitzen. Die nachfolgenden Schritte sollen eingehalten werden:
WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:
1. Der Patient soll die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2. Der Patient soll langsam und so tief wie möglich ausatmen, um die Lunge zu leeren.
3. Der Patient soll den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beißen. Die Lippen sollten dann das Mundstück umschließen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.
4. Gleichzeitig soll der Patient langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefüllt ist (dies sollte et­wa 4‑5 Sekunden dauern). Unmit­telbar nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, soll er fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoß freizusetzen.
5. Der Patient soll dann den Atem so lange wie ohne Mühe möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Er soll nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
6. Anschließend soll der Patient den Dosiszähler überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser ent­sprechend heruntergezählt hat.

Um den zweiten Sprühstoß zu inhalieren, soll der Patient den Inhalator et­wa 30 Sekunden weiterhin senkrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.

Sollte nach der Inhalation ein fei­ner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Nach der Anwendung soll der Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstück verschließen und den Dosiszähler überprüfen.

Nach der Inhalation soll der Patient mit Was­ser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne es zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ersetzen des Inhalators
Der Patient soll darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler die Zahl „20“ anzeigt. Er soll den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Zähler den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Men­ge dann möglicherweise nicht mehr aus­reicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen
Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.

Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, kön­nen den AeroChamber-Plus-Spacer verwenden, der gemäß der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Sie sollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimit­tels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendung des AeroChamber Plus-Spacer erreichen, indem er direkt nach Abgeben des Sprühstoßes einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alterna­tiv kön­nen die Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstoßes einfach (durch den Mund) ein- und ausatmen, um so das Arzneimit­tel aufzunehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Reinigung
Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit ei­nem tro­ckenen Tuch abwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Was­ser oder andere Flüs­sig­keiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Nicht zur Akuttherapie

Dieses Arzneimit­tel ist nicht angezeigt zur Be­handlung aku­ter Episoden von Bronchospasmen oder bei ei­ner aku­ten Verschlimmerung der Er­krankung (d. h. als Notfallmedikation).

Über­emp­find­lich­keit

Nach der Anwendung ist von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Haut­aus­schlag muss die Be­handlung unverzüglich beendet und eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Es kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmit­telbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Die Be­handlung sollte umgehend beendet, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Er­krankung

Es wird empfohlen, die Be­handlung nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Be­handlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Be­handlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche oder zunehmende Verschlechterung der Symptome ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient soll dringend ärztlich untersucht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Aufgrund der Anwesenheit ei­nes langwirksamen Beta‑2‑Agonisten und ei­nes langwirksamen Muskarin-Antagonisten sollte Trimbow bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere atrioven­trikulärer Block dritten Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien (beschleunigter und/oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag einschließlich Vor­hof­flim­mern), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere aku­ter Myo­kard­infarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefäßerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.
Vorsicht ist außerdem geboten bei der Be­handlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 450 Millisekunden bei Männern bzw. > 470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimit­tel hervorgerufen worden sein kann. Patienten, bei denen die beschriebenen kardiovaskulären Er­krankungen diagnostiziert wurden, waren von klinischen Studien mit Trimbow ausgeschlossen. Die begrenzten Daten zu asthmatischen Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen oder Risikofak­toren deuten darauf hin, dass bei diesen Patienten auch das Risiko für Nebenwirkungen wie lokale Pilz­in­fek­tio­nen oder Dys­pho­nie erhöht ist (siehe Abschnitt 4.2).

Bei ei­ner Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen darauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr an­ge­wendet wird.

Vorsicht ist außerdem geboten bei der Be­handlung von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie.

Systemische Kor­ti­ko­ste­roid-Wirkungen

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, besonders wenn das Arzneimit­tel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbow ent­spricht ei­ner hohen Dosis ei­nes inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids; zudem treten diese Wirkungen viel weni­ger wahrscheinlich auf als mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmäßig kontrolliert wird, und das inhalative Kor­ti­ko­ste­roid auf die geringste Dosis re­du­ziert wird, mit der eine wirksame Asthmakontrolle aufrechterhalten werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Trimbow sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose und bei Patienten mit Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hypokaliämie

Durch eine Therapie mit ei­nem Beta-2-Agonisten kann eine potenziell schwerwiegende Hypokaliämie hervorgerufen werden. Dies kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen. Bei Patienten mit schwerer Er­krankung ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln verstärkt werden, die ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5).
Vorsicht ist auch geboten, wenn mehrere Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie an­ge­wendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Hyper­gly­kä­mie

Die Inhalation von Formoterol kann zu ei­ner Erhöhung des Blutglukosespiegels führen. Daher ist bei Patienten mit Diabetes während der Be­handlung der Blutglukosespiegel gemäß den geltenden Leitlinien zu überwachen.

Anticho­linerge Wirkung

Glycopyrronium ist bei Patienten mit Eng­win­kel­glau­kom, Prostatahyperplasie oder Harnverhalt mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms aufgeklärt und angewiesen werden, die Be­handlung zu beenden und sofort ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie ei­nes dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.
Zudem wird die langfristige gemeinsame Anwendung mit anderen Anticho­linergika-haltigen Arzneimit­teln angesichts der anticho­linergen Wirkung von Glycopyrronium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, einschließlich Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, vor allem wenn diese mit ei­ner starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, sollte Trimbow nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.

Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung sollte Trimbow nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.

Prävention von Infektionen des Mund- und Rachenraums

Um das Risiko ei­ner Can­di­da-Infektion des Mund- und Rachenraums zu vermindern, sollten die Patienten angewiesen werden, nach jeder Inhalation mit Was­ser den Mund auszuspülen oder zu gurgeln, ohne es zu schlucken, oder sich die Zähne zu putzen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Schrittweise Dosisreduktion

Die Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt neu beurteilt werden, damit ihre Dosen von Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium optimal bleiben und nur auf ärztliche Anweisung geändert werden. Die Dosen sollten auf die geringsten Dosen titriert werden, mit denen eine wirksame Kontrolle der Asthmasymptome aufrechterhalten werden kann.

Es liegen keine Daten zur Wirkung der schrittweisen Reduktion von der hohen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Stär­ke (Trimbow 172/5/9 Mi­kro­gramm) auf die mittlere Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Stär­ke (Trimbow 87/5/9 Mi­kro­gramm) vor (siehe Abschnitt 4.2).

Etha­nolgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält 8,856 mg Etha­nol pro Sprühstoß, ent­sprechend 17,712 mg pro zwei Sprüh­stö­ße. Es be­steht die theoretische Möglichkeit ei­ner Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol erhalten.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da Glycopyrronium haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen der Hemmung des or­ganischen Katio­nentransports (mit Ci­me­ti­din als Hem­mer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC_0‑t) um 16 % und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20 %, die auf die gleichzeitige Anwendung von Ci­me­ti­din zurückzuführen waren.

Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimit­tel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In Bezug auf Formoterol
Nicht kardioselektive Betablocker (einschließlich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimit­teln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimit­teln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich kön­nen L‑Dopa, L‑Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta-2‑Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, einschließlich Arzneimit­teln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.

Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen erhalten, be­steht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2‑Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

In Bezug auf Glycopyrronium
Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticho­linergika-haltigen Arzneimit­teln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung des Treibmit­tels Nor­flu­ran (HFA134a) beim Men­schen während der Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine Er­fahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. In tierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die repro­duktive Funktion und die em­bryofe­tale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestellt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass Glukokortikoide die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-Sympathomimetika wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.

Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Men­gen erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.

Wenn eine Be­handlung während der Schwangerschaft erforderlich ist, sollte die geringste wirksame Dosis an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Men­schen während der Stillzeit vor.

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschließlich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen. Anticho­linergika wie Glycopyrronium kön­nen die Laktation möglicherweise unterdrücken.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Trimbow zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Trimbow hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit COPD oder Asthma sind Dys­pho­nie (0,3 % bzw. 1,5 %) und orale Candidose (0,8 % bzw. 0,3 %), die üblicherweise unter inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auftreten kön­nen; Mus­kel­krämpfe (0,4 % bzw. 0,2 %), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2‑Agonisten zurückgeführt werden kön­nen; und Mundtro­ckenheit (0,4 % bzw. 0,5 %), eine typische Wirkung von Anticho­linergika.
Bei Asthmapatienten treten die unerwünschten Wirkungen in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Therapie tendenziell ge­häuft auf und werden bei längerer Anwendung (nach 6 Monaten Be­handlung) seltener.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol/Glycopyrronium, die im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen aufgetreten sind, sowie Nebenwirkungen, die für die auf dem Markt erhältlichen Einzelkomponenten bekannt sind, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit gelistet.
Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

¹ Nebenwirkungen, die bei mindestens ei­nem der Einzelwirkstoffe in der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels“ aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht be­ob­ach­tet wurden.

Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Pneumonie, orale Pilz­in­fek­tio­nen, Pilz­in­fektion der unteren Atemwege, Dys­pho­nie, Rachenreizung, Hyper­gly­kä­mie, psy­chi­atrische Er­krankungen, Kortisol ernied­rigt, verschwommenes Sehen.

Formoterol
Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie, Tremor, Palpitationen, Mus­kel­krämpfe, QT im Elek­tro­kar­dio­gramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck ernied­rigt, Vor­hof­flim­mern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ven­trikuläre Ex­tra­sys­to­len, Knotenrhythmus.

Glycopyrronium
Glaukom, Vor­hof­flim­mern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtro­ckenheit, Zahnkaries, Dys­urie, Harnretention, Harn­wegs­in­fektion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome der pharmakologischen Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei ei­ner Überdosierung anderer Beta-2‑Agonisten oder Anticho­linergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle ei­ner Überdosierung sind die Symptome des Patienten zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Überwachung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticho­linergika, einschl. Dreifachkombinationen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. ATC-Code: R03AL09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Trimbow enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Formoterol und Glycopyrronium (BDP/FF/G) in ei­ner Lö­sungszubereitung, die in ei­nem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit ei­nem medianen massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und ei­ner gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel klei­ner als Partikel in Zu­be­reitungen ohne extrafeine Partikelgröße. Im Fall von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat führt dies zu ei­ner stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Formulierung von Trimbow ent­sprechen 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner Formulierung ohne extrafeine Partikel).

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atem­wegs­er­krankungen eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Re­zep­tor­en im Zytoplasma, was zu ei­ner verstärkten Transkription von Genen führt, die für anti­in­flam­ma­to­rische Pro­te­ine kodieren.

Formoterol
Formoterol ist ein selektiver Beta-2‑adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1‑3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe ei­ner Einzeldosis 12 Stunden lang an.

Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticho­linergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf ei­ner Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Ace­tylcho­lin auf die Zel­len der glatten Atemwegsmuskulatur und der da­raus folgenden Weitung der Atemwege. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4‑fach größere Selektivität für hu­mane M3‑Re­zep­tor­en im Vergleich zum hu­manen M2‑Rezeptor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zu Asthma umfasste zwei ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, aktiv kontrollierte Studien mit ei­ner Dauer von 52 Wochen. Eine Studie wurde mit ei­nem ICS mittlerer Dosisstärke (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN) und die andere mit ei­nem ICS hoher Dosisstärke (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) durchgeführt.

Beide Studien wurden an erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostiziertem Asthma durchgeführt, welches unter dualer Erhaltungstherapie mit ei­ner mit­tel- (TRIMARAN) oder hochdosierten (TRIGGER) ICS/LABA-Kombination nicht kontrolliert war (ACQ‑7-Score ≥ 1,5). Um in die Studie aufgenommen werden zu kön­nen, mussten die Patienten im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation gehabt haben, die eine Be­handlung mit systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder einen Besuch in der Notaufnahme oder eine Hospitalisierung erfordert hatte.

In der TRIMARAN-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 87/5/9 (n = 579) mit zwei zweimal täglichen Dosen ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (BDP) und Formoterol (FF) 100/6 Mi­kro­gramm (abgegebene Dosis von 84,6/5,0) verglichen (n = 576). In der TRIGGER-Studie wurden zwei zweimal tägliche Dosen von BDP/FF/G 172/5/9 (n = 573) mit zwei zweimal täglichen Dosen ei­ner Fixkombination aus BDP und FF 200/6 Mi­kro­gramm allein (abgegebene Dosis 177,7/5,1) (n = 576) oder zusätzlich zu zwei einmal täglichen Dosen von Tio­tro­pi­um 2,5 Mi­kro­gramm (n = 288) in ei­nem unverblindeten Be­handlungsarm mit freier Dreifachkombination verglichen.

Hauptziel der Studien war der Nachweis der Überlegenheit von BDP/FF/G 87/5/9 oder BDP/FF/G 172/5/9 (zweimal täglich zwei Inhalationen) ge­genüber der ent­sprechenden dualen Fixkombination (mit­tel- oder hochdosierte ICS/LABA-Kombination) hinsichtlich der koprimären Endpunkte (Veränderung der Prä-Dosis-FEV₁ in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert und Häufigkeit mit­tel­schwe­rer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen).

Die TRIGGER-Studie verfügte nicht über die aus­reichende Teststärke, um die Wirk­samkeit von BDP/FF/G 172/5/9 und BDP/FF + Tio­tro­pi­um 2,5 Mi­kro­gramm zu verglei­chen. In Tabelle 1 sind deskriptive Ergebnisse aufgeführt.

Das mediane Alter der in den beiden Zulassungsstudien aufgenommenen Patienten betrug 54 Jahre. Weni­ger als 20 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt und ca. 60 % der Patienten waren weiblich. Während der Studie wendeten circa 16 % (TRIMARAN) und 23 % (TRIGGER) der Patienten den AeroChamberPlus‑Spacer an.

Reduktion von Asthma-Exazerbationen
In der TRIMARAN-Studie verringerte BDP/FF/G 87/5/9 im Vergleich zur Fixkombination BDP/FF 100/6 Mi­kro­gramm signifikant die Häufigkeit mit­tel­schwe­rer/schwerer Exazerbationen (adjustiertes Ratenverhältnis 0,846, 95%‑KI: 0,725; 0,987).

In der TRIGGER-Studie verringerte BDP/FF/G 172/5/9 die Häufigkeit mit­tel­schwe­rer/schwerer Exazerbationen ebenfalls stärker als die Fixkombination aus BDP/FF 200/6 Mi­kro­gramm, auch wenn dieser Effekt statistisch nicht signifikant war (adjustiertes Ratenverhältnis 0,880, 95%‑KI: 0,751; 1,030; p = 0,11). Aufgrund der hierarchischen Teststrategie resultieren alle Wirk­samkeitsendpunkte der TRIGGER-Studie und die vordefinierte Analyse schwerer Exazerbationen (gepoolte Daten aus den Studien TRIMARAN und TRIGGER) ausschließlich in nominalen p‑Werten (Tabelle 1).

Die Daten der Studien TRIMARAN und TRIGGER deuten darauf hin, dass die Zeit bis zur ersten mit­tel­schwe­ren/schweren Exazerbation (sekundärer Endpunkt) im Be­handlungsarm unter der Dreifachkombination im Vergleich zur ent­sprechenden Zweifachkombination verlängert war.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
In beiden Studien verbesserten BDP/FF/G 87/5/9 und BDP/FF/G 172/5/9 nach 26 Be­handlungswochen im Vergleich zu ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol 100/6 Mi­kro­gramm bzw. 200/6 Mi­kro­gramm die Lungenfunktionsparameter Prä-Dosis FEV₁ (koprimärer Endpunkt), Peak_0-3h FEV₁ und Morgen-PEF (exspiratorischer Spitzenfluss) (sekundäre Schlüsselendpunkte). Alle Verbesserungen waren statistisch signifikant (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 – Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

Die koprimären Endpunkte (Prä-Dosis-FEV₁ in Woche 26 und Häufigkeit mit­tel­schwe­rer und schwerer Exazerbationen über 52 Wochen) und die sekundären Schlüsselendpunkte (Peak_0-3h-FEV₁ in Woche 26, Morgen-PEF über 26 Wochen und Häufigkeit schwerer Exazerbationen [Analyse gepoolter Daten aus TRIMARAN und TRIGGER] über 52 Wochen) waren Teil der geschlossenen, konfirmatorischen Step-Down-Teststrategie und daher auf Multiplizität geprüft.

Da der Überlegenheitstest ei­nes der koprimären Endpunkte der TRIGGER-Studie keine statistische Signifikanz erreichte, werden die Ergebnisse für die Wirk­samkeitsendpunkte und die Häufigkeit schwerer Exazerbationen in der TRIGGER-Studie (Analyse gepoolter Daten) zu beschreibenden Zwecken als nominale p‑Werte angegeben.

Da die TRIGGER-Studie keine aus­reichende Teststärke hatte, um die Wirk­samkeit von BDP/FF/G 172/5/9 und BDP/FF 177,7/5,1 plus Tio­tro­pi­um 2,5 zu verglei­chen, ist ungeklärt, ob die be­ob­ach­teten Unterschiede wahr oder zufallsbedingt sind.

n. a = nicht anwendbar
n. s. = statistisch nicht signifikant
¹ = Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (BDP) und For­mo­te­rol­fu­ma­rat (FF)
² = unverblindete Grup­pe mit freier Kombination
* = nominale p-Werte

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Asthma ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Trimbow – Fixe Kombination

Die systemische Exposition ge­genüber Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in ei­ner pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis Trimbow (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mi­kro­gramm ei­ner nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stär­ke von Glycopyrronium) mit ei­ner Einzeldosis der freien Kombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mi­kro­gramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mi­kro­gramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkon­zentration und die systemische Exposition ge­genüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (Beclometason‑17‑monopro­pio­nat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkon­zentration nach Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Ver­ab­rei­chung von Trimbow geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirk­stof­fen von Trimbow verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach ei­ner Einzeldosis der freien Kombination und nach ei­ner Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol bzw. Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmit­telbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist.
Die Dosisproportionalität der systemischen und der Lungenexposition ge­genüber Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wurde in ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden mit nicht auf dem Markt erhältlichen Trimbow-Zu­be­reitungen geprüft, die das Zweifache der zugelassenen Stär­ke von Glycopyrronium (an­ge­wendet als abge­mes­sene Dosis) enthielten. Die Studie verglich Daten, die nach der Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 200/6/25 Mi­kro­gramm oder ei­ner Einzeldosis (4 Inhalationen) Trimbow 100/6/25 Mi­kro­gramm (beides nicht auf dem Markt erhältliche Zu­be­reitungen, die das Zweifache der zugelassenen Stär­ke von Glycopyrronium enthielten) erfasst wurden. Die Be­handlung mit Trimbow 200/6/25 Mi­kro­gramm führte zu ei­ner doppelt so hohen systemischen und Lungenexposition ge­genüber Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nes wichtigsten aktiven Metaboliten (Beclometason-17‑monopro­pio­nat) im Vergleich zu Trimbow 100/6/25 Mi­kro­gramm, was mit den un­ter­schied­lichen Stär­ken der zwei Zu­be­reitungen übereinstimmt. Die systemische und Lungenexposition ge­genüber Glycopyrronium und Formoterol nach den zwei Be­handlungen war vergleichbar, obwohl eine hohe Variabilität für die C_max von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid be­ob­ach­tet wurde.

Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason‑17‑monopro­pio­nat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten, Asthma-Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.

Auswirkung ei­nes Spacers
Bei Asthma-Patienten erhöhte die Anwendung von Trimbow mit ei­nem AeroChamber-Plus-Spacer die Lungendeposition von Beclometason‑17‑monopro­pio­nat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkon­zentration um 7 %, 23 % bzw. 34 % erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC_0‑t) war geringfügig re­du­ziert für Beclometason‑17‑monopro­pio­nat (um 34 %) und Formoterol (um 30 %), während sie für Glycopyrronium um 36 % erhöht war. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die systemische Exposition (AUC_0-t) ge­genüber Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, dessen Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat und ge­genüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition ge­genüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m²) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5‑Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Men­ge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe ei­nes pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition ge­genüber den Wirk­stof­fen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m²) in ei­nem Bereich von ungefähr dem 2,5‑Fachen der Exposition bei ei­nem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Es­te­ra­sen zum aktiven Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason‑17‑monopro­pio­nat mit­tels Es­te­ra­sen, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und der gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason‑17‑monopro­pio­nat dazu, dass 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % der nominalen Dosis für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. 62 % für Beclometason‑17‑monopro­pio­nat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit ei­nem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 l) und ei­ner größeren Ge­we­beverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt in ei­nem mittleren Bereich.

Elimination
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und 2,7 Stunden für Beclometason‑17‑monopro­pio­nat.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat allerdings sehr rasch über Es­te­ra­sen, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, der Lunge und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason‑21‑monopro­pio­nat, Beclometason‑17‑monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat verändert.

Formoterol

Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe ei­nes Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % des geschluckten An­teils werden aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkon­zentrationen des unveränderten Wirk­stoffs liegen innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61‑64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2‑3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mi­kro­gramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation
Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Konjugation an der phenolischen 2'‑Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O‑Deme­thylierung von Formoterol beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Formoterol die CYP450-En­zy­me nicht.

Elimination
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator im Dosisbereich von 12‑96 Mi­kro­gramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8 % der Dosis unverändert und insgesamt 25 % der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 Mi­kro­gramm bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde eine mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten et­wa 40 % bzw. 60 % des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirk­stoffs aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mi­kro­gramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Le­ber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.

Glycopyrronium

Resorption und Verteilung
Glycopyrronium ist eine quartäre Am­mo­ni­umverbindung, weshalb der Transport über biologische Mem­bra­nen eingeschränkt ist. Dies führt zu ei­ner langsamen, variablen und unvollständigen gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5 % (bei Einnahme von Ak­tiv­koh­le), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8 % betrug (ohne Einnahme von Ak­tiv­koh­le). Dies bestätigt die eingeschränkte gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80 % der systemischen Exposition ge­genüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mi­kro­gramm mit­tels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2‑2,5).
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_z) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu ei­ner intravenösen Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.

Biotransformation
Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Le­bermikrosomen und Hepatozyten von Men­schen, Hunden, Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen) war zwischen den ver­schie­de­nen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hy­dro­xylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach intravenöser In­jektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach ei­ner einzelnen intravenösen In­jektion von Glycopyrronium wurden 40 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der An­teil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0 % bis 14,5 %. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281‑396 ml/min).

Sicherheitspharmakologie

In ei­ner Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die aku­ten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Ver­än­de­run­gen unter hö­he­ren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta‑2-adrenerge Ak­ti­vi­tät von Formoterol und die anti-muskarinische Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die haupt­säch­lich be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kor­ti­ko­ste­roidwirkungen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta‑2-adrenergen Ak­ti­vi­tät von Formoterol und der anti-muskarinischen Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination ent­sprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit ei­ner relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Beclometason‑17‑monopro­pio­nat wurden für repro­duktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z. B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und ver­mehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dage­gen der Beta‑2-adrenergen Ak­ti­vi­tät von Formoterol und der anti-muskarinischen Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschließendem Verlust der Jungtiere hatten.

Genotoxizität

Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Ak­ti­vi­tät gezeigt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In ei­ner 104‑wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und ei­ner 26‑wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Ap­pli­kation bei transgenen Tg‑rasH2-Mäusen zeigte Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.

Etha­nol
Salz­säu­re
Nor­flu­ran (Treibmit­tel)

Nicht zutreffend.

Druckbehältnis mit 60 Hüben

20 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25°C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimit­tel für maximal 2 Monate bei ei­ner Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden.

Druckbehältnis mit 120 Hüben

21 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 3 Monate bei 25°C nachgewiesen.
Nach Abgabe kann das Arzneimit­tel für maximal 3 Monate bei ei­ner Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden.

Nicht einfrieren.
Keinen Temperaturen über 50°C aussetzen.
Druckbehältnis nicht durchbohren.

Packungen mit 1 Behältnis (60 Hübe oder 120 Hübe)

Vor Abgabe
Im Kühlschrank lagern (2°C‑8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Mehrfachpackungen mit 2 oder 3 Behältnissen (je­weils 120 Hübe)

Vor und nach Abgabe:
Im Kühlschrank lagern (2°C‑8°C).
Vor der Anwendung sollten die Patienten den Inhalator aus dem Kühlschrank nehmen und einige Minuten warten, bis sich die Lö­sung erwärmt hat.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Druckbehältnis (aus be­schich­tetem Alu­mi­ni­um) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in ei­nem Inhalator aus Polypropylen, der mit ei­nem Mundstück und ei­nem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) sowie ei­ner Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.

Packungsgrößen:
Packung mit 1 Behältnis mit entweder 60 oder 120 Hüben.
Mehrfachpackung mit 240 Hüben (2 Behältnisse mit je­weils 120 Hüben).
Mehrfachpackung mit 360 Hüben (3 Behältnisse mit je­weils 120 Hüben).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Für Apotheker:

Datum der Abgabe an den Patienten auf der Packung vermerken.