Retsevmo^® 40 mg / 80 mg Hartkapseln

Retsevmo als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Erwachsenen mit:

Retsevmo als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren mit:

Die Be­handlung mit Retsevmo sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Patientenauswahl

Vor Beginn der Be­handlung mit Retsevmo ist das Vorliegen ei­ner RET-Genmutation (MTC) oder Fusion (alle anderen Tumorarten) mit­tels ei­nes CE-gekennzeichneten In vitro-Diagnostikums (IVD) mit ent­sprechendem Verwendungszweck zu bestimmen. Ist kein CE-gekennzeichnetes IVD verfügbar, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden.

Dosierung

Die empfohlene, gewichtsabhängige Dosis von Retsevmo für Patienten ab 12 Jahren ist:

Die empfohlene Dosis von Retsevmo für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren richtet sich nach den folgenden Kategorien der Körperoberfläche (BSA) (Tabelle 1):

Tabelle 1 Empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren:

Retsevmo wird für pädiatrische Patienten mit ei­ner Körperoberfläche von weni­ger als 0,45 m² nicht empfohlen.
Für pädiatrische Patienten, die keine Kapseln schlucken können, sind Ta­blet­ten erhältlich (siehe Fachinformation für Ta­blet­ten).

Wenn der Patient sich erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte er angewiesen werden, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen; eine zusätzliche Dosis soll nicht eingenommen werden.

Die Be­handlung sollte bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Die je­weils vorgesehene Selpercatinib Dosis sollte um 50 % re­du­ziert werden, wenn sie parallel mit ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor verabreicht wird. Wenn der CYP3A-In­hi­bi­tor abgesetzt wird, sollte Selpercatinib auf die Dosis erhöht werden, die vor Einnahme des In­hi­bi­tors verwendet wurde (nach 3‑5 Halbwertszeiten des CYP3A-In­hi­bi­tors).

Dosis­an­pas­sun­gen
Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen. Die Retsevmo Dosis­an­pas­sun­gen sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 2 Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen von Retsevmo bei Nebenwirkungen in Abhängigkeit von Körpergewicht und Körperoberfläche (BSA)

Dosis­an­pas­sun­gen bei pädiatrischen Patienten aufgrund von Nebenwirkungen sind auf Grundlage der aktuellen Dosis und gemäß dem schrittweisen Dosisstufen-Anpassungsschema vorzunehmen, wie es für Erwachsene bei den nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen dargestellt ist (Tabelle 3), sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 3 Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Es wurden keine relevanten Unterschiede bei den unerwünschten Er­eignissen oder der Wirk­samkeit von Selpercatinib zwischen ≥ 65-jährigen und jüngeren Patienten be­ob­ach­tet. Bei den ≥ 75-jährigen Patienten sind nur begrenzt Daten verfügbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz oder für dialysepflichtige Patienten liegen keine Daten vor (Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die engmaschige Überwachung von Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist wichtig. Es ist keine Dosis­an­pas­sung für Patienten mit leichter (Child-Pugh Klasse A) oder moderater (Child-Pugh Klasse B) Le­berfunktionseinschränkung erforderlich. Erwachsene mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) sind mit 80 mg Selpercatinib zweimal täglich zu behandeln (Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Selpercatinib bei Patienten unter 18 Jahren mit eingeschränkter Le­berfunktion wurde nicht untersucht. Bei Patienten unter 18 Jahren mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist die Be­handlung mit Vorsicht einzuleiten und Dosis­an­pas­sun­gen sollten auf Grundlage der klinischen Beurteilung und der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist die empfohlene Anfangsdosis in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4 Empfohlene Anfangsdosis für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren mit schwerer Le­berfunktionsstörung

Kinder und Jugendliche
Retsevmo sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da keine Daten verfügbar sind.

Retsevmo ist zur Be­handlung von RET-mutierten me­dullären Schilddrüsenkarzinomen (MTC), RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinomen sowie RET-Fusions-positiven so­liden Tumoren bei Patienten ab ei­nem Alter von 2 Jahren vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Patienten ab 12 Jahren sind gewichtsabhängig zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2). Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren sind nach Körperoberfläche zu dosieren (siehe Abschnitt 4.2). Basierend auf den Ergebnissen ei­ner präklinischen Studie (siehe Abschnitt 5.3) müssen offene Wachstumsfugen bei jugendlichen Patienten überwacht werden. Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie sollte auf Grundlage des Schweregrads jeglicher Anomalien der Wachstumsfugen und ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung abgewogen werden.

Art der Anwendung

Retsevmo ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln sollen als Ganzes geschluckt werden (Patienten sollen die Kapsel vor dem Schlucken nicht öffnen, zerbrechen oder kauen) und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, stehen Ta­blet­ten zur Verfügung (siehe Fachinformation für Ta­blet­ten).
Die Patienten sollten die Kapseln jeden Tag ungefähr zur glei­chen Uhrzeit einnehmen.
Im Fall ei­ner gleichzeitigen Therapie mit ei­nem Protonenpumpen-In­hi­bi­tor muss Retsevmo mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Retsevmo sollte 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme von H₂-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Tumorübergreifende Wirk­samkeit

Der Nutzen von Selpercatinib wurde in einarmigen Studien an ei­ner relativ kleinen Stichprobe von Patienten, deren Tumore RET-Genfusionen aufwiesen, gezeigt. Positive Wirkungen von Selpercatinib wurden auf der Grundlage der objektiven Ansprechrate und Ansprechdauer bei ei­ner begrenzten Anzahl von Tumorarten gezeigt. Die Wirkung kann abhängig von Tumorart sowie be­glei­ten­den genomischen Ver­än­de­run­gen unterschiedlich stark ausgeprägt sein (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte Selpercatinib nur an­ge­wendet werden, wenn es keine Be­handlungsoptionen gibt, für die ein klinischer Nutzen gezeigt wurde, oder wenn diese Be­handlungsoptionen ausgeschöpft wurden (d. h. bei nicht zu­frie­den­stel­len­den Be­handlungsoptionen).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Fälle von ILD/Pneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die mit Selpercatinib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Die Be­handlung mit Selpercatinib sollte unterbrochen und die Patienten sollten unverzüglich untersucht werden, wenn sie aku­te oder sich verschlechternde respiratorische Symptome aufweisen, die auf eine ILD hindeuten kön­nen (z. B. Dyspnoe, Husten und Fieber). Die me­di­zinisch notwendige Be­handlung sollte ent­sprechend eingeleitet werden. Abhängig vom Schweregrad der ILD/Pneumonitis sollte die Selpercatinib-Dosis ausgesetzt, re­du­ziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­asen (ALT) / As­par­tat­amino­trans­ferasen (AST)

Bei Selpercatinib-Patienten wurden Anstiege der ALT- und/oder AST-Werte auf Grad ≥ 3 be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). ALT und AST sollten vor Beginn der Selpercatinib-Therapie überprüft werden, alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Be­handlung, monatlich für die nächsten 3 Monate der Be­handlung und ansonsten wenn klinisch indiziert. Basierend auf der Höhe des ALT- oder AST-Anstiegs kann eine Selpercatinib Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie

Es wurde über Hypertonie bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck des Patienten sollte vor und während der Selpercatinib-Be­handlung überwacht und je nach Notwendigkeit mit ei­ner antihypertensiven Standardtherapie behandelt werden. Basierend auf der Erhöhung des Blutdrucks kann eine Selpercatinib-Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Wenn eine klinisch relevante Hypertonie nicht mit ei­ner antihypertensiven Therapie kontrolliert werden kann, sollte Selpercatinib dauerhaft abgesetzt werden.

QT-Intervall-Verlängerung

Es wurde über QT-Intervall-Verlängerung bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Selpercatinib sollte bei Patienten mit angeborenem oder erworbenem Long-QT-Syn­drom oder anderen klinischen Er­krankungen, die Arrhythmien prä­dis­po­nieren, vorsichtig eingesetzt werden. Bevor eine Selpercatinib-Therapie begonnen wird, sollten Patienten ein QTcF-Intervall von ≤ 470 ms (≤ 440 ms bei Patienten unter 12 Jahren) und Serum-Elek­tro­lyte im Normbereich aufweisen. Elek­tro­kar­dio­gramme und Serum-Elek­tro­lyte sollten bei allen Patienten überwacht werden: nach 1 Woche Selpercatinib-Therapie, mindestens monatlich für die ersten 6 Monate und anderenfalls, wie klinisch indiziert, angepasst an die Häufigkeit von Risikofak­toren wie Durchfall, Erbrechen und/oder Übelkeit. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypo­kalz­ämie sollten vor der Einleitung und während der Be­handlung von Selpercatinib korrigiert werden. Überwachen Sie das QT-Intervall mit Hil­fe von EKGs häufiger bei Patienten, die eine Be­handlung mit be­glei­ten­den Arzneimit­teln benötigen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
Möglicherweise sind Dosisunterbrechungen oder Anpassungen von Selpercatinib erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hypothyreose

Es wurde über Hypothyreose bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten wird vor Therapiebeginn empfohlen, eine Laborkontrolle der Schilddrüsenfunktion durchzuführen. Patienten mit bereits be­ste­hen­der Hypothyreose sollten vor Beginn der Selpercatinib-Be­handlung gemäß der Standardtherapie behandelt werden. Alle Patienten sollten während der Be­handlung mit Selpercatinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Schilddrüsenfunktionsstörung be­ob­ach­tet werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte während der Be­handlung mit Selpercatinib in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsenfunktionsstörung entwickeln, sollten gemäß der Standardtherapie behandelt werden. Gegebenenfalls sprechen Patienten jedoch nicht aus­reichend auf die Substitution mit Le­vo­thy­ro­xin (T₄) an, da Selpercatinib die Umwandlung von Le­vo­thy­ro­xin in Triiodthyronin (T₃) hemmen kann und eine Ergänzung mit Triiodthyronin erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Starke CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte aufgrund des Risikos ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Selpercatinib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Behandung und für mindestens eine Woche nach der letzten Gabe von Selpercatinib eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während und für mindestens eine Woche nach der letzten Gabe von Selpercatinib anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilität

Präklinische Sicherheitserkenntnisse weisen darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Retsevmo beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3). Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Be­handlung Rat bezüglich des Erhalts der Fertilität einholen.

Über­emp­find­lich­keit

Es wurde über das Auftreten von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Selpercatinib-Patienten berichtet, wobei die Mehrheit der Fälle bei NSCLC-Patienten mit ei­ner vorangegangenen Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome ei­ner Über­emp­find­lich­keit beinhalteten Fieber, Ausschlag und Gelenk- oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Amino­trans­fera­sen.
Wenn Über­emp­find­lich­keit auftritt, soll die Selpercatinib-Gabe unterbrochen und eine Steroid-Be­handlung begonnen werden. Basierend auf der Schwere der Über­emp­find­lich­keitsreaktion kann eine Dosis­an­pas­sung von Selpercatinib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Die Steroid-Be­handlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient die Dosis erreicht hat, die vor Auftreten der Über­emp­find­lich­keit eingenommen wurde, und dann ausgeschlichen werden. Selpercatinib soll bei wiederkehrender Über­emp­find­lich­keit dauerhaft abgesetzt werden.

Hämorrhagien

Es wurde über schwere einschließlich tödlicher hämorrhagischer Er­eignisse bei Selpercatinib-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Selpercatinib muss bei Patienten mit le­bens­be­droh­li­ch­en oder wiederkehrenden schweren Hämorrhagien dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Unter Selpercatinib-Be­handlung wurden Fälle von TLS be­ob­ach­tet. Risikofak­toren für TLS sind eine hohe Tumorlast, eine vorbe­ste­hende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, De­hy­dra­ta­tion, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden, und eine geeignete Prophylaxe einschließlich Flüs­sig­keitszufuhr sollte in Betracht gezogen werden.

Epiphysenlösung des Femurkopfes bei pä­di­atrischen Patienten

Bei pä­di­atrischen Patienten (< 18 Jahre), die Selpercatinib erhielten, wurde über eine Epiphysenlösung des Femurkopfes berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Symptome überwacht werden, die auf eine Epiphysenlösung des Femurkopfes hinweisen, und ent­sprechend me­di­zinisch sowie chirurgisch ange­mes­sen behandelt werden.

Schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs)

Das Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann, wurde in Zusammenhang mit der Be­handlung mit Selpercatinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind über die Anzeichen schwerer arz­nei­mit­tel­in­duzierter Hautreaktionen zu informieren und sollen beim Auftreten ent­sprechender Anzeichen oder Symptome unverzüglich ärztlichen Rat einholen. Treten Anzeichen auf, die auf eine solche Reaktion hindeuten, ist die Be­handlung mit Selpercatinib sofort zu beenden und gegebenenfalls eine alterna­ti­ve Therapie in Erwägung zu ziehen. Entwickelt ein Patient unter Selpercatinib eine schwere Hautreaktion wie SJS, darf die Be­handlung mit Selpercatinib zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Selpercatinib

Selpercatinib wird über CYP3A4 metabolisiert. Deshalb kön­nen Arzneimit­tel, die die CYP3A4-Enzymaktivität beeinflussen, die Pharmakokinetik von Selpercatinib verändern.

Selpercatinib ist in vitro ein Substrat des P-Gly­ko­pro­teins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Pro­te­ins (BCRP), jedoch scheinen diese Transporter die orale Absorption von Selpercatinib nicht einzuschränken, da seine orale Bioverfügbarkeit 73 % beträgt und seine Exposition durch die parallele Ver­ab­rei­chung des P-gp-In­hi­bi­tors Rifampicin nur minimal erhöht wurde (Erhöhung der Selpercatinib AUC_0 - 24 um et­wa 6,5 % und des C_max-Wertes um 19 %).

Wirkstoffe, die die Selpercatinib-Plasmakon­zentrationen erhöhen kön­nen
Die parallele Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis 160 mg Selpercatinib mit Itra­cona­zol, ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor, erhöhte C_max um 30 % und die AUC von Selpercatinib um 130 %, verglichen mit der alleinigen Selpercatinib-Gabe. Wenn starke CYP3A- und/oder P-gp-In­hi­bi­toren parallel verabreicht werden müssen, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf, Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Po­sa­co­na­zol und Nefazodon, sollte die Selpercatinib-Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Selpercatinib-Plasmakon­zentrationen vermindern kön­nen
Die parallele Ver­ab­rei­chung von Rifampicin, ei­nem starken CYP3A4-Induktor, führte zu ei­nem Rückgang der Selpercatinib-AUC um et­wa 87 % und C_max um et­wa 70 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Selpercatinib. Deshalb sollte der gleichzeitige Einsatz von starken CYP3A4-Induktoren, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifabutin, Rifampicin und Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), vermieden werden.

Auswirkungen von Selpercatinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel (Anstieg der Plasmakon­zentration)

Empfindliche CYP2C8-Substrate
Selpercatinib erhöhte bei Re­pa­gli­nid (ei­nem CYP2C8-Substrat) die C_max um et­wa 91 % und die AUC um et­wa 188 %. Daher sollte eine parallele Ver­ab­rei­chung mit empfindlichen CYP2C8-Substraten (z. B. Amodiaquin, Ce­ri­va­sta­tin, Enzalutamid, Paclitaxel, Re­pa­gli­nid, To­ra­se­mid, So­ra­fe­nib, Ro­si­gli­ta­zon, Bu­pre­nor­phin, Selexipag, Da­sa­bu­vir and Mon­te­lu­kast) vermieden werden.

Empfindliche CYP3A4-Substrate
Selpercatinib erhöhte bei Mi­da­zo­lam (ei­nem CYP3A4 Substrat) die C_max um et­wa 39 % und die AUC um et­wa 54 %. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung mit empfindlichen CYP3A4-Substraten (z. B. Al­fen­ta­nil, Avanafil, Bu­spi­ron, Conivaptan, Da­ri­fe­na­cin, Da­ru­na­vir, Ebas­tin, Lomitapid, Lo­va­sta­tin, Mi­da­zo­lam, Na­lo­xe­gol, Ni­sol­di­pin, Sa­qui­na­vir, Sim­va­sta­tin, Tip­ra­na­vir, Triazolam, Var­de­na­fil) vermieden werden.

Gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die den Magen-pH beeinflussen

Selpercatinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit auf mit geringerer Löslichkeit bei hö­he­ren pH-Werten. Bei Gabe mehr­facher täglicher Ra­ni­ti­din-Dosen (H₂-Rezeptor-Antagonist), die 2 Stunden nach der Selpercatinib-Dosis gegeben wurden, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der Selpercatinib-Pharmakokinetik be­ob­ach­tet.

Gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Gabe von mehr­fachen täglichen Ome­pra­zol-Dosen (ei­nem Protonenpumpen-In­hi­bi­tor) verringerte die Selpercatinib AUC_0 - INF und C_max, wenn Selpercatinib auf nüchternen Magen eingenommen wurde. Die parallele Gabe von mehr­fachen täglichen Ome­pra­zol-Dosen hat die Selpercatinib AUC_0 - INF und C_max, bei Einnahme von Retsevmo mit Nahrung nicht wesentlich verändert.

Gleichzeitige Gabe von Arzneimit­teln, die Transporter-Substrate sind

Selpercatinib inhibiert den renalen Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1). In vivo kön­nen Selpercatinib-Interaktionen mit klinisch relevanten MATE1-Substraten, wie zum Beispiel Krea­tinin, auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Selpercatinib ist ein in vitro In­hi­bi­tor von P-gp und BCRP. In vivo erhöhte Selpercatinib die C_max und AUC von Da­bi­ga­tran, ei­nem P-gp-Substrat, um 43 % bzw. 38 %. Daher sollte bei Einnahme ei­nes ausgeprägten P-gp-Substrates (z. B. Fe­xo­fe­na­din, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Colchicin, Sa­xa­glip­tin), insbesondere bei solchen mit ei­ner geringen therapeutischen Breite (z. B. Di­go­xin), Vorsicht geboten sein (siehe Abschnitt 5.2).
In vivo erhöhte Selpercatinib die C_max und die AUC von Ro­su­va­sta­tin, ei­nem BCRP‑Substrat, um 71 % bzw. 80 %. Bei gleichzeitiger Anwendung ei­nes BCRP‑Substrats (z. B. Ro­su­va­sta­tin, Prazosin) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimit­tel, die bei gleichzeitiger Selpercatinib-Gabe weni­ger wirksam sein kön­nen

Selpercatinib könnte die D2-Deiodinase hemmen und dadurch die Umwandlung von Le­vo­thy­ro­xin (T₄) in Triiodthyronin (T₃) verringern. Die Patienten könnten daher nicht aus­reichend auf die Substitution mit Le­vo­thy­ro­xin ansprechen und eine Ergänzung mit Triiodthyronin kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Selpercatinib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollen eine effektive Kon­tra­zep­ti­on während der Be­handlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Selpercatinib-Dosis anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Selpercatinib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einsatz von Retsevmo in der Schwangerschaft und bei gebärfä­hi­gen Frauen ohne Anwendung ei­nes Verhütungsmit­tels wird nicht empfohlen. Es darf während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selpercatinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Retsevmo und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis eingestellt werden.

Fertilität

Beim Men­schen sind keine Daten zum Effekt von Selpercatinib auf die Fertilität verfügbar. Basierend auf Erkenntnissen von Tierstudien kann die männliche bzw. weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Retsevmo beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Be­handlung Rat über den Erhalt der Fertilität einholen.

Retsevmo kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten angewiesen werden, beim Steuern ei­nes Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls während der Be­handlung mit Retsevmo Müdigkeit oder Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die integrierte Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Selpercatinib Be­handlung berichtet wurden, aus ei­ner offenen, multizentrischen Phase 1/2-Studie mit Dosissteigerung (LIBRETTO-001) und aus zwei offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Phase-3-Vergleichsstudien (LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531) sind zusammengefasst. Die häufigsten (≥ 1,0 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Pneumonie (5,3 %), Hämorrhagie (2,4 %), Bauchschmerzen (2,1 %), vermindertes Na­tri­um im Blut (2,0 %), Diarrhö (1,5 %), Überempfindlichkeit (1,4 %), Erbrechen (1,3 %), erhöhtes Krea­tinin im Blut (1,3 %), Fieber (1,3 %), Harn­wegs­in­fek­tio­nen (1,3 %), erhöhte ALT (1,0 %) und erhöhte AST (1,0 %).
8,8 % der Patienten brachen die Retsevmo-Be­handlung wegen während der Be­handlung aufgetretener unerwünschter Er­eignisse (unabhängig vom Kausalzusammenhang) während der Studie dauerhaft ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen führten (3 oder mehr Patienten), waren erhöhte ALT-Werte (0,7 %), Fatigue (0,5 %), erhöhte AST-Werte (0,4 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (0,3 %), Pneumonie (0,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (0,3 %), Hämorrhagie (0,3 %) und Überempfindlichkeit (0,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die integrierte Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die in den Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 mit Selpercatinib behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit klassifiziert.
Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), und nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die mediane Be­handlungszeit mit Selpercatinib betrug 30,09 Monate (Studie LIBRETTO-001), 16,7 Monate (Studie LIBRETTO-431) und 14,9 Monate (Studie LIBRETTO-531).

Tabelle 5 Nebenwirkungen bei Patienten mit Selpercatinib (N = 1188)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten, die Selpercatinib erhalten

Amino­trans­ferase-Erhöhungen (AST/ALT erhöht)
Aufgrund von Labormessungen wurden ALT-Erhöhungen bei 59,4 % und AST-Erhöhungen bei 61 % der Patienten berichtet. ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 wurden bei 14,1 % bzw. 9,5 % der Patienten berichtet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug in LIBRETTO-001 für den AST-Anstieg 4,7 Wochen (Spanne: 0,7; 227,9) und für den ALT-Anstieg 4,4 Wochen (Spanne: 0,9; 186,1). In LIBRETTO-431 betrug sie für den AST-Anstieg 5,1 Wochen (Spanne: 0,7; 88,1) und für den ALT-Anstieg 5,1 Wochen (Spanne: 0,7; 110,9). In LIBRETTO-531 betrug sie für den AST-Anstieg 6,1 Wochen (Spanne: 0,1; 85,1) und für den ALT-Anstieg 6,1 Wochen (Spanne: 0,1; 85,1).
Eine Dosis­an­pas­sung wird für Patienten empfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung mit dem Schweregrad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

QT-Intervall-Verlängerung
Bei den 837 Patienten in der Studie LIBRETTO-001, bei denen ein EKG durchgeführt wurde, zeigte die Überprüfung der Daten, dass bei 8,1 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im Verlauf der Studie mehr als > 500 ms betrug, und 21,6 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms zum Ausgangswert. Von den 156 Patienten in LIBRETTO‑431, bei denen ein EKG durchgeführt wurde, betrug bei 5,1 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im Verlauf der Studie mehr als > 500 ms, und 16,7 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerung der QTcF-Intervalle um > 60 ms zum Ausgangswert. Von den 191 Patienten in LIBRETTO-531, bei denen ein EKG durchgeführt wurde, betrug bei 3,7 % der Patienten der maximale QTcF-Wert im Verlauf der Studie mehr als > 500 ms und 17,8 % der Patienten hatten eine maximale Verlängerung der QTcF-Intervalle um > 60 ms zum Ausgangswert.

In den Studien LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 gab es keine Berichte über Tor­sa­des de Pointes, Er­eignisse des Gra­des ≥ 3 oder klinisch signifikante behandlungsbedingte Arrhythmien, ven­trikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Kammerflattern. Fatale Er­eignisse wie plötzlicher Tod und Herzstillstand wurden bei Patienten mit signifikanter kardialer Vorgeschichte berichtet. In allen Studien brachen insgesamt zwei Patienten (0,2 %) die Be­handlung mit Selpercatinib aufgrund ei­ner QT-Verlängerung ab. Für Retsevmo ist möglicherweise eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hypertonie
Bei den 837 Patienten in der Studie LIBRETTO-001, bei denen Blutdruckmessungen durchgeführt wurden, betrug der mediane maximale Anstieg ge­genüber dem systolischen Ausgangs-Blutdruck 32 mm Hg (Spanne: -15; + 100). Die Ergebnisse des diastolischen Blutdrucks waren ähnlich, aber die Anstiege waren von geringerem Ausmaß. In LIBRETTO-001 blieb der Ausgangs-Schweregrad während der Be­handlung bei nur 10,3 % der Patienten unverändert, 40,7 % hatten eine Verschlechterung um einen Grad, 38,5 % um zwei Grade und 9,8 % um drei Grade. Ein während der Be­handlung aufgetretenes unerwünschtes Er­eignis ei­ner Hypertonie wurde bei 44,8 % der Patienten mit hypertoner Vorgeschichte (28,2 % mit Grad 3 oder 4) und bei 41,7 % der Patienten ohne hypertone Vorgeschichte (14,1 % mit Grad 3 oder 4) berichtet.
Von den 154 mit Selpercatinib behandelten Patienten, bei denen der Blutdruck in LIBRETTO-431 gemessen wurde, blieb bei 23,4 % der Schweregrad ge­genüber dem Ausgangswert unverändert, 49,4 % hatten eine Verschlechterung um einen Grad, 22,7 % hatten eine Verschlechterung um zwei Grade und 3,3 % hatten eine Verschlechterung um drei Grade.
Von den 192 mit Selpercatinib behandelten Patienten, bei denen der Blutdruck in LIBRETTO-531 gemessen wurde, blieb bei 20,8 % der Schweregrad ge­genüber dem Ausgangswert unverändert, 43,8 % hatten eine Verschlechterung um einen Grad, 27,6 % hatten eine Verschlechterung um zwei Grade und 6,8 % hatten eine Verschlechterung um drei Grade.
Insgesamt wiesen in LIBRETTO-001 19,8 % der Patienten, in LIBRETTO-431 20,3 % der Patienten und in LIBRETTO-531 19,2 % der Patienten eine behandlungsbedingte Hypertonie Grad 3 (definiert als maximaler systolischer Blutdruck von mehr als 160 mm Hg) auf. Eine während der Be­handlung aufgetretene Hypertonie vom Grad 4 wurde bei 0,1 % der Patienten in LIBRETTO-001 und bei kei­nem Patienten in LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 berichtet.
Zwei Patienten (0,2 %) brachen in LIBRETTO-001 die Be­handlung aufgrund von Blut­hoch­druck dauerhaft ab, in LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 war es kein Patient. Bei Patienten, die eine Hypertonie entwickeln, wird eine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Selpercatinib sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie mit ei­ner antihypertensiven Therapie nicht kontrolliert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit
Anzeichen und Symptome ei­ner Überempfindlichkeit beinhalteten Fieber, Ausschlag und Gelenk- oder Muskelschmerzen mit gleichzeitig verminderten Blutplättchen oder erhöhten Amino­trans­fera­sen.
In der Studie LIBRETTO-001 hatten 24,0 % (201/837) der Selpercatinib-Patienten zuvor eine Anti‑PD‑1/PD‑L1-Immuntherapie erhalten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei insgesamt 5,7 % (48/837) der Selpercatinib-Patienten auf, wobei 1,9 % (16/837) einen Schweregrad 3 entwickelten.
Von den 48 Patienten mit ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion in LIBRETTO-001 hatten 54,2 % (26/48) ein NSCLC mit ei­ner vorangegangenen Anti-PD‑1/PD‑L1-Immuntherapie.
Ein Schweregrad 3 trat bei 3,5 % (7/201) der Patienten auf, die zuvor eine Anti‑PD‑1/PD‑L1 Immunotherapie in LIBRETTO-001 erhalten hatten.
In LIBRETTO-001 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,9 Wochen (Spanne: 0,7 bis 203,9 Wochen). Bei Patienten mit ei­ner vorangegangenen Anti‑PD‑1/PD‑L1-Immuntherapie lag dieser Wert bei 1,7 Wochen und bei 4,4 Wochen bei Patienten, die Anti‑PD‑1/PD‑L1-Immuntherapie-naiv waren.
In der Studie LIBRETTO-431 wurden Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC aufgenommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion trat bei insgesamt 1,9 % der Patienten (3/158) auf, die Selpercatinib erhielten, einschließlich ei­ner Überempfindlichkeitsreaktion des Gra­des 3 bei 0,6 % der Patienten (1/158). In ei­ner integrierten Analyse von Patienten mit NSCLC, die Selpercatinib erhielten und zuvor mit ei­ner Anti-PD-1/PD-L1-Therapie behandelt wurden, trat gemäß den Studien LIBRETTO‑001 und LIBRETTO-431 (N = 205) bei 16,6 % der Patienten eine Überempfindlichkeit auf, einschließlich ei­ner Überempfindlichkeit ≥ Grad 3 bei 5,9 % der Patienten.
In die Studie LIBRETTO-531 wurden Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC aufgenommen. Eine Überempfindlichkeitsreaktion trat bei ei­nem Patienten (0,5 % [1/193]) auf, der Selpercatinib erhielt. Bei diesem einen Patienten trat eine Grad 3 Überempfindlichkeitsreaktion auf.
Für Retsevmo ist möglicherweise eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hämorrhagien
Hämorrhagische Er­eignisse ≥ Grad 3 sind bei 2,5 % der mit Selpercatinib behandelten Patienten in den Studien LIBRETTO-001,
LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 aufgetreten. Davon hatten 4 Patienten (0,5 %) in LIBRETTO-001 tödliche hämorrhagische Er­eignisse, von denen zwei eine ze­re­brale Hämorrhagie erlitten und je­weils ei­ner eine Tracheostomie-Blutung bzw. eine Hämoptyse erlitt. In LIBRETTO-431 und LIBRETTO-531 wurden keine tödlichen hämorrhagischen Er­eignisse bei Patienten berichtet, die Selpercatinib erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 34,1 Wochen (Spanne: 0,1 Wochen bis 234,6 Wochen) in LIBRETTO‑001, 16,8 Wochen (Spanne 1,1 bis 94,1 Wochen) in LIBRETTO-431 und 10,7 Wochen (Spanne 1,0 and 124,1 Wochen) in LIBRETTO-531.
Selpercatinib sollte bei Patienten mit le­bens­be­droh­li­cher oder wiederkehrender schwerer Hämorrhagie dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Zusätzliche Informationen über spezielle Populationen

Kinder und Jugendliche

In LIBRETTO-001 wurden 3 Patienten < 18 Jahren (Spanne: 15 - 17) mit RET-mutiertem MTC eingeschlossen. In LIBRETTO-121 wurden 11 Patienten < 18 Jahren (Spanne: 2 - 17) mit RET-mutiertem MTC, 13 Patienten < 18 Jahren (Spanne: 6 - 17) mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom und 6 Patienten < 18 Jahren (Spanne: 5 - 15 Jahre) mit RET‑veränderten so­liden Tumoren, davon 3 Patienten mit RET‑Fusions-positiven so­liden Tumoren eingeschlossen. Es gab einen Patienten im Alter von 12 Jahren mit RET-mutiertem MTC in LIBRETTO-531. Bei Patienten unter 18 Jahren, die mit Selpercatinib behandelt wurden, wurde von Fällen ei­ner Epiphysenlösung des Femurkopfes berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine sonstigen, für die Grup­pe der Kinder und Jugendlichen unter 18 Jahren spezifischen Nebenwirkungen identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in LIBRETTO‑121

Die Häufigkeit und der Schweregrad der in der Studie LIBRETTO‑121 bei mit Selpercatinib behandelten Patienten ≤ 21 Jahren berichteten Nebenwirkungen, sind in Tabelle 6 dargestellt.

Die Nebenwirkungen sind gemäß der MedDRA‑Systemor­ganklasse und nach Häufigkeit klassifiziert.
Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Selpercatinib betrug 30,26 Monate.

Tabelle 6 Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie LIBRETTO‑121 mit Selpercatinib behandelt wurden (n = 36)

Ältere Patienten
In der Studie LIBRETTO-001 waren Patienten, die Selpercatinib erhielten, zu 24,7 % zwischen 65 und 74 Jahre alt, zu 8,6 % zwischen 75 und 84 Jahren und zu 1,0 % 85 Jahre oder älter. In der Studie LIBRETTO-431 waren 26,6 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, zwischen 65 und 74 Jahre alt, 9,5 % zwischen 75 bis 84 Jahren und 1,3 % 85 Jahre oder älter. In der Studie LIBRETTO-531 waren 20,2 % der Patienten, die Selpercatinib erhielten, zwischen 65 und 74 Jahre alt, 5,2 % zwischen 75 bis 84 Jahren und kei­ner war 85 Jahre oder älter. Die Häufigkeit der gemeldeten schwerwiegenden, unerwünschten Er­eignisse war in LIBRETTO-001 in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren (58,0 %), 75 bis 84 Jahren (62,5 %) und ≥ 85 Jahren (100,0 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (46,7 %); in LIBRETTO-431 war sie in den Altersgruppen 65 bis 74 Jahren (38,1 %), 75 bis 84 Jahren (46,7 %), ≥ 85 Jahren (50,0 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (31,3 %). Die Häufigkeit der gemeldeten schwerwiegenden, unerwünschten Er­eignisse war in LIBRETTO-531 in den Altersgruppen von 75 bis 84 Jahren (50 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (20,8 %) und 65 bis 74 Jahren (17,9 %).

Die Häufigkeit der unerwünschten Er­eignisse in der Studie LIBRETTO-001, die zum Abbruch von Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren (10,1 %), 75 bis 84 Jahren (19,4 %) und ≥ 85 Jahren (37,5 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (7,6 %). Die Häufigkeit der unerwünschten Er­eignisse in der Studie LIBRETTO-431, die zum Abbruch von Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 65 bis 74 Jahren (14,3 %), 75 bis 84 Jahren (20,0 %) höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (7,1 %). Bei kei­nem Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren wurde die Be­handlung mit Selpercatinib aufgrund von unerwünschten Er­eignissen abgebrochen. Die Häufigkeit der unerwünschten Er­eignisse in der Studie LIBRETTO-531, die zum Abbruch von Selpercatinib führten, war in den Altersgruppen von 75 bis 84 Jahren (10 %) und 65 bis 74 Jahren (7,7 %) größer als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (3,5 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Symptome ei­ner Überdosierung wurden nicht festgestellt. Im Falle ei­ner vermuteten Überdosierung sollte eine symptomatische Be­handlung durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX22

Wirkmechanismus

Selpercatinib ist ein In­hi­bi­tor der RET (rearranged during transfection) Rezeptor-Ty­ro­sin-Kinase. Selpercatinib inhibierte den RET-Wildtyp, mehrere mutierte RET-Isoformen und VEGFR1 und VEGFR3 mit IC50-Werten im Bereich von 0,92 nM bis 67,8 nM. In anderen Enzym-Assays inhibierte Selpercatinib bei höheren Kon­zen­tra­tio­nen, die klinisch noch erreichbar waren, auch FGFR 1, 2 und 3. In ei­nem Bindungs-Assay bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von 1 μM Selpercatinib wurde eine signifikante Antagonist-Bindungsaktivität (> 50 %) für den 5-HT (Se­ro­to­nin) Transporter (70,2 % Antagonist) und α2C Adrenorezeptor (51,7 % Antagonist) be­ob­ach­tet. Die Kon­zen­tra­tion von 1 μM ist et­wa 7‑fach höher als die maximale freie Plasmakon­zentration der wirksamen Selpercatinib-Dosis.
Bestimmte Punktmutationen in RET oder chromosomale Rearrangements, wie z. B. in-frame RET-Fusionen mit ver­schie­de­nen Partnern, können zur Bildung von konstitutiv ak­ti­vierten, chimären RET-Fu­si­ons­pro­teinen führen, die als onkogene Treiber durch Förderung der Zellproliferation von Tumorzelllinien wirken können. In in vitro und in vivo Tumormodellen zeigte Selpercatinib Antitumor-Aktivität in Zel­len, die eine konstitutive Aktivierung des RET-Pro­te­ins infolge von Genfusionen und Mutationen aufweisen, wie z. B. CCDC6‑RET, KIF5B‑RET, RET V804M und RET M918T. Außerdem zeigte Selpercatinib bei Mäusen, denen intrakraniell ein vom Patienten stammender RET-Fusions-positiver Tumor implantiert wurde, eine Antitumor-Aktivität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie
In ei­ner ausführlichen QT-Studie mit positiver Kontrolle bei 32 gesunden Probanden wurde bei Selpercatinib-Kon­zen­tra­tio­nen, die denen ähnelten, die unter ei­nem therapeutischen Dosierungsplan be­ob­ach­tet wurden, keine große Änderung (das heißt > 20 ms) des QTcF-Intervalls festgestellt. Eine Expositions-Reaktions-Analyse zeigte, dass supra-therapeutische Kon­zen­tra­tio­nen zu ei­nem Anstieg der QTc > 20 ms führen können.
Bei Patienten, die Selpercatinib erhielten, wurde über eine QT-Intervall-Verlängerung berichtet. Deshalb kann bei Patienten eine Dosisunterbrechung oder -änderung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Retsevmo wurde bei erwachsenen Patienten mit fortge­schnit­tenem RET-Fusions-positiven NSCLC, RET-Fusions-positivem Schilddrüsen-Karzinom und anderen RET-Fusions-positiven so­liden Tumoren ausgewertet und bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit RET-mutiertem MTC in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Phase1/2 Studie, LIBRETTO-001, untersucht. Die Wirk­samkeit von Retsevmo bei RET-Fusions-positivem NSCLC wurde in der Phase-3-Studie LIBRETTO-431 bestätigt (siehe Abschnitt Therapienaives RET-Fusions-positives NSCLC). Die Wirk­samkeit von Retsevmo bei RET-mutiertem MTC wurde in der Phase-3-Studie LIBRETTO-531 bestätigt (siehe Abschnitt Van­de­ta­nib- und Ca­bo­zan­ti­nib-naives RET-mutiertes me­dulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC)).

Die Studie LIBRETTO-001 umfasste zwei Tei­le: Phase 1 (Dosis-Eskalation) und Phase 2 (Dosis-Erweiterung). Das Hauptziel des Phase 1-Teils war es, die empfohlene Phase 2 Selpercatinib-Dosis zu ermit­teln. Das Hauptziel des Phase 2-Teils war es, die Antitumor-Aktivität von Selpercatinib durch Gesamtansprechraten-Bestimmung zu beurteilen, wie durch eine unabhängige Kommission beurteilt. Es wurden Patienten mit nach RECIST 1.1 mess­ba­ren oder nicht-mess­ba­ren Er­krankungen, mit Nachweis ei­ner RET-Genveränderung im Tumor eingeschlossen. Patienten mit stabilen Metastasen des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) konnten eingeschlossen werden, während Patienten mit symptomatischem, primärem ZNS-Befall bzw. ZNS-Metastasen, leptomeningealer Karzinomatose oder Rückenmarks-Kompression ausgeschlossen waren. Patienten mit bekannter primärer non-RET Treiberalteration wurden ausgeschlossen. Auch Patienten mit klinisch signifikanten, aktiven Herz-Kreislauf-Er­krankungen oder erlittenem Herzinfarkt, QTcF-Intervall > 470 ms waren ausgeschlossen.

Patienten im Phase 2-Teil der Studie erhielten Retsevmo 160 mg zweimal täglich bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder bis ein Fortschreiten der Er­krankung auftrat. Die Identifikation ei­ner RET-Genveränderung wurde prospektiv in lokalen Laboratorien unter Verwendung von NGS (Next-Generation Sequencing), PCR (Poly­merase-Kettenreaktion) oder FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) ermit­telt. Als primärer Parameter für die Wirk­samkeit wurde die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1 verwendet, die von ei­nem verblindeten, unabhängigen Review Committee (IRC) bewertet wurde. Zu den sekundären Parametern für die Wirk­samkeit gehörten die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Therapienaives RET-Fusions-positives NSCLC

LIBRETTO-431
Die Wirk­samkeit von Retsevmo bei RET-Fusions-positivem NSCLC wurde in LIBRETTO-431 bestätigt, ei­ner Phase 3 multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Vergleichsstudie, in der Selpercatinib mit ei­ner pla­tin­ba­sierten und Pe­me­tre­xed-Therapie mit oder ohne Pem­bro­li­zu­mab bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusions-positivem NSCLC verglichen wurde. Erwachsene Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ohne vorherige systemische Therapie der meta­sta­sie­renden Er­krankung waren geeignet. Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhielten, und die letzte Dosis der systemischen Be­handlung mindestens 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen wurde, waren ebenfalls geeignet. Die Patienten erhielten zweimal täglich 160 mg Selpercatinib (Anfangsdosis) oder eine pla­tin­ba­sierte und Pe­me­tre­xed-Therapie mit oder ohne Pem­bro­li­zu­mab. Die Patienten wurden wie folgt stratifiziert: nach geografischer Region (Ostasien vs. anderenorts), Status in Bezug auf die vom Prüfarzt beurteilten Hirnmetastasen zu Studienbeginn (nicht vorhanden oder unbekannt vs. vorhanden) und ob der Prüfarzt (vor der Ran­do­mi­sie­rung) beabsichtigt hatte, den Patienten mit oder ohne Pem­bro­li­zu­mab zu behandeln. Der primäre Parameter für die Wirk­samkeit war das PFS gemäß RECIST 1.1 bewertet durch BICR (Blinded Independent Central Review). Zu den sekundären Wirk­samkeitsparametern gehörten OS, ORR/DOR/Krankheitskontrollrate (DCR) je­weils bewertet durch BICR. Ebenfalls eingeschlossen waren die in­tra­kra­ni­el­le ORR und DOR durch BICR sowie die Zeit bis zur Verschlechterung der Lungensymptome, erfasst mit­tels des Fragebogens zur Symptombewertung bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC-SAQ).

Von den 261 Patienten, die in die Studie LIBRETTO-431 Intention to Treat (ITT)-Population aufgenommen und randomisiert wurden, wurden 212 danach stratifiziert, ob der Prüfarzt eine Pem­bro­li­zu­mab Therapie für den Patienten (vor der Ran­do­mi­sie­rung) vorgesehen hätte, um die ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population zu bilden. In der ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population erhielten 129 Patienten Selpercatinib, während 83 eine pla­tin­ba­sierte Pe­me­tre­xed-Chemotherapie mit Pem­bro­li­zu­mab erhielten. Das mediane Alter der Patienten in der ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population betrug 61,5 Jahre (Spanne 31 bis 84 Jahre). 53,3 % der Patienten waren weiblich. 41,3 % der Patienten waren Weiße, 56,3 % Asiaten, 1 % Schwar­ze. 67,9 % waren nie Raucher. In der ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population hatten 93 % eine meta­sta­sie­rende Er­krankung und 20,3 % der Patienten hatten zu Studienbeginn ZNS-Metastasen. Der ECOG-Performancestatus wurde als 0 - 1 (96,7 %) oder 2 (3,3 %) angegeben. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (44,8 %), gefolgt von CCDC6 (9,9 %). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, nämlich die Verbesserung des PFS sowohl in der ITT-Pem­bro­li­zu­mab- als auch in der ITT-Population. Die primären Wirk­samkeitsergebnisse für die ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population bei behandlungsnaiven Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC sind in Tabelle 7 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 7 LIBRETTO-431: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten (BICR-Bewertung, ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population)

Abbildung 1. LIBRETTO-431: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens (BICR-Bewertung, ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population)

Cut-off Datum: 01. Mai 2023

Das OS war zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse nicht ausgereift. Zum Zeitpunkt ei­ner aktualisierten Interim-Analyse des OS (43 % der im Voraus festgelegten OS-Er­eignisse, die für die endgültige Analyse benötigt werden, mit ei­nem Datenschnitt vom 1. Mai 2024) wurden in der ITT-Population 75 Er­eignisse in beiden Therapiearmen be­ob­ach­tet und die Hazard Ratio (HR) betrug 1,259 ([95 % CI: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). Nach 30 Monaten betrug das OS 71 % (95 % CI: 63, 78) im Selpercatinib-Arm und 76 % (95 % CI: 66, 84) im Kontrollarm. Das OS kann durch das Ungleichgewicht in den Therapien, die nach ei­nem Progress durchgeführt wurden, beeinflusst werden. Von 68 Patienten im Kontrollarm, mit fortgeschrittener Er­krankung, erhielten 50 Patienten (74 %) nach Progress Selpercatinib. Von 71 Patienten im Selpercatinib-Arm, mit fortgeschrittner Er­krankung, erhielten nach Progress 16 (23 %) eine Chemotherapie und/oder Immun-Checkpoint-In­hi­bi­tor-Therapie und 44 (62 %) setzten die Be­handlung mit Selpercatinib fort.

In der ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population verzögerte Selpercatinib die Zeit bis zur Verschlechterung der von Patienten berichteten NSCLC-Symptome signifikant, ge­mes­sen anhand des Gesamtscores des NSCLC-SAQ (Symptom Assessment Questionnaire), definiert als ein Anstieg um ≥ 2 Punkte im Vergleich zur Kontrollgruppe (HR 0,34 [95 % CI: 0,20; 0,55]; die mediane Zeit wurde für den Selpercatinib-Arm nicht erreicht ge­genüber 1,9 Monaten [95 % CI: 0,7; 6,6]) für den Kontrollarm. Darüber hinaus verzögerte Selpercatinib signifikant die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung der körperlichen Funktionsfähigkeit und hielt die allgemeine Lebensqualität im Laufe der Zeit aufrecht.

LIBRETTO-001
Von den 362 RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossen wurden, waren 69 therapienaiv. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (23 bis 92 Jahre). 62,3 % der Patienten waren weiblich. 69,6 % der Patienten waren Weiße, 18,8 % Asiaten, 5,8 % Schwar­ze und 69,6 % waren Nie-Raucher. Die meisten Patienten (98,6 %) hatten bei Studieneinschluss eine metastasierte Er­krankung; 23,2 % hatten nach Aussage des Prüfarztes zur Baseline ZNS-Metastasen. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 ‑ 1 (94,2 %) oder 2 (5,8 %) angegeben. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (69,6 %), gefolgt von CCDC6 (14,5 %) und dann NCOA4 (1,4 %). Die Ergebnisse der Wirk­samkeit von therapienaiven Patienten mit RET-Fusions-positiven NSCLC sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Vorbehandeltes RET-Fusions-positives NSCLC
Insgesamt 247 Patienten hatten zuvor eine pla­tin­ba­sierte Chemotherapie in der Studie LIBRETTO-001 erhalten. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (23 bis 81 Jahre). 56,7 % der Patienten waren weiblich. 43,7 % der Patienten waren Weiße, 47,8 % Asiaten, 4,9 % Schwar­ze und 66,8 % waren Nie‑Raucher. Die meisten Patienten (98,8 %) hatten bei Studieneinschluss eine metastasierte Er­krankung; 31,2 % hatten nach Aussage des Prüfarztes zur Baseline ZNS-Metastasen. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 - 1 (97,1 %) oder 2 (2,8 %) angegeben. Der häufigste Fusionspartner war KIF5B (61,9 %), gefolgt von CCDC6 (21,5 %) und dann NCOA4 (2,0 %). Die mediane Anzahl systemischer Vortherapien betrug 2 (Spanne 1 – 15) und 43,3 % (n = 107/247) hatten 3 oder mehr systemische Vortherapien erhalten; dies waren Anti-PD1/PD-L1-Therapien (58,3 %), Multikinase-In­hi­bi­toren (MKI) (31,6 %) und Taxane (34,8 %); 41,3 % hatten andere systemische Therapien. Die Ergebnisse der Wirk­samkeit von vorbehandelten Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

ZNS Ansprechen in RET-Fusions-positivem NSCLC
In der Studie LIBRETTO-431 betrug die mit BICR beurteilte ZNS ORR bei den 17 mit Selpercatinib behandelten Patienten mit mess­ba­ren Hirnmetastasen zu Studienbeginn 82,4 % (14/17; 95 % CI: 56,6; 96,2) ge­genüber 58,3 % (7/12; 95 % CI: 27,7 bis 84,4) bei den 12 Patienten im Kontrollarm der ITT-Pem­bro­li­zu­mab-Population. Komplette Remissionen wurden bei 6/17 der Patienten (35,3 %) im Selpercatinib-Arm ge­genüber 2/12 der Patienten (16,7 %) im Kontrollarm be­ob­ach­tet. Mit ei­ner medianen Follow-up Dauer für DOR von 9,92 Monaten (95 % CI: 7,66; 18,10) im Selpercatinib-Arm und 12,68 Monaten (95 % CI: 2,79; NE) im Kontrollarm wurde die mediane DOR für Selpercatinib (95 % CI: 7,62; NE) im Vergleich zu 13,4 Monaten (95 % CI: 3,45; NE) mit der Kontrolle nicht erreicht. Bei 192 Patienten mit in­tra­kra­ni­el­len Baseline-Scans betrug die ursachenspezifische Hazard Ratio für die Zeit bis zur ZNS-Progression, wie vom BICR bewertet, 0,28; 95 % CI: 0,12; 0,68 (HR von 0,17; 95 % CI: 0,04; 0,69 für 150 Patienten ohne in­tra­kra­ni­el­le Metastasen zu Studienbeginn und HR von 0,61; 95 % CI: 0,19; 1,92 für 42 Patienten mit in­tra­kra­ni­el­len Metastasen zu Studienbeginn). 8 Patienten (6,7 %) im Selpercatinib-Arm hatten ein erstes Er­eignis der ZNS-Progression im Vergleich zu 13 Patienten (18,1 %) im Kontrollarm.

In der Studie LIBRETTO-001 betrug die in­tra­kra­ni­el­le ORR nach Beurteilung des unabhängigen Review-Committees 84,6 % (22/26; 95 % CI: 65,1; 95,6) bei 26 Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung. Eine komplette Remission wurde bei 7 (26,9 %) Patienten und par­tielle Remission bei 15 (57,5 %) Patienten be­ob­ach­tet. Die mediane in­tra­kra­ni­el­le Ansprechdauer betrug 9,36 Monate (95 % CI: 7,4; 15,3).

Systemtherapienaives RET-Fusions-positives Schilddrüsenkarzinom
Von den RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom Patienten, die keine andere systemische Therapie als radioaktives Iod erhielten und in LIBRETTO-001 aufgenommen wurden, wurden 24 Patienten mindestens 6 Monate lang be­ob­ach­tet und waren Grundlage der Wirk­samkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 60,5 Jahre (Spanne 20 bis 84 Jahre). 58,3 % der Patienten waren männlich. 75 % der Patienten waren Weiße. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 - 1 (95,8 %) oder 2 (4,2 %) angegeben. 100 % der Patienten hatten eine Vorgeschichte mit ei­ner metastasierten Er­krankung. 22 der 24 Patienten (91,7 %) erhielten vor der Aufnahme in die Studie radioaktives Iod und wurden daher als refraktär für radioaktives Iod eingestuft. Die ver­schie­de­nen Histologien waren bei den eingeschlossenen 24 Patienten papillär (n = 23) und gering differenziert (n = 1). Der häufigste Fusions-Partner war CCDC6 (62,5 %), gefolgt von NCOA4 (29,2 %). Die Ergebnisse der Wirk­samkeit für systemtherapienaive Patienten mit RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Vorbehandeltes RET-Fusions‑positives Schilddrüsen-Karzinom
Von den RET-Fusions-positiven Schilddrüsen-Karzinom Patienten, die mit ei­ner anderen systemischen Therapie als radioaktivem Iod vorbehandelt und in LIBRETTO-001 aufgenommen wurden, wurden 41 Patienten mindestens 6 Monate lang be­ob­ach­tet und waren Grundlage der Wirk­samkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Spanne 25 bis 88 Jahre). 43,9 % der Patienten waren männlich. 58,5 % der Patienten waren Weiße, 29,3 % Asiaten und 7,3 % Schwar­ze. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (92,7 %) oder 2 (7,3 %) angegeben. 100 % der Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung. Die Patienten erhielten im Median 3 systemische Vortherapien (Spanne: 1 - 7). Die Häufigsten Vortherapien beinhalteten radioaktives Iod (73,2 %) und MKI (85,4 %). 9,8 % der Patienten hatten andere systemische Therapien erhalten. Die ver­schie­de­nen Histologien bei den eingeschlossenen 41 Patienten beinhalteten papilläre (n = 31), gering differenzierte (n = 5), anaplas­ti­sche (n = 4) und Hürthle-Zel­len (n = 1). Der häufigste Fusions-Partner war CCDC6 (61,0 %), gefolgt von NCOA4 (19,5 %).
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit für vorbehandelte RET-Fusions-positive Schilddrüsen-Karzinome sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Van­de­ta­nib- und Ca­bo­zan­ti­nib-naives RET-mutiertes me­dulläres Schilddrüsen-Karzinom (MTC)

LIBRETTO-531
Die Wirk­samkeit von Retsevmo bei RET-mutiertem MTC wurde in LIBRETTO-531 bestätigt, ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase-3-Vergleichsstudie, in der Selpercatinib bei Patienten mit progredientem, fortgeschrittenem, Kinase-In­hi­bi­tor-naivem, RET-mutiertem MTC mit Ca­bo­zan­ti­nib oder Van­de­ta­nib nach Wahl des Arztes verglichen wurde. Erwachsene oder jugendliche Patienten mit histologisch bestätigtem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC ohne vorherige Be­handlung mit ei­nem Kinase-In­hi­bi­tor waren geeignet. Die Patienten erhielten 160 mg Selpercatinib zweimal täglich (Anfangsdosis) oder nach Wahl des Arztes Ca­bo­zan­ti­nib (140 mg einmal täglich) oder Van­de­ta­nib (300 mg einmal täglich). Die Patienten wurden nach RET-Mutation (M918T vs. andere) stratifiziert. Ergänzend wurden die Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, nach der vom Arzt beabsichtigten Be­handlung (Ca­bo­zan­ti­nib vs. Van­de­ta­nib) stratifiziert. Als primärer Parameter für die Wirk­samkeit war das PFS gemäß RECIST 1.1 nach BICR (Blinded Independent Central Review). Zu den wichtigsten sekundären Parametern für die Wirk­samkeit gehörte das treatment failure-free survival (TFFS) und die Verträglichkeit. Andere sekundäre Parameter für die Wirk­samkeit umfassten OS und ORR/DOR nach BICR.

Von den 291 Patienten, die in LIBRETTO-531 aufgenommen und randomisiert wurden, um die Intention to Treat (ITT)-Population zu bilden, wurden 193 in den Selpercatinib-Arm und 98 in den Kontrollarm randomisiert. Von den 98 Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden, wurden 73 auf Ca­bo­zan­ti­nib und 25 auf Van­de­ta­nib stratifiziert. Das mediane Alter der Patienten in der ITT-Population betrug 55 Jahre (Spanne: 12 bis 84 Jahre). 37,1 % der Patienten waren weiblich. 69,4 % der Patienten waren Weiße, 27,7 % Asiaten, 2,9 % Schwar­ze. Die meisten Patienten (77 %) hatten bei der Aufnahme eine metastasierte Er­krankung. Der ECOG-Performancesstatus wurde mit 0 - 1 (98,3 %) oder 2 (1 %) angegeben. Die häufigste Mutation war M918T (62,5 %). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, nämlich die Verbesserung des PFS in der ITT-Population. Die Wirk­samkeitsergebnisse für die ITT-Population sind in Tabelle 12 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 12 LIBRETTO-531: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten (BICR-Bewertung, ITT-Population)

Abbildung 2. LIBRETTO-531: Kaplan-Meier-Diagramm des progressionsfreien Überlebens (BICR-Bewertung, ITT-Population)

Cut-off Datum: 22. Mai 2023

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse wurden 18 OS Er­eignisse in den beiden Armen be­ob­ach­tet. In der ITT-Population betrug die OS HR 0,374 ([95 % CI: 0,147; 0,949]). Die Zensierungsrate betrug 95,9 % im Selpercatinib-Arm und 89,8 % im Kontrollarm.

Die Verträglichkeit wurde bei 242 Patienten (Selpercatinib-Arm, N = 161; Kontrollarm, N = 81) untersucht. Der Selpercatinib-Arm hatte einen statistisch signifikant geringeren An­teil an der Be­handlungszeit, bei der die Patienten über „hohe Belastung durch Nebenwirkungen“ (8 %) berichteten, als der Kontrollarm (24 %) (95 % CI: -23 %, -10 %, p < 0,0001), wie durch Functional Assessment of Cancer Therapy Item GP5, Antwort 3 „Ziemlich viel“ oder 4 „Sehr viel“ beurteilt wurde.

Bei ei­ner späteren OS Analyse mit ei­nem Datenschnitt vom 11. März 2024 wurden 26 Er­eignisse in den beiden Armen be­ob­ach­tet und die HR betrug 0,275 (95 % CI: 0,124, 0,608). Die PFS HR für diese Analyse betrug 0,202 (95 % CI: 0,128; 0,320) und die ORR für Selpercatinib 82,4 % im Vergleich zu 43,9 % für den Kontrollarm.

LIBRETTO-001
Von den 324 RET-mutierten MTC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossen wurden, wurden 143 Patienten nicht mit Ca­bo­zan­ti­nib und/oder Van­de­ta­nib vorbehandelt. Von diesen Patienten waren 116 in Bezug auf andere systemische Vorbehandlungen therapienaiv und 27 haben eine andere systemische Vorbehandlung erhalten. Unter den Ca­bo­zan­ti­nib- und Van­de­ta­nib-naiven Patienten betrug das mediane Alter 57 Jahre (Spanne 15 bis 87 Jahre). 2 Patienten (1,4 %) waren < 18 Jahre alt. 58,0 % der Patienten waren männlich. 86,7 % der Patienten waren Weiße, 5,6 % Asiaten, 1,4 % Schwar­ze. Die meisten Patienten (97,9 %) hatten bei Studieneinschluss eine metastasierte Er­krankung. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (95,9 %) oder 2 (4,2 %) angegeben. Die häufigste Mutation war M918T (60 %), gefolgt von extrazellulären Cys­te­in-Mutationen (23,8 %). Die Ergebnisse der Wirk­samkeit für nicht mit Ca­bo­zan­ti­nib und / oder Van­de­ta­nib vorbehandelten, RET-mutierten MTC‑Patienten sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Vorbehandeltes RET-mutiertes me­dulläres Schilddrüsen-Karzinom
Von RET-mutierten MTC-Patienten, die in LIBRETTO-001 eingeschlossen wurden, wurden 152 Patienten zuvor mit Ca­bo­zan­ti­nib und/oder Van­de­ta­nib behandelt und waren Grundlage der Wirk­samkeitsbeurteilung. Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Spanne 17 bis 90 Jahre), 1 Patient (0,7 %) war < 18 Jahre alt. 63,8 % der Patienten waren männlich. 90,1 % der Patienten waren Weiße, 1,3 % Asiaten, 1,3 % Schwar­ze. Der ECOG-Performancestatus wurde mit 0 oder 1 (92,7 %) oder 2 (7,2 %) angegeben. 98,0 % der Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung. Die häufigste Mutation war M918T (65,1 %), gefolgt von extrazellulären
Cys­te­in-Mutationen (15,8 %). 100 % (n = 152) der Patienten mit systemischen Vortherapien erhielten im Median 2 systemische Therapien, 27,6 % (n = 42) erhielten 3 oder mehr.
Die Ergebnisse der Wirk­samkeit für vorbehandeltes RET-mutiertes MTC sind in Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Andere RET-Fusions-positive so­lide Tumore
Die Wirk­samkeit wurde bei 75 Patienten mit RET-Fusions-positiven Tumoren ausgenommen NSCLC und Schilddrüsenkarzinom ausgewertet, bei denen die Er­krankung während oder nach ei­ner früheren systemischen Be­handlung fortschritt oder bei denen keine zu­frie­den­stel­len­den alterna­ti­ven Be­handlungsoptionen zur Verfügung standen. Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Spanne 21 bis 92 Jahre); 50,7 % waren weiblich; 60,0 % waren Weiße, 34,7 % Asiaten, und 4,0 % Schwar­ze; der ECOG-Performancestatus betrug 0 - 1 (90,6 %) oder 2 (9,3 %) und 96,0 % der Patienten hatten eine metastasierte Er­krankung. 69 Patienten (92,0 %) hatten eine systemische Vortherapie mit ei­nem Median von 2 systemischen Vortherapien (Spanne 0 bis 9) und 36,0 % hatten 3 oder mehr systemische Vortherapien erhalten. Kei­ner der Patienten war zuvor mit ei­nem selek­ti­ven RET-In­hi­bi­tor behandelt worden. Die häufigsten Krebsarten waren Kolon- (29,3 %), Pan­kre­as- (24,0 %) und Speicheldrüsenkrebs (6,7 %) gefolgt von Sarkomen (6,7 %) und Chol­an­giokarzinomen (6,7 %). Die häufigsten Fusionspartner waren NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %), und KIF5B (8,0 %). Die Ergebnisse der Wirk­samkeit für RET-Fusions-positive so­lide Tumore ausgenommen NSCLC und Schilddrüsenkarzinom sind in Tabelle 15 und 16 zusammengefasst.

Tabelle 15 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens

Tabelle 16 LIBRETTO-001: Objektives Ansprechen und Dauer des Ansprechens nach Tumorgewebe

Aufgrund der Seltenheit von RET-Fusions-positivem Krebs wurden Patienten über eine Vielzahl von Tumorarten hinweg untersucht, wobei bei einigen Tumorarten aufgrund begrenzter Patientenzahlen Unsicherheiten in der Schätzung der ORR je Tumorart be­stehen.
Die ORR in der Gesamtpopulation kann möglicherweise vom zu erwartenden Ansprechen bei ei­nem bestimmten Tumortyp abweichen.

Kinder und Jugendliche

Bis zum 08. November 2024 wurde die Wirk­samkeit bei 36 Patienten im Alter von 2 bis ≤ 20 Jahren untersucht, die im Rahmen von LIBRETTO‑121, ei­ner Phase‑1/2‑Studie bei pädiatrischen Patienten, behandelt wurden.
Die Studie umfasst Patienten mit ei­nem fortgeschrittenen so­liden Tumor oder ei­nem primären ZNS‑Tumor, der eine aktivierende RET‑Veränderung aufweist. Von diesen 36 Patienten waren 31 jünger als 18 Jahre. Von den 36 Patienten hatten 14 ein RET‑mutiertes me­dulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), 1 Patient ein RET‑Fusions‑positives MTC, 15 Patienten ein RET‑Fusions‑positives Schilddrüsenkarzinom, 3 Patienten RET‑Fusions‑positive andere so­lide Tumore sowie 3 Patienten RET‑mutierte andere so­lide Tumore.

Von den 14 Patienten mit RET‑mutiertem MTC waren 11 Patienten jünger als 18 Jahre, davon 5 Patienten jünger als 12 Jahre. Für alle 14 Patienten betrug gemäß Bewertung durch das unabhängige Review‑Komitee (IRC) die objektive Ansprechrate (ORR) 57,1 % (95 % CI: 28,9; 82,3). 5 Patienten zeigten eine bestätigte komplette Remission, während 3 Patienten eine bestätigte par­tielle Remission aufwiesen.
Für diese 14 Patienten war die mediane Ansprechdauer (in Monaten) nicht schätzbar (95 % CI: 24,9; NE). Der An­teil der Patienten mit ei­ner Ansprechdauer von ≥ 24 Monaten betrug 100 % (95 % CI: 100; 100) und bei ≥ 30 Monaten 83,3 % (95 % CI: 27,3; 97,5).

Von den 15 Patienten mit RET‑Fusions positivem Schilddrüsenkarzinom waren 13 Patienten jünger als 18 Jahre, davon 3 Patienten jünger als 12 Jahre. Von diesen 15 Patienten waren 7 Patienten zuvor mit radioaktivem Iod behandelt worden. Für alle 15 Patienten betrug gemäß Bewertung durch das unabhängige Review‑Komitee (IRC) die objektive Ansprechrate (ORR) 53,3 % (95 % CI: 26,6; 78,7). 4 Patienten zeigten eine bestätigte komplette Remission, während 4 Patienten eine bestätigte par­tielle Remission aufwiesen. Für diese 15 Patienten war die mediane Ansprechdauer (in Monaten) nicht schätzbar (95 % CI: NE; NE). Der An­teil der Patienten mit ei­ner Ansprechdauer von ≥ 42 Monaten betrug 100 % (95 % CI: 100; 100).

Von den 3 Patienten mit RET‑Fusions positiven anderen so­liden Tumoren waren alle 3 Patienten jünger als 18 Jahre, davon 1 Patient jünger als 12 Jahre. Von diesen 3 Patienten zeigten 2 Patienten eine bestätigte par­tielle Remission.

Von den 3 Patienten mit RET‑mutierten anderen so­liden Tumoren waren ebenfalls alle 3 Patienten jünger als 18 Jahre, davon 2 Patienten jünger als 12 Jahre. Bei diesen 3 Patienten mit RET‑mutierten anderen so­liden Tumoren wurde kein Ansprechen auf die Be­handlung mit Selpercatinib be­ob­ach­tet.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Selpercatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 6 Monaten und jünger in so­liden Tumoren gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Selpercatinib-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem so­liden Tumor ausgewertet, denen, sofern nicht anders angegeben, zweimal täglich 160 mg verabreicht wurden. Der Selpercatinib AUC- und C_max-Steady-state stieg linear bis überlinear von 20 mg einmal täglich bis 240 mg zweimal täglich proportional zur Dosis an.

Der Steady-state wurde nach ungefähr 7 Tagen erreicht, und das mediane Akkumulationsverhältnis nach Ver­ab­rei­chung von 160 mg zweimal täglich betrug das 3,4‑fache. Der mittlere Selpercatinib-Steady-state [Variationskoeffizient (CV %)] von C_max betrug 2 980 (53 %) ng/ml und von AUC_0 - 24h 51 600 (58 %) ng*h/ml.

In vivo Studien weisen darauf hin, dass Selpercatinib ein schwacher In­hi­bi­tor von P-gp ist.

In vitro Studien zeigen, dass Selpercatinib bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 weder inhibiert noch induziert.
In vitro Studien zeigen, dass Selpercatinib MATE1 und BCRP inhibiert, während es OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP und MATE2‑K bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen nicht inhibiert. Selpercatinib kann das Serum-Krea­tinin erhöhen, indem es die renale tubuläre Krea­tinin-Se­kre­tion über die Hemmung von MATE1 vermindert.

Die Hartkapsel- und Film­ta­blet­tendarreichungsformen von Selpercatinib sind bioäquivalent.

Resorption

Retsevmo wird nach ei­ner oralen Gabe von 160 mg schnell aufgenommen - mit ei­nem T_max von ungefähr 2 Stunden. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Selpercatinib betrug im geometrischen Mittel 73,2 % (Spanne: 60,2 - 81,5 %).

Auswirkung von Nahrung
Bei gesunden Probanden war die Selpercatinib-AUC und C_max nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner einzigen 160 mg Dosis auf nüchternen Magen im Vergleich zur Selpercatinib-AUC nach fettreichem Essen um 9 % erhöht und C_max um 14 % ernied­rigt. Diese Ver­än­de­run­gen wurden als nicht klinisch relevant erachtet. Deshalb kann Selpercatinib mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Das durch die Populations-PK-Analyse geschätzte mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V_ss/F) von Selpercatinib (CV %) beträgt nach oraler Ver­ab­rei­chung bei erwachsenen Patienten 203,1 Liter (69 %). Selpercatinib liegt in vitro zu 96 % ge­bun­den an hu­manem Plas­ma­pro­tein vor und die Bindung ist unabhängig von der Kon­zen­tra­tion. Das Verhältnis der Blut-/Plasma-Kon­zen­tra­tion beträgt 0,7.

Biotransformation

Selpercatinib wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen radioaktiv markierten [¹⁴C] 160 mg-Dosis von Selpercatinib an gesunde Probanden machte das unveränderte Selpercatinib 86 % der ge­mes­senen radioaktiven Komponenten im Plasma aus.

Elimination

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) von Selpercatinib (CV %) beträgt 5,5 l/h (45 %) und die Halbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt bei erwachsenen Patienten 26,5 Stunden. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen radioaktiv markierten [¹⁴C] 160 mg-Dosis von Selpercatinib an gesunde Probanden wurden 69 % (14 % unverändert) der verabreichten Radioaktivität im Stuhl und 24 % im Urin (11,5 % unverändert) wiedergefunden.

Spezielle Populationen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Alter (Spanne: 12 Jahre bis 92 Jahre) oder Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Retsevmo. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss/F) und die scheinbare Clearance (CL/F) von Selpercatinib nehmen mit steigendem Körpergewicht (von 9,6 kg bis 179 kg) zu.
Patienten ab 12 Jahren mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg sollten die Retsevmo-Be­handlung mit ei­ner Dosis von 120 mg zweimal täglich starten, während Patienten mit ≥ 50 kg mit 160 mg zweimal täglich beginnen sollten.

Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren sollten die Be­handlung mit Retsevmo mit ei­ner Dosis beginnen, die anhand ihrer Körperoberfläche bestimmt wird (siehe Tabelle 1).
Retsevmo wird für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner Körperoberfläche von weni­ger als 0,45 m² nicht empfohlen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Selpercatinib-AUC_0-∞ wurde bei Probanden mit ei­ner Child-Pugh-Klassifikation von „leicht“ um 7 % und bei Probanden mit Child-Pugh-Klassifikation von „moderat“ um 32 % erhöht. Somit ist die Selpercatinib-Exposition (AUC) bei Probanden mit leichter und moderater Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse A und B) vergleichbar mit der Exposition bei gesunden Probanden, wenn eine Dosis von 160 mg verabreicht wird.
Die Selpercatinib-AUC_0-∞ wurde bei Probanden mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh Klasse C) um 77 % erhöht. Klinische Daten über die Sicherheit von Selpercatinib bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung sind nur begrenzt verfügbar. Deshalb werden bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen (Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
In ei­ner klinisch-pharmakologischen Studie, bei der eine Einzeldosis Selpercatinib 160 mg verabreicht wurde, war die Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung unverändert. Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min) und dialysepflichtige Patienten wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Expositionen von Selpercatinib bei pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von 2 Jahren sind vergleichbar mit denen bei erwachsenen Patienten, die mit den empfohlenen Dosierungen behandelt wurden.

Zur Charakterisierung der Toxizität wurden Studien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung an juvenilen und heranwachsenden/erwachsenen Ratten und heranwachsenden/erwachsenen Minischweinen durchgeführt. Zielor­gane der Toxizität bei Ratten und Minischweinen waren das hämatopoetische System, das lymphatische Ge­we­be, die Zunge, der Pan­kre­as, der Gastroin­tes­ti­naltrakt, die epi­physäre Wachstumsplatte und das männliche Reproduktionsgewebe. Mit Ausnahme der testikulären Toxizität in heranwachsenden/erwachsenen und juvenilen Tieren und den Ver­än­de­run­gen der Wachstumsfugen bei juvenilen Ratten waren die Toxizitäten in diesen Organen reversibel. Eine reversible Toxizität in den Ei­erstöcken wurde nur bei Minischweinen be­ob­ach­tet. Bei Gabe hoher Dosen führte die gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität bei Minischweinen zur Morbidität, wobei die Exposition nied­ri­ger war als die beim Men­schen bei empfohlener Dosierung. In ei­ner Minischwein-Studie wiesen Weibchen eine leichte, reversible QTc-Verlängerung von et­wa 12 % im Vergleich zur Kontrollgruppe und eine Verlängerung von 7 % im Vergleich zum Ausgangswert auf. Nur bei Ratten wurden folgende Zielor­gane der Toxizität festgestellt: Schneidezahn, Le­ber, Vagina, Lunge, Brunner-Drüsen und Multi-Ge­we­be-Mineralisierung assoziiert mit Hyper­phos­phat­ämie. Diese Toxizitäten, die nur in den Organen von Ratten auftraten, waren reversibel.

Juvenile Toxizität

Eine Selpercatinib-Exposition, die et­wa der 0,5‑ bis 2‑ fachen Exposition bei erwachsenen Patienten ent­sprach, führte zu ei­ner erhöhten Sterblichkeit bei Ratten, die jünger als 21 Tage alt waren. Eine vergleichbare Exposition wurde von Ratten, die 21 Tage und älter waren, toleriert.

Juvenile und heranwachsende/erwachsene Ratten sowie heranwachsende/erwachsene Minischweine, alle mit offenen Wachstumsfugen, denen Selpercatinib verabreicht wurde, zeigten mikroskopische Ver­än­de­run­gen in Form von Hypertrophie, Hyperplasie und Dys­pla­sie des Wachstumsfugenknorpels (Physe). Bei juvenilen Ratten war die Dys­pla­sie an den Wachstumsfugen irreversibel und mit ei­ner verringerten Femurlänge und ei­ner Verringerung der Knochenmineraldichte verbunden. Skelettale Ver­än­de­run­gen wurden bei Expositionsleveln be­ob­ach­tet, die denen von erwachsenen Patienten mit der empfohlenen Dosis von 160 mg BID ent­sprachen.

Juvenile männliche Ratten, denen Selpercatinib verabreicht wurde und die man nach Beendigung der Therapie das reproduktive Alter erreichen ließ, zeigten eine verringerte Reproduktionsleistung, wenn sie sich mit unbehandelten weib­li­chen Ratten paarten. Verringerte Fruchtbarkeits- und Kopulationsindizes, erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste und eine verringerte Anzahl le­bens­fä­hi­ger Embryonen wurden bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die et­wa dem 3,4‑fachen der wirksamen Exposition bei Erwachsenen ent­sprach.

Genotoxizität

Selpercatinib ist in therapeutischer Dosierung nicht genotoxisch. In ei­nem in vivo Mikronukleus-Assay bei Ratten war Selpercatinib positiv bei Kon­zen­tra­tio­nen über das 7‑fache des C_max-Wertes bei der menschlichen Dosis von 160 mg zweimal täglich. In ei­nem in vitro Mikronukleus-Assay mit hu­manen peripheren Blutlymphozyten zeigte sich ein uneindeutiges Ergebnis bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von et­wa dem 485‑fachen C_max bei der hu­manen Dosis.

Mutagenese
Selpercatinib hat in ei­nem bakteriellen Mutagenitäts-Assay zu keinen Mutationen geführt.

Karzinogenität

In ei­ner 2-jährigen Karzinogenitätsstudie mit Selpercatinib bei Ratten wurden bei einigen weib­li­chen Tieren Vaginaltumore bei Plasmakon­zentrationen be­ob­ach­tet, die denen bei erwachsenen Patienten ähnlich waren, die mit ei­ner Dosis von 160 mg zweimal täglich behandelt wurden. Es wurden keine präneoplastischen Ver­än­de­run­gen im Fortpflanzungstrakt weiblicher Ratten be­ob­ach­tet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt. Selpercatinib war in dieser Studie bei männlichen Ratten nicht karzinogen.
Selpercatinib war in ei­ner 6-monatigen Studie bei männlichen und weib­li­chen Mäusen nicht karzinogen.

Embryotoxizität / Teratogenität

Basierend auf Reproduktionsstudien an Tieren und dem Wirkmechanismus kann die Ver­ab­rei­chung von Selpercatinib bei schwangeren Frauen fe­tale Schädigungen auslösen. Bei schwangeren Ratten führte eine Be­handlung mit Selpercatinib, die et­wa der empfohlenen Humandosis von 160 mg zweimal täglich ent­sprach, während der Organentwicklung zur Zeit der mütterlichen Exposition zu Embryole­talität und Missbildungen.

Reproduktionstoxizität

Ergebnisse von den an Ratten und Minischweinen durchgeführten Studien deuten darauf hin, dass Selpercatinib die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen beeinträchtigen könnte.
In ei­ner Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde eine dosis­ab­hängige Depletion von Keimzellen und eine Retention von Spermatiden bei subklinischer AUC-definierter Exposition (das 0,2‑fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Humandosis) be­ob­ach­tet. Diese Effekte waren mit vermindertem Gewicht der Organe, re­du­zierter Sa­men-Beweglichkeit und ei­ner Erhöhung der Anzahl an abnormalen Spermien bei AUC-definierter Exposition, die et­wa doppelt so hoch war wie die klinische Exposition bei empfohlener Humandosis, verbunden. Die mikroskopischen Befunde der Fertilitätsstudie an männlichen Ratten stimmten mit den Beobachtungen in Studien bei wiederholter Gabe an Ratten und Minischweinen überein, in denen eine dosis­ab­hängige, nicht-reversible Hodendegeneration mit re­du­zierten Luminalspermien in den Nebenhoden bei subklinisch AUC-definierter Exposition assoziiert war (0,1- bis 0,4‑faches der klinischen Exposition bei empfohlener Humandosis).
In ei­ner Fertilitäts- und frühen Embryonalstudie an weib­li­chen Ratten wurden eine Reduktion der Anzahl an Östruszyklen und Embryole­talität bei AUC-definierter Exposition, die et­wa gleich der klinischen Exposition bei empfohlener Humandosis war, be­ob­ach­tet. In Studien bei wiederholter Gabe an Ratten wurden reversible vaginale Muzifikationen mit individuellen Zellverhornungen und veränderten Östruszyklen bei klinisch relevanter AUC-definierter Exposition be­ob­ach­tet. Bei Minischweinen wurden re­du­zierte Gelbkörper und/oder Gelbkörper-Zysten bei subklinisch AUC-definierter klinischer Exposition be­ob­ach­tet (0,07- bis 0,3‑faches der klinischen Exposition bei empfohlener Humandosis).

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Kapselhülle

Retsevmo^® 40 mg Hartkapseln
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(Ⅱ, Ⅲ)-oxid

Retsevmo^® 80 mg Hartkapseln
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Bril­lant­blau FCF (E 133)

Kapseln: Zusammensetzung der schwarzen Far­be

Schel­lack
Etha­nol 96 %,
2-Pro­pa­nol (Ph. Eur.)
Bu­tan-1-ol
Pro­py­len­gly­col
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(Ⅱ, Ⅲ)-oxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Dieses Arzneimit­tel bedarf kei­ner besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

Plastikflasche

Jede Packung enthält 1 HDPE-Flasche mit ei­nem Plastik-Schraubdeckel.

Retsevmo^® 40 mg Hartkapseln
Retsevmo 40 mg Hartkapseln werden in HDPE-Flaschen mit 60 Kapseln bereitgestellt.

Retsevmo^® 80 mg Hartkapseln
Retsevmo 80 mg Hartkapseln werden in HPDE-Flaschen mit 60 oder 120 Kapseln bereitgestellt.

Blisterpackung

Retsevmo^® 40 mg Hartkapseln
werden in PCTFE/PVC-Blisterpackungen bereitgestellt. Diese sind mit ei­ner Alu­mi­ni­umfolie in ei­ner Blisterkarte versiegelt und sind in Packungen mit 14, 42, 56 oder 168 Hartkapseln verfügbar.

Retsevmo^® 80 mg Hartkapseln
werden in PCTFE/PVC-Blisterpackungen bereitgestellt. Diese sind mit ei­ner Alu­mi­ni­umfolie in ei­ner Blisterkarte versiegelt und sind in Packungen mit 14, 28, 56 oder 112 Hartkapseln verfügbar.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.