Vagirux

Be­handlung von vaginaler Atrophie, die durch Es­tro­genmangel bei postmenopausalen Frauen bedingt ist (siehe Abschnitt 5.1).

Vagirux kann sowohl bei Frauen mit intaktem als auch ohne intakten Uterus an­ge­wendet werden.

Dosierung
Vor Beginn der Therapie mit Vagirux sollten vaginale Infektionen behandelt werden.

Mit der Be­handlung kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Initiale Do­sis
Eine Vaginaltablette täglich über zwei Wochen.

Erhaltungsdosis
Eine Vaginaltablette zweimal pro Woche.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung ei­ner Be­handlung postmenopausaler Symptome ist die nied­rigste wirksame Do­sis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei estrogenhaltigen Produkten zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition ge­genüber Es­tro­gen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, wie bei Vagirux, wird eine zusätzliche Be­handlung mit ei­nem Gestagen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Endometriale Hyperplasie und Karzinome“).

Falls eine Do­sis vergessen wurde, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt werden. Eine doppelte Do­sis sollte aber vermieden werden.

Art der Anwendung
Vagirux wird als lokale Es­tro­gen­the­ra­pie mit Hil­fe ei­nes Ap­pli­kators intravaginal eingeführt.

Wie Vagirux an­ge­wendet wird:

1. Den Ap­pli­kator aus der Schutzfolie nehmen.

2. Während das Röhrchen festgehalten wird, den Kolben des Ap­pli­kators bis zum Ende herausziehen. Eine Vaginaltablette fest in den Halter (breites Ende) des Ap­pli­kator-Röhrchens einlegen.

3. Den Ap­pli­kator vorsichtig so tief in die Vagina einführen, bis ein leichter Widerstand zu fühlen ist (8 – 10 cm).

4. Zur Freigabe der Vaginaltablette den Kolben bis zum Ende hineindrücken. Die Ta­blet­te wird sofort an der Vaginalwand haften bleiben. Sie wird nicht herausrutschen, wenn die Patientin aufsteht oder läuft.

5. Nach jedem Gebrauch und vor erneutem Gebrauch muss der Ap­pli­kator ge­rei­nigt werden. Sowohl das Röhrchen als auch der Kolben sollten mit ei­ner milden Sei­fe ge­rei­nigt und mit warmem Leitungswasser gründlich abgespült werden. Röhrchen und Kolben sollten auf ei­ner sauberen Fläche (z. B. ei­nem Pa­pierhandtuch) an der Luft trocknen gelassen werden.

6. Der Ap­pli­kator sollte verwendet werden, bis die Pa­ckung leer ist (18- oder 24-mal). Danach kann er über den Hausmüll entsorgt werden.

• Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Bestehende oder frühere estrogenabhängige maligne Tumoren (z. B. Endometri­umkarzinom) bzw. ein ent­sprechender Verdacht

• Nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• Unbehandelte Endometri­umhyperplasie

• Frühere oder be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie)

• Bekannte thrombophile Er­krankungen (z. B. Pro­te­in-C-, Pro­te­in-S- oder Anti­throm­bin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• Bestehende oder frühere ar­te­ri­elle thromboembolische Er­krankungen (z. B. Angina pectoris, Myo­kard­infarkt)

• Akute Le­bererkrankungen oder zurückliegende Le­bererkrankungen, solange sich die relevanten Le­berfunktionstests nicht nor­ma­li­siert haben

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Porphyrie

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Be­handlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig ge­geneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Me­di­zi­ni­sche Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme ei­ner Hormontherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kon­tra­in­di­ka­tio­nen und Warnhinweisen orientieren. Während der Be­handlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Ver­än­de­run­gen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe Abschnitt „Brustkrebs“ unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren, wie Mammographie, sind ent­sprechend der ge­genwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.
Das pharmakokinetische Profil von Vagirux zeigt, dass es während der Be­handlung zu ei­ner sehr nied­rigen systemischen Resorption von Es­tra­diol (siehe Abschnitt 5.2) kommt; da es sich jedoch um eine HRT handelt, muss das Folgende in Betracht gezogen werden, insbesondere bei ei­ner Langzeitbehandlung oder bei wiederholter Anwendung dieses Produkts.

Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Er­krankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Er­krankungen im Laufe der Es­tro­gen­the­ra­pie auftreten bzw. sich verschlechtern kön­nen:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endo­me­tri­ose

• Risikofak­toren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofak­toren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Gra­des

• Hypertonie

• Le­bererkrankungen (z. B. Le­beradenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Mi­grä­ne oder (schwere) Kopf­schmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometri­umhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Das pharmakokinetische Profil von Vagirux zeigt, dass es während der Be­handlung zu ei­ner sehr nied­rigen systemischen Resorption von Es­tra­diol kommt (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist ein Wiederauftreten oder eine Verschlimmerung der oben erwähnten Beschwerden weni­ger wahrscheinlich als bei ei­ner systemischen Es­tro­gen­the­ra­pie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Vorliegen ei­ner Kon­tra­in­di­kation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Le­berfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopf­schmerzen

• Schwangerschaft

Endometri­umhyperplasie und -krebs
Frauen mit intaktem Uterus, die mit ei­ner Es­tro­genmonotherapie behandelt wurden, sind vor Beginn ei­ner Therapie mit Vagirux sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometri­ums und ein Endometri­umkarzinom auszuschließen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Endometri­umhyperplasie- und –karzinomrisiko erhöht, wenn systemische Es­tro­gene alleine für längere Zeit an­ge­wendet werden. Bei estrogenhaltigen Produkten, die vaginal verabreicht werden und bei denen die systemische Exposition ge­genüber Es­tro­gen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, wie bei Vagirux, wird die zusätzliche Gabe ei­nes Gestagens nicht empfohlen.

Während der Be­handlung mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol kann es bei manchen Patientinnen zu ei­nem geringen Grad zu ei­ner systemischen Resorption kommen, insbesondere während der ersten beiden Wochen ei­ner einmal täglichen Anwendung. Jedoch blieben die durchschnittlichen E2-Plasmakon­zentrationen (C_{ave (0-24)}) an allen beurteilten Tagen bei allen Probandinnen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs (siehe Abschnitt 5.2).

Endometriale Sicherheit bei ei­ner Langzeitbehandlung (länger als ein Jahr) oder wiederholter Anwendung von lokalen vaginal verabreichten Es­tro­genen ist nicht gegeben. Daher sollte die Be­handlung, falls sie wiederholt wird, mindestens einmal im Jahr mit besonderer Aufmerksamkeit auf jegliche Symptome von Endometri­umhyperplasie oder -krebs überwacht werden.

In der Regel sollte eine Es­tro­genersatztherapie nicht länger als ein Jahr verordnet werden, ohne dass eine wei­te­re allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird. Falls Durchbruch- oder Schmierblutungen zu irgendei­nem Zeitpunkt der Therapie auftreten, muss die Ursache ermittelt werden, und unter Umständen eine Biopsie des Endometri­ums durchgeführt werden, um eine maligne Er­krankung des Endometri­ums auszuschließen. Der Frau sollte geraten werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Be­handlung mit Vagirux auftreten.

Es­tro­genstimulation ohne Kombination mit ei­nem Gestagen kann zu ei­ner prämalignen oder malignen Transformation residualer Endo­me­tri­oseherde führen. Daher ist Vorsicht geboten bei Frauen, bei denen aufgrund von Endo­me­tri­ose eine Hys­ter­ek­to­mie vorgenommen wurde, insbesondere, falls residuale Endo­me­tri­oseherde bekannt sind.

Die folgenden Risiken wurden im Zusammenhang mit systemischer HRT in Verbindung gebracht und gelten für Es­tro­genprodukte zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition ge­genüber Es­tro­gen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs liegt, in geringerem Umfang. Sie sollten jedoch bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung des Produkts berücksichtigt werden.

Brustkrebs
Die epidemiologische Evidenz aus ei­ner großen Metaanalyse weist auf kein zusätzliches Brustkrebsrisiko bei Frauen ohne Brustkrebs in der Anamnese hin, die nied­rig dosierte Es­tro­gene vaginal anwenden. Es ist nicht bekannt, ob die vaginale Anwendung nied­rig dosierter Es­tro­gene das Wiederauftreten von Brustkrebserkrankungen fördert.

Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.
Die epidemiologische Evidenz aus ei­ner großen Metaanalyse deutet auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die eine systemische HRT mit Es­tro­gen-Mo­nopräparaten anwendeten, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Absetzen der Therapie mit der Zeit abnimmt.

Venöse Thromboembolien
Eine systemische HRT ist mit ei­nem 1,3 – 3‑fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Ve­nen­throm­bo­sen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr ei­ner HRT ist das Auftreten ei­ner VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofak­toren gehören die Anwendung von Es­tro­genen, ein hö­he­res Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung ei­ner VTE nach der Operation getroffen werden. Bei längerer Immobilisierung nach ei­ner geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Be­handlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Gra­des, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (durch das Screening wird nur ein Teil der thrombophilen Defekte identifiziert).

Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Anti­throm­bin-, Pro­te­in-S- und/oder Pro­te­in-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patientinnen unter ei­ner dauerhaften Be­handlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung ei­ner HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Therapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit ei­nem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome ei­ner Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung ei­nes Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)
In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko ei­ner KHK bei hysterektomierten Frauen unter ei­ner systemischen Es­tro­gen-Mo­notherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall
Die systemische Es­tro­gen-Mo­notherapie ist mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maße altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko ei­nes Schlaganfalls für Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Er­krankungszustände
Es­tro­gene kön­nen eine Flüs­sig­keitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funk­tions­störungen sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Frauen mit vorbe­ste­hen­der Hy­per­tri­gly­ze­rid­ämie müssen während ei­ner Es­tro­gen- oder Hormonersatztherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit ei­ner Es­tro­gen­the­ra­pie unter der­ar­ti­gen Umständen von seltenen Fällen ei­nes starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge ei­ner Pan­krea­ti­tis berichtet wurde.

Exogene Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären oder erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Es­tro­gene erhöhen die Kon­zen­tra­tion des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu ei­nem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteinge­bun­denen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) ge­mes­sen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Kon­zen­tra­tio­nen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine kön­nen im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu ei­nem Anstieg der zirkulierenden Cor­ti­co­ste­roide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkon­zentrationen bleiben unverändert. Andere Plas­ma­pro­tei­ne kön­nen erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Die minimale systemische Resorption von Es­tra­diol bei lokaler vaginaler Ver­ab­rei­chung (siehe Abschnitt 5.2) resultiert wahrscheinlich in ei­ner weni­ger stark ausgeprägten Wirkung auf Plas­ma­pro­tei­ne als systemisch verabreichte Hormone.
Unter HRT verbessern sich die kognitiven Fä­higkeiten nicht. Es gibt Hinweise aus der WHI-Studie auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn ei­ner kontinuierlich kombinierten HRT oder ei­ner Es­tro­gen-Mo­notherapie älter als 65 Jahre waren.

Der intravaginale Ap­pli­kator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie.

Die Evidenz bezüglich der mit der HRT verbundenen Risiken bei der Be­handlung der vorzeitigen Menopause ist begrenzt. Aufgrund des nied­rigen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen kann das Verhältnis von Nutzen und Risiken für diese Frauen jedoch günstiger sein als bei älteren Frauen.

Aufgrund der vaginalen Ver­ab­rei­chung und der sehr geringen systemischen Resorption sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit Vagirux nicht zu erwarten. Jedoch sollten Wechselwirkungen mit anderen lokal an­ge­wendeten vaginalen Be­handlungen in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft
Vagirux ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Be­handlung mit Vagirux zur Schwangerschaft kommt, muss die Be­handlung sofort beendet werden. Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich ei­ner unbeabsichtigten Es­tro­gen­ex­po­si­tion des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit
Vagirux ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Keine Auswirkungen bekannt.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien:
Mehr als 673 Patientinnen wurden mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol in klinischen Studien behandelt, inklusive über 497 Patientinnen, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden. In ei­ner sechswöchigen Studie mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol, an der insgesamt 430 Patientinnen teilnahmen, wurde das Nebenwirkungsprofil, das aus der initialen klinischen Studie bekannt war, bestätigt.

Es­tro­genbezogene Nebenwirkungen wie Brustschmerz, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden im geringen Maße, vergleichbar mit dem Placebo, berichtet, aber wenn sie auftreten, dann sind sie am Anfang der Be­handlung am wahrscheinlichsten.

Die Nebenwirkungen, die mit ei­ner höheren Frequenz bei Patientinnen, die mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo auftraten und daher möglicherweise im Zusammenhang mit der Be­handlung stehen, sind untenstehend aufgeführt.

Er­fahrung nach Markteinführung:
Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol. Die Häufigkeitsangaben für die untenstehenden Nebenwirkungen können nicht interpretiert werden, da diese Reaktionen freiwillig aus ei­ner Population unbekannter Größe gemeldet werden.

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen): Brustkrebs, Endometri­umkarzinom

• Er­krankungen des Immunsystems: ge­ne­ra­li­sierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. ana­phy­laktische Reaktion/Schock)

• Stoffwechsel- oder Ernährungsstörung: Flüssigkeitsretention

• Psychische Er­krankungen: Schlaflosigkeit

• Er­krankungen des Nervensystems: Verschlimmerung von Migräne

• Gefäßerkrankungen: tiefe Ve­nen­throm­bo­se

• Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Diarrhö

• Er­krankungen der Haut- und des Unterhautgewebes: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

• Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse: Endometri­umhyperplasie, Schmerzen im Vulvovaginalbereich einschließlich bren­nen­des Gefühl im Vulvovaginalbereich, genitaler Pruritus

• Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: Reaktion an der Ap­pli­kationsstelle lokale allergische Reaktionen, einschließlich vulvovaginalem Ery­them, Rötung im Genitalbereich, vulvovaginalem Ausschlag, genitalem Ausschlag, Arzneimittel unwirksam, Verletzung in Verbindung mit dem Medizinprodukt durch den intravaginalen Ap­pli­kator verursachtes leichtes lokales Trauma

Weitere Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit ei­ner systemischen Es­tro­gen-Gestagen-Therapie berichtet. Risikoabschätzungen wurden anhand der systemischen Anwendung vorgenommen, und es ist nicht bekannt, wie diese auf die lokale Be­handlung übertragbar sind:

• Er­krankungen der Gallenblase

• Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Chloasma, Ery­thema multiforme, Ery­thema no­dosum, vaskuläre Purpura

• Wahrscheinliche Demenz bei ei­nem Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Klasseneffekte im Zusammenhang mit systemischer HRT
Die folgenden Risiken wurden mit der systemischen HRT in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße für Es­tro­genprodukte zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition ge­genüber Es­tro­gen im normalen postmenopausalen Bereich bleibt.

Ovarialkarzinom
Die Anwendung ei­ner systemischen HRT wurde mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko für Ovarialkarzinome in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Aus ei­ner Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit eine systemische HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie an­ge­wendet haben (RR 1,43, 95-%-KI 1,31 - 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt et­wa 1 zusätzlicher Fall pro 2 000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum et­wa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2 000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien
Das Risiko für das Auftreten ei­ner venösen Thromboembolie (VTE), d. h. ei­ner Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen, oder ei­ner Lungenembolie, ist bei ei­ner systemischen HRT um das 1,3 - 3-Fache erhöht. Das Auftreten ei­nes solchen Er­eignisses ist während des ersten Be­handlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger Anwendung

Risiko für einen ischämischen Schlaganfall
Die Anwendung ei­ner systemischen HRT ist verbunden mit ei­nem bis zu 1,5‑fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter ei­ner HRT nicht erhöht.
Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter ei­ner HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Vagirux ist für die intravaginale Anwendung bestimmt. Die Es­tra­dioldosis ist sehr nied­rig. Eine Überdosierung ist daher unwahrscheinlich, falls es dennoch dazu kommt, wird die Be­handlung symptomatisch durchgeführt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Natürliche und halbsyn­thetische Es­tro­gene, rein, ATC-Code: G03CA03

Der Wirkstoff, syn­the­ti­sches 17ß-Es­tra­diol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen hu­manen Es­tra­diol identisch.

Endogenes 17β-Es­tra­diol induziert und erhält die primären und sekundären weib­li­chen Geschlechtsmerkmale. Die biologische Wirkung von 17β-Es­tra­diol erfolgt über eine Reihe spezifischer Es­tro­genrezeptoren. Der Steroidrezeptorkomplex ist an die DNA der Zel­len ge­bun­den und induziert die Synthese spezifischer Pro­te­ine.

Zur Reifung des Vaginalepithels werden Es­tro­gene benötigt. Es­tro­gene erhöhen die Zahl der Superfizial- und Intermediärzellen und senken die Zahl der Basalzellen im Vaginalabstrich.

Es­tro­gene halten den vaginalen pH-Wert im Normbereich (4,5), was die normale bakterielle Flora verbessert.

Be­handlung von vaginalen Es­tro­genmangelsymptomen: Vaginal verabreichtes Es­tro­gen lindert die Symptome ei­ner durch Es­tro­genmangel bedingten vaginalen Atrophie bei postmenopausalen Frauen.

Eine 12-monatige, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, parallele, placebokontrollierte, multizentrische Studie wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol zur Be­handlung postmenopausaler vaginaler Atrophie-Symptome zu untersuchen.

Nach 12-wöchiger Be­handlung mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol zeigte die Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert im Vergleich zur Placebo-Be­handlung signifikante Verbesserungen in den drei primären Endpunkten: Vaginaler Reifungsindex und -wert, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der von den Testpersonen als am störendsten empfundenen mäßigen/schweren urogenitalen Symptome.

Die endometriale Sicherheit von Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol wurde in der oben genannten Studie und ei­ner zweiten, offenen, multizentrischen Studie untersucht. Insgesamt wurde bei 386 Frauen zu Beginn und am Ende der 52-wöchigen Be­handlung eine Endometrial­biopsie durchgeführt. Die Inzidenzrate ei­ner Hyperplasie und/oder ei­nes Karzinoms betrug 0,52 % (95-%-KI 0,06%, 1,86%), was auf kein erhöhtes Risiko hinweist.

Eine 6-wöchige placebokontrollierte Studie mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol bestätigte signifikante Verbesserungen des vaginalen Reifungswertes und eine Normalisierung des pH-Wertes.

Resorption
Es­tro­gene werden gut von der Haut, Schleimhaut und dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Nach der vaginalen Anwendung wird Es­tra­diol resorbiert und umgeht den First-Pass-Effekt.

In ei­ner 12 Wochen dauernden, monozentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie im Parallelgruppenvergleich mit Mehrfachdosierungen wurde untersucht, wie viel Es­tra­diol von ei­ner 10-Mi­kro­gramm-Vaginaltablette systemisch resorbiert wurde. Es wurde per 1 : 1-Ran­do­mi­sie­rung festgelegt, ob 10-Mi­kro­gramm- oder 25-Mi­kro­gramm-Es­tra­diol-Vaginaltabletten verabreicht wurden. Die Plasmaspiegel von Es­tra­diol (E2), Estron (E1) und Estronsul­fat (E1S) wurden bestimmt. Die AUC_(0-24) für E2-Plasmakon­zentrationen nahm nahezu proportional nach der Ver­ab­rei­chung von 10-Mi­kro­gramm- und 25-Mi­kro­gramm-Es­tra­diol-Vaginaltabletten zu. Die AUC_(0-24) weist an den Be­handlungstagen 1, 14 und 83 auf höhere systemische Es­tra­diolspiegel für die 10-Mi­kro­gramm-E2-Ta­blet­te im Vergleich zum Studienbeginn hin, mit ei­ner statistischen Signifikanz an den Tagen 1 und 14 (Tabelle 1). Jedoch blieben die durchschnittlichen E2-Plasmakon­zentrationen (C_ave(0-24)) an allen ge­mes­senen Zeitpunkten bei allen Probandinnen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs. Die Daten der Tage 82 und 83 weisen im Vergleich zu denen zu Beginn darauf hin, dass es keinen kumulativen Effekt während der zweiwöchigen Erhaltungstherapie gibt.

Tabelle 1 Werte der PK-Parameter für Plasma-Es­tra­diol(E2)-Kon­zen­tra­tio­nen: Vaginaltablette mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol

Die Estron- und Estronsul­fat-Spiegel überstiegen nach 12 Wochen der Ver­ab­rei­chung von Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol nicht den Ausgangswert, d. h. es wurde keine Akkumulation von Estron oder Estronsul­fat be­ob­ach­tet.

Eine wei­te­re 14-tägige Pharmakokinetik-Studie mit Vagirux bestätigte diese Ergebnisse.

Verteilung
Die Verteilung von exogenem Es­tro­gen ist der von endogenem Es­tro­gen ähnlich. Es­tro­gene sind im gesamten Körper verteilt und im Allgemeinen in den Zielor­ganen der Sexualhormone in höheren Kon­zen­tra­tio­nen vorhanden. Die im Blut zirkulierenden Es­tro­gene sind zum größten Teil an das Sexualhormonbindende Globulin (SHBG) und an Al­bu­min ge­bun­den.

Biotransformation
Exogene Es­tro­gene werden auf dieselbe Weise wie endogene Es­tro­gene metabolisiert. Die metabolische Umwandlung findet hauptsächlich in der Le­ber statt. Es­tra­diol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beides kann in Es­tri­ol umgewandelt werden, welches der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein nicht unerheblicher An­teil des zirkulierenden Es­tro­gens als Sulfatkonjugate, insbesondere als Estronsul­fat, vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung wei­te­ren aktiven Es­tro­gens dient.

Elimination
Es­tra­diol, Estron und Es­tri­ol werden zusammen mit Glucuroniden und Sulfat-Konjugaten im Urin ausgeschieden.

Spezielle Populationen
Das Ausmaß der systemischen Resorption von Es­tra­diol während der Be­handlung mit Vaginaltabletten mit 10 Mi­kro­gramm Es­tra­diol wurde nur bei postmenopausalen Frauen im Alter von 60 – 70 Jahren (Durchschnittsalter 65,4) bewertet.

17ß-Es­tra­diol ist eine gut untersuchte Substanz. Vorklinische Studien haben keine für die klinische Sicherheit relevanten Daten ergeben, die über die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführten hinausgehen.

Ta­blet­tenkern
Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanzl.]

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 6000

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Vagirux 10 Mi­kro­gramm Vaginaltabletten sind in PVC/PVDC­/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen verpackt. Die Blisterpackungen sind, zusammen mit den separat in Fo­lie verpackten Ap­pli­katoren, in Faltschachteln verpackt.

Pa­ckungs­grö­ßen:
18 oder 24 Vaginaltabletten mit je ei­nem Ap­pli­kator in jeder Schachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

17β-Es­tra­diol stellt möglicherweise ein Risiko für die aquatische Umwelt, insbesondere für Fische, dar.
Siehe Abschnitt 4.2 zu den Hinweisen zur Reinigung und Entsorgung des Ap­pli­kators.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.