Xarelto® 1 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Be­handlung von venösen Thromboembolien (VTE) sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Reifgeborenen, Säuglingen und Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nach mindestens 5 Tagen initialer paren­te­ra­ler Antikoagulationstherapie.

Dosierung
Die Dosis und Häufigkeit der Anwendung richten sich nach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfohlene Dosis für Xarelto bei pädiatrischen Patienten von Reifgeborenen (nach mindestens 10tägiger oraler Ernährung und mit ei­nem Gewicht von mindestens 2,6 kg) bis zu Kindern unter 18 Jahren

Das Gewicht des Kindes ist zu überwachen und die Dosis regelmäßig zu kontrollieren, insbesondere bei Kindern unter 12 kg, um sicherzustellen, dass eine therapeutisch wirksame Dosis beibehalten wird. Dosis­an­pas­sun­gen sollten nur auf der Grundlage von Änderungen des Körpergewichts vorgenommen werden.

Häufigkeit der Gabe:

• Bei ei­nem Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe
  Die Dosen sollten in ei­nem Abstand von ca. 24 Stunden eingenommen werden.

• Bei ei­nem Dosierungsschema mit zweimal täglicher Gabe
  Die Dosen sollten in ei­nem Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden.

• Bei ei­nem Dosierungsschema mit dreimal täglicher Gabe
  Die Dosen sollten in ei­nem Abstand von ca. 8 Stunden eingenommen werden.

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 2,6 kg und weni­ger als 30 kg sollte ausschließlich die Suspension zum Einnehmen an­ge­wendet werden. Xarelto-Ta­blet­ten dürfen nicht zerteilt werden, und es dürfen keine Xarelto-Ta­blet­ten mit geringerer Stärke verwendet werden, um Dosen für Kinder mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als 30 kg zu erhalten.
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mindestens 30 kg kann Xarelto einmal täglich als Suspension zum Einnehmen oder als 15 mg oder 20 mg Ta­blet­te verabreicht werden.

Xarelto Suspension zum Einnehmen wird entweder mit ei­ner blauen Spritze zu 1 ml oder 5 ml und 10 ml (Dosierspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen) mit passendem Adapter bereitgestellt. Um eine genaue Dosierung zu gewährleisten, wird empfohlen, die blauen Spritzen wie folgt zu verwenden:

• Die blaue 1 ml Spritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen (mit 0,1 ml‑Markierungen) für Patienten mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 4 kg

• Die blaue 5 ml Spritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen (mit 0,2 ml-Markierungen) für Patienten mit ei­nem Gewicht von 4 kg bis weni­ger als 30 kg

• Die blaue 10 ml Spritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen (mit 0,5 ml-Markierungen) für Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 12 kg

Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 12 kg bis weni­ger als 30 kg kann entweder die blaue Spritze zu 5 ml oder 10 ml an­ge­wendet werden.
Es wird empfohlen, dass das me­di­zinische Fachpersonal den Patienten oder die Betreuungsperson berät, welche blaue Spritze zu verwenden ist, um sicherzustellen, dass das richtige Volumen verabreicht wird.
Dem Arzneimit­tel liegt eine Gebrauchsanweisung bei.

Be­handlungsbeginn

• Pädiatrische Patienten von Reifgeborenen bis zu ei­nem Alter von unter 6 Monaten
  Die Be­handlung pädiatrischer Patienten von Reifgeborenen bis zu ei­nem Alter von unter 6 Monaten, die nach mindestens 37 Schwangerschaftswochen geboren wurden, mindestens 2,6 kg wiegen und seit mindestens 10 Tagen oral ernährt werden, sollte nach mindestens 5 Tagen initialer paren­te­ra­ler Antikoagulationstherapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Die Dosierung von Xarelto Suspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1).

• Pädiatrische Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren
  Die Be­handlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren sollte nach mindestens 5 Tagen initialer paren­te­ra­ler Antikoagulationstherapie begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosierung von Xarelto richtet sich nach dem Körpergewicht (siehe Tabelle 1).

Dauer der Be­handlung

• Alle Kinder, außer Kinder unter 2 Jahren mit katheterbedingter Thrombose
  Die Be­handlung sollte über mindestens 3 Monate erfolgen. Die Be­handlung kann auf bis zu 12 Monate ausgedehnt werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Es liegen keine Daten zu Kindern vor, die eine Dosisreduktion nach 6‑monatiger Be­handlung unterstützen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner über 3 Monate hinaus fortgesetzten Therapie sollte individuell beurteilt werden, wobei das Risiko für eine rezidivierende Thrombose ge­gen das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko abzuwägen ist.

• Kinder unter 2 Jahren mit katheterbedingter Thrombose
  Die Be­handlung sollte über mindestens 1 Monat erfolgen. Die Be­handlung kann auf bis zu 3 Monate ausgedehnt werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner über 1 Monat hinaus fortgesetzten Therapie sollte individuell beurteilt werden, wobei das Risiko für eine rezidivierende Thrombose ge­gen das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko abzuwägen ist.

Versäumte Dosen

• Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe
  Wenn eine Dosis bei einmal täglicher Einnahme vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, nachdem dies bemerkt wurde, jedoch nur am selben Tag. Ist dies nicht möglich, sollte der Patient die Dosis auslassen und mit der nächsten Dosis wie verschrieben fortfahren. Der Patient darf keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

• Dosierungsschema mit zweimal täglicher Gabe
  Wenn eine Morgendosis bei zweimal täglicher Einnahme vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, nachdem dies bemerkt wurde. Die Dosis kann zusammen mit der Abenddosis eingenommen werden. Eine versäumte Abenddosis kann nur am selben Abend nachgeholt werden, der Patient darf am nächsten Morgen nicht die doppelte Men­ge einnehmen.

• Dosierungsschema mit dreimal täglicher Gabe
  Bei dreimal täglicher Einnahme sollte einfach zum nächsten vorgesehen Zeitpunkt mit dem dreimal täglichen Dosierungsschema mit ca. 8‑stündigen Abständen fortgesetzt werden, ohne die versäumte Dosis nachzuholen.

Am nächsten Tag sollte das Kind mit dem normalen Dosierungsschema mit einmal, zweimal oder dreimal täglicher Einnahme fortfahren.

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Xarelto
Bei Patienten, die aktuell ein paren­te­ra­les Antikoagulans verabreicht bekommen, ist mit Xarelto 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Ver­ab­rei­chung des paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. niedermolekulare He­pa­rine) oder zum Zeitpunkt des Absetzens ei­nes kontinuierlich verabreichten paren­te­ra­len Arzneimit­tels (z.B. intravenös verabreichtes un­fraktioniertes He­pa­rin) zu beginnen.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien
Xarelto sollte abgesetzt und die erste Dosis des paren­te­ra­len Antikoagulans zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Xarelto-Dosis eingenommen werden sollte.

Umstellung von Vi­ta­min-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto
Die VKA-Be­handlung sollte beendet und die Xarelto-Therapie begonnen werden, sobald die In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) ≤ 2,5 ist.
Wenn Patienten von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die INR-Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Xarelto nicht aussagekräftig und sollte deshalb nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Xarelto auf Vi­ta­min-K-Antagonisten (VKA)
Es be­steht die Möglichkeit ei­ner nicht ange­mes­senen Antikoagulation während der Umstellung von Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich ange­mes­sene Antikoagulation muss während jeder Umstellung auf ein alterna­ti­ves Antikoagulans sicher­ge­stellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu ei­ner erhöhten INR beitragen kann.
Kinder, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, müssen die Einnahme von Xarelto bis 48 Stunden nach der ersten Dosis des VKA fortsetzen. Nach zweitägiger gleichzeitiger Anwendung sollte vor der nächsten vorgesehenen Xarelto-Dosis eine INR-Messung erfolgen. Es wird geraten, die gleichzeitige Anwendung von Xarelto und dem VKA fortzusetzen, bis die INR ≥ 2,0 ist. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme 24 Stunden zurückliegt (siehe oben und Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen

• Kinder ab 1 Jahr mit ei­ner leichten Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate 50 ‑ 80 ml/min/1,73 m²): Gemäß den Daten zu Erwachsenen und begrenzten Daten zu Kindern und Jugendlichen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• Kinder ab 1 Jahr mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²): Die Anwendung von Xarelto wird nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

• Kinder unter 1 Jahr: Die Nierenfunktion sollte nur anhand des Serumkreatinins bestimmt werden. Die Anwendung von Xarelto bei Kindern unter 1 Jahr mit Serumkreatininwerten über dem 97,5. Perzentil (siehe Tabelle 2) wird nicht empfohlen, da keine Daten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Referenzwerte für Serumkreatinin bei Kindern unter 1 Jahr (Boer et al., 2010)

Le­berfunktionsstörungen
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Le­berfunktionsstörung vor.
Xarelto ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Körpergewicht
Bei Kindern richtet sich die Dosis nach dem Körpergewicht (siehe oben, „Dosierung“).

Geschlecht
Keine Dosis­an­pas­sung (siehe Abschnitt 5.2)

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto bei Kindern im Alter von 0 bis < 18 Jahren in anderen Anwendungsgebieten als der Be­handlung venöser Thromboembolien (VTE) und der Prophylaxe von deren Re­zi­diven ist nicht erwiesen. Es liegen keine oder nicht aus­reichende Daten zu anderen Anwendungsgebieten vor (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird die Anwendung von Xarelto bei Kindern unter 18 Jahren in anderen Anwendungsgebieten als der Be­handlung von VTE und Prophylaxe von deren Re­zi­diven nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Xarelto ist zum Einnehmen.
Die Suspension zum Einnehmen sollte beim Füttern gegeben bzw. mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Einzelheiten zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der Suspension zum Einnehmen, siehe Abschnitt 6.6.

Die Suspension zum Einnehmen kann über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).
Unmit­telbar nach jeder Dosis sollte eine übliche Portion Flüssigkeit eingenommen werden. Diese übliche Portion kann auch das zum Füttern vorgesehene Flüssigkeitsvolumen umfassen.
Falls der Patient die Dosis sofort wieder ausspuckt oder sich innerhalb von 30 Minuten nach Dosisgabe erbricht, sollte eine neue Dosis gegeben werden. Erbricht sich der Patient jedoch mehr als 30 Minuten nach der Einnahme, sollte die Dosis nicht erneut verabreicht und die nächste Dosis wie vorgesehen eingenommen werden.

Wenn die Suspension zum Einnehmen nicht sofort verfügbar ist und Dosen von 15 mg oder 20 mg Ri­va­ro­xa­ban verschrieben wurden, können diese durch Zerstoßen der 15 mg oder 20 mg Ta­blet­te und anschließendes Mischen mit Was­ser oder Ap­felmus unmit­telbar vor der Anwendung her­ge­stellt und dann eingenommen werden (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies kön­nen unter anderem aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. un­fraktionierte He­pa­rine (UFH), niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Api­xa­ban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Eine klinische Überwachung in Über­ein­stimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Be­hand­lungs­dauer empfohlen.

Die Dosierung von Ri­va­ro­xa­ban kann in den folgenden Patientenpopulationen nicht zuverlässig bestimmt werden und wurde nicht untersucht. Das Arzneimit­tel wird daher nicht empfohlen bei Kindern unter 6 Monaten, die:

• nach weni­ger als 37 Schwangerschaftswochen geboren wurden oder

• ein Körpergewicht von weni­ger als 2,6 kg aufweisen oder

• seit weni­ger als 10 Tagen oral ernährt werden.

Blu­tungs­ri­si­ko
Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto einnehmen, sorgfältig auf Blutungsanzeichen be­ob­ach­tet werden. Bei Fällen mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko wird empfohlen, es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Xarelto sollte bei Auftreten ei­ner schweren Blutung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und An­ämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet als unter VKA-Be­handlung. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Diese Patienten müssen von Beginn der Be­handlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen und An­ämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach ei­ner Blutungsquelle gesucht werden.

Obwohl die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kön­nen die mit ei­nem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Ri­va­ro­xa­ban-Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition helfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten bei Kindern mit ei­ner Hirnvenen- und Sinusthrombose vor, die eine ZNS‑Infektion haben (siehe Abschnitt 5.1). Das Blu­tungs­ri­si­ko sollte vor und während der Therapie mit Ri­va­ro­xa­ban sorgfältig abgewogen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Kindern ab 1 Jahr mit ei­ner mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²) wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.
Bei Kindern unter 1 Jahr mit Serumkreatininwerten über dem 97,5. Perzentil wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P‑gp erhalten.
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol-Antimykotika (wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol) oder HIV-Pro­te­aseinhibitoren (z.B. Ri­to­na­vir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P‑gp und kön­nen daher die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6‑fach), was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln wie nicht­ste­ro­ida­len Entzündungshemmern (NSARs), Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI, selective se­rotonin reuptake inhibitors) und Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, se­rotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko ei­ner ulzerativen gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung kann eine ange­mes­sene pro­phy­laktische Be­handlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofak­toren für Blutungen
Wie andere Antithrombotika, wird auch Ri­va­ro­xa­ban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufweisen, wie z.B. bei:

• angeborenen oder erworbenen Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen

• nicht ein­ge­stel­lter ar­te­ri­eller Hypertonie

• anderen Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen führen kön­nen (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis, Gas­tri­tis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

• vaskulärer Retinopathie

• Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Patienten mit Krebs
Bei Patienten mit maligner Er­krankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisiko be­stehen. Der individuelle Nutzen ei­ner antithrombotischen Be­handlung sollte bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und Stadium der Er­krankung ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko abgewogen werden. Tumore im Gastroin­tes­ti­nal- oder Urogenitaltrakt wurden mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko während ei­ner Ri­va­ro­xa­ban-Therapie in Verbindung gebracht.
Bei Patienten mit malignen Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen
Ri­va­ro­xa­ban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen kürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher liegen keine Daten vor, die eine ange­mes­sene antikoagulatorische Wirkung dieses Arzneimit­tels in dieser Patientengruppe belegen. Die Be­handlung mit Xarelto wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Ri­va­ro­xa­ban werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min-K-Antagonisten-Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen
Xarelto wird nicht empfohlen als Alterna­ti­ve zu un­fraktioniertem He­pa­rin bei Patienten mit ei­ner Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion
Bei der Anwendung von neuroaxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder Spinal/Epiduralpunktion kön­nen bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention thromboembolischer Kom­plikationen behandelt werden, epidurale oder spi­nale Hämatome, die zu langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative Verwendung ei­nes epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf die Ge­rinnung wirkenden Arzneimit­teln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei trau­matischer oder wiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung dringend erforderlich. Vor ei­nem neuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen oder Patienten, die zur Vermeidung ei­ner Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen Nutzen ge­gen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen zur Anwendung von Xarelto in diesen Situationen.
Um das po­ten­zielle Blu­tungs­ri­si­ko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und neuronaler (epidural/spi­nal) Anästhesie oder Lumbalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte das pharmakokinetische Profil von Ri­va­ro­xa­ban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung ei­nes Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban als gering eingeschätzt wird. Der exakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkung erreicht wird, ist jedoch nicht bekannt und sollte ge­gen die Dringlichkeit des dia­gnos­tisch­en Verfahrens abgewogen werden.
Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung ei­nes neuroaxialen Katheters bei Kindern unter Xarelto vor. In diesen Fällen ist Ri­va­ro­xa­ban abzusetzen und ein kurz wirksames paren­te­ra­les Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen
Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Xarelto mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann.
Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blu­tungs­ri­si­ko ge­genüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglich wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung des behandelnden Arztes ange­mes­sene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Dermatologische Reaktionen
Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom/toxisch epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syn­drom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Be­handlungswochen. Ri­va­ro­xa­ban muss beim ersten Auftreten von schwerem Haut­aus­schlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend), oder jedem anderen Anzeichen von Über­emp­find­lich­keit in Verbindung mit Schleimhautläsionen abgesetzt werden.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le
Xarelto Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen enthält 1,8 mg Na­tri­um­ben­zo­at (E 211) pro ml Suspension zum Einnehmen. Na­tri­um­ben­zo­at kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Al­bu­min kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu ei­nem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Milliliter, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Das Ausmaß der Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Bei Kindern und Jugendlichen sollten die nachfolgend aufgeführten Daten zu Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 berücksichtigt werden.

CYP3A4- und P‑gp-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban und Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich) oder Ri­to­na­vir (600 mg zweimal täglich) führte zu ei­nem 2,6‑fachen bzw. 2,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC sowie zu ei­nem 1,7‑fachen bzw. 1,6‑fachen Anstieg der mittleren C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Anstieg ging mit ei­ner signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Xarelto bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit Azol-Antimykotika wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol oder mit HIV-Pro­te­aseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke In­hi­bi­toren sowohl von CYP3A4 als auch von P‑gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirk­stof­fen, die nur einen der Eliminationswege von Ri­va­ro­xa­ban, entweder CYP3A4 oder P‑gp, stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban in ei­nem geringeren Ausmaß erhöhen. Clari­thro­mycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4 und moderater In­hi­bi­tor von P‑gp, führte zu ei­nem 1,5‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Clari­thro­mycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich), ein moderater In­hi­bi­tor von CYP3A4 und P‑gp, führte zu ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren AUC und C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Die Wechselwirkung mit Ery­thro­my­cin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führte Ery­thro­my­cin (500 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu ei­nem 1,8‑fachen Anstieg der mittleren AUC und ei­nem 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung induzierte Ery­thro­my­cin ge­genüber Personen mit normaler Nierenfunktion einen 2,0‑fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6‑fachen Anstieg der C_max von Ri­va­ro­xa­ban. Der Effekt von Ery­thro­my­cin ist additiv zu dem der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4).

Flu­cona­zol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-In­hi­bi­tor betrachtet wird, führte zu ei­nem 1,4‑fachen Anstieg der mittleren Ri­va­ro­xa­ban AUC und ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der mittleren C_max. Die Wechselwirkung mit Flu­cona­zol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dro­ne­da­ron, sollte eine gleichzeitige Gabe mit Ri­va­ro­xa­ban vermieden werden.

Antikoagulanzien
Bei kombinierter Gabe von Eno­xa­pa­rin (40 mg Einmalgabe) mit Ri­va­ro­xa­ban (10 mg Einmalgabe) wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät ohne wei­te­re Auswirkungen auf die Ge­rinnungstests (PT, aPTT) be­ob­ach­tet. Eno­xa­pa­rin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban.
Wegen des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban (15 mg) und 500 mg Na­pro­xen wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blu­tungs­zeit be­ob­ach­tet. Einzelne Patienten kön­nen jedoch eine verstärkte pharmakodynamische Wirkung zeigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und 500 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.
Clo­pi­do­grel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Ri­va­ro­xa­ban (15 mg). Jedoch wurde bei ei­ner Subgruppe von Patienten eine relevante Zunahme der Blu­tungs­zeit festgestellt, die nicht mit der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion, dem P‑Selektin oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) plus Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern behandelt werden, da für diese Arzneimit­tel ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI
Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­stehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschrieben wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Ri­va­ro­xa­ban wurden in allen Be­handlungsgruppen numerisch hö­he­re Raten schwerer oder nicht schwerer klinisch relevanter Blutungen be­ob­ach­tet.

War­farin
Eine Umstellung von Patienten vom Vi­ta­min-K-Antagonisten War­farin (INR 2,0 bis 3,0) auf Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) oder von Ri­va­ro­xa­ban (20 mg) auf War­farin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden be­ob­ach­tet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät und das endogene Throm­binpotential additiv waren.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Ri­va­ro­xa­ban während der Umstellungszeit erwünscht ist, kön­nen die Anti-Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese Tests durch War­farin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten War­farindosis wiesen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa-Ak­ti­vi­tät und ETP) nur die Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban nach.
Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von War­farin während der Umstellungszeit erwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt C_trough von Ri­va­ro­xa­ban verwendet werden (24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nur geringfügig durch Ri­va­ro­xa­ban beeinträchtigt wird.
Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen War­farin und Ri­va­ro­xa­ban be­ob­ach­tet.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu ei­ner Abnahme der mittleren AUC von Ri­va­ro­xa­ban um ca. 50 % und damit zu ei­ner verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und anderen starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)) kann ebenfalls die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban senken. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patient wird engmaschig auf Zeichen und Symptome ei­ner Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Gabe von Ri­va­ro­xa­ban und Mi­da­zo­lam (Substrat von CYP3A4), Di­go­xin (Substrat von P‑gp), Ator­va­sta­tin (Substrat von CYP3A4 und P‑gp) oder Ome­pra­zol (Protonenpumpenhemmer) wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Ri­va­ro­xa­ban hat weder eine inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP‑Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Laborparameter
Die Ge­rinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die Wirkungsweise von Ri­va­ro­xa­ban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft
Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blu­tungs­ri­si­kos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Ri­va­ro­xa­ban ist Xarelto während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Weibliche Jugendliche im gebärfä­hi­gen Alter sollten vermeiden, während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban schwanger zu werden.

Stillzeit
Sicherheit und Wirk­samkeit von Xarelto bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ri­va­ro­xa­ban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Xarelto während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung verzichtet werden soll / die Be­handlung zu unterbrechen ist.

Fertilität
Es liegen keine speziellen Studien mit Ri­va­ro­xa­ban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Men­schen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Xarelto hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (ge­le­gentlich auftretend) und Schwindel (häufig auftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht (siehe Tabelle 3).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase‑III-Studien und 488 pädiatrische Patienten in zwei Phase‑II-Studien und zwei Phase‑III-Studien mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt.

Tabelle 3: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale Be­hand­lungs­dauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Ri­va­ro­xa­ban waren Blutungen (Tabelle 4) (siehe auch Abschnitt 4.4 und „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Bei den Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und Blutungen im Gastroin­tes­ti­naltrakt (3,8 %).

Tabelle 4: Er­eignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen Phase‑III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit Xarelto sind in Tabelle 5 nach Sys­tem­or­gan­klas­sen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 5: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oder bei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten in zwei Phase‑II-Studien und zwei Phase‑III-Studien berichtet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Aufgrund sei­ner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit ei­nem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Ge­we­be oder Organ verbunden sein, die zu ei­ner posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich ei­nes tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lo­ka­li­sa­tion und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 „Maßnahmen bei Blutungen“).
In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z.B. Nasenbluten, gingivale, gas­tro­in­tes­ti­nale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter Mens­tru­a­tionsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Ri­va­ro­xa­ban häufiger be­ob­ach­tet als unter VKA Be­handlung. Deshalb könnte zusätzlich zur ange­mes­senen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für ange­mes­sen gehalten wird.
Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mit nicht ein­ge­stel­lter, schwerer ar­te­ri­eller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4 „Blu­tungs­ri­si­ko“). Die Mens­tru­a­tionsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf­schmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen ei­ner Anämie wurden in einigen Fällen Symptome ei­ner kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris be­ob­ach­tet.
Bekannte Kom­plikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund ei­ner Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie, wurden unter Xarelto berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung ei­nes jeden Patienten unter Be­handlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit ei­ner Blutung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Be­handlung von VTE sowie Prophylaxe von deren Re­zi­diven

Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen stützt sich auf die Sicherheitsdaten von drei offenen, aktiv kontrollierten Studien (zwei Studien der Phase II und eine Studie der Phase III) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren. Die Sicherheitsergebnisse in den ver­schie­de­nen pädiatrischen Altersgruppen waren im Allgemeinen zwischen Ri­va­ro­xa­ban und dem Vergleichspräparat ähnlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil der 412 mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Kinder und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen und in den ver­schie­de­nen Altersgruppen vergleichbar, auch wenn die Aussagekraft dieser Bewertung aufgrund der geringen Patientenzahl begrenzt ist.
Bei Kindern und Jugendlichen wurden Kopf­schmerzen (sehr häufig, 16,7 %), Fieber (sehr häufig, 11,7 %), Epistaxis (sehr häufig, 11,2 %), Erbrechen (sehr häufig, 10,7 %), Tachykardie (häufig, 1,5 %), Anstieg von Bilirubin (häufig, 1,5 %) und Anstieg von konjugiertem Bilirubin (ge­le­gentlich, 0,7 %) häufiger als bei Erwachsenen berichtet. Ähnlich wie bei Erwachsenen wurde Me­nor­rha­gie bei 6,6 % (häufig) der weib­li­chen Jugendlichen nach der Menarche be­ob­ach­tet. Die nach der Markteinführung bei Erwachsenen be­ob­ach­tete Throm­bo­zyto­pe­nie trat in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen häufig (4,6 %) auf. Die von pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen waren überwiegend leicht bis mit­telschwer ausgeprägt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Erwachsenen wurde in seltenen Fällen über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen oder andere Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt „Maßnahmen bei Blutungen“). Für Kinder liegen nur begrenzte Daten vor. Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei Erwachsenen bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Ri­va­ro­xa­ban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen wei­te­ren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet, für supratherapeutische Dosen bei Kindern liegen jedoch keine Daten vor.
Ein spezifisches, neu­tralisierendes Arzneimit­tel zur Antagonisierung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban ist für Kinder nicht verfügbar.
Um die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Ak­tiv­koh­le in Betracht gezogen werden. Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist nicht zu erwarten, dass Ri­va­ro­xa­ban dialysierbar ist.

Maßnahmen bei Blutungen
Beim Auftreten ei­ner Blutungskomplikation bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten sollte die nächste Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochen werden. Ri­va­ro­xa­ban hat bei Erwachsenen eine Halbwertszeit von et­wa 5 bis 13 Stunden. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Halbwertszeit bei Kindern ist kürzer (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung wie et­wa eine mechanische Kompression (z.B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blu­tungs­kontrolle, Flüs­sig­keitsersatz und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Ery­thro­zy­tenkon­zentrat oder gefrorenes Frischplasma, abhängig von einhergehender An­ämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkon­zentrat könnte bei Bedarf an­ge­wendet werden.
Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte ei­nes der folgenden Prozedere erwogen werden: Gabe ei­nes spezifischen Prokoagulans, wie z.B. ein Prothrombin Kom­plex Konzentrat (PPSB), ein ak­ti­viertes Prothrombin-Kom­plex-Konzentrat (aPCC) oder ein re­kom­bi­nan­ter Faktor VIIa (r‑FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimit­tel bei mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Erwachsenen und Kindern vor (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Pro­ta­min­sul­fat und Vi­ta­min K die antikoagulatorische Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban beeinflussen. Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur Anwendung von Tra­ne­xam­säu­re und keine Er­fahrungen mit Ami­nokapronsäure und Apro­ti­nin bei Erwachsenen vor, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden. Es liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung dieser Wirkstoffe bei Kindern vor, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Er­fahrungen mit der Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Ri­va­ro­xa­ban behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: B01AF01

Wirkmechanismus
Ri­va­ro­xa­ban ist ein hoch selektiver, direkter In­hi­bi­tor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blut­ge­rinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Throm­bin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Ri­va­ro­xa­ban inhibiert Throm­bin (ak­ti­vierter Faktor II) nicht und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Beim Men­schen wurde eine dosis­abhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität be­ob­ach­tet. Die Pro­throm­bin­zeit (PT) wird von Ri­va­ro­xa­ban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosis­abhängig und in enger Korrelation zur Plasmakon­zentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR‑Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann. Bei Patienten, die Ri­va­ro­xa­ban zur Be­handlung von TVT und LE sowie zur Prophylaxe von deren Re­zi­diven erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 2 - 4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) bei 15 mg Ri­va­ro­xa­ban zweimal täglich zwischen 17 und 32 s, und bei 20 mg Ri­va­ro­xa­ban einmal täglich zwischen 15 und 30 s. Am Tiefstpunkt (8 ‑ 16 h nach Ta­blet­teneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen für 15 mg zweimal täglich zwischen 14 und 24 s und für 20 mg einmal täglich (18 ‑ 30 h nach Ta­blet­teneinnahme) zwischen 13 und 20 s.
Bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern, die Ri­va­ro­xa­ban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien erhielten, lagen die 5/95 Perzentilen für die PT (Neoplastin) 1 ‑ 4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme (d. h. zur Zeit der maximalen Wirkung) zwischen 14 und 40 s bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, und zwischen 10 und 50 s bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden.
Am Tiefstpunkt (16 ‑ 36 h nach Ta­blet­teneinnahme) lagen die 5/95 Perzentilen bei Patienten, die mit 20 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s und bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, zwischen 12 und 26 s.
In ei­ner klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effekte von Ri­va­ro­xa­ban bei gesunden Erwachsenen (n = 22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Arten von PCC, ei­nem 3‑Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und ei­nem 4‑Faktoren-PCC (Faktoren II, VII, IX und X), je­weils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3‑Faktoren-PCC re­du­zierte die mittlere Neoplastin‑PT um et­wa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4‑Faktoren-PCC eine Reduzierung um et­wa 3,5 Sekunden be­ob­ach­tet wurde. Im Gegensatz zum 4‑Faktoren-PCC hatte das 3‑Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in der endogenen Throm­binbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).
Die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosis­abhängig verlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban empfohlen.
Während der Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban ist ein Monitoring der Ge­rinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinisch angezeigt ist, können die Ri­va­ro­xa­ban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Tests bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
PT (Neoplastin-Reagenz), aPTT und (kalibrierte und quantitative) Anti-Faktor-Xa-Tests zeigen bei Kindern eine enge Korrelation mit der Plasmakon­zentration. Die Korrelation zwischen Anti-Xa- und Plasmakon­zentration ist linear mit ei­ner Steigung von ca. 1. Es können individuelle Abweichungen mit höheren oder nied­ri­geren Anti‑Xa-Werten im Verhältnis zu den ent­sprechenden Plasmakon­zentrationen vorkommen. Während der klinischen Be­handlung mit Ri­va­ro­xa­ban ist eine routinemäßige Überwachung der Ge­rinnungsparameter nicht notwendig. Sofern klinisch angezeigt, können die Ri­va­ro­xa­ban-Kon­zen­tra­tio­nen jedoch mit­tels kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa-Tests in µg/l ermit­telt werden (siehe Tabelle 8 in Abschnitt 5.2 für Bereiche der be­ob­ach­teten Plasmakon­zentrationen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern). Wenn der Anti‑Xa-Test zur Quantifizierung der Plasmakon­zentrationen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern an­ge­wendet wird, muss die untere Nachweisgrenze berücksichtigt werden. Es ist kein Grenzwert für die Wirk­samkeit oder Sicherheitsereignisse bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Be­handlung von VTE und Prophylaxe von deren Re­zi­diven bei Kindern und Jugendlichen
In 6 offenen, multizentrischen Studien mit Kindern und Jugendlichen wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigten aku­ten VTE untersucht, von denen 528 Ri­va­ro­xa­ban erhielten. In der Phase‑III-Studie wurde bestätigt, dass die körpergewichtsabhängige Dosierung bei Patienten im Alter von 0 bis unter 18 Jahren zu ei­ner ähnlichen Ri­va­ro­xa­ban-Exposition führt wie bei erwachsenen Patienten mit TVT, die einmal täglich 20 mg Ri­va­ro­xa­ban erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Phase‑III-Studie EINSTEIN Junior war eine ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte, offene multizentrische klinische Studie mit 500 pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis < 18 Jahren) mit bestätigten aku­ten VTE. 276 Kinder waren 12 bis < 18 Jahre, 101 Kinder 6 bis < 12 Jahre, 69 Kinder 2 bis < 6 Jahre und 54 Kinder < 2 Jahre alt.

Die Index-VTE wurde klassifiziert als entweder durch einen zen­tralvenösen Katheter bedingte VTE (ZVK-VTE; 90/335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 37/165 Patienten in der Vergleichsgruppe), Hirnvenen- und Sinusthrombose (HVST; 74/335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 43/165 Patienten in der Vergleichsgruppe) oder andere VTE einschließlich TVT und LE (Nicht-ZVK-VTE; 171/335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe, 85/165 Patienten in der Vergleichsgruppe). Das häufigste Erscheinungsbild der Indexthrombose bei Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war eine Nicht-ZVK-VTE bei 211 (76,4 %) Patienten; bei Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 2 bis < 6 Jahren eine HVST bei 48 (47,5 %) bzw. 35 (50,7 %) Patienten und bei Kindern < 2 Jahren eine ZVK-VTE bei 37 (68,5 %) Patienten. Es gab keine Kinder < 6 Monate mit HVST in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe. 22 der Patienten mit HVST hatten eine ZNS‑Infektion (13 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und 9 Patienten in der Vergleichsgruppe).

Die VTE wurde bei 438 (87,6 %) Kindern durch anhaltende, vorübergehende oder sowohl anhaltende als auch vorübergehende Risikofak­toren hervorgerufen.

Die Patienten erhielten eine mindestens 5‑tägige Initialbehandlung mit therapeutischen Dosen ei­nes UFH, niedermolekularen He­pa­rins oder von Fon­da­pa­ri­nux und wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Be­handlung mit körpergewichtsabhängigen Dosen von Ri­va­ro­xa­ban oder Vergleichspräparaten (He­pa­rine, VKA) über die 3‑monatige Be­handlungsphase der Hauptstudie (1 Monat bei Kindern < 2 Jahren mit ZVK-VTE) randomisiert. Am Ende der Be­handlungsphase der Hauptstudie wurde das zu Studienbeginn durchgeführte dia­gnos­tische bildgebende Verfahren wiederholt, sofern dies klinisch machbar war. Die Prüfbehandlung konnte zu diesem Zeitpunkt abgesetzt oder aber nach Ermessen des Prüfarztes für bis zu insgesamt 12 Monate (bis zu 3 Monate bei Kindern < 2 Jahren mit ZVK-VTE) fortgesetzt werden.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war eine symptomatische rezidivierende VTE. Primärer Sicherheitsendpunkt war die Kombination aus schweren Blutungen und nicht schweren klinisch relevanten Blutungen. Alle Wirk­samkeits- und Sicherheitsendpunkte wurden zen­tral durch eine unabhängige Kommission begutachtet, die hinsichtlich der zugeordneten Be­handlung verblindet war. Die Wirk­samkeits- und Sicherheitsergebnisse sind nachfolgend in den Tabellen 6 und 7 aufgeführt.

Bei 4 von 335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und 5 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppe kam es zu rezidivierenden VTE. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus schweren Blutungen und nicht schweren klinisch relevanten Blutungen wurde von 10 der 329 (3 %) mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten und 3 von 162 (1,9 %) der mit ei­nem Vergleichspräparat behandelten Patienten berichtet. Für 4 von 335 Patienten in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und 7 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppe wurde ein therapeutischer Gesamtnutzen (Er­eignisse ei­ner symptomatischen rezidivierenden VTE plus schwerer Blutungen) angegeben. Eine Normalisierung der Thrombuslast wurde bei ei­ner erneuten bildgebenden Untersuchung bei 128 von 335 der mit Ri­va­ro­xa­ban behandelten Patienten und 43 von 165 Patienten in der Vergleichsgruppe be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse waren im Allgemeinen in allen Altersgruppen ähnlich. In der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe gab es 119 (36,2 %) Kinder mit behandlungsbedürftigen Blutungen und 45 (27,8 %) Kinder in der Vergleichsgruppe.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

* FAS (full analysis set) = Gesamtgruppe, alle ran­do­mi­sier­ten Kinder

Tabelle 7: Sicherheitsergebnisse am Ende der Hauptbehandlungsphase

* SAF (safety analysis set) = Sicherheitsgruppe, alle ran­do­mi­sier­ten Kinder, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhalten haben

Das Wirk­samkeits- und Sicherheitsprofil von Ri­va­ro­xa­ban war zwischen der pädiatrischen VTE-Population und der erwachsenen TVT/LE-Population weitestgehend vergleichbar, allerdings war der An­teil der Probanden mit Blutungen in der pädiatrischen VTE-Population höher als in der erwachsenen TVT/LE-Population.

Thromboseprophylaxe bei pädiatrischen Patienten mit congenitaler Herzerkrankung nach ei­ner Fontan-Operation
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ri­va­ro­xa­ban zur Thromboseprophylaxe wurde bei 110 pädiatrischen Patienten mit congenitaler Herzerkrankung, welche sich innerhalb von 4 Monaten vor Teilnahmebeginn ei­ner Fontan-Operation unterzogen hatten, in ei­ner prospektiven, offenen, 2-teiligen (Teil B aktiv kontrolliert) Studie (UNIVERSE) untersucht. Ri­va­ro­xa­ban wurde im Vergleich zu Ace­tylsalicylsäure über 12 Monate zur Thromboseprophylaxe bei Kindern von 2 bis 8 Jahren mit singulärem Ventrikel, die sich ei­ner Fontan-Operation unterzogen haben, an­ge­wendet. Die Patienten erhielten entweder körpergewichtsabhängige Dosen Ri­va­ro­xa­ban ([n=76], sodass die Exposition der täglichen 10 mg-Dosis bei Erwachsenen ent­spricht) oder Ace­tylsalicylsäure ([n=34], in et­wa 5 mg/kg). Die in UNIVERSE untersuchte Dosis zur Thromboseprophylaxe war demnach nied­ri­ger und kann nicht aus der zugelassenen pädiatrischen Dosis für die Be­handlung von VTE ab­ge­lei­tet werden.
Es wurden wenige thromboembolische Er­eignisse in der UNIVERSE-Studie be­ob­ach­tet (Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe 1 [1,6%] vs. Ace­tylsalicylsäure-Grup­pe 3 [8,8%]) und die Anzahl an Blutungen war in beiden Studienarmen ähnlich mit 5 (7,8%) klinisch relevanten Blutungen (darunter 1 schwere Blutung) in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe vs. 3 (8,8%; keine schwere Blutung) in der Ace­tylsalicylsäure-Grup­pe.

Dreifach positive Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und hohem Risiko
In ei­ner kontrollierten ran­do­mi­sier­ten, offenen multizentrischen Studie mit ei­ner verblindeten Beurteilung der Endpunkte wurde Ri­va­ro­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, ei­nem diagnostizierten Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom und ei­nem hohen Risiko bezüglich thromboembolischer Er­eignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Anti­phos­pho­li­pid-Tests: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit War­farin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund ei­ner Häufung von Er­eignissen bei Patienten im Ri­va­ro­xa­ban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtung betrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig ei­ner Grup­pe mit Ri­va­ro­xa­ban 20 mg (15 mg für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 ei­ner Grup­pe mit War­farin (INR 2,0- 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Er­eignisse traten bei 12 % der dem Ri­va­ro­xa­ban-Arm zugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myo­kard­infarkte). Bei den dem War­farin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Er­eignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei 4 Patienten (7 %) in der Ri­va­ro­xa­ban-Grup­pe und bei 2 Patienten (3 %) in der War­farin-Grup­pe auf.

Resorption
Die folgenden Angaben stützen sich auf die Daten von Erwachsenen.
Ri­va­ro­xa­ban wird schnell resorbiert. Die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) wird 2 ‑ 4 Stunden nach der Ta­blet­teneinnahme erreicht.
Ri­va­ro­xa­ban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und 10 mg Ta­blet­tenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach ei­ner Mahlzeit eingenommen, hoch (80 ‑ 100 %).
Für die 20 mg-Ta­blet­te wurde im Nüchternzustand eine orale Bioverfügbarkeit von 66 % aufgrund der eingeschränkten Resorption be­ob­ach­tet. Bei Einnahme von Ri­va­ro­xa­ban 20 mg-Ta­blet­ten zusammen mit ei­ner Mahlzeit wurde ein Anstieg der mittleren AUC von 39 % im Vergleich zu ei­ner Ta­blet­teneinnahme im Nüchternzustand be­ob­ach­tet, was auf eine fast vollständige Resorption und eine hohe orale Bioverfügbarkeit hinweist.
Die Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist bis 15 mg einmal täglich im Nüchternzustand annähernd linear. Ri­va­ro­xa­ban 10 mg, 15 mg und 20 mg-Ta­blet­ten zeigten nach ei­ner Mahlzeit eine Dosisproportionalität. Bei höheren Dosen zeigt Ri­va­ro­xa­ban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis.
Für das Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurde die Bioäquivalenz zur zugelassenen Ta­blet­te für die Dosis von 10 mg im Nüchternzustand und die Dosis von 20 mg im gesättigten Zustand nachgewiesen.
Die Variabilität der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban ist moderat, mit ei­ner inter-individuellen Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.
Die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban hängt von der Lo­ka­li­sa­tion sei­ner Freisetzung im Gastroin­tes­ti­naltrakt ab. Gegenüber der Ta­blet­tenform wurde über eine Verminderung der AUC um 29 % und der C_max um 56 % berichtet, wenn Ri­va­ro­xa­ban-Granulat im proximalen Dünndarm freigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Ri­va­ro­xa­ban im distalen Dünndarm oder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens vermieden werden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dem­ent­sprechend geringeren Ri­va­ro­xa­banexposition führen kann.
Die Bioverfügbarkeit (AUC und C_max) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Ri­va­ro­xa­ban oral als zerstoßene und mit Ap­felmus vermischte Ta­blet­te bzw. nach Auflösen in Was­ser und Gabe über eine Magensonde mit nachfol­gen­der Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme ei­ner ganzen Ta­blet­te. Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Ri­va­ro­xa­ban dürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch für nied­ri­gere Dosen von Ri­va­ro­xa­ban gelten.

Kinder und Jugendliche
Kinder erhielten Ri­va­ro­xa­ban als Ta­blet­te oder Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach dem Füttern oder ei­ner Mahlzeit und mit ei­ner üblichen Portion Flüssigkeit, um eine zuverlässige Dosierung bei Kindern zu gewährleisten. Wie bei Erwachsenen wird Ri­va­ro­xa­ban nach oraler Ver­ab­rei­chung als Ta­blet­te oder Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen auch bei Kindern leicht resorbiert. Zwischen Ta­blet­te und Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich Geschwindigkeit und Umfang der Resorption be­ob­ach­tet. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik nach intravenöser Ver­ab­rei­chung bei Kindern vor, weshalb die absolute Bioverfügbarkeit von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern nicht bekannt ist. Es wurde eine Abnahme der relativen Bioverfügbarkeit bei steigenden Dosen (in mg/kg Körpergewicht) festgestellt, was auf eine Resorptionsbegrenzung bei höheren Dosen hindeutet, selbst wenn sie zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.
Ri­va­ro­xa­ban Suspension zum Einnehmen sollte beim Füttern oder zu ei­ner Mahlzeit gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beim Erwachsenen, überwiegend an Al­bu­min, ist mit et­wa 92 % bis 95 % hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (V_ss) ist mit et­wa 50 Litern moderat.

Kinder und Jugendliche
In vitro Daten zeigen keine relevanten Unterschiede in der Plas­ma­pro­teinbindungen von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern in den ver­schie­de­nen Altersgruppen und im Vergleich zu Erwachsenen. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban nach intravenöser Ver­ab­rei­chung bei Kindern vor. Das anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte V_ss bei Kindern (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) nach oraler Gabe von Ri­va­ro­xa­ban ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit ei­ner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit ei­nem Körpergewicht von 82,8 kg durchschnittlich 113 l ergibt.

Biotransformation und Elimination
Bei Erwachsenen werden ungefähr 2/3 der eingenommenen Ri­va­ro­xa­ban-Dosis metabolisiert, wovon dann eine Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 der eingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale Se­kre­tion, ausgeschieden.
Der Metabolismus von Ri­va­ro­xa­ban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hy­drolyse der Amidbindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Ri­va­ro­xa­ban Substrat des Transporterproteins P‑gp (P‑Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).
Im menschlichen Plasma findet sich Ri­va­ro­xa­ban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oder aktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit ei­ner systemischen Clearance von et­wa 10 l/h kann Ri­va­ro­xa­ban als Substanz mit ei­ner nied­rigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabe ei­ner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit et­wa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wird die Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Ri­va­ro­xa­ban aus dem Plasma erfolgt mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Stoffwechseldaten speziell zu Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Ri­va­ro­xa­ban bei Kindern vor. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzte Clearance nach oraler Ver­ab­rei­chung von Ri­va­ro­xa­ban an Kinder (im Alter von 0 bis < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und kann mit ei­ner allometrischen Funktion beschrieben werden, die für eine Person mit ei­nem Körpergewicht von 82,8 kg durchschnittlich 8 l/h ergibt. Die anhand von populationspharmakokinetischen Modellen geschätzten geometrischen Mittelwerte der Dispositionshalbwertszeiten (t_1/2) nehmen mit sinkendem Alter ab und reichten von 4,2 h bei Jugendlichen, ca. 3 h bei Kindern im Alter von 2‑12 Jahren, 1,9 h bei Kindern im Alter von 0,5 bis < 2 Jahren bis zu 1,6 h bei Kindern unter 0,5 Jahren.

Besondere Patientengruppen
Le­berfunktionsstörungen
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Le­berfunktionsstörung vor. Bei Erwachsenen zeigten zirrhotische Patienten mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A) nur geringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Ri­va­ro­xa­ban (durchschnittlich 1,2‑fache Erhöhung der AUC von Ri­va­ro­xa­ban), annähernd vergleichbar mit der ent­sprechenden gesunden Kontrollgruppe. Bei zir­rho­tis­chen Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Ri­va­ro­xa­ban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3‑fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Ri­va­ro­xa­ban war um das 2,6‑fache erhöht. Die renale Elimination von Ri­va­ro­xa­ban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung vor.
Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung war im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahm in ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung re­agierten empfindlicher auf die Gabe von Ri­va­ro­xa­ban, was in ei­nem steileren Anstieg im PK/PD Verhältnis zwischen Plasmakon­zentration und PT resultiert.
Ri­va­ro­xa­ban ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern ab 1 Jahr mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min/1,73 m²) oder zu Kindern unter 1 Jahr mit Serumkreatininwerten über dem 97,5. Perzentil vor (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Erwachsenen steigt die Ri­va­ro­xa­ban Exposition in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, ge­mes­sen mit­tels Krea­tinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Krea­tinin-Clearance 50 ‑ 80 ml/min), mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin-Clearance 30 ‑ 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance 15 ‑ 29 ml/min) waren die Ri­va­ro­xa­ban Plasmaspiegel (AUC) um den Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte waren deutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min vor.
Wegen sei­ner hohen Plas­ma­pro­teinbindung ist anzunehmen, dass Ri­va­ro­xa­ban nicht dialysierbar ist.

Geschlecht
Bei Erwachsenen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei männlichen und weib­li­chen Patienten. Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition zwischen männlichen und weib­li­chen Kindern.

Unterschiedliche Gewichtskategorien
Bei Erwachsenen hatten extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakon­zentration von Ri­va­ro­xa­ban (weni­ger als 25 %). Bei Kindern richtet sich die Dosis von Ri­va­ro­xa­ban nach dem Körpergewicht. Eine exploratorische Analyse zeigte keinen bedeutsamen Einfluss von Untergewicht oder Fettleibigkeit auf die Ri­va­ro­xa­ban-Exposition bei Kindern.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit
Bei Erwachsenen wurden hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ri­va­ro­xa­ban keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro‑amerikanischen, lateinamerikanischen, japanischen oder chi­nesischen Patienten festgestellt.
Eine exploratorische Analyse zeigte keine relevanten ethnischen Unterschiede hinsichtlich der Ri­va­ro­xa­ban-Exposition bei japanischen, chi­nesischen oder asi­atischen Kindern außerhalb Japans und Chi­nas im Vergleich zur ent­sprechenden pädiatrischen Gesamtpopulation.

Pharmakokinetische Daten bei Patienten
Für pädiatrische Patienten mit aku­ten VTE, die eine körpergewichtsabhängige Dosis Ri­va­ro­xa­ban erhielten, die zu ei­ner ähnlichen Exposition wie bei erwachsenen Patienten mit TVT unter ei­ner Dosis von 20 mg einmal täglich führte, sind die geometrischen Mittelwerte der Kon­zen­tra­tio­nen (90%‑Intervall) zu Probennahmezeitpunkten, deren Abstand in et­wa den Tal- und Spitzenkon­zentrationen im Verlauf des Dosierungsintervalls ent­sprach, in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Zusammenfassende Statistik (geometrischer Mittelwert [90%‑Intervall]) der Plasmakon­zentrationen (µg/l) von Ri­va­ro­xa­ban im Steady State nach Dosisschema und Alter

o.d. = einmal täglich, b.i.d. = zweimal täglich, t.i.d. dreimal täglich, n. b. = nicht berechnet
Werte unter der Nachweisgrenze wurden bei der statistischen Berechnung mit dem halben Wert der Nachweisgrenze berücksichtigt (Nachweisgrenze = 0,5 µg/l).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Ri­va­ro­xa­ban-Plasmakon­zentration und ver­schie­de­nen PD-Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest) wurde über einen weiten Dosisbereich (5 ‑ 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von Ri­va­ro­xa­ban-Kon­zen­tra­tion und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein E_max-Modell beschrieben. PT‑Daten werden im Allgemeinen besser mit ei­nem linearen Modell beschrieben. In Abhängigkeit von den ver­schie­de­nen verwendeten PT‑Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaß deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT‑Ausgangswert ca. 13 s, und das Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD-Analyse in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu aku­ter Toxizität, Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Auswirkungen waren haupt­säch­lich auf eine gesteigerte pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät von Ri­va­ro­xa­ban zurückzuführen. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG- und IgA-Plasmakon­zentrationen gesehen.
Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität be­ob­ach­tet werden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ri­va­ro­xa­ban (z.B. Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen) in Zusammenhang steht. Bei klinisch relevanten Plasmakon­zentrationen wurden em­bryofe­tale Toxizität (Postimplantationsverlust, verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Le­ber) und ein ver­mehrtes Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Ver­än­de­run­gen der Plazenta be­ob­ach­tet. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, be­ob­ach­tet.

Ri­va­ro­xa­ban wurde bei juvenilen Ratten über eine Be­hand­lungs­dauer von bis zu 3 Monaten ab Tag 4 nach der Geburt untersucht und zeigte einen nicht dosis­ab­hängigen Anstieg periinsulärer Blutungen. Es wurden keine Belege für eine zielor­ganspezifische Toxizität gefunden.

Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Hypro­mel­lo­se (2910)
Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E 421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se und Car­mel­lose-Na­tri­um (Ph.Eur.)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Suc­ra­lo­se (E 955)
Xan­than­gum­mi (E 415)
Geschmack Sweet and Creamy: Ge­schmacks­stof­fe, Mal­to­dex­trin (Mais), Pro­py­len­gly­kol (E 1520) und ara­bi­sches Gum­mi (E 414).

Nicht zutreffend.

3 Jahre
Nach der Rekonstitution ist die Suspension 14 Tage lang stabil.

Nicht über 30 ºC lagern.
Nicht einfrieren.
Die zubereitete Suspension aufrecht stehend lagern.

Xarelto 1 mg/ml Granulat zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen ist in ei­ner Faltschachtel verpackt, die Folgendes enthält:

• Für Kinder mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 4 kg:

  • 2,625 g Granulat, ent­sprechend 51,7 mg Ri­va­ro­xa­ban, in 1 Braunglasflasche für die Rekonstitution in 50 ml Was­ser, verschlossen mit ei­nem kindergesicherten Schraubverschluss.

  • 2 blaue Spritzen zu 1 ml mit 0,1 ml‑Markierungen

  • 1 Adapter für Flaschen und blaue Spritzen

  • 1 Was­serspritze zu 50 ml mit 1 ml‑Markierungen

oder

• Für Kinder mit ei­nem Gewicht von mindestens 4 kg:

  • 5,25 g Granulat, ent­sprechend 103,4 mg Ri­va­ro­xa­ban, in 1 Braunglasflasche für die Rekonstitution in 100 ml Was­ser, verschlossen mit ei­nem kindergesicherten Schraubverschluss.

  • 2 blaue Spritzen zu 5 ml mit 0,2 ml‑Markierungen

  • 2 blaue Spritzen zu 10 ml mit 0,5 ml‑Markierungen

  • 1 Adapter für Flaschen und blaue Spritzen

  • 1 Was­serspritze zu 100 ml mit 2 ml‑Markierungen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Suspension
Vor der Ver­ab­rei­chung muss das Granulat mit nicht-kohlen­säu­rehaltigem Was­ser zu ei­ner homogenen Suspension suspendiert werden, um eine Endkon­zentration von 1 mg pro ml zu erreichen.
Die zu verwendende Was­sermenge ist:

• 50 ml für die Flasche mit 2,625 g Granulat (51,7 mg Ri­va­ro­xa­ban), was nach derRekonstitution ein Gesamtvolumen von 51,7 ml ergibt.

• 100 ml für die Flasche mit 5,25 g Granulat (103,4 mg Ri­va­ro­xa­ban), was nach der Rekonstitution ein Gesamtvolumen von 103,4 ml ergibt.

Die Flasche muss nach der Rekonstitution 60 Sekunden lang und vor jeder Dosisentnahme 10 Sekunden lang geschüttelt werden. Nach der Rekonstitution ist das Arzneimit­tel eine wei­ße bis grauwei­ße Suspension. Zur Ver­ab­rei­chung der Dosis nach Rekonstitution sind die blauen Spritzen (1 ml, 5 ml oder 10 ml) vorgesehen (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Vollständige Angaben zur Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der Suspension zum Einnehmen sind der Gebrauchsanweisung zu entnehmen, die dem Arzneimit­tel beigefügt ist, oder dem Schulungsvideo, das über den QR-Code auf der ebenfalls mit dem Arzneimit­tel beigelegten Patientenausweis aufgerufen werden kann.
Die Suspension kann über eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden. Vor der Ver­ab­rei­chung von Xarelto ist die korrekte Lage der Sonde im Magen zu überprüfen. Da die Resorption von Ri­va­ro­xa­ban vom Ort der Wirk­stoff­frei­set­zung abhängt, ist die Anwendung von Ri­va­ro­xa­ban distal des Magens zu vermeiden, da dies zu ei­ner verminderten Resorption und dadurch zu ei­ner geringeren Wirkstoffexposition führen kann. Nach der Ver­ab­rei­chung ist die Sonde mit Was­ser zu spülen. Unmit­telbar danach sollte über die (transnasale) Magensonde Nahrung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.