Kesimpta^® 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/im Fertigpen

Kesimpta wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Er­krankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung ist durch einen Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung neurologischer Er­krankungen einzuleiten.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Ofa­tu­mu­mab als subkutane In­jektion mit:

• Initialdosen in den Wochen 0, 1 und 2, gefolgt von

• anschließenden monatlichen Dosen beginnend ab Woche 4.

Ausgelassene Dosen
Wird eine In­jektion ausgelassen, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und nicht bis zur nächsten vorgesehenen Gabe gewartet werden. Die nachfolgenden Dosen sollten in den empfohlenen Zeitin­tervallen verabreicht werden.

Besondere Patientengruppen
Erwachsene über 55 Jahre
Es wurden keine Studien mit MS-Patienten über 55 Jahre durchgeführt. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten ist bei Patienten über 55 Jahre keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Kesimpta bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel ist zur Selbstverabreichung durch den Patienten mit­tels subkutaner In­jektion vorgesehen.

Die üblichen Bereiche für subkutane In­jektionen sind Bauch, Oberschenkel und die Außenseiten der Oberarme.

Die erste In­jektion sollte unter Anleitung von me­di­zinischem Fachpersonal durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Stark immun­geschwächte Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere aktive Infektion, bis diese abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.4).
Bekannte aktive maligne Er­krankung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Systemische injektionsbedingte Reaktionen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass systemische injektionsbedingte Reaktionen (systemic injection-related reactions, SIRRs) im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden und überwiegend nach der ersten In­jektion auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten in klinischen RMS-Studien be­ob­ach­teten Symptome sind Fieber, Kopf­schmerzen, Myalgie, Schüttelfrost, Ermüdung (Fatigue), Übelkeit sowie Erbrechen und waren überwiegend (99,8 %) leicht bis moderat ausgeprägt. Es wurden keine le­bens­be­droh­li­ch­en SIRRs in den klinischen RMS-Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die wei­te­ren nach Markteinführung gemeldeten SIRRs sind Haut­aus­schlag, Urtikaria, Atemnot und Angio­ödeme (z. B. Zungen-, Rachen- oder Kehlkopfschwellung) sowie seltene Fälle, die als Anaphylaxie gemeldet wurden. Während es einige schwerwiegende Fälle gab, die zum Abbruch der Ofa­tu­mu­mab-Be­handlung führten, gab es auch schwerwiegende Fälle, bei denen Patienten die Ofa­tu­mu­mab-Be­handlung ohne wei­te­re Zwischenfälle fortsetzen konnten.

Einige SIRR-Symptome kön­nen klinisch möglicherweise nicht von aku­ten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Typ 1 (Im­mun­glo­bu­lin E (IgE)-vermit­telt) unterschieden werden. Eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion kann bei jeder In­jektion auftreten, typischerweise jedoch nicht bei der ersten In­jektion. Treten bei nachfolgenden In­jektionen schwerwiegendere Symptome als zuvor oder neue schwerwiegende Symptome auf, muss eine mögliche Über­emp­find­lich­keitsreaktion in Betracht gezogen werden. Patienten mit bekannter IgE-vermit­telter Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ofa­tu­mu­mab dürfen nicht mit Ofa­tu­mu­mab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen Studien zur RMS wurde nur ein begrenzter Nutzen ei­ner Prämedikation mit Steroiden be­ob­ach­tet. Treten injektionsbedingte Reaktionen auf, kön­nen diese symptomatisch behandelt werden. Der Einsatz von Prämedikation ist daher nicht erforderlich.

Die erste In­jektion sollte unter Anleitung von ent­sprechend geschultem me­di­zinischem Fachpersonal durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen an der In­jektionsstelle

In klinischen Studien be­ob­ach­tete Symptome bei lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle waren Ery­them, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.8).

Infektionen

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie den Immunstatus des Patienten zu bestimmen.

Ausgehend von sei­nem Wirkmechanismus und den vorliegenden klinischen Er­fahrungen kann Ofa­tu­mu­mab das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner aktiven Infektion sollte die Ver­ab­rei­chung verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Stark immun­geschwächte Patienten (z. B. ausgeprägte Neu­tro­pe­nie oder Lymphopenie) dürfen nicht mit Ofa­tu­mu­mab behandelt werden.

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie
Bei Patienten, die Antikörper ge­gen CD20 (Clusters of differentiation 20), andere MS-Therapien und Ofa­tu­mu­mab in erheblich hö­he­ren Dosen in onkologischen Indikationen erhalten haben, wurden Fälle von Infektionen mit dem John-Cunningham-Vi­rus (JCV) be­ob­ach­tet, die zu ei­ner progressiven multifokalen Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML) führte. Ärzte sollten daher auf anamnestische Hinweise auf das Vorliegen ei­ner PML, sowie auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten. Bei Verdacht auf das Vorliegen ei­ner PML sollte die Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen ist.

He­pa­ti­tis-B-Vi­rus-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit Antikörpern ge­gen CD20 behandelt wurden, kam es zu Reaktivierungen des He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV), die in einigen Fällen zu ei­ner fulminant verlaufenden He­pa­ti­tis, Le­berversagen und Tod geführt haben.

Patienten mit aktiver He­pa­ti­tis B sollten nicht mit Ofa­tu­mu­mab behandelt werden. Vor Beginn der Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab sollten alle Patienten auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Mindestanforderungen an solche Untersuchungen sind Tests auf das He­pa­ti­tis-B-Ober­flä­chen­anti­gen (hepatitis B surface antigen, HBsAg) und auf He­pa­ti­tis-B-Kernantikörper (hepatitis B core antibody, HBcAb). Diese Tests kön­nen je nach den lokal geltenden Leitlinien durch andere geeignete Marker ergänzt werden. Patienten mit positiver He­pa­ti­tis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) sollten vor Be­handlungsbeginn einen Hepatologen aufsuchen und gemäß der lokalen Standardversorgung überwacht und behandelt werden, um eine Reaktivierung der He­pa­ti­tis B zu verhindern.

Be­handlung stark immun­geschwächter Patienten

Stark immun­geschwächte Patienten dürfen bis zum Abklingen der Immunsuppression nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Mit Ausnahme von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zur symptomatischen Schubtherapie wird nicht empfohlen, andere Immunsuppressiva zusammen mit Ofa­tu­mu­mab anzuwenden.

Impfungen

Alle Impfungen mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen sollten gemäß Impfplan mindestens 4 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab und Impfungen mit in­ak­ti­vier­ten Impf­stoffen möglichst mindestens 2 Wochen vor der ersten Gabe von Ofa­tu­mu­mab durchgeführt werden.

Ofa­tu­mu­mab kann die Wirk­samkeit in­ak­ti­vier­ter Impf­stoffe beeinflussen.

Die Sicherheit der Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen nach der Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wird während und nach dem Absetzen der Be­handlung bis zur B-Zell-Repletion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die mediane Zeit bis zu Wiedererreichen des unteren Normwerts (lower limit of normal, LLN, definiert als 40 Zel­len/µl) oder des Ausgangswerts der B-Zel­len beträgt, basierend auf Daten aus Phase-III-Studien (siehe Abschnitt 5.1), 24,6 Wochen nach Absetzen der Be­handlung.

Impfung von Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Ofa­tu­mu­mab behandelt wurden
Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Ofa­tu­mu­mab behandelt wurden, sollten keine Lebendimpfstoffe oder atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe erhalten, bevor bestätigt wurde, dass die B-Zellzahl im Normbereich liegt. Die B-Zell-Depletion bei diesen Säuglingen kann die mit Le­bend­impf­stof­fen oder atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen verbundenen Risiken erhöhen.

Inak­ti­vierte Impf­stoffe kön­nen gemäß Indikation verabreicht werden, bevor bestätigt wurde, dass die B-Zellzahl im Normbereich liegt, es sollte jedoch erwogen werden, die Im­mun­ant­wort auf den Impfstoff unter Einbeziehung ei­nes qualifizierten Facharztes auszuwerten, um zu bestimmen, ob eine schützende Im­mun­ant­wort ausgelöst wurde (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Poly­sor­bate
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,08 mg Poly­sor­bat 80 pro Dosis. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, da keine Wechselwirkungen zu erwarten sind, die über Cytochrom‑P450-En­zy­me, andere Stoffwechselenzyme oder Transporter vermit­telt werden.

Impfungen

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen, atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen oder in­ak­ti­vier­ten Impf­stoffen während der Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab sowie deren Fä­higkeit, eine primäre oder sekundäre (Gedächtnis-)Im­mun­ant­wort hervorzurufen, wurden nicht untersucht. Die Im­mun­ant­wort auf einen Impfstoff könnte unter Depletion von B-Zel­len beeinträchtigt sein. Es wird empfohlen, dass Patienten Impfungen vor Beginn der Therapie mit Ofa­tu­mu­mab abschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere immunsupprimierende oder immunmodulierende Therapien

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer immunsupprimierender Therapien mit Ofa­tu­mu­mab ist das Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem zu berücksichtigen.

Bei Beginn der Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab nach ei­ner anderen immunsupprimierenden Therapie mit langfristigen Auswirkungen auf das Immunsystem oder Beginn der Be­handlung mit ei­ner solchen Therapie nach ei­ner Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab sind aufgrund möglicher additiver immunsupprimierender Wirkungen die Wirkdauer und der Wirkmechanismus dieser Arzneimit­tel zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während und bis 2 Monate nach der letzten Gabe von Kesimpta eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, bei denen die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ofa­tu­mu­mab bei Schwangeren vor. Ausgehend von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Ofa­tu­mu­mab die Plazentaschranke passieren und eine fe­tale B-Zell-Depletion verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Nach intravenöser Gabe von Ofa­tu­mu­mab an trächtige Affen während der Organogenese wurde keine Teratogenität be­ob­ach­tet.

Bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft ge­genüber anderen Anti-CD20-Antikörpern exponiert waren, wurde eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, die in utero Ofa­tu­mu­mab ausgesetzt waren, sowie die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und Wirk­samkeit von Impf­stoffen sind nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Ofa­tu­mu­mab sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Zur Unterstützung bei der Beurteilung der Auswirkungen von Ofa­tu­mu­mab bei schwangeren Frauen wird das me­di­zinischem Fachpersonal aufgefordert, alle Schwangerschaften und Schwangerschaftskomplikationen während oder innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Anwendung von Ofa­tu­mu­mab dem örtlichen Vertreter des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu melden, um eine Überwachung dieser Patientinnen mithilfe des PRIM-Programms (PRegnancy Outcomes Intensive Monitoring Programme) zu ermöglichen. Darüber hinaus sollten alle unerwünschten Schwangerschaftsereignisse dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: + 49 6103 77 0, Fax: + 49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, angezeigt werden.

Stillzeit

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Ofa­tu­mu­mab bei Frauen während der Stillzeit vor. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ofa­tu­mu­mab auf die Milchproduktion vor. Beim Men­schen werden in den ersten Tagen nach der Geburt IgG-Antikörper in die Muttermilch ausgeschieden, deren Kon­zen­tra­tion kurz darauf auf nied­rige Werte abfällt. Veröffentlichte Daten legen nahe, dass Antikörper in der Muttermilch nicht in relevanten Men­gen in den Kreislauf von Neugeborenen und Säuglingen übergehen.

In ei­ner Beobachtungsstudie wurde berichtet, dass die Kon­zen­tra­tion von Ofa­tu­mu­mab in der Muttermilch generell nied­rig war; die durchschnittliche Kon­zen­tra­tion (C_avg) sowie die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) lagen in der Muttermilch behandelter stillender Frauen je­weils unter 0,02 µg/ml.

In derselben Beobachtungsstudie lagen die B-Zell-Spiegel bei allen fünf Säuglingen mit verfügbaren Werten im Normbereich. Acht Säuglinge erhielten während bzw. nach Exposition über das Stillen Lebendimpfstoffe ohne Kom­plikationen. Bei den Säuglingen (bis zu ei­nem Alter von 24 Monaten) traten keine Auffälligkeiten hinsichtlich Infektionen, Antibiotikaanwendung, Krankenhausaufenthalten oder Entwicklungsverzögerungen auf.

Folglich kann ein Risiko für das gestillte Kind in den ersten Tagen nach der Geburt nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Ofa­tu­mu­mab während der Stillzeit an­ge­wendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Wurde die Patientin jedoch bis zu den letzten Monaten der Schwangerschaft mit Ofa­tu­mu­mab behandelt, kann unmit­telbar nach der Geburt gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ofa­tu­mu­mab auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Ausgehend von den in Affen beurteilten männlichen und weib­li­chen Fertilitätsparametern ergaben präklinische Daten keine Hinweise auf mögliche Gefahren beim Men­schen.

Kesimpta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die wichtigsten und am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (39,4 %), systemische injektionsbedingte Reaktionen (20,6 %), lokale Reaktionen an der In­jektionsstelle (10,9 %) und Harn­wegs­in­fek­tio­nen (11,9 %) (wei­te­re Einzelheiten siehe Abschnitt 4.4 und den nachfolgenden Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die bei der Anwendung von Ofa­tu­mu­mab in den klinischen Zulassungsstudien zur RMS und aus Er­fahrung nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Sys­tem­or­gan­klas­sen sind die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus werden bei der Angabe der Häufigkeiten für die einzelnen Nebenwirkungen die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In den klinischen Phase‑III-Studien zur RMS war die Gesamtrate der Infektionen und schwerwiegenden Infektionen der mit Ofa­tu­mu­mab behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten, die mit Te­ri­flu­no­mid behandelt wurden (51,6 % ge­genüber 52,7 % bzw. 2,5 % ge­genüber 1,8 %). Zwei Patienten (0,2 %) brachen die Be­handlung ab und 11 Patienten (1,2 %) unterbrachen die Studienbehandlung vorübergehend aufgrund ei­ner schwerwiegenden Infektion.

Infektionen der oberen Atemwege
In diesen Studien trat bei 39,4 % der mit Ofa­tu­mu­mab behandelten Patienten eine Infektion der oberen Atemwege auf, verglichen mit 37,8 % der mit Te­ri­flu­no­mid behandelten Patienten. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mit­telschwer ausgeprägt und meistens handelte es sich um eine Naso­pha­ryn­gi­tis, eine Infektion der oberen Atemwege und eine In­flu­enza.

Systemische injektionsbedingte Reaktionen
In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden SIRRs bei 20,6 % der mit Ofa­tu­mu­mab behandelten Patienten berichtet.

Die Häufigkeit von SIRRs war bei der ersten In­jektion am größten (14,4 %) und nahm bei den nachfolgenden In­jektionen signifikant ab (4,4 % bei der zweiten, < 3 % ab der dritten In­jektion). Die SIRRs waren überwiegend (99,8 %) von leichter bis mit­tel­schwe­rer Ausprägung. Schwerwiegende, aber nicht lebensbedrohliche injektionsbedingte Reaktionen wurden von zwei (0,2 %) der mit Ofa­tu­mu­mab behandelten MS-Patienten berichtet. Die häufigsten gemeldeten Symptome (≥ 2 %) waren Fieber, Kopf­schmerzen, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung (Fatigue). Weitere gemeldete Symptome sind Übelkeit (1,7 %) und Erbrechen (0,6 %).

Lokale Reaktionen an der In­jektionsstelle
In den klinischen Phase‑III-Studien zur RMS wurden lokale Reaktionen an der In­jektionsstelle bei 10,9 % der mit Ofa­tu­mu­mab behandelten Patienten berichtet.

Sehr häufig traten lokale Reaktionen an der In­jektionsstelle auf. Diese waren alle von leichter bis mit­tel­schwe­rer Ausprägung und waren nicht-schwerwiegender Art. Die häufigsten gemeldeten Symptome (≥ 2 %) waren Ery­them, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung.

Auffällige Laborwerte
Im­mun­glo­bu­li­ne
Im Verlauf der klinischen Phase‑III-Studien zur RMS wurde eine Abnahme der mittleren Werte für Im­mun­glo­bu­lin M (IgM) (Abnahme um 30,9 % nach 48 Wochen und 38,8 % nach 96 Wochen) be­ob­ach­tet. Es wurde kein Zusammenhang mit ei­nem Infektionsrisiko einschließlich schwerwiegender Infektionen gezeigt.

Bei 14,3 % der Patienten führte die Be­handlung mit Ofa­tu­mu­mab zu ei­ner Abnahme der IgM-Werte auf weni­ger als 0,34 g/l.

Ofa­tu­mu­mab war mit ei­ner vorübergehenden Abnahme der mittleren Spiegel von Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) um 4,3 % nach 48 Wochen assoziiert, aber mit ei­nem Anstieg um 2,2 % nach 96 Wochen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel.: + 49 6103 770, Fax: + 49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

In klinischen Studien mit MS-Patienten wurden Dosen von bis zu 700 mg verabreicht, ohne dass dabei dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei ei­ner Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und ggf. eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Ofa­tu­mu­mab wurde zuvor in Anwendungsgebieten zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) an­ge­wendet, bei denen Dosen von bis zu 2 000 mg als intravenöse Infusion gegeben wurden. Die Gabe von Ofa­tu­mu­mab als subkutane In­jektion wurde für diese Anwendungsgebiete nicht untersucht und nicht zugelassen, und darf nicht zur Be­handlung in onkologischen Anwendungsgebieten eingesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG12

Wirkmechanismus

Ofa­tu­mu­mab ist ein vollständig hu­maner monoklonaler Antikörper der Im­mun­glo­bu­linklasse G1 (IgG1) ge­gen CD20. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-Lym­pho­zy­ten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lym­pho­zy­tenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch von ei­ner kleinen Grup­pe ak­ti­vierter T-Zel­len exprimiert. Eine subkutane Ver­ab­rei­chung von Ofa­tu­mu­mab und das sich anschließende Freisetzungs- und Resorptionsverhalten aus dem Ge­we­be ermöglicht eine graduelle Interaktion mit B-Zel­len.

Die Bindung von Ofa­tu­mu­mab an CD20 führt hauptsächlich mit­tels komplementabhängiger Zytolyse (Complement‑dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermit­telte Zytotoxizität (Antibody‑dependent Cell‑mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zel­len. Weiterhin wurde für Ofa­tu­mu­mab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zel­len mit hoher als auch nied­ri­ger CD20-Expression induziert. CD20 exprimierende T-Zel­len werden ebenfalls von Ofa­tu­mu­mab zerstört.

Pharmakodynamische Wirkungen

B-Zell-Depletion
In den klinischen Studien zur RMS führte die Gabe von Ofa­tu­mu­mab 20 mg alle 4 Wochen nach ei­ner Initialbehandlung mit 20 mg an den Tagen 1, 7 und 14 zu ei­ner raschen und anhaltenden Abnahme der B-Zel­len auf weni­ger als LLN (definiert mit 40 Zel­len/µl) bereits zwei Wochen nach Be­handlungsbeginn. Vor Einleitung der Erhaltungsphase ab Woche 4 wurden bei 94 % der Patienten Gesamt-B-Zellspiegel < 10 Zel­len/µl erreicht. Dieser Wert stieg bis Woche 12 auf 98 % der Patienten an und wurde über bis zu 120 Wochen aufrechterhalten (d. h. während der Studienbehandlung).

B-Zell-Repletion
Daten aus klinischen Phase‑III-Studien zur RMS deuten auf eine mediane Zeit von 24,6 Wochen bis zur Normalisierung der B-Zell-Spiegel auf den LLN oder Ausgangswert nach Absetzen der Be­handlung hin. Ein pharmakokinetisches B-Zell-Modell und eine Simulation der B-Zell-Repletion unterstützen diese Daten und sagen eine mediane Dauer von 23 Wochen bis zur Repletion der B-Zell-Spiegel auf den LLN nach Absetzen der Be­handlung voraus.

Immunogenität
In Phase‑III-Studien zur RMS war die Gesamtinzidenz von behandlungsbedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern (anti-drug antibody, ADA) 0,2 % (2 von 914) bei mit Ofa­tu­mu­mab behandelten Patienten, und bei kei­nem der Patienten wurden behandlungsverstärkende oder neu­tralisierende ADA festgestellt. Der Einfluss positiver ADA-Titer auf die Pharmakokinetik, das Sicherheitsprofil oder die B-Zell-Kinetik kann aufgrund der geringen Inzidenz von ADA in Verbindung mit Ofa­tu­mu­mab nicht beurteilt werden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ofa­tu­mu­mab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (Studie 1 [ASCLEPIOS I] und Studie 2 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten mit ei­ner schubförmig verlaufenden Form der multiplen Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, ei­nem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens ei­nem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder ei­ner positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr, untersucht. Sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten, die von ihrer derzeitigen Be­handlung wechselten, wurden eingeschlossen.

In den beiden Studien wurden 927 bzw. 955 Patienten mit RMS im Verhältnis 1:1 auf eine Be­handlung mit 20 mg Ofa­tu­mu­mab als subkutane In­jektion alle 4 Wochen ab Woche 4 nach ei­ner Initialbehandlung mit drei wöchentlichen Dosen zu 20 mg in den ersten 14 Tagen (an den Tagen 1, 7 und 14) oder Te­ri­flu­no­mid 14 mg Kapseln zum Einnehmen einmal täglich randomisiert. Die Patienten erhielten zudem ein passendes Placebo, das dem anderen Be­handlungsarm ent­sprach, um die Verblindung zu gewährleisten (Double-Dummy-Design).

Die Be­hand­lungs­dauer der einzelnen Patienten war unterschiedlich und abhängig davon, wann die Kriterien für das Studienende erreicht wurden. Über beide Studien hinweg betrug die mediane Be­hand­lungs­dauer 85 Wochen. 33,0 % der Patienten in der Ofa­tu­mu­mab-Grup­pe und 23,2 % der Patienten in der Te­ri­flu­no­mid-Grup­pe wurden mehr als 96 Wochen lang behandelt.

Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren über die Be­handlungsarme und die beiden Studien hinweg aus­ge­glichen verteilt (siehe Tabelle 2). Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer war 8,2 Jahre seit dem ersten Auftreten von Symptomen, und der mittlere EDSS-Score betrug 2,9; 40 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmo­di­fizierende Therapie (Diseasemodifying Therapy, DMT) erhalten und 40 % wiesen auf der MRT-Aufnahme zu Studienbeginn Gadolinium(Gd)-anreichernde T1-Läsionen auf.

Primärer Endpunkt in beiden Studien war die jährliche Schubrate (Annualised Rate of Confirmed Relapses, ARR) laut EDSS. Wichtige sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte waren die Zeit bis zur Verschlechterung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und 6 Monaten), definiert als Anstieg des EDSS-Scores um ≥ 1,5, ≥ 1 bzw. ≥ 0,5 bei Patienten mit EDSS-Ausgangswerten von 0, 1 bis 5 bzw. ≥ 5,5. Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Anzahl an Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die jährliche Rate neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen und die Kon­zen­tra­tion der Neurofilament-Leichtkette (NfL) im Serum. Behinderungsbezogene wichtige sekundäre Endpunkte wurden in ei­ner Metaanalyse der kombinierten Daten der ASCLEPIOS-Studien 1 und 2 wie in den Prüfplänen definiert untersucht.

Tabelle 2 Demografie und Ausgangsmerkmale

Die Wirk­samkeitsergebnisse für beide Studien sind in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.

In beiden Phase‑III-Studien zeigte Ofa­tu­mu­mab im Vergleich zu Te­ri­flu­no­mid eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,4 %.

Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofa­tu­mu­mab im Vergleich zu Te­ri­flu­no­mid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed Disability Progression, CDP) um 34,3 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 32,4 % signifikant senkte (siehe Abbildung 1).

Ofa­tu­mu­mab führte im Vergleich zu Te­ri­flu­no­mid zu ei­ner signifikanten Reduktion der Anzahl an Gd-anreichernden T1‑Läsionen um 95,9 % und der Rate neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen um 83,5 % (die Werte bedeuten mittlere Reduktionen für die kombinierten Studien).

Im Vergleich zu Te­ri­flu­no­mid re­du­zierte Ofa­tu­mu­mab die NfL-Kon­zen­tra­tio­nen signifikant ab der ersten Bewertung nach 3 Monaten (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Ein ähnlicher Effekt von Ofa­tu­mu­mab in den wichtigsten Wirk­samkeitsparametern im Vergleich zu Te­ri­flu­no­mid wurde in den beiden Phase-III-Studien in explorativen Untergruppen be­ob­ach­tet, die nach Geschlecht, Alter, Körpergewicht, vorheriger nicht-steroidaler MS-Therapie sowie Behinderung und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.

Tabelle 3 Übersicht über die wichtigsten Ergebnisse der Phase-III‑Studien zur RMS

Abbildung 1 Zeit bis zur ersten nach 3 Monaten bestätigten Behinderungsprogression (ASCLEPIOS-Studie 1 und -Studie 2 kombiniert, vollständiger Analysesatz)

Abbildung 2 NfL-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum nach Be­handlung (ASCLEPIOS-Studie 1 und Studie 2 kombiniert, vollständiger Analysesatz)

In den Phase‑III-Studien war der An­teil der Patienten mit unerwünschten Er­eignissen (UE) (83,6 % vs. 84,2 %) und zu ei­nem Be­handlungsabbruch führenden UE (5,7 % vs. 5,2 %) in den Grup­pen unter Ofa­tu­mu­mab und Te­ri­flu­no­mid ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Kesimpta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der multiplen Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Ofa­tu­mu­mab hat nach subkutaner Anwendung ein verzögertes Freisetzungsverhalten und Resorptionsprofil (T_max von 4,3 Tagen) und wird haupt­säch­lich über das Lymphsystem resorbiert.

Eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu ei­ner mittleren AUC_tau von 483 µg*h/ml und ei­ner mittleren C_max von 1,43 µg/ml im Steady State.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State nach wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung von Ofa­tu­mu­mab in ei­ner Dosis von 20 mg wurde auf 5,42 Liter geschätzt.

Biotransformation

Ofa­tu­mu­mab ist ein Pro­te­in, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren durch ubiquitär vorkommende proteolytische En­zy­me be­steht.

Elimination

Ofa­tu­mu­mab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: ei­nem zielvermit­telten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zel­len steht, und ei­nem zielunabhängigen Weg mit unspezifischer Endozytose und nachfolgendem in­tra­zellulärem Abbau wie bei anderen IgG-Molekülen. Die zu Be­handlungs-beginn vorhandenen B-Zel­len führen zu ei­nem größeren An­teil der zielvermit­telten Clearance von Ofa­tu­mu­mab bei Einleitung der Therapie. Die Gabe von Ofa­tu­mu­mab bedingt eine wirksame Depletion der B-Zel­len, was zu ei­ner verminderten Gesamtclearance führt.

Die Halbwertszeit im Steady State nach wiederholter subkutaner Ver­ab­rei­chung von Ofa­tu­mu­mab in ei­ner Dosis von 20 mg wurde auf ca. 11 Tage geschätzt.

Linearität/Nicht-Linearität

Da die Clearance mit der Zeit abnimmt, zeigt Ofa­tu­mu­mab eine nicht-lineare Pharmakokinetik.

Besondere Patientengruppen

Erwachsene über 55 Jahre
Aufgrund der begrenzten klinischen Er­fahrungen liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zu Ofa­tu­mu­mab bei Patienten über 55 Jahre vor (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ofa­tu­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Geschlecht
In ei­ner Populationsanalyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (12 %) Einfluss auf das zen­tra­le Verteilungsvolumen von Ofa­tu­mu­mab, wobei hö­he­re C_max- und AUC-Werte bei weib­li­chen Patienten be­ob­ach­tet wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten männlich und 52 % weiblich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosis­an­pas­sung wird nicht empfohlen.

Körpergewicht
Basierend auf den Ergebnissen ei­ner Kreuzstudien-Populationsanalyse wurde das Körpergewicht als Kovariante der Exposition (C_max und AUC) ge­genüber Ofa­tu­mu­mab bei RMS-Probanden identifiziert. Das Körpergewicht hatte jedoch keinen Einfluss auf die in den klinischen Studien bewerteten Sicherheits- und Wirk­samkeitsparameter. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine spezifischen Studien zu Ofa­tu­mu­mab bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt.

In den klinischen Studien waren Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eingeschlossen. Es gibt keine Er­fahrungen zu Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Da Ofa­tu­mu­mab jedoch nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Ofa­tu­mu­mab bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt.

Da der hepatische Stoffwechsel monoklonaler Antikörper wie Ofa­tu­mu­mab vernachlässigbar ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Ofa­tu­mu­mab beeinträchtigt. Daher ist nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist.

Konventionelle präklinische Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität oder Mutagenität von Ofa­tu­mu­mab durchgeführt. Da es sich bei Ofa­tu­mu­mab um einen Antikörper handelt, ist eine direkte Einwirkung auf die DNA nicht zu erwarten.

Die Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung (Embryo‑foetal Development, EFD) und zur erweiterten prä- und postnatalen Entwicklung (Enhanced Pre/Post‑natal Development, ePPND) an Affen haben gezeigt, dass eine Exposition ge­genüber Ofa­tu­mu­mab nach intravenöser Gabe während der Trächtigkeit keine maternale Toxizität, keine Teratogenität und keine unerwünschten Wirkungen auf die em­bryofe­tale sowie die prä- und postnatale Entwicklung verursachte.

In diesen Studien wurde Ofa­tu­mu­mab im Blut der Feten und Neugeborenen nachgewiesen, was die Passage über die Plazentaschranke belegt und zeigt, dass die fe­tale Exposition ge­genüber Ofa­tu­mu­mab über die Geburt hinaus anhält (lange Halbwertszeit des monoklonalen Antikörpers). Die Exposition ge­genüber Ofa­tu­mu­mab während der Trächtigkeit führte zur erwarteten Depletion CD20-positiver B-Zel­len in den Muttertieren und deren Feten und Nachkommen sowie zu ei­nem verminderten Milzgewicht (ohne histologische Korrelation) in den Feten und bei hohen Dosen ei­ner verminderten humoralen Im­mun­ant­wort auf das Schneckenprotein KLH (keyhole limpet hemocyanin) bei Jungtieren. Alle diese Ver­än­de­run­gen waren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt reversibel. Bei Jungtieren wurde bei ei­ner Dosis, die dem 160-Fachen der therapeutischen Dosis (auf Ba­sis der AUC) ent­sprach, eine frühe postnatale Mortalität festgestellt, die vermutlich auf mögliche Infektionen infolge der Immunmodulation zurückzuführen war. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) der pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Ofa­tu­mu­mab bei den Jungtieren der ePPND-Studie bedeutet einen AUC-basierten Sicherheitsbereich von mindestens dem Faktor 22, wenn die maternale Exposition beim NOAEL mit der Exposition beim Men­schen nach der therapeutischen Dosis von 20 mg monatlich verglichen wird.

In ei­ner Studie zur Fertilität bei Affen waren die männlichen und weib­li­chen Fertilitätsendpunkte unbeeinflusst.

L‑Ar­gi­nin
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Di­na­tri­um­ede­tat-Di­hy­drat
Salz­säu­re (zur Einstellung des pH-Werts)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Kesimpta 20 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann es anschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kesimpta 20 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann es anschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.
Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kesimpta 20 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Kesimpta wird in ei­ner Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit ei­ner Edelstahlkanüle, ei­nem Kolbenstopfen und ei­nem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritze umfasst einen Kolben und ein Nadelschutzsystem.

Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigspritze und in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen zu je 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Kesimpta 20 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Kesimpta wird in ei­ner Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit ei­ner Edelstahlkanüle, ei­nem Kolbenstopfen und ei­nem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritze ist in einen Autoinjektor integriert.

Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigpen und in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen zu je 1) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Handhabung der Fertigspritze

Die Fertigspritze sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der In­jektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annimmt. Die Fertigspritze sollte bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmit­telbar vor der In­jektion entfernt werden. Die Lö­sung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Die Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn die Flüs­sig­keit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Pa­ckungs­bei­lage.

Hinweise zur Handhabung des Fertigpens

Der Fertigpen sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der In­jektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur annimmt. Der Fertigpen sollte bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmit­telbar vor der In­jektion entfernt werden. Die Lö­sung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Der Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn die Flüs­sig­keit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Pa­ckungs­bei­lage.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.