Trimbow® 88 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm Pulver zur Inhalation

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit ei­ner Kombination aus ei­nem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid und ei­nem langwirksamen Beta-2‑Agonisten oder ei­ner Kombination aus ei­nem langwirksamen Beta‑2-Agonisten und ei­nem langwirksamen Muskarin-Antagonisten nicht aus­reichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symptomkontrolle und Prävention von Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.
Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen zweimal täglich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 50 bis < 80 ml/min/1,73 m²) bis mit­tel­schwe­rer (GFR ≥ 30 bis < 50 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann Trimbow in der empfohlenen Dosis an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit schwerer (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) sollte, insbesondere wenn diese mit ei­ner starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trimbow bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (klassifiziert als vorliegende Child-Pugh-Klasse C) vor. Das Arzneimit­tel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Trimbow bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Der Inhalator ist atemzuggesteuert. Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges me­di­zi­ni­sches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig an­ge­wendet wird, und auch regelmäßig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen (siehe „Hinweise zur Anwendung“ weiter unten).

Der Patient sollte angewiesen werden, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Pa­ckungs­bei­lage beschrieben, zu befolgen.

Nach jeder Inhalation soll der Patient mit Was­ser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne es zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Anwendung

Bei Anwendung ei­nes neuen Inhalators ist der Patient über Folgendes zu informieren

• Falls der Schutzbeutel nicht verschlossen oder falls er beschädigt ist oder wenn der Inhalator zerbrochen oder beschädigt aussieht, soll der Patient den Inhalator zu dem Apotheker zurückbringen, bei dem er ihn erhalten hat, und sich einen neuen Inhalator geben lassen.

• Der Patient soll das Datum des Öffnens des Schutzbeutels auf dem Etikett notieren, das sich auf dem Umkarton befindet.

• Die Dosiszähleranzeige muss „120“ anzeigen. Falls die angezeigte Zahl klei­ner als „120“ ist, soll der Patient den Inhalator zu dem Apotheker zurückbringen, bei dem er ihn erhalten hat, und sich einen neuen Inhalator geben lassen.

Anwendung des Inhalators
Während der Inhalation aus dem Inhalator soll der Patient aufrecht stehen oder sitzen. Folgende Schritte sind zu befolgen.
1. Der Patient soll den Inhalator senkrecht halten, die Anzahl der Dosen prüfen (Zahlen zwischen „1“ und „120“ zeigen an, dass noch Dosen vorhanden sind) und die Abdeckung vollständig öffnen.

2. Der Patient soll langsam und so tief wie es für ihn angenehm ist ausatmen, um die Lunge zu leeren.
3. Der Patient soll seine Lippen um das Mundstück schließen, ohne den Lufteinlass zu verdecken oder durch den Lufteinlass zu inhalieren.
4. Der Patient soll kräftig und tief durch den Mund einatmen. Wenn er die Dosis erhält, wird der Patient möglicherweise einen Geschmack wahrnehmen und/oder ein Klicken hören bzw. spüren.

5. Anschließend soll der Patient den Inhalator vom Mund nehmen, den Atem solange wie möglich anhalten (5–10 Sekunden) und dann langsam ausatmen. Der Patient soll nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

6. Nach der Anwendung soll der Patient den Inhalator wieder senkrecht halten, die Abdeckung vollständig schließen und den Dosiszähler überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser um eins heruntergezählt hat.

7. Falls eine wei­te­re Dosis an­ge­wendet werden muss, sind die Schritte 1‑6 zu wiederholen.

HINWEIS: Wenn die Abdeckung geschlossen wird, der Patient aber nicht durch den Inhalator inhaliert hat, geht die Anzahl der Inhalationen in der Anzeige auf dem Gehäuse nicht zurück. Der Patient ist anzuweisen, die Abdeckung des Inhalators nur bei Bedarf zu öffnen. Falls der Patient den Inhalator geöffnet, aber nicht inhaliert hat, und die Abdeckung wieder geschlossen wird, wird die Dosis zurück in das Pul­verreservoir im Inneren des Inhalators geleitet. Die nächste Dosis kann sicher inhaliert werden.

Reinigung
Normalerweise ist es nicht nötig, den Inhalator regelmäßig zu reinigen. Nach der Anwendung kann der Patient den Inhalator mit ei­nem tro­ckenen Tuch/Kosmetiktuch reinigen, jedoch nicht mit Was­ser oder anderen Flüs­sig­keiten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Nicht zur Akuttherapie

Dieses Arzneimit­tel ist nicht angezeigt zur Be­handlung aku­ter Episoden von Bronchospasmen oder bei ei­ner aku­ten Verschlimmerung der Er­krankung (d. h. als Notfallmedikation).

Über­emp­find­lich­keit

Nach der Anwendung ist von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Haut­aus­schlag muss die Be­handlung unverzüglich beendet und eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Paradoxer Bron­cho­spas­mus

Es kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmit­telbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Die Be­handlung sollte umgehend beendet, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Er­krankung

Es wird empfohlen, die Be­handlung nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Be­handlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Be­handlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche oder zunehmende Verschlechterung der Symptome ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend ärztlich untersucht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Aufgrund der Anwesenheit ei­nes langwirksamen Beta‑2‑Agonisten und ei­nes langwirksamen Muskarin-Antagonisten sollte Trimbow bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere atrioven­trikulärer Block dritten Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien (beschleunigter und/oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag einschließlich Vor­hof­flim­mern), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere aku­ter Myo­kard­infarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefäßerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.
Vorsicht ist außerdem geboten bei der Be­handlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 450 Millisekunden bei Männern bzw. > 470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimit­tel hervorgerufen worden sein kann. Patienten, bei denen die beschriebenen kardiovaskulären Er­krankungen diagnostiziert wurden, waren von klinischen Studien mit Trimbow ausgeschlossen.

Bei ei­ner Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen darauf zu achten, dass Trimbow mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr an­ge­wendet wird.

Vorsicht ist außerdem geboten bei der Be­handlung von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, wurde bei COPD-Patienten be­ob­ach­tet, die inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit ei­ner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung ei­ner Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale ei­ner solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofak­toren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, hö­he­res Alter, nied­rigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Systemische Kor­ti­ko­ste­roid-Wirkungen

Systemische Wirkungen kön­nen bei jedem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid auftreten, besonders wenn das Arzneimit­tel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trimbow ent­spricht ei­ner mit­telhohen Dosis ei­nes inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids; zudem treten diese Wirkungen viel weni­ger wahrscheinlich auf als mit oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmäßig kontrolliert wird.

Trimbow sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose und bei Patienten mit Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Hypokaliämie

Durch eine Therapie mit ei­nem Beta-2-Agonisten kann eine potenziell schwerwiegende Hypokaliämie hervorgerufen werden. Dies kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen. Bei Patienten mit schwerer Er­krankung ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln verstärkt werden, die ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5).
Vorsicht ist auch geboten, wenn mehrere Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie an­ge­wendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Hyper­gly­kä­mie

Die Inhalation von Formoterol kann zu ei­ner Erhöhung des Blutglukosespiegels führen. Daher ist bei Patienten mit Diabetes während der Be­handlung der Blutglukosespiegel gemäß den geltenden Leitlinien zu überwachen.

Anticho­linerge Wirkung

Glycopyrronium ist bei Patienten mit Eng­win­kel­glau­kom, Prostatahyperplasie oder Harnverhalt mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome ei­nes aku­ten Eng­win­kel­glau­koms aufgeklärt und angewiesen werden, die Be­handlung zu beenden und sofort ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie ei­nes dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.
Zudem wird die langfristige gemeinsame Anwendung mit anderen Anticho­linergika-haltigen Arzneimit­teln angesichts der anticho­linergen Wirkung von Glycopyrronium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, einschließlich Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, vor allem wenn diese mit ei­ner starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, sollte Trimbow nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.

Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung sollte Trimbow nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.

Prävention von Infektionen des Mund- und Rachenraums

Um das Risiko ei­ner Can­di­da-Infektion des Mund- und Rachenraums zu vermindern, sollten die Patienten angewiesen werden, nach jeder Inhalation mit Was­ser den Mund auszuspülen oder zu gurgeln, ohne es zu schlucken, oder sich die Zähne zu putzen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Lac­to­segehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se.
Lac­to­se enthält geringe Men­gen Milch­ei­weiß, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da Glycopyrronium haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen der Hemmung des or­ganischen Katio­nentransports (mit Ci­me­ti­din als Hem­mer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC_0‑t) um 16 % und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20 %, die auf die gleichzeitige Anwendung von Ci­me­ti­din zurückzuführen waren.

Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimit­tel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

In Bezug auf Formoterol
Nicht kardioselektive Betablocker (einschließlich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimit­teln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimit­teln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich kön­nen L‑Dopa, L‑Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta-2‑Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern, einschließlich Arzneimit­teln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.

Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Koh­len­was­ser­stof­fen erhalten, be­steht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2‑Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

In Bezug auf Glycopyrronium
Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trimbow mit anderen Anticho­linergika-haltigen Arzneimit­teln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Trimbow bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass Glukokortikoide die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-Sympathomimetika wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trimbow während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.

Trimbow soll nur dann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Men­gen erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trimbow beim Men­schen während der Stillzeit vor.

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschließlich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen. Anticho­linergika wie Glycopyrronium kön­nen die Laktation möglicherweise unterdrücken.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Trimbow verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Trimbow zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien mit Trimbow zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Men­schen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Trimbow hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In ei­ner 4‑wöchigen Studie waren die Sicherheitsprofile von Trimbow Pul­ver zur Inhalation vergleichbar mit denen von Trimbow Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit COPD oder Asthma unter Trimbow Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung sind Dys­pho­nie (0,3 % bzw. 1,5 %) und orale Candidose (0,8 % bzw. 0,3 %), die üblicherweise unter inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auftreten kön­nen; Mus­kel­krämpfe (0,4 % bzw. 0,2 %), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2‑Agonisten zurückgeführt werden kön­nen; und Mundtro­ckenheit (0,4 % bzw. 0,5 %), eine typische Wirkung von Anticho­linergika. Unter Trimbow Pul­ver zur Inhalation wurde in vergleichbarer Häufigkeit bei 2 Patienten (0,6 %) über Mundtro­ckenheit berichtet.
Bei Asthmapatienten treten die unerwünschten Wirkungen in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Therapie tendenziell ge­häuft auf und werden bei längerer Anwendung (nach 6 Monaten Be­handlung) seltener.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol/Glycopyrronium, die im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen aufgetreten sind, sowie Nebenwirkungen, die für die auf dem Markt erhältlichen Einzelkomponenten bekannt sind, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit gelistet.
Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

¹ Nebenwirkungen, die bei mindestens ei­nem der Einzelwirkstoffe in der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels“ aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trimbow nicht be­ob­ach­tet wurden.

Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Pneumonie, orale Pilz­in­fek­tio­nen, Pilz­in­fektion der unteren Atemwege, Dys­pho­nie, Rachenreizung, Hyper­gly­kä­mie, psy­chi­atrische Er­krankungen, Kortisol ernied­rigt, verschwommenes Sehen.

Formoterol
Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie, Tremor, Palpitationen, Mus­kel­krämpfe, QT im Elek­tro­kar­dio­gramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck ernied­rigt, Vor­hof­flim­mern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ven­trikuläre Ex­tra­sys­to­len, Knotenrhythmus.

Glycopyrronium
Glaukom, Vor­hof­flim­mern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtro­ckenheit, Zahnkaries, Dys­urie, Harnretention, Harn­wegs­in­fektion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Trimbow kann die typischen Anzeichen und Symptome der pharmakologischen Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei ei­ner Überdosierung anderer Beta-2‑Agonisten oder Anticho­linergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle ei­ner Überdosierung sind die Symptome des Patienten zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Überwachung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticho­linergika, einschl. Dreifachkombinationen mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den. ATC-Code: R03AL09.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Trimbow enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Formoterol und Glycopyrronium (BDP/FF/G) in ei­ner Tro­cken­pul­verformulierung, die in ei­nem extrafeinen Aerosol mit extrafeinen Partikeln und ei­ner gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trimbow sind im Durchschnitt viel klei­ner als Partikel in Zu­be­reitungen ohne extrafeine Partikelgröße. Im Fall von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat führt dies zu ei­ner stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Formulierung von Trimbow ent­sprechen 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner Formulierung ohne extrafeine Partikel).

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atem­wegs­er­krankungen eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Re­zep­tor­en im Zytoplasma, was zu ei­ner verstärkten Transkription von Genen führt, die für anti­in­flam­ma­to­rische Pro­te­ine kodieren.

Formoterol
Formoterol ist ein selektiver Beta-2‑adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1‑3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe ei­ner Einzeldosis 12 Stunden lang an.

Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticho­linergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf ei­ner Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Ace­tylcho­lin auf die Zel­len der glatten Atemwegsmuskulatur und der da­raus folgenden Weitung der Atemwege. Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4‑fach größere Selektivität für hu­mane M3‑Re­zep­tor­en im Vergleich zum hu­manen M2‑Rezeptor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Trimbow Pul­ver zur Inhalation
Das Entwicklungsprogramm von Trimbow Pul­ver zur Inhalation wurde mit BDP/FF/G 88/5/9 durchgeführt und umfasste eine 4‑wöchige Nichtunterlegenheitsstudie. Bei der Studie TRI‑D handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, aktiv kontrollierte Double-Dummy-Studie mit ei­nem 3‑Wege-Crossover-Design. Es wurden drei je 4 Wochen dauernde Be­handlungsphasen mit BDP/FF/G Pul­ver zur Inhalation, BDP/FF/G Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, und ei­ner Fixdosiskombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol 100/6 Mi­kro­gramm Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, verglichen. Die teilnehmenden Patienten hatten eine stabile, mit­telgradig bis schwere COPD. Sie erhielten je­weils zweimal täglich 2 Inhalationen und zwischen den Be­handlungsphasen lag eine 2‑wöchige Auswaschphase. Die co-primären Wirk­samkeitsendpunkte waren die Veränderung der FEV₁‑AUC_0‑12h ge­genüber dem Ausgangswert (zeitlich nor­ma­li­siert) und die Prä-Dosis FEV₁ (Trough-FEV₁) nach 24 Stunden an Tag 28.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Es wurden 366 Patienten randomisiert. Für beide co-primären Endpunkte konnte die Nichtunterlegenheit von BDP/FF/G Pul­ver zur Inhalation ge­genüber BDP/FF/G Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, nachgewiesen werden. Die Untergrenzen des Konfidenzintervalls für die bereinigten mittleren Differenzen liegen dabei oberhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze von ‑50 ml: die bereinigten mittleren Differenzen (95%‑KI) betrugen ‑20 ml (‑35; ‑6) für die FEV₁‑AUC_0‑12h und 3 ml (‑15; 20) für die Prä-Dosis FEV₁ (Trough-FEV₁) nach 24 Stunden an Tag 28.

Beide Darreichungsformen von BDP/FF/G führten zu ei­ner signifikanten Verbesserung der FEV₁‑AUC_0‑12h im Vergleich zur Fixdosiskombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung: um 85 ml (95%‑KI: 70; 99) für das Pul­ver zur Inhalation und um 105 ml (95%‑KI: 90; 120) für die Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung (p < 0,001 für beide).

Inspiratorischer Fluss
Es wurde eine unverblindete Placebostudie durchgeführt, um zu bestätigen, dass der durch den Inhalator erzielbare inspiratorische Fluss nicht durch Alter, Art der Er­krankung und Krankheitsschweregrad des Patienten beeinflusst wird und daher bei allen Patienten eine Aktivierung und Wirkstoffzufuhr aus dem Gerät erreicht werden kann. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten in jeder Alters- und Krankheitsgruppe, die in der Lage waren, den Inhalator zu aktivieren. An der Studie nahmen 89 Patienten im Alter von 5–84 Jahren teil, darunter auch Patienten mit mit­telgradig schwerem und schwerem Asthma (FEV₁ > 60 % bzw. ≤ 60 % vom Soll) sowie Patienten mit mit­telgradig schwerer und schwerer COPD (FEV₁ ≥ 50 % bzw. < 50 % vom Soll). Unabhängig von Alter sowie Art und Schwere der Er­krankung waren alle Patienten in der Lage, einen für die Aktivierung des Inhalators aus­rei­chen­den inspiratorischen Fluss zu erzeugen. In ei­ner wei­te­ren unverblindeten Placebostudie konnten Patienten mit leichter bis schwerer COPD – unabhängig von ihren funktionellen Einschränkungen – den Inhalator effektiv aktivieren und anwenden.

Trimbow Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung
Das Entwicklungsprogramm von Trimbow Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung zur COPD wurde mit BDP/FF/G 87/5/9 durchgeführt und umfasste zwei 52‑wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der TRILOGY-Studie wurde BDP/FF/G verglichen mit ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol 100/6 Mi­kro­gramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 ran­do­mi­sier­te Patienten). In der TRINITY-Studie wurde BDP/FF/G verglichen mit Tio­tro­pi­um 18 Mi­kro­gramm Hartkapsel mit Pul­ver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit ei­ner freien Dreifachkombination, be­ste­hend aus ei­ner fixen Kombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol 100/6 Mi­kro­gramm (ent­sprechend ei­ner abgegebenen Dosis von 84,6/5,0 Mi­kro­gramm; zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tio­tro­pi­um 18 Mi­kro­gramm Hartkapsel mit Pul­ver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 ran­do­mi­sier­te Patienten). In der Studie TRIBUTE wurde BDP/FF/G mit ei­ner Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mi­kro­gramm Hartkapsel mit Pul­ver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen (1.532 ran­do­mi­sier­te Patienten).

Reduktion von COPD-Exazerbationen
BDP/FF/G verringerte die Häufigkeit mit­tel­schwe­rer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23 % im Vergleich zu ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol (Rate: 0,41 versus 0,53 Er­eignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005), um 20 % im Vergleich zu Tio­tro­pi­um (Rate: 0,46 versus 0,57 Er­eignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003) und um 15 % im Vergleich zu ei­ner Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium (Rate: 0,50 versus 0,59 Er­eignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol plus Tio­tro­pi­um wurden keine Unterschiede be­ob­ach­tet (Rate mit­tel­schwe­rer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Er­eignisse pro Patient pro Jahr).

Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Im Vergleich zu ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol war die Prä-Dosis FEV₁ unter BDP/FF/G nach 28 Tagen um 71 ml, nach 26 Be­handlungswochen um 81 ml und nach 52 Be­handlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tio­tro­pi­um war die Prä-Dosis FEV₁ unter BDP/FF/G nach 26 Be­handlungswochen um 51 ml und nach 52 Be­handlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p < 0,001). Im Vergleich zu ei­ner Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium war die durchschnittliche Prä-Dosis FEV₁ unter BDP/FF/G während der 52 Be­handlungswochen um 22 ml (p = 0,018) verbessert. Vergleichbare Verbesserungen waren, wenngleich nicht statistisch signifikant, in den Wochen 26 und 52 zu sehen.
Beim Vergleich von BDP/FF/G mit der freien Dreifachkombination aus ei­ner Fixkombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol plus Tio­tro­pi­um wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV₁ von 3 ml nach 52 Be­handlungswochen).

Auswirkungen auf die Symptomatik
BDP/FF/G war ei­ner Fixkombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol, zu Tio­tro­pi­um sowie ei­ner Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ]) statistisch signifikant überlegen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Trimbow eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Trimbow – Fixe Kombination

Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (und sei­nem aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat), Formoterol und Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid wurde im Rahmen ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden untersucht. Es erfolgte ein Vergleich von Trimbow Pul­ver zur Inhalation mit der Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung. Bei beiden Formulierungen wurden Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, For­mo­te­rol­fu­ma­rat und Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid in ei­ner Stär­ke von 100/6/12,5 µg/Inhalation an­ge­wendet (8 Inhalationen ent­sprechend ei­ner Gesamtdosis von 800/48/100 µg). Um die Resorption der Wirkstoffe sowohl in der Lunge als auch im Gastroin­tes­ti­naltrakt zu berücksichtigen, wurde die relative systemische Gesamtexposition ohne die Einnahme von Ak­tiv­koh­le beurteilt. Zur Untersuchung der relativen Bioverfügbarkeit in der Lunge kam hinge­gen eine Einnahme von Ak­tiv­koh­le zum Einsatz, um eine Wirk­stoff­re­sorp­tion im Gastroin­tes­ti­naltrakt auszuschließen.
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wurde rasch resorbiert; sowohl für Trimbow Pul­ver zur Inhalation als auch für die Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, wurde die Plasmaspitzenkon­zentration 10 min nach Dosisgabe erreicht. Die Anwendung des Pul­vers zur Inhalation führte im Vergleich zur Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, zu ei­ner hö­he­ren systemischen Gesamtexposition (1,2‑fach für die C_max und 2,4‑fach für die AUC_0-t) und Bioverfügbarkeit in der Lunge (1,3‑fach für die C_max und 2,5‑fach für die AUC_0-t). Es kam schnell zu ei­ner Bildung von Beclometason‑17-monopro­pio­nat; der Peak der Plasmakon­zentration wurde et­wa 15–30 min nach Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels erreicht. Ein Vergleich der systemischen Gesamtexposition ergab für das Pul­ver zur Inhalation nied­ri­gere Werte als bei der Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung (‑17 % für die C_max und ‑16 % für die AUC_0-t). Die Bioverfügbarkeit in der Lunge war hinsichtlich der AUC_0-t äquivalent, in Bezug auf die C_max jedoch et­was geringer (‑13 %).
Formoterol wurde rasch resorbiert; für beide Formulierungen (Pul­ver zur Inhalation und Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung) zeigte sich der Peak der Plasmakon­zentration 10 min nach Dosisgabe. Die Anwendung des Pul­vers zur Inhalation führte im Vergleich zur Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, zu ei­ner hö­he­ren systemischen Gesamtexposition (1,6‑fach für die C_max und 1,2‑fach für die AUC_0-t) und Bioverfügbarkeit in der Lunge (1,8‑fach für die C_max und 1,9‑fach für die AUC_0-t).
Das pharmakokinetische Profil von Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid war durch eine rasche Resorption gekennzeichnet; die Plasmaspitzenkon­zentration wurde sowohl beim Pul­ver zur Inhalation als auch bei der Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, 10 min nach Dosisgabe erreicht. Die systemischen Gesamtexpositionen waren für beide Formulierungen äquivalent, bei ei­ner Beurteilung in Hinblick auf die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion war der Wert für das Pul­ver zur Inhalation ge­genüber der Druck­gas­in­ha­la­tion, Lö­sung, jedoch 2,2‑mal höher. Die Bioverfügbarkeit in der Lunge war für das Pul­ver zur Inhalation höher: die C_max war um das 2,9‑Fache und die AUC_0-t um das 1,2‑Fache erhöht.

Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die systemische Exposition (AUC_0-t) ge­genüber Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, dessen Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat und ge­genüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition ge­genüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m²) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5‑Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Men­ge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe ei­nes pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition ge­genüber den Wirk­stof­fen von Trimbow auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m²) in ei­nem Bereich von ungefähr dem 2,5‑Fachen der Exposition bei ei­nem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Es­te­ra­sen zum aktiven Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason‑17‑monopro­pio­nat mit­tels Es­te­ra­sen, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und der gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason‑17‑monopro­pio­nat dazu, dass 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % der nominalen Dosis für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. 62 % für Beclometason‑17‑monopro­pio­nat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit ei­nem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 l) und ei­ner größeren Ge­we­beverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt in ei­nem mittleren Bereich.

Elimination
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und 2,7 Stunden für Beclometason‑17‑monopro­pio­nat.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat allerdings sehr rasch über Es­te­ra­sen, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, der Lunge und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason‑21‑monopro­pio­nat, Beclometason‑17‑monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat verändert.

Formoterol

Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe ei­nes Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % des geschluckten An­teils werden aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkon­zentrationen des unveränderten Wirk­stoffs liegen innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61‑64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2‑3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mi­kro­gramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation
Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Konjugation an der phenolischen 2'‑Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O‑Deme­thylierung von Formoterol beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Formoterol die CYP450-En­zy­me nicht.

Elimination
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator im Dosisbereich von 12‑96 Mi­kro­gramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8 % der Dosis unverändert und insgesamt 25 % der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 Mi­kro­gramm bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde eine mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten et­wa 40 % bzw. 60 % des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirk­stoffs aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mi­kro­gramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Le­ber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.

Glycopyrronium

Resorption und Verteilung
Glycopyrronium ist eine quartäre Am­mo­ni­umverbindung, weshalb der Transport über biologische Mem­bra­nen eingeschränkt ist. Dies führt zu ei­ner langsamen, variablen und unvollständigen gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5 % (bei Einnahme von Ak­tiv­koh­le), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8 % betrug (ohne Einnahme von Ak­tiv­koh­le). Dies bestätigt die eingeschränkte gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80 % der systemischen Exposition ge­genüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mi­kro­gramm mit­tels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2‑2,5).
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V_z) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu ei­ner intravenösen Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.

Biotransformation
Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Le­bermikrosomen und Hepatozyten von Men­schen, Hunden, Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen) war zwischen den ver­schie­de­nen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hy­dro­xylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach intravenöser In­jektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach ei­ner einzelnen intravenösen In­jektion von Glycopyrronium wurden 40 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der An­teil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0 % bis 14,5 %. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281‑396 ml/min).

Sicherheitspharmakologie

In ei­ner Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die aku­ten Auswirkungen von Trimbow (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Ver­än­de­run­gen unter hö­he­ren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta‑2-adrenerge Ak­ti­vi­tät von Formoterol und die anti-muskarinische Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien mit wiederholter Inhalation von Trimbow an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die haupt­säch­lich be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kor­ti­ko­ste­roidwirkungen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten Beclometason‑17‑monopro­pio­nat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta‑2-adrenergen Ak­ti­vi­tät von Formoterol und der anti-muskarinischen Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination ent­sprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit ei­ner relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Beclometason‑17‑monopro­pio­nat wurden für repro­duktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z. B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und ver­mehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dage­gen der Beta‑2-adrenergen Ak­ti­vi­tät von Formoterol und der anti-muskarinischen Ak­ti­vi­tät von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschließendem Verlust der Jungtiere hatten.

Genotoxizität

Die Genotoxizität von Trimbow wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Ak­ti­vi­tät gezeigt.

Kanzerogenes Potential

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trimbow durchgeführt. In ei­ner 104‑wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und ei­ner 26‑wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Ap­pli­kation bei transgenen Tg‑rasH2-Mäusen zeigte Gly­co­pyr­ro­ni­um­bro­mid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (kann Milch­ei­weiß enthalten)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend.

21 Monate.

Nach dem Öffnen des Schutzbeutels darf das Arzneimit­tel nicht länger als 6 Wochen verwendet werden und ist an ei­nem tro­ckenen Ort aufzubewahren.

Nicht über 25 °C lagern.
Den Inhalator in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen, und erst unmit­telbar vor der ersten Anwendung aus dem Schutzbeutel nehmen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Bei dem Inhalator handelt es sich um einen wei­ßen Inhalator mit ei­ner grauen Abdeckung für das Mundstück und ei­nem Zähler für die Inhalationen. Der Inhalator be­steht aus ei­nem Gehäuse, dessen unterer Teil eine Anzeige für die verbliebenen Inhalationen enthält, und ei­ner integrierten Abdeckung. Beim Öffnen der Abdeckung, die auch den Dosiszählmechanismus steuert, wird ein Mundstück sichtbar, über das das Arzneimit­tel inhaliert wird.
Der untere Gehäuseteil und das Mundstück be­stehen aus Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol und die Abdeckung aus Polypropylen.
Der Inhalator befindet sich in ei­nem verschweißten Schutzbeutel aus Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len (PA/Al/PE) oder Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat/Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len (PET/Al/PE).

Packungsgrößen:
Packung mit 1 Inhalator mit 120 Inhalationen
Mehrfachpackung mit 240 Inhalationen (2 Inhalatoren mit je 120 Inhalationen).
Mehrfachpackung mit 360 Inhalationen (3 Inhalatoren mit je 120 Inhalationen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.