Enspryng® 120 mg

Enspryng wird als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner immunsuppressiven Therapie (IST) zur Be­handlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Er­krankungen (NMOSD) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren an­ge­wendet, die anti-Aquaporin-4-IgG-(AQP4-IgG-)se­ropositiv sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung darf nur unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung von Neuromyelitis optica (NMO) oder NMOSD erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Enspryng kann als Mo­notherapie oder in Kombination mit oralen Cor­ti­co­ste­roi­den (OC), Aza­thi­oprin (AZA) oder My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosierung bei jugendlichen Patienten ≥ 12 Jahre mit ei­nem Körpergewicht ≥ 40 kg und bei erwachsenen Patienten ist identisch.

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis für die ersten drei Anwendungen beträgt 120 mg als subkutane (s.c.) In­jektion alle zwei Wochen (erste Dosis in Woche 0, zweite Dosis in Woche 2 und dritte Dosis in Woche 4).

Erhaltungsdosis

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 120 mg als s.c. In­jektion alle vier Wochen.

Dauer der Be­handlung

Enspryng ist zur Langzeitbehandlung vorgesehen.

Verspätete oder versäumte In­jektionen

Wenn eine In­jektion versäumt wurde und der Grund dafür kein Anstieg der Le­ber­enzyme war, ist diese, wie in Tabelle 1 beschrieben, nachzuholen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei verspäteten oder versäumten Dosen

* “0 Wochen” bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach der versäumten Dosis.

Anleitung zur Dosis­an­pas­sung bei abweichenden Le­ber­enzymwerten

Wenn die Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) oder die Aspartattransaminase (AST) um mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze (> 5 x upper limit of normal, ULN) erhöht und mit ei­nem Anstieg des Bilirubins assoziiert ist, muss die Be­handlung abgesetzt werden und ein erneuter Be­handlungsbeginn wird nicht empfohlen.

Wenn die ALT- oder AST-Erhöhung um > 5 x ULN nicht mit ei­nem Anstieg des Bilirubins assoziiert ist, ist die Be­handlung zu unterbrechen. Die Be­handlung kann, auf Ba­sis ei­ner Nutzen-Risiko-Beurteilung für den Patienten, in ei­ner Dosierung von 120 mg als s.c. In­jektion alle vier Wochen wieder aufgenommen werden, sobald die ALT- und AST-Werte wieder im Normbereich liegen. Wenn entschieden wurde, die Be­handlung wieder aufzunehmen, sind die Le­berparameter engmaschig zu überwachen. Falls in der Folge ein Anstieg der ALT/AST und/oder des Bilirubins be­ob­ach­tet wird, muss die Be­handlung abgesetzt werden und ein erneuter Be­handlungsbeginn wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 2: Empfohlene Dosis bei erneutem Be­handlungsbeginn nach erhöhten Le­ber­trans­ami­na­sen

* “0 Wochen” bezieht sich auf den Zeitpunkt der ersten Anwendung nach der Wiederaufnahme der Be­handlung.

Anleitung zur Dosis­an­pas­sung bei Neu­tro­pe­nie

Wenn die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10⁹/l liegt und dies durch wiederholtes Testen bestätigt wurde, muss die Be­handlung ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl > 1,0 x 10⁹/l ist.

Empfehlung zur Dosis­an­pas­sung bei verringerter Thrombozytenzahl

Wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 10⁹/l liegt und dies durch wiederholtes Testen bestätigt wurde, muss die Be­handlung ausgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10⁹/l ist.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung für jugendliche Patienten ≥ 12 Jahre mit ei­nem Körpergewicht ≥ 40 kg und erwachsene Patienten ist identisch (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Satralizumab bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht < 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Satralizumab wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht eigens untersucht. Für Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Satralizumab wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Erhöhte Le­ber­enzymwerte wurden während der Be­handlung mit Satralizumab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Für Dosis­an­pas­sun­gen siehe oben, Abschnitt „Anleitung zur Dosis­an­pas­sung bei abweichenden Le­ber­enzymwerten“.

Art der Anwendung

Satralizumab 120 mg wird mit ei­ner Einzeldosis-Fertigspritze s.c. injiziert. Der gesamte Inhalt (1 ml) der Fertigspritze ist zu verabreichen.

Empfohlene In­jektionsstellen sind Bauchdecke und Oberschenkel. Die In­jektionsstelle ist zu wechseln und es darf niemals in Muttermale, Narben, Hämatome oder Bereiche mit empfindlicher, geröteter, verhärteter oder verletzter Haut injiziert werden.

Umfassende Informationen zur Anwendung von Satralizumab werden am Ende der Pa­ckungs­bei­lage gegeben.

Anwendung durch den Patienten und/oder Betreuer

Die erste In­jektion muss unter Aufsicht ei­nes Arztes oder qualifiziertem me­di­zinischem Fachpersonal erfolgen.

Nach ange­mes­sener Schulung zur In­jektionsvorbereitung und -anwendung, kann ein erwachsener Patient/Betreuer alle wei­te­ren Dosen zu Hause injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für ange­mes­sen erachtet und der erwachsene Patient/Betreuer die In­jektionstechnik beherrscht.

Die Patienten/Betreuer müssen sofort me­di­zinische Hil­fe holen, wenn der Patient Symptome ei­ner schwerwiegenden allergischen Reaktion zeigt, und mit dem behandelnden Arzt abklären, ob die Be­handlung fortgesetzt werden darf oder nicht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Bei Patienten mit aktiver Infektion ist die Anwendung von Satralizumab auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die eine Be­handlung mit Satralizumab erhalten, wird empfohlen, sorgfältig auf Anzeichen von Infektionen zu achten, um diese rechtzeitig erkennen und diagnostizieren zu kön­nen. Wenn der Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion entwickelt, ist die Be­handlung aufzuschieben und eine ange­mes­sene Therapie mit wei­te­rer Überwachung einzuleiten. Die Patienten sind anzuweisen, bei Anzeichen und Symptomen von Infektionen frühzeitig einen Arzt aufzusuchen, um eine rechtzeitige Di­a­gno­se von Infektionen zu ermöglichen. Den Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zusammen mit Satralizumab an­ge­wendet werden, da die klinische Sicherheit hier nicht erwiesen ist. Das Intervall zwischen ei­ner Lebendimpfung und der Einleitung der Be­handlung mit Satralizumab sollte den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen für immunmodulierende oder immunsuppressive Sub­stan­zen ent­sprechen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Impfungen bei Patienten unter Satralizumab vor. Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Einleitung der Be­handlung mit Satralizumab sämtliche Impfungen nach den geltenden Immunisierungsrichtlinien durchzuführen bzw. aufzufri­schen.

Le­ber­enzyme

Unter Be­handlung mit Satralizumab wurden leichte bis mäßige Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet, wobei die meisten Werte unter 5 x ULN lagen (siehe Abschnitt 4.8).

Die ALT- und AST-Werte sind in den ersten drei Be­handlungsmonaten alle vier Wochen, anschließend alle drei Monate für die Dauer ei­nes Jahres und danach ent­sprechend klinischer Indikation zu überwachen.

Bei Patienten mit ALT oder AST > 5 x ULN ist Satralizumab abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Neutrophilenzahl

Unter der Be­handlung mit Satralizumab wurden ernied­rigte Neu­tro­phi­len­zah­len be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Neu­tro­phi­len­zah­len sind über einen Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach Be­handlungsbeginn und danach ent­sprechend klinischer Indikation zu überwachen. Für empfohlene Dosisunterbrechungen siehe Abschnitt 4.2.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde keine Wirkung von Aza­thi­oprin (AZA), oralen Cor­ti­co­ste­roi­den (OC) oder My­co­phe­no­lat­mo­fe­til (MMF) auf die Clearance von Satralizumab festgestellt.

Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien haben gezeigt, dass die Expression spezifischer hepatischer CYP450-En­zy­me (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4) durch Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) supprimiert wird.

Deshalb ist bei Beginn oder Absetzen der Be­handlung mit Satralizumab bei Patienten Vorsicht geboten, wenn Patienten auch CYP450 3A4-, -1A2-, -2C9- oder -2C19-Substrate erhalten, insbesondere Substrate mit engem therapeutischem Fenster (wie War­farin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Theo­phyl­lin). Dosis­an­pas­sun­gen sind bei Bedarf vorzunehmen.

Aufgrund der verlängerten ter­mi­na­len Halbwertszeit von Satralizumab kann die Wirkung von Satralizumab mehrere Wochen nach Be­handlungsende anhalten.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Satralizumab bei Schwangeren vor. Aus Studien an Affen ergaben sich keine Hinweise auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Enspryng während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Satralizumab in die Muttermilch übergeht. Hu­ma­nes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) geht bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über und sinkt kurz danach auf geringe Kon­zen­tra­tio­nen ab. Daher kann ein Risiko für gestillte Säuglinge während dieser kurzen Zeitspanne nicht ausgeschlossen werden. Nach dieser Zeitspanne sollte die Anwendung von Enspryng während der Stillzeit nur bei klinischer Notwendigkeit in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Satralizumab auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Beeinträchtigung der männlichen oder weib­li­chen Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Enspryng hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten be­ob­ach­teten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen (19,2 %), Ar­thral­gie (13,5 %), verringerte Leukozytenzahl (13,5 %), Hyper­lipid­ämie (13,5 %) und injektionsbedingte Reaktionen (12,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in klinischen Studien in Zusammenhang mit der Anwendung von Satralizumab, als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST, gemeldet wurden.

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen (Tabelle 3) sind gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse aufgelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Anzahl der Er­eignisse pro 100 Patientenjahre und Häufigkeiten angegeben. Die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für die jeweilige Nebenwirkung basiert auf folgenden Häufigkeiten und Konventionen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In­jektionsbedingte Reaktionen (injection-related reactions, IRR)

Die unter Satralizumab beschriebenen IRR waren vorwiegend leicht bis mäßig und traten zumeist innerhalb von 24 Stunden nach ei­ner In­jektion auf. Die am häufigsten gemeldeten systemischen Symptome waren Diarrhoe und Kopf­schmerzen. Die am häufigsten beschriebenen lokalen Reaktionen an der In­jektionsstelle waren Flush, Ery­them, Pruritus, Ausschlag und Schmerzen.

Körpergewicht

Während der dop­pel­blinden Be­handlungsphase wurde bei 3,8 % der mit Satralizumab (als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST) behandelten Patienten, im Vergleich zu 2,7 % der mit Placebo (oder Placebo plus IST) behandelten Patienten, eine Zunahme des Körpergewichts um ≥ 15 % ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

La­bor­wert­ver­änderungen

Neutrophile
In der dop­pel­blinden Be­handlungsphase kam es bei 31,7 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu ei­ner Verringerung der neu­tro­phi­len Granulozyten. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten, 21,6 % betroffen. In den meisten Fällen war die Verringerung der Neutrophilen vorübergehend oder intermittierend.

Bei 9,6 % der Patienten, die Satralizumab erhielten, lagen die neu­tro­phi­len Granulozyten unter 1 x 10⁹/l im Vergleich zu 5,4 % der Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten.

Thrombozyten
In der dop­pel­blinden Be­handlungsphase kam es bei 24,0 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu ei­ner Verringerung der Thrombozytenzahl (unter 150 × 10⁹/l). Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten, 9,5 % betroffen. Die verringerte Thrombozytenzahl war nicht mit Blu­tungs­er­eig­nis­sen assoziiert.

In den meisten Fällen war die Verringerung der Thrombozytenzahl vorübergehend und die Werte lagen nicht unter 75 × 10⁹/l.

Le­ber­enzyme
In der dop­pel­blinden Be­handlungsphase kam es bei 27,9 % bzw. 18,3 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie bzw. in Kombination mit IST erhielten, zu ei­nem Anstieg der ALT oder AST. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo bzw. Placebo plus IST erhielten, 12,2 % bzw. 13,5 % betroffen. Der Anstieg lag zumeist unter 3 x ULN, war vorübergehend und die Werte nor­ma­li­sierten sich ohne Unterbrechung der Be­handlung mit Satralizumab.

Erhöhte ALT- oder AST-Werte > 3 x ULN traten bei 2,9 % bzw. 1,9 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie bzw. in Kombination mit IST erhielten, auf. Diese Erhöhungen waren nicht mit ei­nem Anstieg des Gesamtbilirubins assoziiert.

Bei ei­nem Patienten (1 %), der Satralizumab in Kombination mit IST erhielt, wurde 4 Wochen nach Einleitung der Be­handlung ein Anstieg der ALT über 5 x ULN be­ob­ach­tet. Nach Absetzen von Satralizumab nor­ma­li­sierten sich die Werte und Satralizumab wurde bei diesem Patienten nicht erneut an­ge­wendet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Lipidparameter

In der dop­pel­blinden Be­handlungsphase kam es bei 10,6 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST erhielten, zu ei­nem Anstieg des Gesamtcholesterins über 7,75 mmol/l. Im Vergleich dazu waren von den Patienten, die Placebo oder Placebo plus IST erhielten, 1,4 % betroffen. 20,2 % der Patienten, die Satralizumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit IST erhielten, wiesen einen Anstieg der Triglyzeridwerte über 3,42 mmol/l auf, verglichen mit 10,8 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Satralizumab wurde bei 9 Kindern im Alter von ≥ 12 Jahren untersucht. Bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern ab 12 Jahren werden keine Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen erwartet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Im Fall ei­ner Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen und symptomatisch zu behandeln; bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AC19

Wirkmechanismus

Satralizumab ist ein re­kom­bi­nan­ter hu­manisierter monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin-G2(IgG2)-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an den lös­li­chen und membrange­bun­denen hu­manen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet und dadurch eine IL-6 nachgeschaltete Signalgebung durch diese Re­zep­tor­en hemmt.

Bei Patienten mit NMO und NMOSD ist in den Phasen der Krankheitsaktivität die IL-6-Kon­zen­tra­tion in der Zerebrospi­nalflüs­sigkeit und im Serum erhöht. IL-6-Funktionen sind an der Pathogenese von NMO und NMOSD beteiligt, darunter an der B-Zell-Aktivierung, der Differenzierung von B-Lym­pho­zy­ten zu Plasmablasten, der Produktion von pathologischen Autoantikörpern (z. B. ge­gen AQP4, ei­nem Was­serkanalprotein, das haupt­säch­lich durch Astrozyten im zen­tra­len Nervensystem exprimiert wird), der Th17-Zell-Aktivierung und -Differenzierung, der Inhibierung von regulatorischen T-Zel­len und an Ver­än­de­run­gen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu Satralizumab bei NMO und NMOSD wurde eine Verminderung von C-reaktivem Pro­te­in (CRP), Fi­bri­no­gen und Komplement (C3, C4 und CH50) be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Satralizumab wurde in zwei klinischen Hauptstudien der Phase III bei Patienten mit NMOSD (diagnostiziert als AQP4-IgG-se­ropositive oder -se­ronegative NMO [Wingerchuck 2006 Kriterien] oder AQP4-IgG-se­ropositive NMOSD [Wingerchuck 2007 Kriterien]) beurteilt.

In die Studie BN40898 wurden erwachsene und jugendliche Patienten mit NMOSD im Alter zwischen 12 – 74 Jahren eingeschlossen, die mit ei­ner stabilen IST behandelt wurden und mindestens 2 Schübe in den letzten beiden Jahren vor dem Screening hatten (davon mindestens einen Schub innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening) und einen Expanded Disability Status Scale(EDSS)-Wert zwischen 0 und 6,5 aufwiesen. Demge­genüber wurden in die Studie BN40900 erwachsene Patienten im Alter zwischen 18 – 74 Jahre ohne Ba­sistherapie mit IST eingeschlossen, die mindestens einen Schub oder ihre erste Krankheitsattacke innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening hatten und einen EDSS-Wert zwischen 0 und 6,5 aufwiesen.

In beide Studien wurden ca. 30 % AQP4-IgG-se­ronegative NMO-Patienten eingeschlossen.

In beiden Studien wurde die Wirk­samkeit anhand der Zeit bis zum ersten protokolldefinierten Schub bewertet, welcher durch ein unabhängiges Clinical Endpoint Committee (CEC) bestätigt wurde. Ein Schub wurde definiert als eine vorab festgelegte Verschlechterung des EDSS-Wertes und der Functional System Score(FSS)-Kriterien, die innerhalb von 7 Tagen, nachdem der Patient Symptome gemeldet hatte, ausgewertet wurde (bestätigter Schub).

Studie BN40898 (auch SA-307JG oder SAkuraSky)

Die Studie BN40898 war eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, dop­pel­blinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Beurteilung der Wirkung von Satralizumab in Kombination mit ei­ner stabilen IST (OC bis zu 15 mg/Tag [Pred­ni­so­lon-Äquivalent], AZA bis zu 3 mg/kg/Tag oder MMF bis zu 3.000 mg/Tag; Jugendliche erhielten eine Kombinationstherapie mit AZA plus OC oder MMF plus OC). In die dop­pel­blinde Phase der Studie wurden 83 AQP4-IgG-se­ropositive und -se­ronegative Patienten (76 Erwachsene und 7 Jugendliche) eingeschlossen. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen von Satralizumab 120 mg bzw. das ent­sprechende Placebo in den ersten 4 Wochen jede 2. Woche und danach jede 4. Woche als s.c. In­jektion in den Bauch- oder Oberschenkelbereich.

Das Studiendesign und die Ausgangswerte der Studienpopulation sind in Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangswerte bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten für Studie BN40898

* Intention-To-Treat (ITT)
** Patienten, die mit ei­ner Rescue-Therapie ohne bestätigten Schub behandelt wurden, konnten in die offene Verlängerungsphase (OLE) der Studie eingeschlossen werden und wurden für die primäre Wirk­samkeitsanalyse zensiert.
*** Kombination für jugendliche Patienten gestattet

Studie BN40900 (auch SA-309JG oder SAkuraStar)

Studie BN40900 war eine ran­do­mi­sier­te, multizentrische, dop­pel­blinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Beurteilung der Wirkung ei­ner Mo­notherapie mit Satralizumab im Vergleich zu Placebo. In die Studie wurden 95 AQP4-IgG-se­ropositive und -se­ronegative erwachsene Patienten eingeschlossen. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen von Satralizumab 120 mg bzw. das ent­sprechende Placebo in den ersten 4 Wochen jede 2. Woche und danach jede 4. Woche als s.c. In­jektion in den Bauch- oder Oberschenkelbereich.

Das Studiendesign und die Ausgangswerte der Studienpopulation sind in Tabelle 5 angegeben.

Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangswerte bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten für Studie BN40900

* Intention-To-Treat (ITT)

Primäre Wirk­samkeit

Bei den AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten zeigte sich das relative Risiko ei­nes bestätigten Schubs in Studie BN40898 um 79 % (hazard ratio, HR [95-%-KI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) und in Studie BN40900 um 74 % (HR [95-%-KI]: 0,26 [0,11 - 0,63]) re­du­ziert (siehe Abbildungen 1 und 2). Die gepoolten Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 zeigten, dass die Be­handlung mit Satralizumab mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten zu ei­ner Risikoreduktion von insgesamt 75 % (HR [95-%-KI]: 0,25 [0,12 - 0,50]) führte. Nach 48 Wochen waren 85,7 % der mit Satralizumab behandelten AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten (Anwendung mit IST bzw. als Mo­notherapie) weiterhin frei von bestätigten Schüben, verglichen mit 58,7 % in der Placebogruppe. Nach 96 Wochen waren 81,4 % der mit Enspryng behandelten AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten (Anwendung mit IST bzw. als Mo­notherapie) weiterhin frei von bestätigten Schüben, verglichen mit 47,2 % in der Placebogruppe. Die Wirk­samkeit war bei AQP4-IgG-se­ronegativen Patienten nicht signifikant.

Abbildung 1: Studie BN40898 – Zeit bis zum ersten bestätigten Schub in der dop­pel­blinden Phase bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten

Abbildung 2: Studie BN40900 – Zeit bis zum ersten bestätigten Schub in der dop­pel­blinden Phase bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten

Die Be­handlung mit Satralizumab bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten verringerte die jährliche Rate bestätigter Schübe (annualized rate of adjudicated relapses, ARR) in der Studie BN40898 um 88 % (rate ratio [RR] = 0,122; 95-%-KI: 0,027 – 0,546; p = 0,0039) und in der Studie BN40900 um 90 % (RR = 0,096; 95-%-KI: 0,020 – 0,473; p = 0,0086), verglichen mit ei­ner Be­handlung mit Placebo.

Im Vergleich mit Placebo behandelten Patienten war die Notwendigkeit ei­ner Rescue-Therapie (darunter Cor­ti­co­ste­roide, intravenöses Im­mun­glo­bu­lin und/oder Apherese [einschließlich Plasmapherese oder Plasmaaustausch]) bei mit Satralizumab behandelten, AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten in Studie BN40898 um 61 % (odds ratio [OR] = 0,3930; 95-%-KI: 0,1343 – 1,1502; p = 0,0883) und in Studie BN40900 um 74 % (OR = 0,2617; 95-%-KI: 0,0862 – 0,7943; p = 0,0180) verringert.

Die Be­handlung mit Satralizumab bei AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten verringerte das Risiko für das Auftreten ei­nes schweren Schubs, definiert als EDSS-Anstieg um ≥ 2 Punkte im Vergleich zur vorherigen EDSS-Bewertung, in Studie BN40898 um 85 % (Zeit bis zum bestätigten schweren Schub während der dop­pel­blinden Phase; HR = 0,15; 95-%-KI: 0,02 – 1,25; p = 0,0441) und in Studie BN40900 um 79 % (HR = 0,21; 95-%-KI: 0,05 – 0,91; p = 0,0231) im Vergleich zur Be­handlung mit Placebo.

Wesentliche sekundäre Endpunkte

Eine Veränderung von Schmerzen oder Fatigue wurde in den Studien BN40898 und BN40900 bis Woche 24 gegenüber Baseline nicht erreicht.

Offene Verlängerungsphase

Analysen von Langzeitdaten, einschließlich Daten aus der offenen Verlängerungsphase (basierend auf mit Rescue-Therapie behandeltem Schub), zeigten, dass bei Anwendung von Satralizumab als Add-on-Therapie 58 % bzw. bei Anwendung von Satralizumab als Mo­notherapie 73 % der AQP4-IgG-se­ropositiven Patienten nach 120 Wochen Be­handlung frei von Schüben blieben.

Immunogenität

In den Phase-III-Studien BN40898 (in Kombination mit IST) und BN40900 (als Mo­notherapie) wurden Anti-Drug-Antikörper (ADA) bei 41 % bzw. 71 % der Patienten festgestellt, die Satralizumab in der dop­pel­blinden Phase erhielten. Es ist nicht bekannt, inwieweit ADA die Bindung von Satralizumab neu­tralisieren kön­nen.

Die Exposition war bei ADA-positiven Patienten geringer, allerdings hatten die ADA keinen Einfluss auf die Sicherheit und keinen eindeutigen Einfluss auf die Wirk­samkeit und die pharmakodynamischen Marker, welche die Zielwirkung anzeigen.

Die Be­handlung mit Satralizumab führte bei den Patienten in beiden Phase-III-Studien trotz unterschiedlicher ADA-Raten in den Studien zu ei­ner ähnlichen Reduktion des Risikos ei­nes bestätigten Schubs.

Kinder und Jugendliche

An Studie BN40898 nahmen während der dop­pel­blinden Phase 7 jugendliche Patienten teil. Ihr Durchschnittsalter betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht 79,6 kg. Die Mehrzahl der Patienten war weiblich (n = 6). Vier Patienten waren kaukasischer Abstammung, 2 waren schwarz- bzw. afroamerikanischer Abstammung und 1 Patient war asi­atischer Abstammung. Drei jugendliche Patienten (42,9 %) waren beim Screening AQP4-IgG-se­ropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Grup­pe mit Satralizumab). Während der dop­pel­blinden Phase trat bei ei­nem der 3 Jugendlichen in der Placebogruppe und ei­nem der 4 Jugendlichen in der Grup­pe mit Satralizumab ein bestätigter Schub auf. Aufgrund der geringen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt Zeit bis zum ersten bestätigten Schub in dieser Subgruppe nicht berechnet. Zwei wei­te­re jugendliche Patienten wurden in die offene Verlängerungsphase der Studie aufgenommen.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Enspryng eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Satralizumab wurde an gesunden Probanden japanischer und kaukasischer Abstammung sowie an NMO- und NMOSD-Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik bei NMO- und NMOSD-Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, wurde mit­tels populationspharmakokinetischer Analysemethoden auf Ba­sis ei­ner Datenbank von 154 Patienten untersucht.

Der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Verlauf von Satralizumab bei Patienten mit NMO oder NMOSD wurde anhand ei­nes populationspharmakokinetischen Zwei-Kompartiment-Modells mit paralleler linearer und zielvermit­telter (Michaelis-Menten-)Elimination und s.c. Absorption erster Ordnung genau beschrieben. Die Clearance- und Volumen-Parameter von Satralizumab wurden allometrisch nach Körpergewicht skaliert (anhand der Power-Funktion mit fixem Power-Koeffizient von 0,75 bzw. 1 für die Clearance- bzw. Volumen-Parameter). Das Körpergewicht erwies sich als signifikante Kovariate, wobei Clearance bzw. Vc bei ei­nem Patienten mit ei­nem Gewicht von 123 kg (97,5. Perzentile der Gewichtsverteilung) im Vergleich zu ei­nem Patienten mit 60 kg um 71,3 % bzw. 105 % anstiegen.

Die nach der Initialphase (8 Wochen) erreichten Steady-State-Werte für die pharmakokinetischen Parameter C_min, C_max und AUC (Mittelwert [±SD]) waren: C_min: 19,7 (12,2) µg/ml, C_max: 31,5 (14,9) µg/ml und AUC: 737 (386) µg×ml/Tag.

Resorption

Die Resorptionsratenkonstante von Satralizumab betrug 0,0104/h, ent­sprechend ei­ner Resorptionshalbwertszeit von rund 3 Tagen (66 Stunden) bei der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 4.2). Die Bioverfügbarkeit war hoch (85,4 %).

Verteilung

Satralizumab unterliegt ei­ner biphasischen Verteilung. Das zen­tra­le Verteilungsvolumen betrug 3,46 l, das periphere Verteilungsvolumen war 2,07 l. Die interkompartimentelle Clearance betrug 14 ml/h.

Biotransformation

Der Metabolismus von Satralizumab wurde nicht direkt untersucht, da monoklonale Antikörper grundsätzlich durch Katabolismus abgebaut werden.

Elimination

Die Gesamtclearance von Satralizumab ist kon­zentrationsabhängig. Die lineare Clearance (die et­wa die Hälfte der Gesamtclearance im Steady State mit der empfohlenen Dosis bei NMO- und NMOSD-Patienten beträgt) wird auf 2,50 ml/h geschätzt. Die assoziierte ter­mi­na­le t_1/2 beträgt et­wa 30 Tage (Bereich 22 - 37 Tage) auf Ba­sis der gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien.

Spezielle Patientengruppen

Populationspharmakokinetische Analysen bei erwachsenen Patienten mit NMO oder NMOSD haben gezeigt, dass Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit die Pharmakokinetik von Satralizumab nicht wesentlich beeinflussen. Obwohl das Körpergewicht Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Satralizumab hatte, werden für keine dieser demographischen Merkmale Dosis­an­pas­sun­gen empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Daten von 8 jugendlichen Patienten (13 - 17 Jahre), die mit dem Dosierungsschema für Erwachsene behandelt wurden, zeigen, dass sich die populationspharmakokinetischen Parameter von Satralizumab nicht signifikant von den Parametern in der Erwachsenenpopulation unterscheiden. Daher ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ältere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Satralizumab bei Patienten ≥ 65 Jahre durchgeführt, allerdings nahmen Patienten mit NMO oder NMOSD im Alter zwischen 65 und 74 Jahren an den klinischen Studien BN40898 und BN40900 teil.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Satralizumab durchgeführt. Allerdings nahmen Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance ≥ 50 ml/min und < 80 ml/min) an den klinischen Phase-III-Studien teil. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse hat eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Satralizumab, was mit den bekannten Clearance-Mechanismen für Satralizumab übereinstimmt. Somit ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine formalen Studien zur Auswirkung von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Satralizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien an Nagern zur Untersuchung des karzinogenen Potenzials von Satralizumab durchgeführt. In ei­ner 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen wurden keine proliferierenden Läsionen festgestellt.

Genotoxizität

Es wurden keine Studien zum mutagenen Potenzial von Satralizumab durchgeführt. Es sind keine Auswirkungen von Antikörpern auf die DNA zu erwarten.

Repro­duktionstoxizität

Die pränatale Gabe von und die postnatale Exposition mit Satralizumab riefen bei trächtigen Affen und deren Nachkommen keine unerwünschten Wirkungen auf die Muttertiere, die fe­tale Entwicklung, den Trächtigkeitsverlauf sowie das Überleben und die Entwicklung einschließlich Lernfähigkeit der Jungen hervor.

Die Kon­zen­tra­tion von Satralizumab in der Muttermilch war sehr nied­rig (< 0,9 % der ent­sprechenden maternalen Plasmakon­zentration).

Fertilität

Bei Affen wurden nach Langzeitgabe von Satralizumab keine Auswirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Repro­duktionsor­gane festgestellt.

Zytokin-Freisetzungs-Syn­drom

Auf Ba­sis von In-vitro-Studien mit menschlichem Blut wird das Risiko ei­ner Freisetzung proinflammatorischer Zytokine unter Satralizumab bezüglich Inzidenz und Anstieg der Zytokine für gering erachtet.

His­ti­din
As­pa­ra­gin­säu­re
Ar­gi­nin
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren. Die Spritze darf nicht verwendet werden, wenn sie eingefroren wurde.
Die Spritze immer tro­cken halten.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Wenn ungeöffnet im Umkarton aufbewahrt, kann die Spritze einmalig für eine Zeitspanne von bis zu 8 Tagen außerhalb des Kühlschranks bei unter 30 °C gelagert werden. Nach Lagerung bei Raumtemperatur darf das Produkt nicht in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entweder verwendet oder entsorgt werden.

1 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze (Poly­mer) mit eingeklebter Nadel aus Edelstahl und steifem Nadelschutz aus chloriertem Butylkautschuk/Polypropylen, verschlossen mit ei­nem Kolbenstopfen aus chloriertem Butylkautschuk. Die Fertigspritze ist etikettiert und verfügt über einen automatischen Nadelschutz, eine Kolbenstange und verlängerte Fingergriffe.

Packungsgröße: Packung mit 1 Fertigspritze und Bündelpackung mit 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit je­weils 1 Fertigspritze). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Den versiegelten Umkarton nach der Entnahme aus dem Kühlschrank öffnen und die Fertigspritze vorsichtig am Spritzenkörper aus der Verpackung heben. Es ist wichtig, vor Beginn des In­jektionsvor­gangs 30 Minuten zu warten, damit die Fertigspritze Raumtemperatur annehmen kann.

Das Arzneimit­tel darf nicht verwendet werden, wenn die Lö­sung trübe oder verfärbt ist, sichtbare Partikel enthält oder Tei­le der Fertigspritze Beschädigungen aufweisen.

Die In­jektion muss direkt nach dem Abnehmen der Schutzkappe und spätestens nach 5 Minuten durchgeführt werden, damit das Arzneimit­tel nicht eintrocknet und die Nadel verstopft. Wenn die Fertigspritze nicht innerhalb von 5 Minuten nach Entfernen der Schutzkappe verwendet werden kann, ist sie in ei­nem durchstichsicheren Behälter zu entsorgen und eine neue Fertigspritze zu verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.