Adtralza^® 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze_____ Adtralza^® 300 mg Injektionslösung in einem Fertigpen_____

Adtralza wird an­ge­wendet zur Be­handlung mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Die Be­handlung soll von ei­nem Arzt begonnen werden, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung der atopischen Dermatitis erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Tralokinumab-Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren beträgt 600 mg als Anfangsdosis, verabreicht entweder als:

• vier In­jektionen zu je 150 mg in Form von Fertigspritzen
  oder

• zwei In­jektionen zu je 300 mg in Form von Fertigpens.

Auf diese Anfangsdosis folgt eine 300 mg-In­jektion, die alle zwei Wochen wie folgt verabreicht wird entweder als:

• zwei In­jektionen zu je 150 mg in Form von Fertigspritzen
  oder

• eine In­jektion zu 300 mg in Form ei­nes Fertigpens.

Bei Patienten, die nach 16-wöchiger Be­handlung eine erscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie Haut erreicht haben, kann im Ermessen des Verschreibers eine Dosierung alle vier Wochen erwogen werden. Die Wahrscheinlichkeit zur Erhaltung ei­ner erscheinungsfreien oder fast erscheinungsfreien Haut kann bei ei­ner Dosierung alle vier Wochen geringer sein (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die nach 16 Wochen Be­handlung kein Ansprechen zeigen, soll ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden. Einige Patienten mit ei­nem anfänglich par­tiel­len Ansprechen kön­nen von ei­ner über 16 Wochen hinaus fortgeführten Be­handlung alle zwei Wochen weiter profitieren.

Tralokinumab kann mit oder ohne topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de an­ge­wendet werden. Die Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kann, falls ange­mes­sen, einen zusätzlichen Effekt auf die Gesamtwirksamkeit von Tralokinumab haben (siehe Abschnitt 5.1). Topische Calcineurininhibitoren kön­nen an­ge­wendet werden, sollten aber nur auf die Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich be­schränkt bleiben.

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, soll die Ver­ab­rei­chung so schnell wie möglich nachgeholt werden. Danach ist die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt wiederaufzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte Daten bei Patienten > 75 Jahre vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion liegen nur sehr begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Hohes Körpergewicht
Bei Patienten mit hohem Körpergewicht (> 100 kg), die nach 16-wöchiger Be­handlung eine erscheinungsfreie oder fast erscheinungsfreie Haut erreicht haben, ist eine Reduzierung der Dosis auf alle vier Wochen möglicherweise nicht angebracht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tralokinumab bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Die Fertigspritze bzw. der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden. Nachdem die Fertigspritzen bzw. die Fertigpens aus dem Kühlschrank genommen wurden, sollen sie vor der In­jektion Zimmertemperatur annehmen. Dies dauert:
- 30 Minuten bei Verwendung von Fertigspritzen
- 45 Minuten bei Verwendung von Fertigpens.

Tralokinumab wird subkutan in den Oberschenkel oder den Bauch injiziert, außerhalb ei­nes 5 cm großen Berei­ches um den Bauchnabel. Bei Ver­ab­rei­chung durch eine andere Person kann die In­jektion auch in den Oberarm erfolgen.

Für die Anfangsdosis von 600 mg sollen vier 150 mg-Fertigspritzen oder zwei 300 mg-Fertigpens nach­ei­nan­der an un­ter­schied­lichen In­jektionsstellen innerhalb derselben Körperregion verabreicht werden.

Es wird empfohlen für jede In­jektion eine andere In­jektionsstelle zu wählen. Tralokinumab darf nicht an Stellen, an denen die Haut empfindlich oder verletzt ist, oder in Narbengewebe bzw. Hämatome injiziert werden.

Tralokinumab kann durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson verabreicht werden, sofern der behandelnde Arzt dies als ange­mes­sen erachtet. Vor der Anwendung sind Patienten und/oder Pflegepersonen in der Ver­ab­rei­chung von Tralokinumab ange­mes­sen zu schulen. Eine ausführliche Gebrauchsanweisung ist am Ende der Pa­ckungs­bei­lage enthalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Wenn eine systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktion (unmit­telbar oder verzögert) auftritt, soll die Anwendung von Tralokinumab beendet und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bindehautentzündung

Patienten, die mit Tralokinumab behandelt werden und eine Bindehautentzündung entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, sollten sich ei­ner augenärztlichen Untersuchung unterziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Helminthose

Patienten mit bekannter Helminthose wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob Tralokinumab die Im­mun­ant­wort auf eine Helminthose durch Inhibition des IL‑13‑Signalwegs beeinflusst.

Patienten mit ei­ner be­ste­henden Helminthose sind vor Einleitung der Tralokinumab-Therapie zu behandeln. Wenn sich Patienten während der Tralokinumab-Therapie infizieren und auf eine Be­handlung der Helminthose nicht ansprechen, ist die Be­handlung mit Tralokinumab zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Tralokinumab an­ge­wendet werden, da die klinische Sicherheit und Wirk­samkeit nicht erwiesen sind. Die Im­mun­ant­worten auf Te­ta­nus-Tot­impf­stoff und Me­nin­go­kok­ken-Impfstoff wurden untersucht (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, vor der Be­handlung mit Tralokinumab den Impfstatus der Patienten mit Le­bend­impf­stof­fen und atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen gemäß den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen auf den neuesten Stand zu bringen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 150-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Tralokinumab mit Le­bend­impf­stof­fen und atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen wurden nicht untersucht.

Die Im­mun­ant­worten auf Tot­impf­stoffe wurden in ei­ner Studie in Erwachsenen mit atopischer Dermatitis untersucht, die mit ei­ner Anfangsdosis von 600 mg (vier 150 mg In­jektionen), gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen als subkutane In­jektion verabreicht, behandelt wurden. Nach ei­ner 12-wöchigen Anwendung von Tralokinumab wurden die Patienten mit ei­nem Tdap(Te­ta­nus-Diph­the­rie-azel­lu­lä­re Pertussis)-Kombinationsimpfstoff sowie ei­nem Me­nin­go­kok­kenimpfstoff geimpft und die Im­mun­ant­worten nach 4 Wochen beurteilt. Die Anti­kör­per­ant­worten auf sowohl den Te­ta­nusimpfstoff als auch den Me­nin­go­kok­kenimpfstoff waren bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der Studie wurden keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den jeweiligen Tot­impf­stoffen und Tralokinumab be­ob­ach­tet. Daher kön­nen mit Tralokinumab behandelte Patienten gleichzeitig in­ak­ti­vier­te Impf­stoffe oder Tot­impf­stoffe erhalten.

Für Informationen zu Le­bend­impf­stof­fen und atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen siehe Abschnitt 4.4.

Wechselwirkung mit Cytochrom P450

Es ist nicht zu erwarten, dass Tralokinumab durch hepatische En­zy­me verstoffwechselt oder renal ausgeschieden wird. Klinisch-relevante Wechselwirkungen zwischen Tralokinumab und In­hi­bi­toren, Induktoren oder Substraten von metabolisierenden En­zy­men sind nicht zu erwarten. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Die Auswirkungen von Tralokinumab - nach wiederholter Anwendung - auf die Pharmakokinetik (PK) von CYP-Substraten, Koffein (CYP1A2), War­farin (CYP2C9), Metoprolol (CYP2D6), Ome­pra­zol (CYP2C19) und Mi­da­zo­lam (CYP3A) wurden bei Patienten mit atopischer Dermatitis untersucht. Für Koffein und War­farin wurden keine Wirkungen be­ob­ach­tet. Kleine numerische Ver­än­de­run­gen, die nicht klinisch signifikant waren, wurden für die C_max von Ome­pra­zol, die AUC von Metoprolol und die AUC und die C_max von Mi­da­zo­lam be­ob­ach­tet (der größte Unterschied war der für die C_max von Mi­da­zo­lam mit ei­ner Abnahme von 22%). Daher ist ein klinisch relevanter Einfluss von Tralokinumab auf die Pharmakokinetik von Begleitarzneimit­teln, die durch die CYP-En­zy­me metabolisiert werden, nicht zu erwarten.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Tralokinumab bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Tralokinumab während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tralokinumab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemisch absorbiert wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Tralokinumab verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten kei­nerlei Auswirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane sowie die Anzahl, Motilität und Morphologie von Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

Tralokinumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (23,4 %; haupt­säch­lich als Erkältung gemeldet), Reaktionen an der In­jektionsstelle (7,2 %), Konjunktivitis (5,4 %) sowie allergische Konjunktivitis (2,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien be­ob­ach­tete Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf dem Zeitraum der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen der gepoolten Daten aus 5 Studien in der atopische Dermatitis-Population.

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen

Die Langzeitsicherheit von Tralokinumab wurde in 2 Mo­notherapie-Studien über bis zu 52 Wochen und in ei­ner Kombinationsstudie mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den über bis zu 32 Wochen untersucht. Die Langzeitsicherheit von Tralokinumab wird weiter in ei­ner offenen Verlängerungsstudie (ECZTEND) für bis zu 5 Jahre Be­handlung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer AD (atopische Dermatitis) untersucht, die alle zwei Wochen 300 mg Tralokinumab erhalten (Q2W). Interimsdaten zur Sicherheit von bis zu 39 Monaten stimmten im Allgemeinen mit dem Sicherheitsprofil überein, das bis Woche 16 im Pool von 5 Studien mit Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Konjunktivitis und verwandte Er­eignisse
Konjunktivitis trat bei Patienten mit atopischer Dermatitis in den gepoolten Daten aus 5 Studien während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen unter Tralokinumab häufiger auf (5,4 %) als unter Placebo (1,9 %). Konjunktivitis wurde häufiger bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis berichtet als bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer atopischer Dermatitis, sowohl in der Tralokinumab-Grup­pe (6,0 vs. 3,3 % während der Initialbehandlung) als auch in der Placebo-Grup­pe (2,2 vs. 0,8 % während der Initialbehandlung). Bei den meisten Patienten klang die Konjunktivitis innerhalb des Be­handlungszeitraums ab oder war am Abklingen.
In den vorläufigen Sicherheitsdaten aus der offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) lag die Konjunktivitis-Rate bei 3,37 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition, verglichen mit 22,0 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition während der 16-wöchigen Initialbehandlung.

Keratitis wurde bei 0,5 % der mit Tralokinumab Behandelten während der Initialbehandlung berichtet. Die Hälfte dieser Er­eignisse wurde als Keratokonjunktivitis eingestuft. Alle Er­eignisse waren nicht schwerwiegend und von leichtem oder mäßigem Schweregrad und kei­nes führte zum Be­handlungsabbruch.
In den vorläufigen Sicherheitsdaten aus der offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) lag die Keratitis-Rate bei 0,15 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition, verglichen mit 1,7 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition während der 16-wöchigen Initialbehandlung.

Eosinophilie
Eosinophilie als unerwünschte Reaktion wurde unter Tralokinumab in 1,3 % der Patienten und unter Placebo in 0,3 % der Patienten während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen berichtet (gepoolte Daten aus 5 Studien). Bei Patienten, die mit Tralokinumab behandelt wurden, kam es im Durchschnitt zu ei­nem hö­he­ren initialen Anstieg der Eosinophilenzahl ge­genüber Baseline als bei Patienten unter Placebo. Eosinophilie (≥ 5.000 Zel­len/µl) wurde während der Initialbehandlung bei 1,2 % der mit Tralokinumab behandelten Patienten und bei 0,3 % der Patienten unter Placebo festgestellt. Dieser Anstieg bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten war jedoch nur vorübergehend, und die durchschnittlichen Eosinophilenzahlen gingen unter fortgeführter Be­handlung auf Baseline zurück. Das Sicherheitsprofil für Patienten mit Eosinophilie war mit dem aller Patienten vergleichbar.

Eczema herpeticum
Eczema herpeticum wurde bei 0,3 % der mit Tralokinumab behandelten Patienten und bei 1,5 % der Patienten in der Placebo-Grup­pe während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen berichtet (gepoolte Daten aus 5 Studien zu atopischer Dermatitis). Die Rate von Eczema herpeticum in der initialen, 16-wöchigen Be­handlungsperiode betrug 1,2 Er­eignisse/100 Patientenjahre der Exposition. Die Eczema herpeticum-Rate in den vorläufigen Sicherheitsdaten der offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) betrug 0,60 Er­eignisse/100 Patientenjahre der Exposition.

Immunogenität
Wie alle therapeutischen Pro­te­ine kann auch Tralokinumab potenziell eine Immunogenität hervorrufen.

Das Auftreten von ADA (Anti Drug Antibody, Anti-Wirkstoff-Antikörper) war nicht mit ei­ner Auswirkung auf die Exposition, Sicherheit oder Wirk­samkeit von Tralokinumab assoziiert.

In ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 und der Studie zur Impfantwort betrug die Inzidenz von ADA im Zeitraum bis zu 16 Wochen 1,4 % bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten und 1,3 % bei Patienten unter Placebo. Neutralisierende Antikörper wurden bei 0,1 % der Patienten unter Tralokinumab und bei 0,2 % der Patienten unter Placebo be­ob­ach­tet.
Die Inzidenz von ADA betrug bei den bis zu 52 Wochen mit Tralokinumab behandelten Patienten 4,6 %; 0,9 % hatten anhaltende ADA und 1,0 % wiesen neu­tralisierende Antikörper auf.

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Reaktionen an der In­jektionsstelle (einschließlich Schmerzen und Rötung) traten während der Initialbehandlung von bis zu 16 Wochen bei Patienten, die Tralokinumab erhielten, häufiger (7,2 %) im Vergleich zu Placebo (3,0 %) auf (gepoolte Daten aus 5 Studien). Über alle Be­handlungszeiträume der 5 atopische Dermatitis-Studien war die überwiegende Mehrzahl (99 %) der Reaktionen an der In­jektionsstelle leicht oder mäßig und nur wenige (< 1 %) Patienten brachen die Be­handlung mit Tralokinumab ab. Die meisten Reaktionen an der In­jektionsstelle waren von kurzer Dauer. Etwa 76 % der Er­eignisse klangen innerhalb von 1 bis 5 Tagen ab.
In den vorläufigen Sicherheitsdaten aus der offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) lag die Rate der Reaktionen an der In­jektionsstelle bei 5,8 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition, verglichen mit 51,5 Er­eignissen/100 Patientenjahre der Exposition während der 16-wöchigen Initialbehandlung.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit von Tralokinumab wurde bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren (Jugendliche) mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis in ei­ner Mo­notherapie-Studie mit 289 Jugendlichen (ECZTRA 6) sowie in ei­ner offenen Langzeit-Verlängerungsstudie (ECZTEND) mit 127 Jugendlichen, die von ECZTRA 6 umgestellt wurden, beurteilt. Das Sicherheitsprofil von Tralokinumab bei diesen Patienten, die über den Zeitraum der Initialbehandlung von 16 Wochen und den Langzeit-Be­handlungszeitraum von 52 Wochen (ECZTRA 6) sowie in ei­ner offenen Langzeit-Verlängerungsstudie bis zu 21 Monaten (ECZTEND) be­ob­ach­tet wurden, war dem Sicherheitsprofil aus Studien mit erwachsenen Teilnehmern ähnlich. Allerdings wurde unter Tralokinumab bei Jugendlichen (1,0 %) eine geringere Häufigkeit von Patienten mit Konjunktivitis be­ob­ach­tet als bei Erwachsenen (5,4 %), und anders als bei Erwachsenen war die Häufigkeit ei­ner allergischen Konjunktivitis bei jugendlichen Patienten unter Tralokinumab und Placebo ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
anzuzeigen.

Es gibt keine besondere Be­handlung bei ei­ner Überdosierung mit Tralokinumab. In klinischen Studien mit Tralokinumab wurden einzelne intravenöse Dosen von bis zu 30 mg/kg und mehrere subkutane Dosen von 600 mg alle 2 Wochen über 12 Wochen gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika, Mittel zur Be­handlung der Dermatitis, exkl. Cor­ti­co­ste­roide, ATC-Code: D11AH07.

Wirkmechanismus

Tralokinumab ist ein vollständig hu­maner monoklonaler IgG4-Antikörper, der spezifisch an das Typ‑2-Zytokin Interleukin‑13 (IL‑13) bindet und dessen Wechselwirkung mit den IL‑13-Re­zep­tor­en hemmt. Tralokinumab neu­tralisiert die biologische Ak­ti­vi­tät von IL‑13, indem es dessen Wechselwirkung mit dem Rezeptorkomplex IL‑13Rα1/IL‑4Rα blo­ckiert.
IL‑13 ist ein wesentlicher Treiber für entzündliche Er­krankungen des Typs 2 beim Men­schen, wie z. B. bei atopischer Dermatitis, und die Hemmung des IL‑13-Signalwegs mit Tralokinumab bei Patienten verringert viele der Mediatoren der Typ-2-Entzündung.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien führte die Be­handlung mit Tralokinumab zu re­du­zierten Spiegeln von Typ-2-Entzündungsbiomarkern sowohl in Hautläsionen (CCL17, CCL18 und CCL26) als auch im Blut (CCL17, Periostin und IgE). In Hautläsionen führte die Be­handlung mit Tralokinumab auch zu ei­ner Abnahme der Epidermisdicke und zu ei­nem Anstieg des Markers für die Integrität der epithelialen Barriere (Loricrin). Die Besiedlung der Haut mit Sta­phylo­coc­cus au­reus war bei den mit Tralokinumab behandelten Patienten um mehr als das 10‑fache re­du­ziert. Die Be­handlung mit Tralokinumab hatte zudem eine Ver­schiebung des Lipidprofils des Stratum corneum von läsionaler zu nicht-läsionaler Haut zur Folge, was auf eine Verbesserung der Integrität der Hautbarriere hinweist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Mo­notherapie und mit be­glei­ten­der Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (TCS) wurden in drei pivotalen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien (ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3) in 1 976 Patienten ≥ 18 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Die atopische Dermatitis wurde durch einen IGA (Investigator's Global Assessment)-Wert von 3 oder 4 (mit­telschwer oder schwer), ei­nem EASI-Wert (Eczema Area and Severity Index) von ≥ 16 bei Baseline und ei­ner betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von ≥ 10 % definiert. Geeignete Patienten, die in die drei Studien eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf topische Arzneimit­tel angesprochen.

In allen drei Studien erhielten die Patienten 1) eine Anfangsdosis von 600 mg Tralokinumab (vier In­jektionen zu je 150 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen (Q2W) bis Woche 16 oder 2) ein ent­sprechendes Placebo. In ECZTRA 3 erhielten die Patienten bei Bedarf begleitend topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de auf aktive Läsionen. Tralokinumab wurde in allen Studien als subkutane (s.c.) In­jektion verabreicht.

In ECZTRA 1 und ECZTRA 2 wurden zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Ansprechens Patienten, die auf die initiale 16-wöchige Be­handlung mit Tralokinumab ansprachen (d. h. IGA 0 oder 1 oder EASI-75 erreichten), re-randomisiert auf 1) Tralokinumab 300 mg Q2W oder 2) Tralokinumab 300 mg Q4W (abwechselnd Tralokinumab 300 mg und Placebo Q2W) oder 3) Placebo Q2W bis zu 52 Wochen. Die primären Endpunkte für die Beurteilung der Erhaltung des Ansprechens waren IGA 0 oder 1 und EASI‑75 in Woche 52. Patienten, die auf die 16‑wöchige Initialbehandlung mit Placebo ansprachen, wurden auf Placebo fortgeführt. Patienten, die in Woche 16 IGA 0 oder 1 oder EASI‑75 nicht erreichten, und Patienten, deren Ansprechen während der Erhaltungsphase nicht aufrechterhalten werden konnte, wurden auf eine Open-label-Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W mit optionaler Anwendung von TCS umgestellt. Der Be­handlungszeitraum der Studien betrug 52 Wochen.

In ECZTRA 3 wurden Patienten, die auf die 16‑wöchige Initialbehandlung mit Tralokinumab + TCS ansprachen (d. h. IGA 0 oder 1 oder EASI‑75 erreichten), re-randomisiert auf 1) Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS oder 2) Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (abwechselnd Tralokinumab 300 mg und Placebo Q2W) für bis zu 32 Wochen. Die primären Endpunkte für die Beurteilung der Erhaltung des Ansprechens waren IGA 0 oder 1 und EASI‑75 in Woche 32. Patienten, die auf die 16‑wöchige Initialbehandlung mit Placebo + TCS ansprachen, wurden auf Placebo + TCS fortgeführt. Patienten, die in Woche 16 IGA 0 oder 1 oder EASI‑75 nicht erreichten, wurden auf Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS umgestellt, unabhängig von ihrer initialen Be­handlung. Der Be­handlungszeitraum der Studie betrug 32 Wochen.

In ECZTRA 1 wurden 802 Patienten eingeschlossen (199 auf Placebo, 603 auf Tralokinumab 300 mg Q2W).

In ECZTRA 2 wurden 794 Patienten eingeschlossen (201 auf Placebo, 593 auf Tralokinumab 300 mg Q2W).

In ECZTRA 3 wurden 380 Patienten eingeschlossen (127 auf Placebo + TCS, 253 auf Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).

Endpunkte
In allen drei pivotalen Studien waren die primären Endpunkte das Erreichen von IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) und eine mindestens 75%ige Reduktion des EASI-Wertes (EASI‑75) in Woche 16 gegenüber Baseline. Sekundäre Endpunkte waren die Verringerung des Juckreizes, definiert als Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der NRS (Numeric Rating Scale) für den schlimmsten täglichen Pruritus, Reduktion des SCORAD-Wertes (SCORing Atopic Dermatitis) sowie die Veränderung im DLQI (Dermatology Life Quality Index), je­weils zwischen Baseline und Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren Reduktion des EASI-Wertes um mindestens 50 % bzw. 90 % (EASI‑50 bzw. EASI‑90) und Reduktion auf der NRS (Wochenmit­telwert) für den schlimmsten täglichen Pruritus in Woche 16 gegenüber Baseline. Weitere Endpunkte waren die Veränderung von Baseline bis Woche 16 des POEM-Wertes (Patient Oriented Eczema Measure), eine Verbesserung des POEM-Wertes um mindestens 4 Punkte und Eczema-related Sleep NRS.

Patientencharakteristika bei Baseline
In den Mo­notherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) lag das mittlere Alter über alle Be­handlungsgruppen hinweg bei 37,8 Jahren, 5,0 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, das mittlere Körpergewicht lag bei 76,0 kg, 40,7 % waren Frauen, 66,5 % Weiße, 22,9 % Asiaten und 7,5 % Schwar­ze. In diesen Studien hatten 49,9 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 49,7 % hatten einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 42,5 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva (Cyclosporin, Me­tho­tre­xat, Aza­thi­oprin und Mycophenolat) erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Wert lag bei 32,3, der mittlere Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus war 7,8, der mittlere Baseline-DLQI-Wert war 17,3, der mittlere Baseline-SCORAD-Wert war 70,4, der mittlere Baseline-POEM-Wert war 22,8, und der mittlere Baseline-Wert der körperlichen bzw. mentalen Komponenten im Fragebogen SF‑36 lag bei 43,4 bzw. 44,3.

In der Studie mit be­glei­ten­der Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (ECZTRA 3) lag das mittlere Alter über beide Be­handlungsgruppen bei 39,1 Jahren, 6,3 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, das mittlere Körpergewicht lag bei 79,4 kg, 45,0 % waren Frauen, 75,8 % Weiße, 10,8 % Asiaten und 9,2 % Schwar­ze. In dieser Studie hatten 53,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3, 46,3 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 4 und 39,2 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Der mittlere Baseline-EASI-Wert betrug 29,4, der mittlere Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus war 7,7, der mittlere Baseline-DLQI-Wert war 17,5, der mittlere Baseline-SCORAD-Wert war 67,6 und der mittlere Baseline-POEM-Wert war 22,3.

Klinisches Ansprechen

Mo­notherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2), initialer Be­handlungszeitraum Woche 0–16

In ECZTRA 1 und ECZTRA 2 von Baseline bis Woche 16 erreichte ein signifikant größerer An­teil an Patienten, die nach Ran­do­mi­sie­rung Tralokinumab erhielten, einen IGA 0 oder 1, EASI‑75 und/oder eine Verbesserung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus ≥ 4 Punkte im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirk­samkeitsergebnisse der Tralokinumab-Mo­notherapie in Woche 16 in ECZTRA 1 und ECZTRA 2 (FAS)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full Analysis Set – umfasst alle ran­do­mi­sier­ten Patienten, die behandelt wurden.
Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.
a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non‑Responder eingestuft.
b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“ auf ei­ner von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).
c) Daten, die nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie oder ei­nem Be­handlungsabbruch erhoben waren, wurden als fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.
d) Der Prozentsatz errechnete sich relativ zur Zahl der Patienten mit ei­nem Wert ≥ 4 bei Baseline.
e) Keine Adjustierung bezüglich Multiplizität.
* p < 0,05, ^# p < 0,01, ^§ p < 0,001

In beiden Mo­notherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) re­du­zierte Tralokinumab den Juckreiz im Vergleich zu Placebo bereits in Woche 1, ge­mes­sen als prozentuale Veränderung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus ge­genüber Baseline. Die Reduktion des Juckreizes wurde parallel zu den Verbesserungen der mess­ba­ren Symptome der atopischen Dermatitis und der Lebensqualität be­ob­ach­tet.

In beiden Studien benötigten weni­ger Patienten, die auf Adtralza 300 mg Q2W randomisiert wurden, eine Rescue-Therapie (topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, nicht­ste­ro­idale Immunsuppressiva) als Patienten die auf Placebo randomisiert wurden (29,3 % versus 45,3 %, über beide Studien). Die Rescue-Therapie war häufiger erforderlich, wenn Patienten bei Baseline schwere atopische Dermatitis hatten (39,3 % unter Tralokinumab-Be­handlung 100 mg Q2W vs. 56,7 % in der Placebo-Grup­pe).

Mo­notherapie-Studien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2), Zeitraum der Erhaltungstherapie (Woche 16–52)

Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu untersuchen, wurden 185 Patienten aus ECZTRA 1 und 227 Patienten aus ECZTRA 2, die 16 Wochen lang mit Tralokinumab 300 mg Q2W behandelt wurden und in Woche 16 einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder einen EASI-75 erreichten, zu ei­ner wei­te­ren 36-wöchigen Be­handlung re-randomisiert. Die Be­handlungsgruppen bestanden aus 1) 300 mg Tralokinumab alle zwei Wochen (Q2W) oder 2) alternierend Tralokinumab 300 mg und Placebo Q2W (Tralokinumab Q4W) oder 3) Placebo Q2W, für eine kumulative 52-wöchige Be­handlungszeit. Die Ansprechraten (IGA 0/1 oder EASI‑75) in den gepoolten Daten der Mo­notherapie betrugen 56,2 % in Woche 52 für Tralokinumab 300 mg Q2W und 50 % für Tralokinumab 300 mg Q4W von Patienten, die in Woche 16 ein klinisches Ansprechen erreichten.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse (IGA 0 oder 1 oder EASI‑75) in Woche 52 bei Patienten, die in Woche 16 auf Tralokinumab 300 mg Q2W angesprochen hatten

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.
a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden in den Analysen als Non‑Responder eingestuft. Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit ei­nem Ansprechen in Woche 16.
b) p < 0,001 im Vergleich zu Placebo
c) p < 0,05 im Vergleich zu Placebo
d) p > 0,05 im Vergleich zu Placebo
e) Alle Patienten wurden zunächst in Woche 0 bis 16 mit Tralokinumab 300 mg Q2W behandelt.
f) IGA 0/1 in Woche 52 wurde bei denjenigen Patienten ausgewertet, die in Woche 16 IGA 0/1 erreicht hatten.
g) EASI‑75 in Woche 52 wurde bei denjenigen Patienten ausgewertet, die in Woche 16 EASI‑75 erreicht hatten.

Patienten, die auf Tralokinumab randomisiert wurden und in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch EASI‑75 erreichten, wurden in eine unverblindete Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + optionalen TCS überführt. In Woche 52 erreichten von diesen 20,8 % in ECZTRA 1 und 19,3 % in ECZTRA 2 einen IGA 0 oder 1, und 46,1 % in ECZTRA 1 und 39,3 % in ECZTRA 2 einen EASI‑75. Das klinische Ansprechen wurde im Wesentlichen von der fortgesetzten Tralokinumab-Be­handlung und weni­ger durch die optionale Be­handlung mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bestimmt.

32‑wöchige Studie mit TCS-Begleitbehandlung (ECZTRA 3), Initialbehandlung Woche 0–16

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte in ECZTRA 3 ein signifikant größerer An­teil der Patienten, die Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS erhielten, IGA 0 oder 1, den EASI‑75 und/oder eine Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse ei­ner Tralokinumab-Kombinationstherapie mit TCS in Woche 16 in ECZTRA 3 (FAS)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full Analysis Set – umfasst alle ran­do­mi­sier­ten Patienten, die behandelt wurden.
Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Die bereitgestellten TCS stellten keine Rescue-Therapie dar.
a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non‑Responder eingestuft.
b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“ auf ei­ner von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).
c) Daten, die nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie oder ei­nem Be­handlungsabbruch erhoben waren, wurden als fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.
d) Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit ei­nem Wert ≥ 4 bei Baseline.
* p < 0,05, ^# p < 0,01, ^§ p < 0,001.

In ECZTRA 3 wendeten Patienten, die von Woche 0 bis 16 Tralokinumab 300 mg Q2W erhielten, in Woche 16 um 50 % weni­ger der bereitgestellten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den an, als die Patienten, die Placebo erhielten.

In der Studie mit be­glei­ten­der Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (ECZTRA 3) re­du­zierte Tralokinumab + TCS den Juckreiz im Vergleich zu Placebo + TCS bereits in Woche 2, ge­mes­sen an der prozentualen Veränderung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus ge­genüber der Baseline. Die Reduzierung des Juckreizes wurde parallel zu den Verbesserungen der mess­ba­ren Symptome der atopischen Dermatitis und der Lebensqualität be­ob­ach­tet.

32‑wöchige Studie mit be­glei­ten­der Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (ECZTRA 3), Erhaltungsphase Woche 16–32

Um die Aufrechterhaltung des Ansprechens zu untersuchen, wurden Patienten, die in der ECZTRA-3-Studie 16 Wochen lang mit Tralokinumab 300 mg + TCS behandelt wurden und die in Woche 16 einen IGA-Wert von 0 oder 1 oder einen EASI-75 erreichten, zu ei­ner wei­te­ren 16-wöchigen Be­handlung re-randomisiert. Die Be­handlungsgruppen bestanden aus 1) Tralokinumab 300 mg alle zwei Wochen (Q2W) + TCS oder 2) alternierend Tralokinumab 300 mg + TCS und Placebo alle zwei Wochen (Tralokinumab Q4W) für eine kumulative 32-wöchige Be­handlungszeit. Ein hoher Erhaltungseffekt der klinischen Wirk­samkeit in Woche 32 konnte für Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS und auch Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS bei den Patienten be­ob­ach­tet werden, die in Woche 16 ein klinisches Ansprechen zeigten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse in Woche 32 bei Patienten, die in Woche 16 ein klinisches Ansprechen auf Tralokinumab 300 mg + TCS Q2W erreichten

Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.
a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non‑Responder eingestuft. Der Prozentsatz bezieht sich auf den Grundwert aller Patienten mit ei­nem Ansprechen in Woche 16.
b) IGA 0/1 in Woche 32 wurde bei den Patienten ausgewertet, die in Woche 16 IGA 0/1 erreicht hatten.
c) EASI‑75 in Woche 32 wurde bei den Patienten ausgewertet, die in Woche 16 EASI‑75 erreicht hatten.

Unter allen Patienten, die in Woche 16 entweder IGA 0 oder 1 oder EASI‑75 erreichten, betrug die mittlere prozentuale Verbesserung in Woche 32 beim EASI-Wert ge­genüber Baseline 93,5 %, wenn die Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS fortgeführt wurde und 91,5 % für Patienten mit Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.

Patienten, die auf Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS randomisiert wurden und in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch EASI‑75 erreichten, erzielten in Woche 32 nach ei­ner wei­te­ren kontinuierlichen 16-wöchigen Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS zu 30,5 % einen IGA 0/1 und zu 55,8 % einen EASI‑75.

Die wei­te­re Verbesserung bei den Patienten, die in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch EASI‑75 erreichten, ging mit der Verbesserung des NRS für den schlimmsten täglichen Pruritus und der objektiven Anzeichen der atopischen Dermatitis einschließlich SCORAD einher.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse von Tralokinumab mit be­glei­ten­den TCS in Woche 16 und 32 in ECZTRA 3 bei Patienten mit Initialbehandlung mit Tralokinumab Q2W + TCS

LS =  Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler).
Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.
a) Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden in den Analysen als Non‑Responder eingestuft.
b) Daten, die nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie oder ei­nem Be­handlungsabbruch erhoben waren, wurden von der Analyse ausgeschlossen.
c) Der Prozentsatz errechnet sich relativ zur Zahl der Patienten mit ei­nem Wert ≥ 4 bei Baseline.
d) Alle Patienten erhielten als Initialbehandlung Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS von Woche 0 bis Woche 16. Danach erhielten sie Tralokinumab 300 mg entweder Q2W + TCS oder Q4W + TCS.
e) Responder in Woche 16 werden definiert als Patienten, die IGA 0/1 und/oder EASI‑75 erreichten.

Patientenberichtete Endpunkte

In beiden Mo­notherapiestudien (ECZTRA 1 und ECZTRA 2) und in der Studie mit be­glei­ten­der Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (ECZTRA 3) verbesserte Tralokinumab 300 mg Q2W in Woche 16 die vom Patienten berichteten Symptome der atopischen Dermatitis, die mithilfe der POEM, und die Auswirkungen der atopischen Dermatitis auf den Schlaf, die mithilfe des Eczema related Sleep NRS im Vergleich zu Placebo ge­mes­sen wurden. Bei ei­nem hö­he­ren An­teil an Patienten, die Tralokinumab erhielten, trat von Baseline bis Woche 16 eine klinisch bedeutsame Senkung der POEM-Werte (definiert als Verbesserung um mindestens 4 Punkte) im Vergleich zur Placebo-Grup­pe auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit bei Jugendlichen

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tralokinumab als Mo­notherapie bei Jugendlichen wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (ECZTRA 6) in 289 Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht. Die atopische Dermatitis wurde durch einen IGA-Wert ≥ 3 bei der allgemeinen Beurteilung der Läsionen der atopischen Dermatitis anhand ei­ner Schweregrad-Skala von 0 bis 4, einen EASI-Wert von ≥ 16 bei Baseline und eine betroffene BSA von ≥ 10 % definiert. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf topische Arzneimit­tel angesprochen.

Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 600 mg oder 300 mg Tralokinumab an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W bzw. 150 mg Q2W bis Woche 16. Zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Ansprechens bis Woche 52 wurden Patienten, die auf die initiale 16‑wöchige Be­handlung mit Tralokinumab 150 mg Q2W oder 300 mg Q2W ansprachen (d. h. IGA 0 oder 1 oder EASI‑75 erreichten), ohne dass eine Rescue-Therapie eingesetzt wurde, auf Q2W oder Q4W re-randomisiert (Teilnehmer, die initial mit Tralokinumab 300 mg behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 1:1 re-randomisiert auf Tralokinumab 300 mg Q2W oder Tralokinumab 300 mg Q4W; Teilnehmer, die initial mit Tralokinumab 150 mg behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 1:1 re-randomisiert auf Tralokinumab 150 mg Q2W oder Tralokinumab 150 mg Q4W). Patienten, die in Woche 16 IGA 0/1 oder EASI‑75 nicht erreichten, und Patienten, deren Ansprechen während der Erhaltungstherapiephase nicht aufrechterhalten werden konnte, sowie Patienten, die in der initialen Phase eine Rescue-Therapie anwendeten, wurden auf eine Open-label-Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W mit optionaler Anwendung von topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den umgestellt. Patienten, die während der Initialbehandlung auf Placebo randomisiert waren und in Woche 16 ein klinisches Ansprechen erzielten, erhielten in der Erhaltungstherapiephase weiterhin Placebo Q2W.

In dieser Studie lag das mittlere Alter bei 14,6 Jahren, das mittlere Körpergewicht lag bei 61,5 kg; 48,4 % waren Mädchen; 56,7 % Weiße, 24,6 % Asiaten und 11,1 % Schwar­ze. Bei Baseline hatten 53,3 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mit­tel­schwe­re atopische Dermatitis), 46,7 % hatten einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere atopische Dermatitis), die mittlere betroffene BSA betrug 51,1 %, und 21,1 % der Patienten hatten in der Vergangenheit systemische Immunsuppressiva (Cyclosporin, Me­tho­tre­xat, Aza­thi­oprin, Mycophenolat) erhalten. Zudem betrug bei Baseline der mittlere Baseline-EASI-Wert 31,7, der Baseline-Wert des NRS für den schlimmsten Pruritus bei Jugendlichen war 7,6, der mittlere Baseline-SCORAD-Wert war 67,8, der mittlere Baseline-POEM-Wert war 20,4 und der mittlere Baseline-CDLQI-Wert (Children’s Dermatology Life Quality Index, Index für Lebensqualität bei dermatologischen Er­krankungen bei Kindern) war 13,2. Insgesamt hatten 84,4 % der Patienten mindestens eine komorbide allergische Er­krankung, 68,2 % hatten allergische Rhinitis, 50,9 % hatten Asthma und 57,1 % hatten Lebensmit­telallergien. Die primären Endpunkte waren der An­teil an Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) in Woche 16 und der An­teil an Patienten mit EASI-75 (Verbesserung des EASI-Werts um mindestens 75 % ge­genüber der Baseline) in Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren die Verringerung des Juckreizes, ge­mes­sen anhand des An­teils an Patienten mit Verbesserung um ≥ 4 Punkte auf der NRS für den schlimmsten Pruritus bei Jugendlichen, die absolute Veränderung des SCORAD-Werts von Baseline bis Woche 16 sowie die absolute Veränderung im CDLQI von Baseline bis Woche 16. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren der An­teil an Patienten mit EASI-50 und EASI-90. Weitere Endpunkte waren der An­teil an Patienten mit Verbesserung um ≥ 6 Punkte bei CDLQI und POEM in Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirk­samkeitsergebnisse in Woche 16 bei Jugendlichen sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse der Tralokinumab-Mo­notherapie bei Jugendlichen in Woche 16 (FAS)

LS = Least Squares (Methode der kleinsten Quadrate), SE = standard error (Standardfehler), FAS = Full Analysis Set – umfasst alle ran­do­mi­sier­ten Patienten, die behandelt wurden.
Bei Bedarf durften die Patienten, um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.
a) Patienten, die zwischen Woche 2 und Woche 16 eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non‑Responder eingestuft.
b) Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“ auf ei­ner von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala).
c) Daten, die nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie oder ei­nem Be­handlungsabbruch erhoben waren, wurden als fehlend betrachtet. Placebo-basierte multiple Imputation der fehlenden Daten.
d) Der Prozentsatz errechnete sich relativ zur Zahl der Patienten mit ei­nem Wert ≥ 4 bei Baseline.
e) Keine Adjustierung bezüglich Multiplizität.
^*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001

Der An­teil an Patienten, die in Woche 16 EASI-90 erzielten, war in der Tralokinumab-Grup­pe 150 mg (19,4 %) und der Tralokinumab-Grup­pe 300 mg (17,5 %) höher als in der Placebo-Grup­pe (4,3 %).

In den Grup­pen mit Tralokinumab 150 mg und Tralokinumab 300 mg wurden im Vergleich zu Placebo in Woche 16 größere Verbesserungen bei patientenberichteten Symptomen und Auswirkungen auf die Lebensqualität (z. B. Schlaf) be­ob­ach­tet, ge­mes­sen anhand des An­teils an Patienten mit Verbesserung des POEM-Werts um ≥ 6 Punkte und des An­teils an Patienten mit Verbesserung des CDLQI-Werts um ≥ 6 Punkte.

In Über­ein­stimmung mit den Mo­notherapie-Ergebnissen bei Erwachsenen weisen die Wirk­samkeitsdaten unter Jugendlichen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis Woche 52 aufrechterhalten wird.

Von den Patienten, die auf Tralokinumab randomisiert wurden und in Woche 16 weder IGA 0 oder 1 noch EASI-75 erreichten oder die im Zeitraum der initialen Be­handlung eine Rescue-Therapie anwendeten, und die in eine unverblindete Be­handlung mit Tralokinumab 300 mg Q2W + optionalen TCS überführt wurden, erreichten in Woche 52 33,3 % einen IGA 0 oder 1 und 57,8 % einen EASI‑75. Das klinische Ansprechen wurde im Wesentlichen von der fortgesetzten Tralokinumab-Be­handlung und weni­ger durch die optionale Be­handlung mit topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den bestimmt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Tralokinumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in atopischer Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach ei­ner subkutan (s.c.) verabreichten Tralokinumab-Dosis betrug die mediane Zeit bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (t_max) 5–8 Tage. Durch Populations-PK-Analyse wurde ermit­telt, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Tralokinumab nach s.c. Ver­ab­rei­chung bei 76 % liegt. In ei­ner Phase-I-Studie (10 Probanden pro Studienarm) wurde die Bioverfügbarkeit für die 150 mg Dosis auf 62 % und für die 300 mg Dosis auf 60 % geschätzt.

Steady‑State-Kon­zen­tra­tio­nen wurden nach ei­ner Anfangsdosis von 600 mg gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen an Woche 16 erreicht. In allen klinischen Studien (ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3) lag die mittlere Talkon­zentration (±SD) im Steady‑State nach Gabe von 300 mg alle zwei Wochen zwischen 98,0 ± 41,1 µg/ml und 101,4 ± 42,7 µg/ml.

Verteilung

Basierend auf populationsbezogener PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Tralokinumab auf et­wa 4,2 l geschätzt.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Metabolismus-Studien durchgeführt, da Tralokinumab ein Pro­te­in ist. Es wird erwartet, dass Tralokinumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Ami­no­säu­ren degradiert.

Elimination

Tralokinumab wird durch eine nicht sättigbare Proteolyse eliminiert. Die Halbwertzeit beträgt 22 Tage. Dies ent­spricht dem typischen Schätzwert für hu­mane monoklonale IgG4-Antikörper, die ge­gen lös­li­che Zytokine gerichtet sind. In ECZTRA 1, ECZTRA 2 und ECZTRA 3 wurde durch Populations-PK-Analyse eine Clearance von 0,149 l/Tag ermit­telt. In Phase-I-Studien mit intravenöser Ver­ab­rei­chung wurde ermit­telt, dass die Clearance zwischen 0,179 und 0,211 l/Tag liegt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition ge­genüber Tralokinumab steigt zwischen 150 und 600 mg proportional zur Dosis an.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht
Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition ge­genüber Tralokinumab festgestellt.

Alter
Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition ge­genüber Tralokinumab festgestellt. In die Analyse wurden 109 Teilnehmer im Alter von über 65 Jahren aufgenommen.

Ethnische Zugehörigkeit
Im Rahmen populationsbezogener PK-Analysen wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Exposition ge­genüber Tralokinumab festgestellt.

Le­berfunktionsstörung
Es wird nicht erwartet, dass Tralokinumab als monoklonaler Antikörper ei­ner signifikanten hepatischen Elimination unterliegt. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tralokinumab auswirkt. In populationsbezogenen PK-Analysen hatte eine leichte Le­berfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Tralokinumab. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wird nicht erwartet, dass Tralokinumab als monoklonaler Antikörper ei­ner signifikanten renalen Elimination unterliegt. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Tralokinumab auswirkt. In populationsbezogenen PK-Analysen hatte eine leichte oder mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition ge­genüber Tralokinumab. Es liegen nur begrenzte Daten für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor.

Hohes Körpergewicht
Die Tralokinumab-Exposition (AUC) war bei Personen mit hö­he­rem Körpergewicht nied­ri­ger (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 8: Area under the curve (AUC) nach Gewicht

Berechnete AUC bei Steady‑State für ein Dosier-Intervall von 300 mg Q2W für einen Patienten mit ei­nem bestimmten Körpergewicht, basierend auf dem Verhältnis von Clearance und Körpergewicht (weight, W). Clearance = 0,149 × (W/75)^˄0,873. AUC = F × Dosis Clearance, bei F = 0,761.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tralokinumab bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren wurde noch nicht untersucht. Bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren mit atopischer Dermatitis lag die mittlere Talkon­zentration (±SD) im Steady‑State (in Woche 16) nach Gabe von 300 mg alle zwei Wochen bei 112,8±39,2 µg/ml.

Basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte) sowie Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Das mutagene Potenzial von Tralokinumab wurde nicht bewertet. Eine Veränderung der DNA oder Chromosomen durch monoklonale Antikörper wird jedoch nicht erwartet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Tralokinumab durchgeführt. Eine Bewertung der vorliegenden Hinweise hinsichtlich ei­ner IL‑13‑Inhibition und tiertoxikologischen Daten für Tralokinumab deuten nicht auf ein erhöhtes karzinogenes Potenzial von Tralokinumab hin.

Erweiterte prä- und postnatale Studien mit Tralokinumab in Affen ergaben keine unerwünschten Wirkungen bei den Muttertieren oder deren Nachkommen bis zu 6 Monaten post partum.

Bei geschlechtsreifen Affen zeigten sich nach subkutaner Be­handlung mit Tralokinumab bis zu 350 mg/Tier (weibliche Tiere) oder 600 mg/Tier (männliche Tiere) (AUC-Exposition bis zu 15‑fach höher als bei menschlichen Patienten, die alle 2 Wochen 300 mg Tralokinumab erhalten) keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wie Fortpflanzungsor­gane, Mens­tru­a­tions­zy­klus und Spermienanalyse.

Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat (E262)
Es­sig­säu­re (E260)
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E433)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Adtralza 150 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

5 Jahre

Adtralza 300 mg In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen

3 Jahre

Wenn erforderlich, kön­nen die Fertigspritzen oder die Fertigpens im Originalkarton für höchstens 14 Tage innerhalb der Haltbarkeitsdauer bei Raumtemperatur bis 30 °C aufbewahrt werden, ohne in dieser Zeit erneut gekühlt zu werden. Nicht über 30 °C lagern. Wenn der Umkarton dauerhaft aus dem Kühlschrank entnommen werden muss, soll das Datum der Entnahme aus der Kühlung auf dem Umkarton vermerkt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Adtralza innerhalb von 14 Tagen verbraucht oder entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Adtralza 150 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

1 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze aus si­li­ko­ni­siertem Klarglas Typ 1 mit ei­ner ½ Zoll langen, dünnwandigen 27-Gauge-Edelstahlkanüle, ei­nem Elas­to­mer-Kolbenstopfen, vergrößerter Fingerauflage und Nadelschutz.

Packungsgröße:

• 2 Fertigspritzen

• Bündelpackung mit 4 (2 Packungen zu je 2) Fertigspritzen

• Bündelpackung mit 12 (6 Packungen zu je 2) Fertigspritzen

Adtralza 300 mg In­jektionslösung in ei­nem Fertigpen

2 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze aus si­li­ko­ni­siertem Klarglas Typ 1 in ei­nem Fertigpen mit ei­ner ½ Zoll langen, dünnwandigen 27-Gauge-Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

• 2 Fertigpens

• Bündelpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigpens

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Lö­sung soll klar bis opaleszent und farblos bis blassgelb sein. Die Lö­sung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Die Fertigspritze bzw. der Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn sie bzw. er beschädigt ist oder auf eine harte Oberfläche gefallen ist.

Nachdem die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank genommen wurde, soll sie bzw. er vor der In­jektion Zimmertemperatur annehmen. Dies dauert:
- 30 Minuten bei Verwendung von Fertigspritzen
- 45 Minuten bei Verwendung von Fertigpens

Adtralza enthält eine ste­rile In­jektionslösung. In der Fertigspritze bzw. im Fertigpen verbliebene, nicht verwendete Reste des Arzneimit­tels sind zu entsorgen.