Ontozry^® Filmtabletten

Ontozry wird an­ge­wendet zur adjunktiven Be­handlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei erwachsenen Patienten mit Epilepsie, die trotz ei­ner vorangegangenen Be­handlung mit mindestens 2 antiepileptischen Arzneimit­teln nicht aus­reichend kontrolliert sind.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis von Ce­no­ba­mat beträgt 12,5 mg pro Tag und wird schrittweise auf die empfohlene Zieldosis von 200 mg pro Tag titriert. Basierend auf dem klinischen Ansprechen kann die Dosis auf maximal 400 mg pro Tag erhöht werden.
Der empfohlene Ti­trationsplan ist in Tabelle 1 angegeben. Dieser sollte wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen mit fokalen Anfällen bei Epilepsie

Versäumte Dosen
Wenn Patienten eine Dosis versäumen, wird empfohlen, eine Einzeldosis einzunehmen, sobald sie sich daran erinnern, es sei denn, der Zeitraum bis zur nächsten regulär geplanten Dosis beträgt weni­ger als 12 Stunden.

Be­handlungsabbruch
Es wird empfohlen, die Be­handlung schrittweise (d. h. über mindestens 2 Wochen) abzusetzen, um das Potenzial für Rebound‑Anfälle zu minimieren, es sei denn, Sicherheitsbedenken erfordern ein abruptes Absetzen.

Ältere Personen (65 Jahre und älter)
Die Anzahl von Probanden ab dem Alter von 65 Jahren in klinischen Studien mit Ce­no­ba­mat war nicht aus­reichend, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Es wurde berichtet, dass bei älteren Patienten, die antiepileptische Arzneimit­tel einnehmen, häufiger unerwünschte Reaktionen wie Ermüdung, Gangstörung, Sturz, Ataxie, Gleichgewichtsstörung, Schwindel und Som­no­lenz auftreten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig erfolgen, in der Regel beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, um die größere Häufigkeit von verminderter Le­ber‑ oder Nierenfunktion und von Begleiterkrankungen sowie die möglichen Wechselwirkungen bei Patienten mit Polypharmazie zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer (Krea­tinin‑Clearance 30 bis < 90 ml/min) oder schwerer (Krea­tinin‑Clearance < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung sollte Ce­no­ba­mat mit Vorsicht an­ge­wendet werden, und es kann eine Reduzierung der Zieldosis erwogen werden. Die maximal empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 300 mg/Tag. Ce­no­ba­mat sollte bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz oder bei Patienten, die sich ei­ner Hämodialyse unterziehen, nicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung
Die Exposition ge­genüber Ce­no­ba­mat war bei Patienten mit chronischer Le­bererkrankung erhöht. Eine Änderung der Anfangsdosis ist nicht erforderlich; eine Verringerung der Zieldosen um bis zu 50 % muss jedoch gegebenenfalls in Betracht gezogen werden. Die maximal empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung beträgt 200 mg/Tag. Ce­no­ba­mat sollte nicht bei Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ce­no­ba­mat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 Monaten bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ce­no­ba­mat sollte in der Regel einmal täglich zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt als orale Einzeldosis eingenommen werden. Es sollte jedoch vorzugsweise jeden Tag zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­te sollte mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden. Die Ta­blet­ten können nicht genau geteilt werden, da es keine Bruchlinie gibt und die Genauigkeit der Dosis nicht gewährleistet werden kann.
Die Ta­blet­te kann als Ganzes eingenommen oder zerklei­nert werden. Die zerklei­nerte Ta­blet­te kann mit Was­ser gemischt und oral oder über eine nasogastrale Sonde verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Ver­ab­rei­chung von zerklei­nerten Ta­blet­ten über eine nasogastrale (NG) Sonde

Die zerklei­nerten Ontozry Ta­blet­ten können mit Was­ser gemischt und wie folgt auch über eine nasogastrale Ernährungssonde (NG-Sonde) verabreicht werden:

1. Zerklei­nern Sie die ent­sprechende Anzahl an Ta­blet­ten für die verordnete Dosis.

2. Mischen Sie die zerklei­nerten Ta­blet­ten und 25 ml Was­ser in ei­nem geeigneten Behälter.

3. Schütteln Sie den Behälter, um die zerdrückten Ta­blet­ten zu suspendieren.

4. Stellen Sie sicher, dass keine Partikel im Behälter verbleiben, und verabreichen Sie die Suspension mit ei­ner Spritze in die NG-Sonde.

5. Füllen Sie die Katheterspitzen-Spritze erneut mit 10 ml Was­ser, schwenken Sie sie leicht und verabreichen Sie die Suspension mit ei­ner Spritze in die NG-Sonde.

6. Überprüfen Sie visuell, keine Partikel in der Spritze verbleiben. Wenn Partikel verbleiben, wiederholen Sie Schritt 5.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Familiäres Short-QT-Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4).

Suizidgedanken

Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika, einschließlich Ce­no­ba­mat, behandelt wurden. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ebenfalls ein geringfügig erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und ‑verhalten gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt. Daher sollten die Patienten auf Anzeichen suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen überwacht werden und eine ange­mes­sene Be­handlung sollte erwogen werden.
Patienten (und Betreuern von Patienten) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen für suizidale Gedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS- Drug Reactiona with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Eine Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, wurde in Verbindung mit Ce­no­ba­mat berichtet, wenn mit hö­he­ren Dosen begonnen und schnell titriert wurde (wöchentliche oder schnellere Ti­tration) (siehe Abschnitt 4.8). Als Ce­no­ba­mat mit 12,5 mg/Tag begonnen und alle zwei Wochen titriert wurde, wurden in ei­ner offenen Sicherheitsstudie mit 1 340 Epilepsiepatienten keine Fälle von DRESS gemeldet.
Zum Zeitpunkt der Ve­rordnung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome von DRESS informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Zu den Symptomen von DRESS gehören typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber, Haut­aus­schlag in Verbindung mit ei­ner Beteiligung anderer Organsysteme, Lymph­ade­no­pa­thie, Anomalien der Le­berfunktionstests und Eosinophilie. Es ist wichtig zu beachten, dass es frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, geben kann, auch wenn ein Ausschlag nicht evident ist. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Ce­no­ba­mat sofort abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alterna­ti­ve Be­handlung erwogen werden.

Le­berschaden

Bei Patienten, die mit Ce­no­ba­mat behandelt wurden, wurden erhöhte Le­ber­enzymwerte und seltene Fälle von schwerem Le­berschaden einschließlich Le­berversagen berichtet. Viele dieser Fälle traten im Zusammenhang mit ei­ner Polytherapie mit wei­te­ren Antiepileptika auf (siehe Abschnitt 4.8).

Se­rum­trans­ami­na­sen (ALT und AST), Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (GGT), alkalische Phos­phatase und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Be­handlung mit Ce­no­ba­mat bestimmt und während der Therapie überwacht werden. Wenn ein Le­berschaden vermutet oder festgestellt wird, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ce­no­ba­mat in Betracht gezogen werden.

QT‑Zeit‑Verkürzung

Unter Ce­no­ba­mat wurde eine dosis­ab­hängige Verkürzung des QTcF‑Intervalls be­ob­ach­tet. Reduktionen des QTcF‑Intervalls unter 340 ms wurden nicht be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien gab es keine Hinweise darauf, dass die Kombination von Ce­no­ba­mat mit anderen Antiepileptika zu ei­ner wei­te­ren QT-Zeit-Verkürzung führte. Ärzte sollten bei der Ve­rordnung von Ce­no­ba­mat in Kombination mit anderen Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verkürzen, Vorsicht walten lassen.

Das familiäre Short‑QT‑Syn­drom ist ein seltenes genetisches Syn­drom, das mit ei­nem erhöhten Risiko für plötzlichen Tod und ven­trikuläre Arrhythmien, insbesondere Kammerflimmern, verbunden ist. Ce­no­ba­mat darf bei Patienten mit familiärem Short-QT-Syn­drom nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Enthält Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Ce­no­ba­mat wird in großem Umfang metabolisiert, hauptsächlich durch Glucuronidierung und in geringerem Maße durch Oxidation.

Ce­no­ba­mat kann die Exposition von Arzneimit­teln verringern, die hauptsächlich von CYP3A4 und 2B6 metabolisiert werden. Ce­no­ba­mat kann die Exposition von Arzneimit­teln erhöhen, die hauptsächlich von CYP2C19 metabolisiert werden. Wenn die Be­handlung mit Ce­no­ba­mat begonnen oder abgebrochen oder die Dosis geändert wird, kann es 2 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

ZNS‑De­pressiva
Die gleichzeitige Einnahme von Ce­no­ba­mat mit anderen ZNS‑De­pressiva, einschließlich Al­ko­hol, Barbituraten und Benzodiazepinen, kann das Risiko neurologischer Nebenwirkungen erhöhen. Daher müssen die Dosen von Barbituraten und Benzodiazepinen bei gleichzeitiger Anwendung mit Ce­no­ba­mat auf der Grundlage des individuellen Ansprechens möglicherweise re­du­ziert werden, wie klinisch ange­mes­sen.

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika

Andere Arzneimit­tel

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Ce­no­ba­mat bei gebärfä­hi­gen Frauen, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die gleichzeitig orale Kon­tra­zep­ti­va anwenden, müssen während der Be­handlung mit Ce­no­ba­mat und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige zusätzliche oder alterna­ti­ve nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen
Es hat sich gezeigt, dass bei den Nachkommen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei‑ bis dreimal so hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung mit et­wa 3 %. In der behandelten Population wurde bei Polytherapie eine Zunahme der Missbildungen festgestellt; es ist jedoch nicht geklärt, inwieweit die Be­handlung und/oder die Grund­erkrankung dafür verantwortlich ist. Ein Abbruch der antiepileptischen Be­handlung kann zu ei­ner Verschlimmerung der Krankheit führen, was für die Mutter und den Fötus schädlich sein könnte.

Risiken im Zusammenhang mit Ce­no­ba­mat
Bisher liegen oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ontozry bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ce­no­ba­mat die Plazenta von Ratten passiert. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei Spiegeln unterhalb der klinischen Exposition gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ontozry darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Ce­no­ba­mat aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Ce­no­ba­mat und bis zu 4 Wochen nach Beendigung der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ce­no­ba­mat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Studien an Ratten zeigten, dass Ce­no­ba­mat in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen soll das Stillen während der Be­handlung mit Ontozry unterbrochen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ce­no­ba­mat auf die menschliche Fertilität sind unbekannt. Aufgrund der Exposition unterhalb des klinischen Niveaus sind tierexperimentelle Daten unzureichend (siehe Abschnitt 5.3).

Ontozry hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Ce­no­ba­mat kann Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Seh­stö­run­gen und andere Symptome im Zusammenhang mit dem ZNS verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kön­nen. Den Patienten wird empfohlen, kein Fahrzeug zu führen, keine komplexen Maschinen zu bedienen oder anderen potenziell gefährlichen Tätigkeiten nachzugehen, bis bekannt ist, ob Ce­no­ba­mat ihre Fä­higkeit zur Ausführung dieser Aufgaben beeinträchtigt (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen waren Som­no­lenz, Schwindelgefühl, Ermüdung, Sehstörungen und andere ZNS-bezogene Symptome.

Die Abbruchraten wegen unerwünschter Reaktionen in klinischen Studien betrugen 5 %, 6 % und 19 % bei Patienten, die randomisiert Ce­no­ba­mat in Dosen von 100 mg/Tag, 200 mg/Tag und 400 mg/Tag erhielten, verglichen mit 3 % bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten. Die Dosis von 400 mg war stärker mit unerwünschten Reaktionen assoziiert, insbesondere, wenn sie gleichzeitig mit Clobazam eingenommen wurde.

Die unerwünschten Reaktionen, die am häufigsten zum Absetzen führten, waren in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit: Ataxie (1,6 % vs. 0,5 % Placebo), Schwindelgefühl (1,6 % vs. 0,5 % Placebo), Som­no­lenz (1,4 % vs. 0,5 % Placebo), Nystagmus (0,7 % vs. 0 % Placebo), Vertigo (0,7 % vs. 0 % Placebo) und Doppeltsehen (0,5 % vs. 0 % Placebo). Diese unerwünschten Reaktionen sind dosis­abhängig und das Ti­trationsschema sollte strikt befolgt werden.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 nach Systemor­ganklasse (SOC) und nach Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schwe­re­gra­des angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

*Gruppierte Begriffe: Som­no­lenz: Som­no­lenz, Ermüdung, Sedierung und Hypersomnie; Anomalien der Koordination und des Gangs: Schwindelgefühl, Vertigo, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Gangstörung und anormale Koordination; Überempfindlichkeit: Überempfindlichkeit, Arzneimit­telüberempfindlichkeit, Augenlidödem; Haut­aus­schlag: Haut­aus­schlag, erythematöser Ausschlag, ge­ne­ra­li­sier­ter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz; Erhöhte Le­ber­enzyme: Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, Aspartat Amino­trans­ferase erhöht, Le­ber­enzyme erhöht, Le­berfunktion anormal, Transaminasen erhöht, Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Einnahme von Ce­no­ba­mat in Studien mit hohen Anfangsdosen (50 mg oder 100 mg einmal täglich) und wöchentlicher oder schnellerer Ti­tration wurden drei Fälle von DRESS berichtet. Als Ce­no­ba­mat mit 12,5 mg/Tag begonnen und alle zwei Wochen titriert wurde, wurden in ei­ner offenen Sicherheitsstudie mit 1 340 Epilepsiepatienten keine Fälle von DRESS berichtet.

Zum Zeitpunkt der Ve­rordnung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome von DRESS informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Zu den Symptomen von DRESS gehören typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, Fieber, Haut­aus­schlag in Verbindung mit ei­ner Beteiligung anderer Organsysteme, Lymph­ade­no­pa­thie, Anomalien der Le­berfunktionstests und Eosinophilie. Es ist wichtig zu beachten, dass es frühe Manifestationen von Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, geben kann, auch wenn ein Ausschlag nicht evident ist. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Ce­no­ba­mat sofort abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alterna­ti­ve Be­handlung erwogen werden. Ontozry sollte immer mit 12,5 mg einmal täglich begonnen und nicht schneller als einmal alle zwei Wochen titriert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.).

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Ce­no­ba­mat wurde über Le­berschäden, einschließlich ei­nes deutlichen Anstiegs der Le­ber­trans­ami­na­sen und des Bilirubins, sowie über Le­berversagen berichtet. Viele dieser Fälle traten im Zusammenhang mit ei­ner Polytherapie mit wei­te­ren Antiepileptika auf. In den meisten Fällen führte eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Ce­no­ba­mat zu ei­ner raschen Normalisierung der Se­rum­trans­ami­na­sen (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeit
Bei vier (0,9 %) mit Ce­no­ba­mat behandelten Patienten und ei­nem (0,5 %) Placebo‑Patienten kam es zu ei­nem Überempfindlichkeitsereignis. Bei zwei Patienten in der Ce­no­ba­mat‑Grup­pe kam es zu ei­ner Arzneimit­telüberempfindlichkeit. Bei ei­nem mit Ce­no­ba­mat behandelten Patienten kam es zu ei­nem Überempfindlichkeitsereignis und bei ei­nem mit Ce­no­ba­mat behandelten Patienten zu ei­nem Er­eignis mit ei­nem Augenlidödem. Bei dem Placebo‑Patienten kam es zu ei­nem Überempfindlichkeitsereignis. Alle Er­eignisse wurden als leicht oder mit­telschwer eingestuft.

Ältere Personen

Sicherheitsdaten aus den gepoolten dop­pel­blinden Datensätzen und allen Phase‑2/3‑Datensätzen gemeinsam mit PK‑Daten aus ei­ner Phase‑1‑Studie zeigten keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei älteren Patienten im Alter von > 65 Jahren bei Studieneintritt. Eine zusätzliche Unterteilung nach Alter bei Patienten, die bei der Studienteilnahme > 65 Jahre alt waren, ergab für diese 87 Patienten ähnliche Ergebnisse hinsichtlich unerwünschten Er­eignissen wie bei den 51 Patienten, die bei Studieneintritt > 65 Jahre alt waren (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das in Anhang V. aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Symptome ei­ner Überdosierung ent­sprechen voraussichtlich den bekannten Nebenwirkungen von Ontozry – dazu gehören Som­no­lenz, Müdigkeit und Schwindelgefühl. Es gibt kein spezifisches Gegenmit­tel ge­gen die Wirkungen von Ce­no­ba­mat. Eine allgemeine unterstützende Betreuung des Patienten ist angezeigt, einschließlich der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika,
ATC‑Code: N03AX25.

Wirkmechanismus

Ce­no­ba­mat ist ein klei­nes Molekül mit ei­nem dualen Wirkmechanismus. Es ist ein positiver allosterischer Modulator von Subtypen des γ‑Ami­nobuttersäure-(GABA_A‑)Io­nenkanals, der nicht an die Benzodiazepin‑Bindungsstelle bindet. Es konnte auch gezeigt werden, dass Ce­no­ba­mat das wiederholte neuronale Feuern re­du­ziert, indem es die Inaktivierung von Na­tri­umkanälen verstärkt und die persistente Komponente des Na­tri­umstroms hemmt. Der genaue Wirkmechanismus, mit dem Ce­no­ba­mat seine therapeutische Wirkung bei Patienten mit fokalen Anfällen ausübt, ist unbekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
In ei­ner placebokontrollierten QT‑Studie an gesunden Freiwilligen wurde eine dosis­abhängige Verkürzung des QTcF‑Intervalls mit Ce­no­ba­mat be­ob­ach­tet. Die mittlere ΔΔQTcF beträgt ‑10,8 [KI: ‑13,4, ‑8,2] ms bei 200 mg einmal täglich und ‑18,4 [KI: ‑21,5, ‑15,2] ms bei 500 mg einmal täglich (das 1,25‑Fache der maximal empfohlenen Dosis). Reduktionen des QTc‑Intervalls unter 340 ms wurden nicht be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Ce­no­ba­mat als Begleittherapie bei fokalen Anfällen wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit fokaler Epilepsie untersucht, die trotz ei­ner Antiepileptika‑Be­handlung in der Vorgeschichte nicht aus­reichend kontrolliert wurden. Die Patienten wurden mit ein bis drei be­glei­ten­den Antiepileptika behandelt, die im Verlauf der dop­pel­blinden Studienbehandlung stabil blieben. Die tägliche Dosis von Ce­no­ba­mat reichte von 100 bis 400 mg/Tag.

Die Studie umfasste einen 8‑wöchigen prospektiven Baselinezeitraum, in dem die Patienten mindestens 3 oder 4 par­tielle Anfälle pro 28 Tage haben mussten, wobei die anfallsfreie Zeit 3 bis 4 Wochen nicht überschreiten durfte, gefolgt von ei­nem 18‑wöchigen Be­handlungszeitraum, einschließlich 12 Wochen mit fester Dosis. Die zum Zeitpunkt des Studieneintritts am häufigsten eingenommenen Antiepileptika waren Le­ve­tir­ace­tam, La­mo­tri­gin, Car­bama­ze­pin und La­co­sa­mid. Alle Patienten, die in die Studie eintraten, hatten weiterhin Anfälle, obwohl die Mehrheit in der Vergangenheit bereits mit zwei oder mehr Antiepileptika behandelt worden war. Mehr als 80 % der Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie gleichzeitig zwei oder mehr Antiepileptika ein. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die Studie verglich die Dosen von Ce­no­ba­mat 100 mg/Tag, 200 mg/Tag und 400 mg/Tag mit Placebo, zusätzlich zur Standardbehandlung. Die Patienten setzten die stabile Be­handlung mit ein bis drei Hintergrund‑Antiepileptika fort. Die Patienten, die zu 400 mg/Tag randomisiert worden waren, erhielten zunächst eine tägliche Dosis von 50 mg, die anschließend jede Woche um 50 mg/Tag erhöht wurde, bis 200 mg/Tag erreicht waren, und dann jede Woche um 100 mg/Tag.

Tabelle 3 zeigt den An­teil der Patienten, bei denen die Anfallshäufigkeit ge­genüber der Baseline um 50 % oder mehr re­du­ziert wurde.

Tabelle 3: An­teil der Patienten, die in Studie C017 ein Ansprechen von 50 % oder mehr zeigten

¹Über 12 Wochen dop­pel­blinde Be­handlung mit fester Dosierung

Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz der Patienten nach Kategorie des Ansprechens der Anfälle während der Erhaltungsphase mit zunehmend strengeren Kriterien für das Ansprechen.

Abbildung 1: Kumulative Verteilung der prozentualen Reduktion der Anfälle ge­genüber Baseline nach Be­handlungsgruppe in der 12‑wöchigen Phase mit fester Dosis in der Studie

Anfallsfreiheit (100 %ige Reduktion der Anfälle) erreichten in der Studie 4 von 102 (3,9 %) Patienten in der Grup­pe mit Ce­no­ba­mat 100 mg/Tag, 11 von 98 (11,2 %) Patienten in der Grup­pe mit Ce­no­ba­mat 200 mg/Tag, 20 von 95 (21,1 %) Patienten in der Grup­pe mit Ce­no­ba­mat 400 mg/Tag und 1 von 102 (1 %) Patienten in der Placebo‑Grup­pe während der 12‑wöchigen Phase mit fester Dosis. Ähnliches Ansprechen wurde bei Subpopulationen be­ob­ach­tet, die größer oder klei­ner als die mediane Anfallshäufigkeit und größer oder klei­ner als die mediane Krankheitsdauer waren.

Offene Langzeitstudie
Die Mehrheit der Patienten entschied sich für die Teilnahme an der offenen Verlängerung von Studie 1 (98,9 %). 80 % der Patienten blieben mindestens 12 Monate und 58 % mindestens 60 Monate in der Studie. Es wurden zusätzliche Daten zur Anfallshäufigkeit gesammelt, die mit den Ergebnissen aus dem dop­pel­blinden Teil der Studie übereinstimmten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­telagentur hat für Ontozry eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Epilepsie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Ce­no­ba­mat wird nach oraler Anwendung gut resorbiert (mindestens 88 % bezogen auf den Nachweis im Urin), wobei die mediane T_max zwischen 1 und 4 Stunden nach Einnahme ei­ner oder mehre­rer Dosen unter Nüchternbedingungen im Bereich von 10 bis 400 mg liegt.
Die gleichzeitige Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (800 ‑ 1 000 kcal mit 50 % Fett) zeigte keine signifikante Wirkung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption von Ce­no­ba­mat.
Die Plasmaexposition von mit Was­ser vermischten zerklei­nerten Ce­no­ba­mat-Ta­blet­ten, die entweder oral oder über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, war mit der von ganzen Ta­blet­ten vergleichbar (Konfidenzintervalle für AUC und C_max innerhalb von 80 – 125 %). Die mediane T_max für zerklei­nerte Ta­blet­ten beträgt 0,5 Stunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Ce­no­ba­mat nach oraler Anwendung beträgt et­wa 40 ‑ 50 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ce­no­ba­mat beträgt 60 % und ist unabhängig von der Kon­zen­tra­tion in vitro. Ce­no­ba­mat bindet primär an hu­manes Al­bu­min-Pro­te­in.

Biotransformation

Ce­no­ba­mat wird weitgehend metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung über UGT2B7 und in geringerem Maße über UGT2B4. Zu den klei­neren Stoffwechselwegen für Ce­no­ba­mat gehört die Oxidation über CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 und in geringerem Maße über CYP2C19 und CYP3A4/5.

Elimination

Ce­no­ba­mat und seine Metaboliten werden haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden. Die Exkretion via Fäzes machte nur 5,2 % der Dosis aus. Mehr als 50 % der Dosis wurde innerhalb von 72 Stunden ausgeschieden. Die scheinbare ter­mi­na­le Halbwertszeit von Ce­no­ba­mat im Plasma betrug 50 bis 60 Stunden innerhalb des therapeutischen Bereichs von 100 mg/Tag bis 400 mg/Tag. Ein Steady State wird nach 14 Tagen erreicht.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die C_max von Ce­no­ba­mat stieg proportional mit steigenden Dosen nach einmaliger oraler Gabe von 5 bis 750 mg und mehrmaliger oraler Gabe von 50 bis 500 mg/Tag. Steady‑State‑Expositionen (C_max und AUC) nahmen mit steigenden Dosen im therapeutischen Bereich (100 bis 400 mg) proportional zu, aber Dosen unter 100 mg/Tag werden möglicherweise schneller abgebaut.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Plasma‑AUC von Ce­no­ba­mat war bei Patienten mit leichter (CL_cr 60 bis < 90 ml/min) und mit­tel­schwe­rer (CL_cr 30 bis < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nach ei­ner einmaligen oralen Ce­no­ba­mat‑Dosis von 200 mg im Vergleich zu gesunden Kontrollen 1,4‑ bis 1,5‑fach höher. Bei Patienten mit schwerer (CL_cr < 30 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung veränderte sich die Plasma‑AUC für Ce­no­ba­mat nach einmaliger oraler Dosis von 100 mg Ce­no­ba­mat im Vergleich zu gesunden Kontrollen nicht signifikant (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkung ei­ner Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Ce­no­ba­mat wurde nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Die Plasma‑AUC von Ce­no­ba­mat war bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nach ei­ner einmaligen oralen Ce­no­ba­mat‑Dosis von 200 mg im Vergleich zu passenden gesunden Kontrollen 1,9‑ und 2,3‑fach höher (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkung ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Ce­no­ba­mat wurde nicht untersucht.

Geschlecht
Es wurde kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Ce­no­ba­mat zwischen männlichen und weib­li­chen Patienten be­ob­ach­tet.

Ethnische Zugehörigkeit
In ei­ner Analyse zur Populations‑PK von gepoolten Daten aus klinischen Studien von Patienten, die als asi­atisch, schwarz, kaukasisch, hispanisch oder andere kategorisiert wurden, wurde kein klinisch signifikanter Effekt der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ce­no­ba­mat festgestellt.

Körpergewicht
Bei einen Körpergewichtsbereich zwischen 54 kg und 112 kg wurde eine Abnahme der Exposition um 45 % geschätzt. Diese Variabilität wird bei der Festlegung ei­ner Dosis von Ce­no­ba­mat nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Patienten, bei denen Ge­wichts­ver­änderungen von ≥ 30 % ihres ursprünglichen Körpergewichts oder mehr auftreten, müssen jedoch möglicherweise Anpassungen der Ce­no­ba­mat‑Dosis in Betracht gezogen werden.

Ältere Personen (65 Jahre und älter)
Basierend auf den Daten von Patienten im Alter von 18 bis 77 Jahren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ce­no­ba­mat in Bezug auf das Alter be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ontozry bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Die maximale systemische Exposition, die in der Kanzerogenitätsstudie bei Ratten erreicht wurde, war jedoch geringer als die beim Men­schen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 400 mg/Tag.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die Höchstdosen in Studien zur Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden durch die überhöhten ZNS‑Wirkungen von Ce­no­ba­mat (einschließlich Hypoaktivität, unkoordinierter Gang, Unterkühlung und Tremor) begrenzt. Systemische Expositionen bei NOAEL (Dosis ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkung) waren ähnlich oder lagen unter den Expositionen, die beim Men­schen bei der MRHD erreicht wurden.

Toxizität für Reproduktion und Entwicklung

Studien zur Reproduktionstoxizität mit einmal täglicher oraler Ver­ab­rei­chung zeigten nachteilige Auswirkungen auf die em­bryo-fötale und postnatale Entwicklung. In ei­ner speziellen Studie an Ratten wurden keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet. Die systemischen Expositionen bei den jeweiligen NOAEL für die Studien zur Fertilität, zur em­bryo-fötalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung lagen bei der MRHD jedoch unter der Exposition des Men­schen.

Ce­no­ba­mat zeigte bei zweimal täglicher oraler Ver­ab­rei­chung an weibliche Ratten und einmal täglich an weibliche Ka­nin­chen während der Organogenese keine teratogenen Wirkungen. Die Ver­ab­rei­chung von Ce­no­ba­mat an trächtige Ka­nin­chen führte jedoch zu ei­ner erhöhten em­bryo-fötalen Sterblichkeit, und zwar in ei­ner Dosis, die mit maternaler Toxizität in Verbindung gebracht wird. Die systemische Exposition bei den jeweiligen NOEL (Dosis, bei der keine signifikanten Wirkungen be­ob­ach­tet wurden) lag unter der menschlichen Exposition bei der MRHD.

Bei der oralen Ver­ab­rei­chung von Ce­no­ba­mat an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurden bei den Nachkommen bei allen Dosen neurologische Verhaltensstörungen (erhöhte akustische Schreckreaktion) be­ob­ach­tet, eine verminderte Gewichtszunahme vor der Entwöhnung und nachteilige Reaktionen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion (verminderte Anzahl von Gelbkörpern, Implantationen und le­ben­den Föten) be­ob­ach­tet.

Der Plazenta‑ und Milchdrüsentransfer von Ce­no­ba­mat wurde durch das Vorhandensein von Ce­no­ba­mat sowohl im Fruchtwasser als auch im fötalen Blut von trächtigen Ratten und in der Milchdrüsenmilch von säugenden Ratten bestätigt.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt hat gezeigt, dass Ce­no­ba­mat in aquatischen Systemen sehr persistent (vP) ist (siehe Abschnitt 6.6).

Ta­blet­te und Kern der Film­ta­blet­te:

Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich] (E470b)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug

25 mg und 100 mg Film­ta­blet­ten
In­di­go­car­min‑Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ma­cro­gol 4000
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Tal­kum (E553b)
Ti­tan­di­oxid (E171)

50 mg Film­ta­blet­ten
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ma­cro­gol 4000
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Tal­kum (E553b)
Ti­tan­di­oxid (E171)

150 mg und 200 mg Film­ta­blet­ten
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ma­cro­gol 4000
Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Tal­kum (E553b)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen

Ontozry-Packung zur Be­handlungseinleitung 12,5 mg Ta­blet­ten und 25 mg Film­ta­blet­ten
Packung mit 14 Ta­blet­ten zu 12,5 mg und 14 Film­ta­blet­ten zu 25 mg

Ontozry 50 mg Film­ta­blet­ten
50 mg – Packungen mit 14, 28 oder 84

Ontozry 100 mg Film­ta­blet­ten
100 mg – Packungen mit 14, 28 oder 84

Ontozry 150 mg Film­ta­blet­ten
150 mg – Packungen mit 14, 28 oder 84

Ontozry 200 mg Film­ta­blet­ten
200 mg – Packungen mit 14, 28 oder 84

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Ce­no­ba­mat ist in aquatischen Systemen sehr persistent (vP).
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die zerklei­nerte Ta­blet­te kann auch über eine nasogastrale Ernährungssonde (NG) verabreicht werden; in diesem Fall kann die
Ta­blet­te zu ei­nem Pul­ver zerklei­nert und mit Was­ser (25 ml) gemischt werden.
Ausführliche Informationen zur Ver­ab­rei­chung über eine nasogastrale Sonde finden Sie in Abschnitt 4.2.