Klisyri 10 mg/g Salbe

Klisyri ist angezeigt für die Feldtherapie nicht-hyperkeratotischer, nicht-hypertropher aktinischer Keratosen (Olsen-Grad I) im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei Erwachsenen.

Dosierung

Tirbanibulin-Salbe sollte über einen Be­handlungszyklus von 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich auf das Be­handlungsareal im Gesicht oder auf der Kopfhaut aufgetragen werden. Die Salbe sollte in ei­ner dünnen Schicht auf das Be­handlungsareal von bis zu 25 cm² appliziert werden.

Wurde eine Dosis vergessen, sollte diese schnellstmöglich nachgeholt und der Be­handlungsplan dann wie vorgesehen fortgeführt werden. Die Salbe sollte aber nicht häufiger als einmal täglich aufgetragen werden.

Tirbanibulin-Salbe darf erst an­ge­wendet werden, wenn die Haut nach Be­handlung mit ei­nem zuvor an­ge­wendeten Arzneimit­tel, Verfahren oder chirurgischen Eingriff abgeheilt ist, und darf nicht auf offene Wunden oder verletzte Haut aufgetragen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der therapeutische Effekt kann rund 8 Wochen nach Be­handlungsbeginn beurteilt werden. Ist das behandelte Areal zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle rund 8 Wochen nach Beginn des Anwendungszyklus oder später nicht vollständig abgeheilt, sollte die Be­handlung neu bewertet und überprüft werden.

Es liegen keine klinischen Daten vor für mehr als einen Be­handlungszyklus be­ste­hend aus 5 aufeinanderfolgenden Be­handlungstagen (siehe Abschnitt 4.4). Falls ein Re­zi­div oder neue Läsionen innerhalb des Be­handlungsareals auftreten, sollten andere Be­handlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Tirbanibulin-Salbe wurde nicht bei Patienten mit ei­ner Nieren- oder Le­berfunktionsstörung untersucht. Auf der Grundlage der klinischen Pharmakologie und in-vitro-Studien sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

In der pä­di­atrischen Population ist die Anwendung von Klisyri in der Indikation aktinische Keratosen nicht relevant.

Art der Anwendung

Tirbanibulin-Salbe ist nur für die äußerliche Anwendung bestimmt. Kontakt mit Augen, Lippen und dem Inneren der Nasenlöcher oder Ohren sollte vermieden werden.

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und muss anschließend entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt initiiert und überwacht werden.

Vor der Anwendung von Tirbanibulin-Salbe sollte das Be­handlungsareal mit Was­ser und ei­ner milden Sei­fe ge­rei­nigt und dann abge­trock­net werden. Etwas Salbe sollte aus dem Einmalbeutel auf eine Fingerspitze gedrückt werden und eine dünne Schicht gleichmäßig auf das gesamte Be­handlungsareal von bis zu maximal 25 cm² aufgetragen werden.

Die Salbe sollte täglich ungefähr zur glei­chen Uhrzeit aufgetragen werden. Das behandelte Areal sollte nicht bandagiert oder anderweitig abdeckt werden. Nach der Anwendung von Tirbanibulin-Salbe sollte das behandelte Areal über einen Zeitraum von ca. 8 Stunden nicht gewaschen oder berührt werden. Nach Ablauf dieses Zeitraums kann das behandelte Areal mit Was­ser und gegebenenfalls mit ei­ner milden Sei­fe gewaschen werden.

Vor und direkt nach dem Auftragen der Salbe sollten die Hände mit Was­ser und Sei­fe gewaschen werden.

Tirbanibulin-Salbe ist zur Anwendung im Gesicht oder auf der Kopfhaut bestimmt. Für Informationen zur unsachgemäßen Anwendung, siehe Abschnitt 4.4.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Unsachgemäße Anwendung

Ein Kontakt mit den Augen ist zu vermeiden. Tirbanibulin-Salbe kann Augenreizungen hervorrufen. Falls es zu ei­nem versehentlichen Kontakt mit den Augen kommt, sollten die Augen sofort mit reichlich Was­ser gespült werden und der Patient sollte so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Tirbanibulin-Salbe darf nicht verschluckt werden. Bei versehentlichem Verschlucken der Salbe sollte der Patient reichlich Was­ser trinken und einen Arzt aufsuchen.

Tirbanibulin-Salbe darf nicht im Inneren der Nasenlöcher, in den Ohren oder auf den Lippen an­ge­wendet werden.

Die Anwendung von Tirbanibulin-Salbe wird erst empfohlen, nachdem die Haut von ei­ner et­waigen vorherigen Be­handlung mit ei­nem Arzneimit­tel oder Verfahren oder ei­ner chirurgischen Be­handlung abgeheilt ist. Die Salbe darf nicht auf offene Wunden oder verletzte Haut aufgetragen werden, bei der die Hautbarriere geschädigt ist (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Hautreaktionen

Nach ei­ner topischen Anwendung von Tirbanibulin-Salbe kön­nen lokale Hautreaktionen im Be­handlungsareal, einschließlich Ery­them, Schuppenbildung/Schuppen, Krustenbildung, Schwellung, Erosion/Ulzeration und Bläschen-/Pustelbildung, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Der Be­handlungseffekt kann eventuell erst ange­mes­sen beurteilt werden, wenn die lokalen Hautreaktionen abgeklungen sind.

Sonnenexposition

Aufgrund der Art der Er­krankung ist eine übermäßige Exposition ge­genüber Sonnenlicht (einschließlich Höhensonne und Solarium) zu vermeiden oder zu minimieren.

Immunsupprimierte Patienten

Tirbanibulin-Salbe sollte bei immunsupprimierten Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Progressionsrisiko zu Hautkrebs

Ver­än­de­run­gen im Erscheinungsbild der aktinischen Keratose könnten auf eine Progression zu invasivem Plattenepithelkarzinom hindeuten. Eine für aktinische Keratose klinisch atypische Läsion oder ein Verdacht auf eine maligne Er­krankung sollten ent­sprechend abgeklärt werden.

Pro­py­len­gly­col

Dieses Arzneimit­tel enthält 222,5 mg Pro­py­len­gly­col pro Beutel, ent­sprechend 890 mg/g.

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

In Anbetracht der Ap­pli­kationsform (topisch), der kurzen Be­hand­lungs­dauer (5 Tage), der nied­rigen systemischen Exposition (Mittelwert von C_max im subnanomolaren Bereich) und der in-vitro-Daten gibt es bei maximaler klinischer Exposition nur ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit Tirbanibulin-Salbe.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Tirbanibulin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Tirbanibulin-Salbe während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tirbanibulin/die Metaboliten in die Muttermilch übergeht/übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es ist zu entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Tirbanibulin-Salbe verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Tirbanibulin-Salbe zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es sind keine Daten zu der Wirkung von Tirbanibulin-Salbe auf die Fertilität beim Men­schen verfügbar. In ei­ner nichtklinischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ergaben sich Ver­än­de­run­gen, die als Hinweis für eine Fertilitätstoxizität beim Männchen bewertet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Klisyri hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren lokale Hautreaktionen. Lokale Hautreaktionen umfassten unter anderem Ery­theme (91%), Schuppenbilung/Schuppung (82%), Verkrustung (46%), Schwellung (39%), Erosion/Ulzeration (12%) und Bläschen-/Pustelbildung (8%) an der Ap­pli­kationsstelle. Des Weiteren wurden Juckreiz (9,1%) und Schmerzen (9,9%) im Be­handlungsareal berichtet.

Tabellarisch aufgeführte Nebenwirkungen

In der Tabelle 1 sind die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen aufgeführt. Die Häufigkeiten werden fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lokale Hautreaktionen
Die meisten lokalen Hautreaktionen waren vorübergehend und leicht bis moderat ausgeprägt. Nach Anwendung von Tirbanibulin-Salbe betrugen die Inzidenzen lokaler Hautreaktionen mit ei­nem größeren Schweregrad als bei Baseline: Ery­theme (91%), Schuppenbildung/Schuppung (82%), Verkrustung (46%), Schwellung (39%), Erosion/Ulzeration (12%) und Bläschen-/Pustelbildung (8%). Schwere lokale Hautreaktionen traten mit ei­ner Gesamtinzidenz von 13% auf. Schwere lokale Hautreaktionen, die mit ei­ner Inzidenz von > 1% auftraten, waren: Schuppenbildung/Schuppung (9%), Ery­them (6%) und Verkrustung (2%). Keine der lokalen Hautreaktionen erforderte eine Be­handlung.

Insgesamt waren lokale Hautreaktionen 8 Tage nach Be­handlungsbeginn am stärksten ausgeprägt und klangen für gewöhnlich innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach Abschluss der Be­handlung mit Tirbanibulin-Salbe ab.

Pruritus und Schmerzen an der Ap­pli­kationsstelle
Fälle von Pruritus und Schmerzen an der Ap­pli­kationsstelle waren leicht bis moderat ausgeprägt, vorübergehend (meist in den ersten 10 Tagen nach Be­handlungsbeginn auftretend) und erforderten in den meisten Fällen keine Be­handlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung bei topischer Anwendung von Tirbanibulin-Salbe kann zu ei­ner erhöhten Inzidenz und Schwere lokaler Hautreaktionen führen. Nach topischer Anwendung von Tirbanibulin-Salbe werden aufgrund der geringen systemischen Resorption von Tirbanibulin keine systemischen Anzeichen ei­ner Überdosierung erwartet. Im Fall ei­ner Überdosierung sind die klinischen Symptome zu behandeln.

Für Informationen zur unsachgemäßen Anwendung siehe Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika und Chemotherapeutika für die dermatologische Anwendung, andere Chemotherapeutika, ATC-Code: D06BX03

Wirkmechanismus

Tirbanibulin schädigt die Mikrotubuli durch direkte Bindung an Tubulin, was eine Unterbrechung des Zellzyklus und apoptotischen Tod proliferierender Zel­len induziert, und mit ei­ner Unterbrechung des Src-Ty­ro­sinkinase-Signalwegs assoziiert ist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tirbanibulin-Salbe bei Anwendung im Gesicht oder auf der Kopfhaut über einen Zeitraum von 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Vehikel-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studien (KX01‑AK-003 und KX01-AK-004) mit 702 erwachsenen Patienten untersucht (353 Patienten wurden mit Tirbanibulin und 349 mit dem Vehikel behandelt).

Die Patienten wiesen je­weils 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, einzelne, nicht-hyperkeratotische, nicht-hypertrophe AK-Läsionen innerhalb ei­nes zusammenhängenden Be­handlungsareals von 25 cm² im Gesicht oder auf der Kopfhaut auf. An jedem geplanten Anwendungstag wurde die Salbe auf das gesamte Be­handlungsareal aufgetragen. In der Tirbanibulin-Grup­pe lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren (Altersbereich von 46 bis 90 Jahre) und 96% der Patienten wiesen einen Hauttyp I, II oder III nach Fitzpatrick auf. Die Wirk­samkeit, ge­mes­sen als vollständige (primärer Endpunkt) und par­tielle Abheilungsrate, wurde an Tag 57 untersucht.

An Tag 57 wiesen die mit Tirbanibulin behandelten Patienten statistisch signifikant höhere vollständige und par­tielle Abheilungsraten auf als die mit dem Vehikel behandelten Patienten (p < 0,0001) (siehe Tabelle 2). Die Wirk­samkeit war bei Kopfhautläsionen geringer als bei Gesichtsläsionen, jedoch immer noch statistisch signifikant (siehe Tabelle 3).

In den einzelnen Studien waren die vollständigen und par­tiel­len Abheilungsraten an Tag 57 (die primären und wichtigen sekundären Endpunkte in diesen Studien) in der mit Tirbanibulin behandelten Grup­pe statistisch signifikant höher als in der Vehikel-Grup­pe (p≤ 0,0003), sowohl insgesamt als auch differenziert nach Be­handlungsareal (Gesicht oder Kopfhaut).

Langzeit-Wirk­samkeit
Insgesamt 204 Patienten erreichten an Tag 57 eine vollständige Abheilung der AK-Läsionen im Be­handlungsareal (174 mit Tirbanibulin behandelte und 30 mit Vehikel behandelte Teilnehmer) und eigneten sich für einen 1-jährigen Nachbeobachtungszeitraum zur Sicherheitsüberwachung und Bewertung der anhaltenden Wirk­samkeit durch Beurteilung der AK-Läsionen im Be­handlungsareal.

Nach ei­nem Jahr betrug die Re­zi­divrate der mit Tirbanibulin behandelten Patienten 73%. Die Re­zi­divrate war für Kopfhautläsionen höher als für Gesichtsläsionen. Von den Patienten mit wieder aufgetretenen Läsionen wiesen 86% entweder 1 oder 2 Läsionen auf. Darüber hinaus wurde bei 48% der Patienten, bei denen es zu ei­nem Re­zi­div kam, mindestens 1 Läsion berichtet, die zum Zeitpunkt der anfänglichen Be­handlung nicht identifiziert worden war(d. h. neu aufgetretene Läsionen, wurden als Re­zi­dive eingestuft).

Risiko des Fortschreitens zu ei­nem Plattenepithelkarzinom (PEK)
Bis Tag 57 gab es keine Berichte von ei­nem PEK im Be­handlungsareal bei den mit Tirbanibulin behandelten Patienten (0 von 353 Patienten) oder den mit Vehikel behandelten Patienten (0 von 349 Patienten). Ein isoliertes PEK im Be­handlungsfeld wurde bei ei­nem Patienten nach der Untersuchung an Tag 57 berichtet; dieses Er­eignis wurde vom Prüfarzt als nicht mit der Be­handlung mit Tirbanibulin-Salbe in Zusammenhang stehend erachtet.

Ältere Patienten

Von den 353 mit Tirbanibulin-Salbe behandelten Patienten in den 2 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, vehikelkontrollierten Phase-III-Studien waren 246 Patienten (70%) 65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirk­samkeit be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Klisyri eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Be­handlung aktinischer Keratosen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Bei 18 Patienten mit aktinischen Keratosen wurde nach ei­ner einmal täglichen topischen Anwendung mit Tirbanibulin-Salbe über 5 aufeinanderfolgende Tage auf ei­nem Bereich von 25 cm² eine minimale Resorption ermit­telt. Die Plasmakon­zentrationen von Tirbanibulin waren nied­rig und stabil (mittlere Höchstkon­zentration [C_max] von 0,258 ng/ml oder 0,598 nM und AUC_0-24 Std. von 4,09 ng∙h/ml).

Verteilung

Die Pro­te­inbindung von Tirbanibulin an Humanplasmaproteine beträgt et­wa 88%.

Biotransformation

In vitro wird Tirbanibulin haupt­säch­lich von CYP3A4 metabolisiert und in geringerem Maße von CYP2C8. Die metabolischen Hauptwege sind N-Debenzylierung und Hy­drolysereaktionen. Die relevantesten Metaboliten wurden bei Patienten mit aktinischen Keratosen in ei­ner pharmakokinetischen Studie mit maximaler Anwendung charakterisiert und zeigten eine minimale systemische Exposition.

In-vitro-Studien zeigen, dass Tirbanibulin Cytochrom-P450-En­zy­me weder inhibiert noch induziert und dass es bei maximaler klinischer Exposition keine hemmende Wirkung auf Efflux- und Aufnahmetransporter hat.

Elimination

Die Elimination von Tirbanibulin wurde beim Men­schen nicht vollständig charakterisiert.

Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine Studien zu Tirbanibulin-Salbe bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Aufgrund der nied­rigen systemischen Tirbanibulin-Exposition nach der topischen Anwendung von Tirbanibulin-Salbe einmal täglich für 5 Tage ist es unwahrscheinlich, dass Ver­än­de­run­gen der Le­ber- oder Nierenfunktion eine Auswirkung auf die Elimination von Tirbanibulin haben. Deshalb werden Dosis­an­pas­sun­gen nicht als erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte eine mäßige Kontaktsensibilisierung gezeigt werden, die jedoch beim Men­schen nicht nachgewiesen wurde.

In Studien zur Gentoxizität zeigte sich Tirbanibulin als nicht mutagen, induzierte aber chromosomale Schäden und Mikronuklei. Spezifische Tests legten nahe, dass Tirbanibulin klastogen/aneugen ist und über einen Schwellenwert verfügt, unterhalb dem keine genotoxischen Er­eignisse induziert werden. In vivo kam es unter Plasmaspiegeln, die > 20 Mal höher waren als bei der menschlichen Exposition, in der pharmakokinetischen Studie mit maximaler Anwendung, zu ei­ner Genotoxizität.
In em­bryo-fe­talen Entwicklungsstudien bei Ratten und Ka­nin­chen kam es bei ei­ner 22‑fach und 65‑fach hö­he­ren Exposition als bei der Exposition in der pharmakokinetischen Studie mit maximaler Anwendung beim Men­schen zur em­bryonalen und fe­talen Toxizität einschließlich fe­taler Fehlbildungen. In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde eine verringerte Fertilität und eine erhöhte em­bryo-fe­tale Letalität bei dem Nachwuchs der behandelten Weibchen be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung kam es bei Ratten, unter ei­ner 58‑fach hö­he­ren Mehrfachexposition im Vergleich zur Exposition beim Men­schen, zu ei­nem verminderten Hodengewicht, das mit ei­ner verringerten Spermienanzahl, ei­ner verringerten Spermienmotilität, erhöhten Inzidenzen abnormer Spermien und ei­ner erhöhten Inzidenz der Degeneration des Epithels der Sa­menkanälchen korrelierte; dies alles wurde als Hinweis auf die Toxizität für die männliche Fertilität erachtet. Es gab keine Änderungen bei den männlichen Paarungs- und Fruchtbarkeitsindizes.

Pro­py­len­gly­col (E1520)
Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40-55

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Beutel mit ei­ner inneren Schicht aus linearem Poly­ethy­len niederer Dich­te. Jeder Beutel enthält 250 mg Salbe.

Packungen mit 5 Beuteln.

Die Beutel sind nach der ersten Anwendung zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.