Verquvo®

Verquvo wird an­ge­wendet zur Be­handlung von symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten mit re­du­zierter Ejektionsfraktion, die nach ei­nem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis, das eine i.v.-Therapie erforderte, stabilisiert wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Vericiguat wird zusammen mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien an­ge­wendet.

Bevor die Be­handlung mit Vericiguat begonnen wird, sollte darauf geachtet werden, Volumenstatus und Diuretikatherapie zu optimieren, um die Patienten nach dem Dekompensationsereignis zu stabilisieren, insbesondere bei Patienten mit sehr hohen NT-proBNP-Spiegeln (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg Vericiguat einmal täglich. Die Dosis sollte nach et­wa 2 Wochen verdoppelt werden, um die angestrebte Erhaltungsdosis von 10 mg einmal täglich zu erreichen, sofern der Patient dies verträgt.

Für Patienten mit symptomatischer Hypotonie innerhalb der letzten 4 Wochen beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg Vericiguat einmal täglich. Die Dosis sollte et­wa alle 2 Wochen verdoppelt werden, bis die angestrebte Erhaltungsdosis von 10 mg einmal täglich erreicht ist, sofern der Patient dies verträgt.

Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (symptomatische Hypotonie oder systolischer Blutdruck [SBD] unter 90 mmHg), wird eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Vericiguat empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung sollte nicht bei Patienten mit ei­nem SBD < 100 mmHg begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Dosis
Wurde eine Dosis ausgelassen, sollte diese am selben Tag der ausgelassenen Dosis nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt. Patienten sollten nicht zwei Dosen Vericiguat am selben Tag einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit ei­ner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 15 ml/min/1,73 m² (ohne Dialyse) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit ei­ner eGFR von < 15 ml/min/1,73 m² zu Be­handlungsbeginn oder bei Dialysepatienten wird eine Be­handlung mit Vericiguat nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung wird eine Be­handlung mit Vericiguat nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Vericiguat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. In präklinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen auf das Knochenwachstum be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Verquvo sollte zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zerstoßene Ta­blet­ten
Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Ta­blet­ten zu schlucken, kann Verquvo unmit­telbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Was­ser gemischt werden (siehe Abschnitt 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Gleichzeitige Anwendung anderer Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatzyklase (sGC) wie z. B. Rio­ci­guat (siehe Abschnitt 4.5).

Symptomatische Hypotonie

Vericiguat kann eine symptomatische Hypotonie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit ei­nem SBD unter 100 mmHg oder ei­ner symptomatischen Hypotonie zu Be­handlungsbeginn wurden nicht untersucht.
Die Möglichkeit ei­ner symptomatischen Hypotonie sollte bei Patienten mit Hypo­vo­lä­mie, schwerer Obstruktion des links­ven­trikulären Ausflusstraktes, Hypotonie im Ruhezustand, autonomer Dysfunktion, Hypotonie in der Krankengeschichte oder gleichzeitiger Be­handlung mit Antihypertensiva oder or­ganischen Ni­tra­ten berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5). Falls bei Patienten Verträglichkeitsprobleme auftreten (symptomatische Hypotonie oder SBD unter 90 mmHg), wird eine vorübergehende Dosisreduktion oder das Absetzen von Vericiguat empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Eine gleichzeitige Anwendung von Vericiguat und PDE‑5-Hem­mern wie z. B. Sil­de­na­fil wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht untersucht und wird daher aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos für eine symptomatische Hypotonie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Patienten mit ei­ner eGFR von < 15 ml/min/1,73 m² zu Be­handlungsbeginn sowie Dialysepatienten wurden nicht untersucht, deshalb wird die Be­handlung mit Vericiguat bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wurden nicht untersucht, deshalb wird die Be­handlung mit Vericiguat bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Be­stand­tei­le

Lac­to­se
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Vericiguat mit hämodynamisch wirksamen Sub­stan­zen hatte keine mehr als additive Wirkung zur Folge (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Darüber hinaus verringerte Vericiguat den systolischen Blutdruck um et­wa 1 bis 2 mmHg bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimit­teln, die bei Patienten mit Herzinsuffizienz an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatzyklase (sGC)
Verquvo ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die gleichzeitig andere Stimulatoren der lös­li­chen Guanylatzyklase (sGC) wie z. B. Rio­ci­guat anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

PDE‑5-Hem­mer
Die Gabe von Einzeldosen Sil­de­na­fil (25, 50 oder 100 mg) zusätzlich zu mehreren Dosen Vericiguat (10 mg) einmal täglich war bei gesunden Probanden mit ei­ner zusätzlichen Senkung des Blutdrucks (BD) im Sitzen um bis zu 5,4 mmHg (systolischer/diastolischer BD, mittlerer ar­te­ri­eller Druck [MAD]) verbunden im Vergleich zur Anwendung von Vericiguat allein. Ein dosis­ab­hängiger Trend war bei den ver­schie­de­nen Sil­de­na­fil-Dosen nicht erkennbar.
Eine gleichzeitige Gabe ging nicht mit ei­ner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition (AUC und C_max) ei­nes der beiden Arzneimit­tel einher.
Eine gleichzeitige Anwendung von Vericiguat und PDE‑5-Hem­mern wie z. B. Sil­de­na­fil wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht untersucht und wird daher aufgrund des möglicherweise erhöhten Risikos für eine symptomatische Hypotonie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Die Gabe ei­ner Einzeldosis Vericiguat (15 mg) veränderte bei gesunden Probanden nicht die Wirkung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (500 mg) auf die Blu­tungs­zeit oder die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion. Blu­tungs­zeit oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion veränderten sich nicht unter der Be­handlung mit Vericiguat (15 mg) allein.
Die gleichzeitige Gabe von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re war nicht mit ei­ner klinisch relevanten Wirkung auf die Vericiguat-Exposition (AUC und C_max) verbunden.

War­farin
Die Gabe mehre­rer Dosen Vericiguat (10 mg) einmal täglich veränderte bei gesunden Probanden nicht die Wirkung ei­ner Einzeldosis War­farin (25 mg) auf die Pro­throm­bin­zeit und die Ak­ti­vi­täten der Faktoren II, VII und X.
Die gemeinsame Gabe ging nicht mit ei­ner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition (AUC und C_max) ei­nes der beiden Arzneimit­tel einher.

Kombination von Sacubitril/Val­sar­tan
Die Gabe von mehreren Dosen Vericiguat (2,5 mg) zusätzlich zu mehreren Dosen Sacubitril/Val­sar­tan (97/103 mg) hatte bei gesunden Probanden keine zusätzliche Wirkung auf den Blutdruck im Sitzen verglichen mit der Gabe von Sacubitril/Val­sar­tan allein.
Die gemeinsame Gabe ging nicht mit ei­ner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition (AUC und C_max) ei­nes der beiden Arzneimit­tel einher.

Organische Nitrate
Die gleichzeitige Gabe mehre­rer Dosen Vericiguat aufdosiert auf 10 mg einmal täglich führte bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zu kei­ner signifikanten Veränderung der Wirkung von kurz- und langwirksamen Ni­tra­ten (Ni­tro­gly­ce­rin-Spray und Iso­sor­bid­mo­no­ni­trat [ISMN]) auf den Blutdruck im Sitzen. Die gleichzeitige Anwendung von kurzwirksamen Ni­tra­ten wurde von Patienten mit Herzinsuffizienz gut vertragen. Zur gleichzeitigen Anwendung von Vericiguat und langwirksamen Ni­tra­ten bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Vericiguat wird beim Men­schen über mehrere Wege eliminiert. Der dominierende Weg ist eine Glucuronidierung über UGT1A9 und UGT1A1. Vericiguat beeinflusst die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel nicht (siehe Abschnitt 5.2).

UGT1A9/1A1-In­hi­bi­toren
Vericiguat wird durch UGT1A9 und UGT1A1 metabolisiert. In­hi­bi­toren dieser UGTs kön­nen zu ei­ner erhöhten Vericiguat-Exposition führen.
Es wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Vericiguat-Exposition be­ob­ach­tet, wenn Vericiguat zusammen mit Mefenaminsäure (schwacher bis mit­telstarker UGT1A9-In­hi­bi­tor) gegeben wurde.
Da eine starke Hemmung von UGT1A9 oder kombiniert von UGT1A9/1A1 in klinischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudien aufgrund des Feh­lens verfügbarer In­hi­bi­toren nicht untersucht wurde, sind die klinischen Folgen ei­ner gemeinsamen Gabe mit solchen Arzneimit­teln derzeit unbekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die den pH-Wert im Magen erhöhen
Die gemeinsame Be­handlung mit Arzneimit­teln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, wie z. B. Protonenpumpenhemmer (Ome­pra­zol), H2-Rezeptor-Antagonisten oder Ant­azida (Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid), hatte keinen Einfluss auf die Vericiguat-Exposition, wenn Vericiguat von Patienten mit Herzinsuffizienz wie vorgeschrieben zu ei­ner Mahlzeit eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Keine signifikanten Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die einen oder mehrere Eliminationswege von Vericiguat beeinflussen, hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vericiguat.
Es wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Vericiguat-Exposition be­ob­ach­tet, wenn Vericiguat gemeinsam mit Ke­to­con­azol („Multi-Pathway-In­hi­bi­tor“ für CYP- und Transporter-Pro­te­ine) oder Rifampicin („Multi-Pathway-Induktor“ für UGT-, CYP- und Transporter-Pro­te­ine) an­ge­wendet wurde.
Es wurde keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Exposition ge­genüber Mi­da­zo­lam (CYP3A-Substrat) oder Di­go­xin (P-gp-Substrat) be­ob­ach­tet, wenn Vericiguat mit diesen Arzneimit­teln gleichzeitig an­ge­wendet wurde.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Vericiguat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei gleichzeitig auftretender Toxizität für das Muttertier gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Vericiguat während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen zur Ausscheidung von Vericiguat in die Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Vericiguat ist in der Milch von säugenden Ratten vorhanden. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Vericiguat verzichtet werden soll oder die Be­handlung mit Vericiguat zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Vericiguat auf die Fertilität beim Men­schen vor. In ei­ner Studie an männlichen und weib­li­chen Ratten zeigte Vericiguat keine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Vericiguat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass ge­le­gentlich Schwindel auftreten kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung während der Be­handlung mit Vericiguat war Hypotonie (16,4 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Vericiguat wurde in ei­ner Phase‑III-Studie (VICTORIA) untersucht, in der insgesamt 2.519 Patienten mit Vericiguat behandelt wurden (bis zu 10 mg einmal täglich) (siehe Abschnitt 5.1). Die mittlere Dauer der Vericiguat-Exposition betrug 1 Jahr und die maximale Dauer 2,6 Jahre.

Die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen von Vericiguat sind in der nachfolgenden Tabelle gemäß MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypotonie
Im Verlauf der VICTORIA-Studie war die mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks bei Patienten, die Vericiguat erhielten, ungefähr 1 bis 2 mmHg größer als unter Placebo. In VICTORIA wurde bei 16,4 % der mit Vericiguat behandelten Patienten eine Hypotonie berichtet, verglichen mit 14,9 % der Patienten unter Placebo. Dies schließt auch eine orthostatische Hypotonie mit ein, die bei 1,3 % der mit Vericiguat behandelten Patienten berichtet wurde, verglichen mit 1,0 % der Patienten unter Placebo. Eine symptomatische Hypotonie wurde bei 9,1 % der mit Vericiguat behandelten Patienten berichtet und bei 7,9 % der Patienten unter Placebo. Diese wurde bei 1,2 % der mit Vericiguat behandelten Patienten und 1,5 % der Patienten unter Placebo als schwerwiegendes unerwünschtes Er­eignis eingestuft (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Vericiguat kann eine Hypotonie hervorrufen. Bei Bedarf sollte eine symptomatische Be­handlung eingeleitet werden. Aufgrund der starken Pro­te­inbindung ist es unwahrscheinlich, dass das Arzneimit­tel durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herztherapie, andere bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, ATC-Code: C01DX22

Wirkmechanismus

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Herzinsuffizienz steht in Zusammenhang mit ei­ner gestörten Synthese von Stick­stoffmon­oxid (NO) und ei­ner verringerten Aktivität sei­nes Rezeptors, sGC. Ein Mangel an zyklischem Guanosinmonophos­phat (cGMP), das durch sGC gebildet wird, trägt zur myokardialen und vaskulären Funktionsstörung bei. Vericiguat beseitigt den relativen Mangel im NO-sGC-cGMP-Signalweg, indem es sGC direkt stimuliert, unabhängig von und in Synergie mit NO. Dadurch werden die in­tra­zellulären cGMP-Spiegel erhöht, was sowohl die myokardiale als auch die vaskuläre Funktion verbessern kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Vericiguat stimmen mit dem Wirkmechanismus ei­nes sGC-Stimulators überein, der eine Relaxation der glatten Muskulatur und Vasodilatation zur Folge hat.

In ei­ner 12‑wöchigen, placebokontrollierten Dosisfindungsstudie (SOCRATES-REDUCED) bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte Vericiguat im Vergleich zu Placebo eine dosis­abhängige Verringerung von NT-proBNP, ei­nem Biomarker für Herzinsuffizienz, wenn es zur Standardtherapie hinzugefügt wurde. In VICTORIA war die geschätzte Verringerung von NT-proBNP ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 32 bei Patienten, die Vericiguat erhalten hatten, größer als unter Placebo (siehe Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit).

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
In ei­ner speziellen QT-Studie bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung führte die Gabe von 10 mg Vericiguat im Steady State zu kei­ner Verlängerung des QT-Intervalls in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß, d. h. die maximale mittlere Verlängerung des QTcF-Intervalls war nicht größer als 6 ms (obere Grenze des 90%-KI < 10 ms).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Vericiguat wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, dop­pel­blinden, ereignisgesteuerten, multizentrischen Parallelgruppenstudie (VICTORIA) untersucht, in der Vericiguat und Placebo bei 5.050 erwachsenen Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II‑IV) und ei­ner links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von unter 45 % nach ei­nem Er­eignis aufgrund ei­ner sich verschlechternden Herzinsuffizienz verglichen wurden. Ein Er­eignis aufgrund ei­ner sich verschlechternden chronischen Herzinsuffizienz war definiert als Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in den 6 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung oder Anwendung von ambulant verabreichten i.v.-Diuretika aufgrund von Herzinsuffizienz in den 3 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung.

Die Patienten wurden bis zur angestrebten Erhaltungsdosis von 10 mg Vericiguat einmal täglich oder ent­sprechend mit Placebo zusammen mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien behandelt. Die Therapie wurde mit 2,5 mg Vericiguat einmal täglich begonnen und in Intervallen von et­wa 2 Wochen je nach Verträglichkeit auf 5 mg einmal täglich und dann auf 10 mg einmal täglich erhöht. Nach ungefähr 1 Jahr erhielten 89 % der mit Vericiguat behandelten Patienten und 91 % der mit Placebo behandelten Patienten die 10‑mg-Zieldosis zusätzlich zu anderen Herzinsuffizienz-Therapien.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Er­eignis aus der Kombination von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Die mittlere Nachbeobachtungszeit für den primären Endpunkt betrug 11 Monate. Die Patienten wurden durchschnittlich 1 Jahr und bis zu 2,6 Jahre lang mit Vericiguat behandelt.

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 67 Jahre. Insgesamt 1.596 (63 %) der mit Vericiguat behandelten Patienten waren 65 Jahre und älter, und 783 (31 %) der mit Vericiguat behandelten Patienten waren 75 Jahre und älter. Bei Ran­do­mi­sie­rung waren 58,9 % der Patienten in NYHA-Klasse II, 39,7 % in NYHA-Klasse III und 1,3 % in NYHA-Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 28,9 %, ungefähr die Hälfte aller Patienten hatte eine LVEF < 30 % und 14,3 % der Patienten hatten eine LVEF zwischen 40 % und 45 %. Die am häufigsten berichteten Er­krankungen in der Krankengeschichte neben ei­ner Herzinsuffizienz waren Hypertonie (79 %), koronare Herzerkrankung (58 %), Hyperlipidämie (57 %), Diabetes mellitus (47 %), Vor­hof­flim­mern (45 %) und Myo­kard­infarkt (42 %). Bei Ran­do­mi­sie­rung betrug die mittlere eGFR 62 ml/min/1,73 m² (bei 88 % der Patienten > 30 ml/min/1,73 m²; bei 10 % der Patienten ≤ 30 ml/min/1,73 m²). 67 % der Patienten in VICTORIA wurden innerhalb von 3 Monaten nach ei­ner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in die Studie aufgenommen, 17 % wurden innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach ei­ner Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz aufgenommen und 16 % wurden innerhalb von 3 Monaten nach ei­ner ambulanten Be­handlung mit i.v.-Diuretika aufgenommen. Der mittlere NT-proBNP-Spiegel betrug 2.816 pg/ml bei Ran­do­mi­sie­rung.

Zu Studienbeginn wurden mehr als 99 % der Patienten mit anderen Herzinsuffizienz-Therapien behandelt, darunter Betablocker (93 %), Angiotensin-Konversionsenzym-(ACE-)Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) (73 %), Mineralkortikoid-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en (MRA) (70 %), eine Kombination aus Angiotensin-Rezeptor- und Neprilysin-In­hi­bi­tor (ARNI) (15 %), Iva­bra­din (6 %), implantierbare Herzdefibrillatoren (28 %) und biven­trikuläre Herzschrittmacher (15 %). 91 % der Patienten wurden mit 2 oder mehr Herzinsuffizienz-Arzneimit­teln behandelt (Betablocker, ein Renin-Angiotensin-System-[RAS-]In­hi­bi­tor oder MRA) und 60 % der Patienten wurden mit allen drei behandelt. 3 % der Patienten wurden mit ei­nem Na­tri­um-Glu­co­se-Cotransporter‑2-(SGLT2-)In­hi­bi­tor behandelt.

Vericiguat zeigte sich hinsichtlich der Risikoreduktion für einen kardiovaskulären Tod oder eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz ge­genüber Placebo überlegen auf Grundlage ei­ner Zeit-bis-zum-Er­eignis-Analyse. Im Verlauf der Studie betrug die jährliche absolute Risikoreduktion (ARR) unter Vericiguat 4,2 % im Vergleich zu Placebo. Daher müssten 24 Patienten durchschnittlich 1 Jahr behandelt werden, um 1 primäres Endpunktereignis zu verhindern. Der Be­handlungseffekt zeigte eine Verringerung des Risikos für einen kardiovaskulären Tod, für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, für die Gesamtmortalität oder eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und für die Gesamtzahl der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2: Be­handlungseffekt für den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte

¹ Gesamtanzahl Patienten mit ei­nem Er­eignis pro 100 Risikopatientenjahren.
² Hazard Ratio (Vericiguat ge­genüber Placebo) und Konfidenzintervall nach proportionalem Hazard-Modell nach Cox.
³ Nach Log-Rank-Test. p-Wert bezieht sich nur auf HR, nicht auf jährliche ARR.
⁴ Jährliche absolute Risikoreduktion, berechnet als Differenz (Placebo-Vericiguat) pro Jahr in %.
⁵ Bei Patienten mit mehreren Er­eignissen wird nur das erste Er­eignis gezählt, das zum kombinierten Endpunkt beiträgt.
⁶ Hazard Ratio (Vericiguat ge­genüber Placebo) und Konfidenzintervall nach Andersen-Gill-Modell.
N = Anzahl Patienten der Intent-to-Treat-(ITT-)Population; n = Anzahl Patienten mit ei­nem Er­eignis.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für den primären kombinierten Endpunkt: Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz

Anzahl der Risikopatienten

Ein breites Spektrum an demografischen Merkmalen, Einflussgrößen der Krankheit zu Studienbeginn und Begleitmedikationen zu Studienbeginn wurden auf ihren Einfluss auf den Be­handlungserfolg untersucht. Die Ergebnisse bezüglich des primären kombinierten Endpunkts waren im Allgemeinen über die Subgruppen hinweg konsistent. Ergebnisse von ausgewählten vorab spe­zi­fi­zier­ten Subgruppenanalysen werden in Abbildung 2 gezeigt.

Abbildung 2: Primärer kombinierter Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz) – ausgewählte Subgruppen der vorab spe­zi­fi­zier­ten Analysen

Patienten mit sehr hohen NT-proBNP-Spiegeln sind möglicherweise nicht vollständig stabilisiert und benötigen eventuell eine wei­te­re Optimierung des Volumenstatus und der Diuretikatherapie (siehe Abschnitte 4.1 und 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Verquvo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung der Links­herz­in­suffizienz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Übersicht

Vericiguat weist eine zeitunabhängige Pharmakokinetik mit nied­ri­ger bis mittlerer Variabilität auf, wenn es mit ei­ner Mahlzeit gegeben wird. Die Pharmakokinetik ist bei gesunden Freiwilligen dosisproportional, und et­was weni­ger als dosisproportional bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Vericiguat reichert sich im Plasma um bis zu 155‑171 % an und erreicht den pharmakokinetischen Steady State nach ungefähr 6 Tagen. Die mittleren populationspharmakokinetischen Parameter von Vericiguat im Steady State bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Steady-State-Exposition ist schätzungsweise et­wa 20 % höher bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Freiwilligen.

Tabelle 3: Auf populationspharmakokinetischem Modell basierender geometrischer Mittelwert (VK%) im Steady State der pharmakokinetischen (PK) Parameter von 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Vericiguat im Plasma von Patienten mit Herzinsuffizienz (N = 2.321)

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Vericiguat ist hoch (93 %), wenn es mit ei­ner Mahlzeit eingenommen wird. Bioverfügbarkeit (AUC) und maximale Plasmaspiegel (C_max) von Vericiguat, das oral als zerstoßene Ta­blet­te in Was­ser verabreicht wird, sind vergleichbar mit denen bei Einnahme ei­ner ganzen Ta­blet­te (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkung ei­ner Mahlzeit
Die Ver­ab­rei­chung von Vericiguat mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit erhöht die T_max von et­wa 1 Stunde (nüchtern) auf et­wa 4 Stunden (nach dem Essen), verringert die PK-Variabilität und erhöht die Exposition ge­genüber Vericiguat um 19 % (AUC) bzw. 9 % (C_max) bei der 5‑mg-Ta­blet­te und um 44 % (AUC) bzw. 41 % (C_max) bei der 10‑mg-Ta­blet­te im Vergleich zum nüchternen Zustand. Vergleichbare Ergebnisse wurden erzielt, wenn Vericiguat mit ei­ner fettarmen, kohlenhydratreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Verquvo sollte daher zu ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Vericiguat im Steady State liegt bei gesunden Probanden bei ungefähr 44 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Vericiguat beträgt et­wa 98 %, mit Se­rum­al­bu­min als Hauptbindungskomponente. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Vericiguat wird durch Nieren- oder Le­berfunktionsstörungen nicht verändert.

Biotransformation

Glucuronidierung ist der wichtigste Biotransformationsweg von Vericiguat, bei dem ein N-Glucuronid gebildet wird, welches pharmakologisch inaktiv ist und die überwiegende Arzneimit­telkomponente im Plasma darstellt. Das N-Glucuronid macht 72% der gesamten Arzneimit­tel-abhängigen AUC aus, während das unveränderte Vericiguat 28% zur gesamten Arzneimit­tel-abhängigen AUC beiträgt. Die N-Glucuronidierung wird vorwiegend durch UGT1A9 sowie durch UGT1A1 katalysiert. Die CYP-vermit­telte Metabolisierung ist ein untergeordneter Clearance-Weg (< 5 %).

Der mögliche Einfluss von UGT-abhängigen genetischen Polymorphismen wurde in Anbetracht der geringen bis mittleren inter-individuellen Variabilität von Vericiguat nicht untersucht (siehe Tabelle 3). Eine Auftitrierung von Vericiguat mindert die klinischen Auswirkungen möglicher Expositionsveränderungen (siehe Abschnitt 4.2).

Elimination

Vericiguat ist ein Arzneimit­tel mit geringer Clearance (1,6 l/h bei gesunden Probanden). Die Halbwertszeit beträgt et­wa 20 Stunden bei gesunden Probanden und 30 Stunden bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Nach oraler Gabe von [¹⁴C]-markiertem Vericiguat an gesunde Probanden wurden ungefähr 53% der Dosis mit dem Urin (hauptsächlich als N-Glucuronid) und 45% der Dosis mit dem Stuhl (hauptsächlich als Vericiguat, wahrscheinlich aufgrund der Ausscheidung des N-Glucuronid in die Galle gefolgt von Hy­drolyse zu Vericiguat durch die in­tes­ti­nale Mikroflora) ausgeschieden.

Besondere Personengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse erforderte, war die mittlere Exposition (AUC) ge­genüber Vericiguat im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 5 %, 13 % bzw. 20 % erhöht. Diese Unterschiede in der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet. Die Pharmakokinetik von Vericiguat wurde nicht bei Patienten mit ei­ner eGFR < 15 ml/min/1,73 m² zu Be­handlungsbeginn oder dialysepflichtigen Patienten untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In ei­ner speziellen klinisch-pharmakologischen Studie wiesen ansonsten gesunde Teilnehmer mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren und schweren Nierenfunktionsstörung nach Gabe ei­ner Einzeldosis eine um je­weils 8 %, 73 % bzw. 143 % höhere mittlere Exposition ge­genüber Vericiguat auf (unge­bun­dene AUC auf das Körpergewicht nor­ma­li­siert) im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe.

Die scheinbare Diskrepanz zwischen der speziellen klinisch-pharmakologischen Studie und der Analyse von Patienten mit Herzinsuffizienz hinsichtlich der Auswirkung ei­ner Nierenfunktionsstörung auf die Vericiguat-Exposition könnte auf Unterschiede im Studiendesign und in der Fallzahl zurückzuführen sein.

Le­berfunktionsstörung
Es wurde kein relevanter Anstieg der Exposition (unge­bun­dene AUC) bei Probanden mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A) be­ob­ach­tet, deren mittlere Exposition ge­genüber Vericiguat 21 % höher war als bei gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion. Bei Probanden mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die mittlere Exposition ge­genüber Vericiguat ungefähr 47 % höher als bei gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion. Die Pharmakokinetik von Vericiguat wurde nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und NT-proBNP zu Studienbeginn
Auf Grundlage ei­ner integrierten populationspharmakokinetischen Analyse von Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Alter (23‑98 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und NT-proBNP zu Studienbeginn keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Vericiguat (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Bisher wurden keine Studien mit Vericiguat bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

In‑vitro-Untersuchungen von Arzneimit­telwechselwirkungen

Vericiguat ist ein Substrat von UGT1A9 sowie UGT1A1 (siehe Abschnitt 4.5). In‑vitro-Studien zeigen, dass Vericiguat und sein N-Glucuronid in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen weder In­hi­bi­toren wichtiger CYP-Isoformen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) oder UGT-Isoformen (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 und 2B7) noch Induktoren von CYP1A2, 2B6 und 3A4 sind.

Vericiguat ist ein Substrat der P-Glykoprotein- (P-gp-) und Breast-Cancer-Resistance-Pro­te­in- (BCRP-)Transporter, aber kein Substrat des Organo-Katio­nen-Transporters (OCT1) oder der Organo-Anionen-Transporter-Poly­pep­tide (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat und sein N-Glucuronid sind in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine In­hi­bi­toren von Arzneimit­teltransportern, einschließlich P‑gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K.

Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die Gabe von Vericiguat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln hat, die Substrate dieser En­zy­me oder Transporter sind.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur männlichen und weib­li­chen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe war das toxikologische Profil durch Wirkungen, die auf eine überhöhte Pharmakodynamik zurückzuführen waren, charakterisiert. Sekundär zu ei­ner Relaxation der glatten Muskulatur wurden bei allen untersuchten Spezies hämodynamische und gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkungen be­ob­ach­tet.
Bei jugendlichen, schnellwachsenden Ratten wurden reversible Auswirkungen auf die Knochen be­ob­ach­tet, die eine Hypertrophie der Wachstumsfuge sowie Hyperostose und Umstrukturierung der metaphysären und diaphysären Knochenbereiche umfassten. Diese Effekte wurden nach chronischer Anwendung von Vericiguat bei erwachsenen Ratten und nahezu ausgewachsenen Hunden nicht be­ob­ach­tet.

Eine Studie an trächtigen Ratten zeigte, dass Vericiguat über die Plazenta in den Fetus übergeht. Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten, denen Vericiguat oral während der Organogenese verabreicht wurde, zeigten keine Entwicklungstoxizität bis zu mindestens dem 21‑Fachen der Humanexposition (basierend auf unge­bun­dener AUC) unter der maximal empfohlenen hu­manen Dosis (MEHD) von 10 mg. Bei Ka­nin­chen wurden späte Aborte und Resorptionen bei Dosierungen be­ob­ach­tet, die für das Muttertier toxisch waren und mindestens dem 6‑Fachen der Humanexposition unter der MEHD ent­sprachen. In ei­ner prä-/postnatalen Toxizitätsstudie an Ratten wurde unter Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren und mindestens et­wa dem 21-Fachen der Humanexposition unter der MEHD ent­sprachen, eine verringerte Zunahme des Körpergewichts bei Jungtieren be­ob­ach­tet, die zu ei­ner leichten Verzögerung der Schneidezahneruption und ei­ner leicht verzögerten Öffnung der Vagina führte. Eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten und ein verringertes Überleben der Jungtiere sowie eine verzögerte Separation der Vorhaut von der Ei­chel wurden beim 49‑Fachen der Humanexposition unter der MEHD be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se 2910
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se 2910
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172) (nur Verquvo 5 mg)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172) (nur Verquvo 10 mg)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackungen aus PVC/PVDC/Alu­mi­ni­umfolie in Umkartons mit 14, 28 oder 98 Film­ta­blet­ten oder perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen in Umkartons mit 10 × 1 oder 100 × 1 Film­ta­blet­ten.
Blisterpackungen aus PP/Alu­mi­ni­umfolie in Umkartons mit 14, 28 oder 98 Film­ta­blet­ten oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 × 1 oder 100 × 1 Film­ta­blet­ten.
HDPE-Flaschen mit ei­nem PP-Schraubdeckel mit 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.