Siofor^® XR 1000 mg Retardtabletten

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine aus­reichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde. Siofor XR kann in Form ei­ner Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. In­su­lin an­ge­wendet werden.

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Mo­notherapie bei Diabetes mellitus Typ 2 und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika:

• Die Initialtherapie sollte mit ei­ner Ta­blet­te Siofor XR 500 mg einmal täglich zum Abendessen begonnen werden. Nach 10 bis 15 Tagen wird eine Dosis­an­pas­sung in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels empfohlen. Eine langsame Steigerung der Dosis kann die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit verbessern.

• Siofor XR 1000 mg sollte einmal täglich zum Abendessen mit ei­ner maximal empfohlenen Tagesdosis von 2 Ta­blet­ten eingenommen werden.

• Siofor XR 1000 mg ist als Erhaltungstherapie für Patienten vorgesehen, die derzeit mit 1.000 mg oder 2.000 mg Met­for­min behandelt werden. Bei ei­nem Wechsel sollte die Tagesdosis von Siofor XR der derzeitigen Met­for­min-Tagesdosis ent­sprechen.

• Bei Patienten, die mit Met­for­min in ei­ner Dosis von über 2.000 mg täglich behandelt werden, wird ein Wechsel zu Siofor XR nicht empfohlen.

• Wenn die Blutzuckerkontrolle mit einmal täglich 2.000 mg Siofor XR als maximale Tagesdosis nicht erreicht wird, sollte eine zweimal tägliche Gabe in Betracht gezogen werden, wobei beide Dosen mit der Nahrung, zum Frühstück und zum Abendessen, eingenommen werden. Wenn die Blutzuckerkontrolle immer noch nicht erreicht ist, können die Patienten auf Standard-Met­for­min-Ta­blet­ten mit ei­ner maximalen Dosis von 3.000 mg täglich umgestellt werden.

• Wenn der Patient von ei­nem anderen oralen Antidiabetikum auf Siofor XR umgestellt wird, sollte die Dosis zunächst mit Siofor XR 500 mg eingestellt werden, bevor wie oben erwähnt ein Wechsel auf Siofor XR 1000 mg erfolgt.

Kombination mit In­su­lin

Met­for­min­hy­dro­chlo­rid und In­su­lin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen.

Im Allgemeinen beträgt die Initialdosis einmal täglich eine Ta­blet­te Siofor XR 500 mg, während sich die In­su­lindosis nach den ge­mes­senen Blutzuckerwerten richtet.

Nach Ti­tration der Dosis kann ein Wechsel auf Siofor XR 1000 mg in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die bereits mit ei­ner Kombination aus Met­for­min und In­su­lin behandelt wurden, sollte die Dosis von Siofor XR 1000 mg der Tagesdosis von schnell freisetzenden Met­for­min-Ta­blet­ten ent­sprechen, bis maximal 2.000 mg zum Abendessen, während sich die In­su­lindosis nach den ge­mes­senen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Patienten

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Met­for­min nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Vor Beginn der Be­handlung mit metforminhaltigen Arzneimit­teln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermit­telt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­ner wei­te­ren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3 − 6 Monate, kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Mangels verfügbarer Daten darf Siofor XR bei Kindern nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung

Die Ta­blet­ten sollen im Ganzen mit aus­reichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerklei­nert werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Met­for­min oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• jede Art von aku­ter metabolischer Azidose (z. B. Lak­tat­azi­do­se, diabetische Ke­to­azi­do­se)

• diabetisches Präkoma

• schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).

• aku­te Zustände, die zu ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kön­nen, z. B.:

  • De­hy­dra­ta­tion,

  • schwere Infektionen,

  • Schock

• Er­krankungen (besonders aku­te Er­krankungen oder sich verschlechternde chronische Er­krankungen), die zu ei­ner Gewebshypoxie führen kön­nen, wie:

  • dekompensierte Herzinsuffizienz,

  • respiratorische Insuffizienz,

  • fri­scher Myo­kard­infarkt,

  • Schock

• Le­berinsuffizienz, aku­te Al­ko­hol­in­toxi­ka­tion, Al­ko­holismus

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Er­krankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Lak­tat­azi­do­se und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syn­drom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Met­for­min nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner Exazerbation der Lak­tat­azi­do­se und neurologischer Kom­plikationen be­steht, was zu ei­ner Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Met­for­min Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syn­drom oder MIDD hindeuten, ist die Be­handlung mit Met­for­min unverzüglich abzusetzen und eine sofortige dia­gnos­tische Untersuchung einzuleiten.

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen ermit­telt werden (siehe Abschnitt 4.2). Met­for­min darf bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min nicht an­ge­wendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Bei Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz kann Met­for­min unter regelmäßiger Kontrolle von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden.

Bei Patienten mit aku­ter und instabiler Herzinsuffizienz ist Met­for­min kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel kann zu ei­ner kon­trast­mit­tel­induzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Met­for­min-Kumulation zur Folge haben und das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen. Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Chirurgische Eingriffe

Met­for­min muss zur Zeit ei­ner Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Koh­len­hy­dratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienre­du­zierte Diät weiterführen.

Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Met­for­min kann den Vi­ta­min-B₁₂-Serumspiegel senken. Das Risiko ei­nes nied­rigen Vi­ta­min-B₁₂-Spiegels steigt mit zunehmender Met­for­min-Dosis, Be­hand­lungs­dauer und/oder bei Patienten mit Risikofak­toren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neu­ropathie) sollten die Vi­ta­min-B₁₂-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vi­ta­min-B₁₂-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofak­toren für einen Vi­ta­min-B₁₂-Mangel erforderlich sein. Die Met­for­min-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vi­ta­min-B₁₂-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Met­for­min allein führt niemals zu Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombination mit In­su­lin oder anderen oralen Antidiabetika (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffen oder Gliniden) Vorsicht angebracht.

Ta­blet­tenhüllen können im Stuhl vorhanden sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass dies normal ist.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Al­ko­hol

Al­ko­holvergiftung ist mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Le­berfunktionsstörung.

Jodhaltige Kontrastmit­tel

Die Be­handlung mit Met­for­min muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimit­tel kön­nen die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hem­mer, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Be­handlung mit solchen Arzneimit­teln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Met­for­min ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Arzneimit­tel mit intrinsischer hyperglykämischer Ak­ti­vi­tät (wie Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung) und Sympathomimetika)

Häufige Bestimmungen des Blutzuckerspiegels vor allem zu Beginn der Therapie kön­nen notwendig sein. Passen Sie die Dosierung von Met­for­min, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimit­tel sowie nach dem Absetzen desselben an.

Organische Katio­nen­trans­por­ter (OCT)

Met­for­min ist ein Substrat beider Transporter OCT1 und OCT2.

Gemeinsame Gabe von Met­for­min mit

• OCT1-In­hi­bi­toren (wie Ve­ra­pa­mil) kön­nen die Wirk­samkeit von Met­for­min verringern.

• OCT1-Induktoren (wie Rifampicin) kön­nen die gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption und die Wirkung von Met­for­min verstärken.

• OCT2-In­hi­bi­toren (wie Ci­me­ti­din, Do­lu­te­gra­vir, Ranolazin, Tri­me­tho­prim, Van­de­ta­nib, Isavuconazol) kön­nen die renale Ausscheidung von Met­for­min verringern und somit die Plasmakon­zentration von Met­for­min erhöhen.

• In­hi­bi­toren, die sowohl OCT1 als auch OCT2 inhibieren (wie Cri­zo­ti­nib, Ola­pa­rib), kön­nen die Wirk­samkeit und renale Ausscheidung von Met­for­min verändern.

Vorsicht ist deshalb angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung der oben erwähnten Arzneimit­tel mit Met­for­min, da sich die Plasmakon­zentration von Met­for­min erhöhen könnte, dies gilt im Besonderen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Sofern erforderlich, sollte eine Dosis­an­pas­sung von Met­for­min in Betracht gezogen werden, da OCT-In­hi­bi­toren/Induktoren die Wirkung von Met­for­min verändern kön­nen.

Schwangerschaft

Unkontrollierte Hyper­gly­kä­mie in der perikonzeptionellen Phase und während der Schwangerschaft ist mit ei­nem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen, Schwangerschaftsverlust, schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, Prä­ek­lamp­sie und perinatale Mortalität verbunden. Es ist wichtig den Blutzuckerspiegel während der gesamten Schwangerschaft so nahe wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko unerwünschter Hyper­gly­kä­mie-bedingter Folgen für die Mutter und ihr Kind zu verringern.

Met­for­min passiert die Plazenta in Kon­zen­tra­tio­nen, die so hoch sein kön­nen wie die mütterlichen Kon­zen­tra­tio­nen.

Umfangreiche Daten von schwangeren Frauen (mehr als 1000 Geburten) aus ei­ner registerbasierten Kohortenstudie und veröffentlichte Daten (Metaanalysen, klinische Studien und Register) deuten auf kein erhöhtes Risiko kongenitaler Missbildungen oder feto-/neonataler Toxizität nach Exposition ge­genüber Met­for­min in der perikonzeptionellen Phase und/oder während der Schwangerschaft hin.

Es gibt begrenzte und nicht eindeutige Evidenz für die Wirkung von Met­for­min auf den langfristigen Gewichtsverlauf von Kindern, die in utero exponiert waren. Met­for­min scheint die mo­to­ri­sche und soziale Entwicklung bis zu ei­nem Alter von 4 Jahren bei Kindern, die eine Exposition während der Schwangerschaft hatten, nicht zu beeinflussen, wenngleich die Daten zu Langzeitergebnissen begrenzt sind.

Wenn es klinisch notwendig ist, kann die Verwendung von Met­for­min während der Schwangerschaft und in der perikonzeptionellen Phase zusätzlich oder als Alterna­ti­ve zu In­su­lin in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Met­for­min geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen be­ob­ach­tet. Da jedoch nur limitierte Daten verfügbar sind, wird das Stillen unter ei­ner Therapie mit Met­for­min nicht empfohlen. Die Entscheidung ab­zu­stil­len, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens und des po­ten­ziellen Risikos für Nebenwirkungen für das Kind getroffen werden.

Fertilität

Die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten wurde durch Met­for­min nicht beeinträchtigt, wenn Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden; dies ent­spricht ungefähr dem Dreifachen der maximal beim Men­schen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Verglei­chen der Körperoberfläche.

Eine Mo­notherapie mit Met­for­min führt nicht zu Hypo­gly­kä­mie und hat daher keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Met­for­min und anderen Antidiabetika (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe, In­su­lin oder Glinide) das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht.

In Postmarketing-Daten und in kontrollierten klinischen Studien war die Meldung von Nebenwirkungen bei mit re­tardiertem Met­for­min behandelten Patienten in Art und Schweregrad ähnlich wie bei den Patienten, die mit schnell freisetzendem Met­for­min behandelt wurden.

Zu Be­handlungsbeginn sind die häufigsten Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitverlust, die in den meisten Fällen spontan wieder verschwinden.

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Siofor XR auftreten.

Die Häufigkeiten sind fol­gen­dermaßen definiert:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

• Abnahme/Mangel an Vi­ta­min B₁₂ (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten:

• Lak­tat­azi­do­se (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen des Nervensystems

Häufig:

• Geschmacksveränderung

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Sehr häufig:

• Gastroin­tes­ti­nale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust. Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Eine langsame Steigerung der Dosis kann die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.

Le­ber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:

• Einzelfallberichte von Abnormalitäten der Le­berfunktionstests oder He­pa­ti­tis, die nach Absetzen von Met­for­min reversibel sind.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

• Hautreaktionen wie Ery­them, Pruritus und Urtikaria

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Dosierungen von bis zu 85 g Met­for­min wurde keine Hypo­gly­kä­mie be­ob­ach­tet, auch wenn es unter diesen Umständen zu ei­ner Lak­tat­azi­do­se kam. Bei starker Überdosierung von Met­for­min oder vorhandener Begleitrisiken kann es zu ei­ner Lak­tat­azi­do­se kommen. Dabei handelt es sich um einen me­di­zi­ni­schen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Met­for­min aus dem Körper ist die Hämodialyse.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, exkl. In­su­line; Biguanide,
ATC-Code: A10BA02

Met­for­min ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die In­su­linsekretion und führt daher nicht zu Hypo­gly­kä­mie.

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Met­for­min beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

• Senkung der Glu­ko­seproduktion in der Le­ber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Gly­ko­genolyse.

• Erhöhung der In­su­lin­emp­find­lich­keit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glu­ko­seaufnahme und -verwertung.

• Verzögerung der in­tes­ti­nalen Glu­ko­seresorption.

Met­for­min stimuliert die in­tra­zelluläre Gly­ko­gensynthese durch seine Wirkung auf die Gly­ko­gensynthase.

Met­for­min erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständigen Transportproteinen für Glu­ko­se (GLUT).

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien ist der haupt­säch­liche nicht-glykämische Effekt von Met­for­min entweder ein stabiles Körpergewicht oder eine mäßige Gewichtsabnahme.

Beim Men­schen besitzt schnell freisetzendes Met­for­min, unabhängig von sei­ner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mit­telfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Schnell freisetzendes Met­for­min führt zu ei­ner Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Tri­gly­ze­ride. Eine ähnliche Wirkung wurde mit der re­tardierten Formulierung nicht nachgewiesen, möglicherweise aufgrund der abendlichen Ver­ab­rei­chung. Es kann ein Anstieg der Tri­gly­ze­ride auftreten.

Klinische Wirk­samkeit

In ei­ner prospektiven ran­do­mi­sier­ten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen ei­ner intensiven Blutzuckerkontrolle bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern nachgewiesen, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen mit schnell freisetzendem Met­for­min als First-Line-Therapie behandelt wurden. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Met­for­min behandelt wurden, zeigte eine:

• signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Kom­plikationen in der mit Met­for­min behandelten Grup­pe (29,8 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre) ge­genüber Diät allein (43,3 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0023), sowie ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen (40,1 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0034);

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Met­for­min 7,5 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 12,7 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,017);

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Met­for­min 13,5 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 20,6 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011), und ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen 18,9 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,021);

• signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myo­kard­infarkt: Met­for­min 11 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Er­eignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01).

Bei Verwendung von Met­for­min als Begleitmedikation in Verbindung mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Met­for­min und In­su­lin eingesetzt, aber der klinische Nutzen dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Resorption

Nach der oralen Einmalgabe ei­ner Ta­blet­te Met­for­min 1000 mg (re­tardiert) im nicht-nüchternen Zustand wird eine mittlere Spitzenplasmakon­zentration von 1.214 ng/ml bei ei­ner medianen Zeit von 5 Stunden (Bereich: 4 bis 10 Stunden) erreicht.

Met­for­min 1000 mg (re­tardiert) erwies sich als bioäquivalent zu Met­for­min 500 mg (re­tardiert) bei ei­ner 1000-mg-Dosis hinsichtlich C_max und AUC bei gesunden Probanden im nicht-nüchternen und nüchternen Zustand.

Im Steady-State, ähnlich der schnell freisetzenden Formulierung, sind C_max und AUC nicht proportional zur verabreichten Dosis erhöht. Die Plasma-Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurven (AUC) nach der oralen Einmalgabe von 2.000 mg Met­for­min in Form von Re­tard­ta­blet­ten bzw. nach zweimal täglicher Gabe von 1.000 mg Met­for­min in Form von schnell freisetzenden Ta­blet­ten sind ähnlich.

Die intraindividuelle Variabilität der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) und AUC von re­tardiertem Met­for­min ist mit der vergleichbar, die mit schnell freisetzenden Met­for­min-Ta­blet­ten be­ob­ach­tet wird.

Bei Ver­ab­rei­chung der 1000-mg-Re­tard­ta­blet­te im nicht-nüchternen Zustand ist die AUC um 77 % erhöht (C_max ist um 26 % erhöht und t_max ist leicht verlängert um et­wa 1 Stunde).

Die mittlere Met­for­min-Resorption aus der Retardformulierung wird durch die Zusammensetzung der Mahlzeit fast nicht verändert.

Es wird keine Kumulation nach wiederholter Gabe von bis zu 2.000 mg Met­for­min Re­tard­ta­blet­ten be­ob­ach­tet.

Verteilung

Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ist zu vernachlässigen. Met­for­min geht in die Ery­thro­zy­ten über. Die maximale Kon­zen­tra­tion im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Ery­thro­zy­ten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Met­for­min wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Men­schen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Met­for­min beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­for­min durch glomeruläre Filtration und tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden wird. Nach ei­ner oralen Dosis beträgt die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Krea­ti­nin­clearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Met­for­minkon­zentration im Plasma steigt.

Charakteristika verschiedener Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die vorliegenden Daten bei Personen mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz sind spärlich und es konnte keine zuverlässige Abschätzung der systemischen Met­for­min-Exposition in dieser Untergruppe im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion gemacht werden. Aus diesem Grunde sollte die Dosis­an­pas­sung unter Berücksichtigung der klinischen Wirk­samkeit/Verträglichkeit erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Car­mel­lose-Na­tri­um (Ph. Eur.)
Hypro­mel­lo­se

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Re­tard­ta­blet­ten sind in Blisterpackungen aus Alu­mi­ni­umfolie und PVC zu je 15, 30, 60, 90 oder 120 Re­tard­ta­blet­ten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.