Cibinqo® 50 mg/100 mg/200 mg Filmtabletten

Cibinqo wird an­ge­wendet zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von atopischer Dermatitis verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 mg oder 200 mg einmal täglich, basierend auf den patientenindividuellen Merkmalen:

• •

  Eine Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich wird bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE), schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) und maligne Er­krankungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Spricht der Patient nicht aus­reichend auf 100 mg einmal täglich an, kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden.

• •

  Eine Dosis von 200 mg einmal täglich kann bei Patienten angezeigt sein, die kein erhöhtes Risiko für VTE, MACE und maligne Er­krankungen bei hoher Krankheitslast haben, oder bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 100 mg einmal täglich. Sobald die Er­krankung unter Kontrolle ist, sollte die Dosis auf 100 mg einmal täglich re­du­ziert werden. Bleibt die Er­krankung nach Dosisreduktion nicht unter Kontrolle, kann eine erneute Be­handlung mit 200 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit ei­nem Körpergewicht von 25 kg bis < 59 kg beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg einmal täglich. Spricht der Patient nicht aus­reichend auf eine Dosierung von 100 mg einmal täglich an, kann die Dosis auf 200 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Jugendlichen, die mindestens 59 kg wiegen, kann eine Anfangsdosis von 100 mg oder 200 mg einmal täglich angezeigt sein.

Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis für die Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, bei denen nach 24 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist eine Beendigung der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Cibinqo kann alleine oder mit anderen Arzneimit­teln zur topischen Anwendung bei atopischer Dermatitis an­ge­wendet werden.

Überwachung der Laborwerte

Be­handlungsbeginn
Bei Patienten mit ei­ner Thrombozytenzahl von < 150 × 10³/mm³, ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl von < 0,5 × 10³/mm³, ei­ner absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 10³/mm³ oder ei­nem Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlungsunterbrechung
Wenn es bei ei­nem Patienten zu ei­ner schwerwiegenden Infektion, Sepsis oder opportunistischen Infektion kommt, sollte eine Be­handlungsunterbrechung in Betracht gezogen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Be­handlungsunterbrechung kann aufgrund von La­bor­wert­ver­änderungen erforderlich werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Auslassen ei­ner Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weni­ger als 12 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen Dosis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen werden. Anschließend sollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.

Wechselwirkungen
Bei Patienten, die eine duale Therapie mit starken CYP2C19-In­hi­bi­toren und mäßigen CYP2C9-In­hi­bi­toren oder starke CYP2C19-In­hi­bi­toren als Mo­notherapie erhalten (z. B. Fluvoxamin, Flu­cona­zol, Fluo­xe­tin und Ti­clo­pi­din), sollte die empfohlene Dosis um die Hälfte auf 100 mg bzw. 50 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken Induktoren der En­zy­me CYP2C19/CYP2C9 (z. B. Rifampicin, Apalutamid, Efa­vi­renz, Enzalutamid, Phe­ny­toin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die säurereduzierende Mittel (z. B. Ant­azida, Protonenpumpenhemmer und H2-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en) erhalten, ist eine Dosis von 200 mg Abrocitinib einmal täglich in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5)

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, d. h. ei­ner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 ml/min bis < 90 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 30 ml/min bis < 60 ml/min) sollte die empfohlene Dosis Abrocitinib um die Hälfte auf 100 mg bzw. 50 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 50 mg einmal täglich. Die Tageshöchstdosis beträgt 100 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Abrocitinib wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Nierenersatztherapie nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist Abrocitinib kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten
Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die empfohlene Dosis 100 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cibinqo bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Das Arzneimit­tel wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten ungefähr zur selben Tageszeit eingenommen.

Bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, kann die Einnahme der Ta­blet­ten mit ei­ner Mahlzeit die Übelkeit verringern.

Die Ta­blet­ten sollten unzerkaut mit Was­ser eingenommen werden. Sie sollten nicht geteilt, zerklei­nert oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• •

  aktive, schwerwiegende systemische Infektionen, einschließlich Tu­berkulose (TB, siehe Abschnitt 4.4)

• •

  schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (siehe Abschnitt 4.2)

• •

  Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Infektionen/schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen in klinischen Studien waren Herpes sim­plex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.8).

Da bei älteren und Diabetes-Patienten generell eine hö­he­re Inzidenz für Infektionen vorliegt, ist bei der Be­handlung von älteren Patienten und Patienten mit Diabetes Vorsicht geboten. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter sollte Abrocitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit ei­ner aktiven, schweren systemischen Infektion darf die Be­handlung nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Risiken und Nutzen der Be­handlung sollten vor der Be­handlung/ Beginn der Anwendung mit Abrocitinib abgewogen werden bei Patienten:

• •

  mit chronischer oder rezidivierender Infektion

• •

  die Tu­berkulose ausgesetzt waren

• •

  mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte

• •

  die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten oder diese bereist haben

• •

  mit Grund­erkrankungen, die sie für eine Infektion prä­dis­po­nieren kön­nen.

Die Patienten sollten während und nach der Be­handlung mit Abrocitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen ei­ner Infektion überwacht werden. Ein Patient, der während der Be­handlung eine neue Infektion entwickelt, sollte umgehend ei­ner umfassenden dia­gnos­tisch­en Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet werden. Der Patient sollte engmaschig überwacht und die Be­handlung vorübergehend unterbrochen werden, wenn der Patient nicht auf die Standardtherapie anspricht.

Tu­berkulose
In klinischen Studien mit Abrocitinib wurden Fälle von Tu­berkulose be­ob­ach­tet. Die Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung auf Tu­berkulose (TB) getestet werden. In Regionen mit stark endemischer TB sollten jährliche Vorsorgeuntersuchungen auf TB in Betracht gezogen werden. Abrocitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit neu diagnostizierter oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der Be­handlung eine vorbeugende Therapie der latenten TB begonnen werden.

Vi­rusreaktivierung
Vi­rusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Vi­ren (z. B. Herpes zoster, Herpes sim­plex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Rate der Herpes-zoster-Infektionen war höher bei Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden, die 65 Jahre oder älter waren, die Herpes zoster in der Krankengeschichte hatten, die eine bestätigte ALC von < 1 x 10³/mm³ vor dem Er­eignis hatten und bei Patienten, die schwere atopische Dermatitis zu Studienbeginn hatten. (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, sollte erwogen werden die Be­handlung vorübergehend zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn und während der Therapie sollte ein Screening auf eine Vi­rushepatitis ent­sprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver He­pa­ti­tis-B- oder He­pa­ti­tis-C-Infektion (Nachweis ei­ner He­pa­ti­tis-C-Infektion mit­tels PCR) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die für He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Anti­gen negativ und für He­pa­ti­tis-B-Kern-Antikörper und für He­pa­ti­tis-B-Oberflächen-Antikörper positiv waren, wurden auf He­pa­ti­tis-B-Vi­rus(HBV)-DNA getestet. Patienten mit HBV-DNA-Werten oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantification, LLQ) wurden ausgeschlossen. Bei Patienten ohne Nachweis von HBV-DNA oder Werten unterhalb der LLQ konnte die Be­handlung unter Überwachung der HBV-DNA eingeleitet werden. Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Be­handlung mit Abrocitinib vor. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen sollte während oder unmit­telbar vor der Be­handlung vermieden werden. Vor Beginn der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel wird empfohlen, bei allen Patienten alle Immunisierungen in Über­ein­stimmung mit den geltenden Impf­emp­feh­lun­gen auf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für pro­phy­laktische Herpes-zoster-Impfungen.

Venöse thromboembolische Er­eignisse (VTE)

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden tiefe Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv-kontrollierten Studie mit Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine dosis­ab­hängige hö­he­re Rate an VTE, einschließlich tiefer Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE), be­ob­ach­tet.

Bei ei­ner Dosierung von 200 mg Abrocitinib wurde im Vergleich zu 100 mg Abrocitinib eine erhöhte Rate von VTE be­ob­ach­tet.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofak­toren oder Risikofak­toren für maligne Er­krankungen (siehe auch Abschnitt 4.4 „Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE)“ und „Maligne Er­krankungen“) sollte Abrocitinib nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen bekannten VTE-Risikofak­toren als solche für kardiovaskuläre oder maligne Er­krankungen sollte Abrocitinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden. VTE-Risikofak­toren, die keine kardiovaskulären Risikofak­toren bzw. Risikofak­toren für maligne Er­krankungen sind, umfassen VTE in der Vorgeschichte, Patienten, die sich ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Anwendung kombinierter hormoneller Kon­tra­zep­ti­va oder Hormonersatztherapie, Vorliegen ei­ner erblichen Ge­rin­nungs­störung.

Patienten sollten während der Be­handlung mit Abrocitinib regelmäßig untersucht werden, um das VTE-Risiko neu zu bewerten.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen von VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patienten mit VTE-Verdacht ist Abrocitinib unabhängig von der Dosierung abzusetzen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE)

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (MACE) be­ob­ach­tet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie mit Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine hö­he­re Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignissen (MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt (MI) und nicht tödlicher Schlaganfall, be­ob­ach­tet.

Daher sollte Abrocitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei aktuellen oder ehemaligen Langzeitrauchern und bei Patienten mit athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung oder anderen kardiovaskulären Risikofak­toren in der Vorgeschichte nur dann an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Maligne Er­krankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs [non-melanoma skin cancer, NMSC])

Bei Patienten, die JAK-In­hi­bi­toren, einschließlich Abrocitinib, erhielten, wurden Lymphome und andere maligne Er­krankungen berichtet.

In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie mit Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA), die 50 Jahre und älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor aufwiesen, wurde bei Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine hö­he­re Inzidenz von malignen Er­krankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), be­ob­ach­tet.

Bei ei­ner Dosierung von 200 mg Abrocitinib wurde im Vergleich zu 100 mg Abrocitinib eine erhöhte Inzidenz von malignen Er­krankungen (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) be­ob­ach­tet.

Abrocitinib sollte nur dann bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei aktuellen oder ehemaligen Langzeitrauchern bzw. bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für maligne Er­krankungen (z. B. be­ste­hende Malignome oder maligne Er­krankungen in der Vorgeschichte) an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die Abrocitinib erhielten, wurden Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Hämatologische Anomalien

Eine bestätigte absolute Lym­pho­zy­tenzahl von < 0,5 × 10³/mm³ und Thrombozytenzahl von < 50 × 10³/mm³ wurden bei weni­ger als 0,5 % der Patienten in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­ner Thrombozytenzahl von < 150 × 10³/mm³, ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl von < 0,5 × 10³/mm³, ei­ner absoluten Neutrophilenzahl von < 1,2 × 10³/mm³ oder ei­nem Hämoglobinwert von < 10 g/dl sollte eine Therapie mit Abrocitinib nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Das große Blutbild sollte 4 Wochen nach Einleitung der Therapie und danach im Rahmen der Patientenroutineuntersuchung kontrolliert werden (siehe Tabelle 1).

Lipide

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Abrocitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Lipidparameter sollten et­wa 4 Wochen nach Beginn der Therapie und anschließend ent­sprechend dem Risiko des Patienten für kardiovaskuläre Er­krankungen überprüft werden (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht. Patienten mit abnormalen Lipidparametern sollten aufgrund der bekannten kardiovaskulären Risiken in Zusammenhang mit ei­ner Hyper­lipid­ämie weiter überwacht und ent­sprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden.

Ältere Patienten

Das bei älteren Patienten be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich, mit folgenden Ausnahmen: Ein hö­he­rer An­teil von Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren brach die klinischen Studien ab und hatte im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen. Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren entwickelten häufiger nied­rige Thrombozyten- und absolute Lym­pho­zy­tenzahlen. Die Inzidenzrate von Herpes zoster war bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten (siehe Abschnitt 4.8). Zu Patienten über ei­nem Alter von 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

Angesichts des erhöhten Risikos für MACE, maligne Er­krankungen, schwerwiegende Infektionen und Mortalität jeglicher Ursache, das in ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten Studie mit Tofacitinib (ei­nem anderen JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter be­ob­ach­tet wurde, sollte Abrocitinib bei diesen Patienten nur an­ge­wendet werden, wenn keine geeigneten Be­handlungsalterna­ti­ven zur Verfügung stehen.

Immundefizienz und Immunsuppressiva

Patienten mit Immundefizienzstörungen oder Verwandten ersten Gra­des mit erblicher Immundefizienz waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Zu solchen Patienten liegen keine Daten vor.

Die Kombination mit biologischen Immunmodulatoren, starken Immunsuppressiva wie z. B Ci­clo­spo­rin, oder anderen Januskinase (JAK)-In­hi­bi­toren wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung mit Abrocitinib wird nicht empfohlen, da das Risiko für eine additive Immunsuppression nicht ausgeschlossen werden kann.

Sonstige Be­stand­tei­le

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Abrocitinib durch andere Arzneimit­tel

Abrocitinib wird vorwiegend über die En­zy­me CYP2C19 und CYP2C9 und in geringerem Maße über die En­zy­me CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert. Die aktiven Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden und sind Substrate des or­ganischen Anionentransporters 3 (OAT3). Daher kön­nen sich Arzneimit­tel, die In­hi­bi­toren oder Induktoren dieser En­zy­me und Transporter sind, auf die Exposition ge­genüber Abrocitinib und/oder seinen aktiven Metaboliten auswirken. Entsprechende Dosis­an­pas­sun­gen werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9‑In­hi­bi­toren

Wenn 100 mg Abrocitinib zusammen mit Fluvoxamin (ei­nem starken CYP2C19- und mit­telstarken CYP3A-In­hi­bi­tor) oder Flu­cona­zol (ei­nem starken CYP2C19- und mit­telstarken CYP2C9- und CYP3A-In­hi­bi­tor) gegeben wurde, erhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition (siehe Abschnitt 5.2) um je­weils 91 % bzw. 155 % im Vergleich zu ei­ner alleinigen Gabe (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19/CYP2C9‑Induktoren

Eine Anwendung von 200 mg Abrocitinib nach mehreren Dosen Rifampicin, ei­nem starken Induktor von CYP-En­zy­men, führte zu ei­ner Verringerung der Abrocitinib-Wirkstoffexposition um et­wa 56 % (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit OAT3‑In­hi­bi­toren

Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von 200 mg Abrocitinib mit dem OAT3-In­hi­bi­tor Pro­be­ne­cid erhöhte sich die Abrocitinib-Wirkstoffexposition um et­wa 66 %. Dies ist nicht klinisch signifikant und eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von 200 mg Abrocitinib mit 40 mg Famotidin (ei­nem H2-Rezeptor-Antagonisten) verringerte sich die Abrocitinib-Wirk­stoff­konzentration um et­wa 35 %. Die Auswirkungen ei­ner Erhöhung des pH-Werts im Magen durch Ant­azida oder Protonenpumpenhemmer (Ome­pra­zol) auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurden nicht untersucht und könnten ähnlich sein wie bei Famotidin. Die hö­he­re Tagesdosis von 200 mg sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, die den pH-Wert des Magens erhöhen, da diese die Wirk­samkeit von Abrocitinib verringern kön­nen.

Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimit­tel durch Abrocitinib

In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va (z. B. Ethinyl­es­tra­diol/ Le­vo­nor­ges­trel) wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen von Abrocitinib be­ob­ach­tet.

In vitro ist Abrocitinib ein In­hi­bi­tor des P-Gly­ko­pro­teins (P-gp). Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (ein P-gp-Substrat) mit ei­ner Einzeldosis von 200 mg Abrocitinib erhöhten sich die AUC_inf und C_max von Da­bi­ga­tran um et­wa 53 % bzw. 40 % im Vergleich zur alleinigen Anwendung. Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Abrocitinib und Da­bi­ga­tran ist Vorsicht geboten. Die Auswirkungen von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik anderer P-gp-Substrate wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, da sich die Kon­zen­tra­tion von P-gp-Substraten mit engem therapeutischen Index, wie z. B. Di­go­xin, erhöhen könnte.

In vitro inhibiert Abrocitinib das CYP2C19-Enzym. Bei ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Abrocitinib 200 mg einmal täglich mit ei­ner Einzeldosis Ome­pra­zol 10 mg erhöhten sich die AUC_inf und die C_max von Ome­pra­zol um ca. 189 % bzw. 134 %. Dies ist ein Hinweis darauf, dass Abrocitinib ein mäßig starker In­hi­bi­tor des CYP2C19-Enzyms ist. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Abrocitinib mit Arzneimit­teln mit engem therapeutischen Index, die haupt­säch­lich durch das CYP2C19-Enzym metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin und Clo­pi­do­grel). Bei anderen Arzneimit­teln, die haupt­säch­lich durch das CYP2C19-Enzym metabolisiert werden, kann eine Dosis­an­pas­sung ent­sprechend der jeweiligen Produktinformation erforderlich sein (z. B. Cita­lo­pram, Clobazam, Es­ci­ta­lo­pram und Selumetinib).

Bei ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Abrocitinib 200 mg einmal täglich mit ei­ner Einzeldosis Koffein 100 mg erhöhte sich die AUC_inf von Koffein um 40 % ohne Auswirkungen auf die C_max. Dies weist darauf hin, dass Abrocitinib ein leichter In­hi­bi­tor des Enzyms CYP1A2 ist. Es kann keine allgemeine Dosis­an­pas­sung empfohlen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen angewiesen werden während der Be­handlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis Cibinqo eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen sollte zudem geraten werden für eine ent­sprechende Schwangerschaftsplanung und -verhütung zu sorgen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Abrocitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt. Bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen zeigten sich unter Abrocitinib em­bryofe­tale Letalität und Skelettveränderungen bei den Feten träch­ti­ger Ratten und Ka­nin­chen. Bei Ratten gab es zudem Auswirkungen auf die Geburt und peri-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abrocitinib in die Muttermilch übergeht und ob sich das Arzneimit­tel auf den gestillten Säugling oder die Milchpro­duktion auswirkt. Abrocitinib ging in die Muttermilch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden und Cibinqo ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten könnte die Einnahme von Cibinqo bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zu ei­ner vorübergehenden Verminderung der Fertilität führen. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der peroralen Ver­ab­rei­chung von Abrocitinib reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

Cibinqo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Übelkeit (15,1 %), Kopf­schmerzen (7,9 %), Akne (4,8 %), Herpes sim­plex (4,2 %), Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut erhöht (3,8 %), Erbrechen (3,5 %), Schwindelgefühl und (3,4 %) und Schmerzen Oberbauch (2,2 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Infektionen (0,3 %, siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 3 848 Patienten mit Abrocitinib behandelt. Davon wurden 3 050 Patienten (ent­sprechend 5 166 Patientenjahren Exposition) für die Sicherheitsanalyse berücksichtigt. Die integrierte Sicherheitsanalyse umfasste 1 997 Patienten, die eine konstante Dosis von 200 mg Abrocitinib erhielten, und 1 053 Patienten, die eine konstante Dosis von 100 mg Abrocitinib erhielten. Bei 2 013 Patienten betrug der Expositionszeitraum mindestens 48 Wochen. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden zur Bewertung der Sicherheit von Abrocitinib im Vergleich zu Placebo für bis zu 16 Wochen herangezogen.

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien zur atopischen Dermatitis be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach fol­gen­der Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In placebokontrollierten Studien die bis zu 16 Wochen dauerten, wurden bei 27,4 % der Patienten, die Placebo erhielten und bei je­weils 34,9 % bzw. 34,8 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, Infektionen berichtet. Die meisten Infektionen waren leicht oder mit­telschwer. Der Prozentsatz der Patienten, die in den Be­handlungsgruppen mit 200 mg bzw. 100 mg im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte Nebenwirkungen berichteten, betrug: Herpes sim­plex (4,2 % bzw. 2,8 % ge­genüber 1,4 %), Herpes zoster (1,2 % bzw. 0,6 % ge­genüber 0 %), Pneumonie (0,1 % bzw. 0,1 % ge­genüber 0 %). Herpes sim­plex trat häufiger bei Patienten mit Herpes sim­plex oder Ek­zema herpeticum in der Anamnese auf. Die meisten Herpes zoster Er­eignisse betrafen ein Dermatom und waren nicht schwerwiegend. Bei den meisten opportunistischen Infektionen handelte es sich um Fälle ei­nes Herpes zoster (0,70 pro 100 Patientenjahre in der Grup­pe mit 100 mg Abrocitinib und 0,96 pro 100 Patientenjahre in der Grup­pe mit 200 mg Abrocitinib), die in den meisten Fällen nicht schwerwiegende multidermatomale kutane Infektionen waren. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, war die Inzidenzrate von Herpes zoster bei den mit 200 mg Abrocitinib behandelten Patienten (4,36 pro 100 Patientenjahre) höher als bei den mit 100 mg Abrocitinib behandelten Patienten (2,61 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzraten von Herpes zoster waren zudem höher bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren (HR 1,76), Patienten mit Herpes zoster in der Krankengeschichte (HR 3,41), Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Studienbeginn (HR 1,17) und Patienten mit ei­ner bestätigten ALC von < 1,0 × 10³/mm³ vor dem Auftreten von Herpes zoster (HR 2,18) (siehe Abschnitt 4.4).

In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer betrug die Rate schwerwiegender Infektionen 1,81 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,32 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit 100 mg behandelt wurden, und 1,12 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen 2,20 pro 100 Patientenjahre bei den mit 100 mg behandelten Patienten und 2,48 pro 100 Patientenjahre bei den mit 200 mg behandelten Patienten. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen waren Herpes sim­plex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Abschnitt 4.4).

Venöse Thromboembolie
Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die LE-Rate 0,21 pro 100 Patientenjahre für die 200 mg und 0,05 pro 100 Patientenjahre für die100 mg. Die Rate der TVT betrug 0,06 pro 100 Patientenjahre in der 200‑mg-Grup­pe und 0,05 pro 100 Patientenjahre in der 100‑mg-Grup­pe (siehe Abschnitt 4.4).

Throm­bo­zyto­pe­nie
In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer ging die Be­handlung mit ei­ner dosis­ab­hängigen Abnahme der Thrombozytenzahl einher. Maximale Auswirkungen auf die Thrombozyten wurden innerhalb der ersten 4 Wochen be­ob­ach­tet. Anschließend nor­ma­li­sierten sich die Thrombozytenzahlen auch bei Fortsetzung der Therapie auf den Ausgangswert. Thrombozytenzahlen von < 50 × 10³/mm³ wurden bei 0,1 % der Patienten berichtet, die 200 mg erhielten, sowie bei 0 Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, lag die Rate bestätigter Thrombozytenzahlen von < 50 × 10³/mm³ 0,15 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-Grup­pe und 0 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Grup­pe, wobei die meisten Er­eignisse in Woche 4 auftraten. Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren hatten eine hö­he­re Rate von Thrombozytenzahlen < 75 × 10³/mm³ (siehe Abschnitt 4.4).

Lymphopenie
In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer trat bei 0,3 % der Patienten, die mit 200 mg behandelt wurden, und 0 % der Patienten, die 100 mg oder Placebo erhielten, eine absolute Lym­pho­zy­tenzahl von < 0,5 × 10³/mm³ auf. In beiden Fällen trat das Er­eignis in den ersten 4 Wochen der Exposition auf. Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibendem Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die Rate ei­ner bestätigten ACL von < 0,5 × 10³/mm³ 0,34 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-Grup­pe und 0,05 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Grup­pe. Die höchste Rate wurde bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Neu­tro­pe­nie
Unter allen Patienten, die in klinischen Studien, einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie, in ei­nem gleich bleibenden Dosierschema mit entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib behandelt wurden, betrug die Rate ei­ner bestätigten ANC von < 1 x10³/mm³ 0,03 pro 100 Patientenjahre in der 200-mg-Grup­pe und 0 pro 100 Patientenjahre in der 100-mg-Grup­pe.

Erhöhungen der Lipidwerte
In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde eine dosis­ab­hängige Erhöhung des LDL‑Cholesterins, des Gesamtcholesterins und des HDL‑Cholesterins im Vergleich zu Placebo be­ob­ach­tet. Die Erhöhung wurde in Woche 4 festgestellt und hielt bis zur finalen Visite der Be­handlungsphase an. Es gab keine bedeutsamen Ver­än­de­run­gen des LDL/HDL-Quotienten bei Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten. Er­eignisse im Zusammenhang mit Hyper­lipid­ämie traten bei 0,4 % der Patienten unter 100 mg Abrocitinib, 0,6 % der Patienten unter 200 mg Abrocitinib und 0 % der Placebo-Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK)
In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer kam es bei je­weils 1,8 % der Placebo‑Patienten, 1,8 % der Patienten, die 100 mg und 3,8 % der Patienten, die 200 mg Abrocitinib erhielten, zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (> 5 × ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Be­handlung.

Übelkeit
In placebokontrollierten Studien mit bis zu 16 Wochen Dauer wurde bei 1,8 % der Patienten, die Placebo erhielten, und je­weils 6,3 % bzw. 15,1 % der Patienten, die mit 100 mg bzw. 200 mg behandelt wurden, Übelkeit berichtet. Bei 0,4 % der Patienten, die mit Abrocitinib behandelt wurden, wurde die Be­handlung aufgrund von Übelkeit abgebrochen. Bei 63,5 % aller Patienten, die unter Übelkeit litten, trat die Nebenwirkung in der ersten Woche der Be­handlung auf. Die mediane Dauer der Übelkeit betrug 15 Tage. In den meisten Fällen war die Übelkeit leicht bis mit­telschwer.

Kinder und Jugendliche
Insgesamt wurden in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis 635 Kinder und Jugendliche (12 bis unter 18 Jahren) mit Abrocitinib behandelt, was ei­ner Exposition von 1 326,1 Patientenjahren ent­spricht. Das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: http://www.bfarm.de 
 
Österreich 
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen 
Traisengasse 5 
1200 WIEN 
ÖSTERREICH 
Fax: +43 (0) 50 555 36207 
Website: http://www.basg.gv.at/

Cibinqo wurde in klinischen Studien bis zu ei­ner peroralen Einzeldosis von 800 mg und 400 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen an­ge­wendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei nied­ri­geren Dosierungen und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem Arzneimit­tel.

Pharmakokinetische Daten zu ei­ner peroralen Einzeldosis bis einschließlich 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90 % der an­ge­wendeten Dosis voraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika, Mittel zur Be­handlung der atopischen Dermatitis, exkl. Cor­ti­co­ste­roide, ATC-Code: D11AH08

Wirkmechanismus

Abrocitinib ist ein In­hi­bi­tor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind in­tra­zelluläre En­zy­me, die Signale, die durch Zytokin- oder Wachstumsfak­tor-Rezeptor-Interaktionen an der Zellmembran entstehen, weiterleiten, um zelluläre Prozesse der Hämatopoese und Immunzellfunktion zu beeinflussen. JAKs phos­phorylieren und aktivieren Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die in­tra­zelluläre Ak­ti­vi­tät, einschließlich der Genexpression, modulieren. Durch die Hemmung von JAK1 werden diese Signalwege moduliert, indem die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs verhindert wird.

In biochemischen Assays zeigte sich für Abrocitinib eine Selektivität für JAK1 gegenüber den anderen drei JAK-Isoformen JAK2 (28‑fach), JAK3 (> 340‑fach) und Ty­ro­sinkinase 2 (TYK2, 43‑fach). Im zellulären Umfeld hemmt es bevorzugt die zytokininduzierte STAT-Phosphorylierung durch Signalpaare, an denen JAK1 beteiligt ist unter Umgehung der Signalübertragung durch JAK2/JAK2- oder JAK2/TYK2-Paare. Die Relevanz der selek­ti­ven enzymatischen Hemmung spezifischer JAK-En­zy­me für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Biomarker
Die Be­handlung mit Abrocitinib war mit ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der Serum-Biomarker für Entzündungen bei atopischer Dermatitis (Interleukin-31 [IL‑31], Interleukin-22 [IL-22], Eosinophilenzahl und TARC [thymus and activation regulated chemokine]), JAK1-Signalübertragung (Anzahl der na­tür­li­chen Killerzellen [NK] und IP-10 [interferon gamma-induced protein 10]) oder beides (hochsensitives C-reaktives Pro­te­in [hsCRP]) verbunden. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach dem Absetzen der Be­handlung reversibel.

Die mittlere absolute Lym­pho­zy­tenzahl erhöhte sich bis 2 Wochen nach dem Beginn der Be­handlung mit Abrocitinib und ging bis Monat 9 der Be­handlung wieder auf den Ausgangswert zurück. Bei den meisten Patienten blieb die absolute Lym­pho­zy­tenzahl innerhalb des Referenzbereichs. Die Be­handlung mit Abrocitinib war mit ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg der Anzahl an B-Zel­len und ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der Anzahl an NK-Zel­len assoziiert. Die klinische Bedeutung dieser Ver­än­de­run­gen der Anzahl an B-Zel­len und NK-Zel­len ist unbekannt.

Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Die Auswirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden untersucht, die in ei­ner placebo- und positiv-kontrollierten QT-Studie (thorough QT study, TQT) eine supratherapeutische Einzeldosis von 600 mg Abrocitinib erhielten. Es wurde eine kon­zentrationsabhängige QTc-verlängernde Wirkung von Abrocitinib be­ob­ach­tet. Der Mittelwert (90%-Konfidenzintervall) für die Verlängerung des QTc-Intervalls betrug 6,0 (4,52, 7,49) msec, was auf das Fehlen ei­ner klinisch relevanten Wirkung von Abrocitinib auf das QTc-Intervall bei der untersuchten Dosis hinweist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Mo­notherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen, topisch applizierten Hintergrundtherapien über einen Zeitraum von 12 bis 16 Wochen wurden bei 1 616 Patienten in 3 zulassungsrelevanten, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien (MONO-1, MONO‑2 und COMPARE) untersucht. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Abrocitinib als Mo­notherapie über 52 Wochen (mit der Möglichkeit ei­ner Notfallbehandlung bei Patienten mit ei­nem Krankheitsschub) wurden außerdem bei 1 233 Patienten in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Induktionsphase und ran­do­mi­sier­ter Absetzphase (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in den 4 Studien waren 12 Jahre alt und älter und hatten eine mit­tel­schwe­re bis schwere atopische Dermatitis, definiert gemäß IGA ≥ 3 (Investigator’s Global Assessment), EASI ≥ 16 (Eczema Area and Severity Index), eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥ 10 % und PP-NRS ≥ 4 (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) bei Baseline der Studie vor der Ran­do­mi­sie­rung. Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Be­handlung angesprochen hatten, bei denen eine topische Be­handlung aus me­di­zi­ni­schen Gründen nicht infrage kam oder die systemische Therapien erhalten hatten, konnten eingeschlossen werden. Alle Patienten, welche die Hauptstudien abschlossen, konnten in die Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND aufgenommen werden.

Patientencharakteristika zur Baseline
In den placebokontrollierten Studien (MONO-1, MONO-2, COMPARE) und der offenen Induktions- und ran­do­mi­sier­ten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) waren über alle Be­handlungsgruppen hinweg 41,4 % bis 51,1 % der Teilnehmer weiblich, 59,3 % bis 77,8 % Kaukasier, 15,0 % bis 33,0 % Asiaten und 4,1 % bis 8,3 % schwarzer Hautfarbe. Das mittlere Alter lag bei 32,1 bis 37,7 Jahren. Im Alter von 65 Jahren und älter wurden insgesamt 134 Patienten in diese Studien eingeschlossen. In diesen Studien hatten 32,2 % bis 40,8 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis), und 41,4 % bis 59,5 % der Patienten hatten bereits eine systemische Be­handlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten. Zur Baseline betrug der mittlere EASI-Wert zwischen 28,5 und 30,9, der PP-NRS-Wert zwischen 7,0 und 7,3 und der Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 14,4 und 16,0.

Klinisches Ansprechen

Studien mit 12-wöchiger Mo­notherapie (MONO-1, MONO-2) und 16-wöchiger Kombinationstherapie (COMPARE)

In Woche 12 oder Woche 16 erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil an Patienten, die 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich erhielten, die beiden primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI‑75 im Vergleich zu den Placebo-Patienten (siehe Tabelle 3 und Tabelle 4).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil an Patienten, die 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich erhielten, eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte auf der PP-NRS. Diese Verbesserung wurde bereits in Woche 2 festgestellt und hielt bis Woche 12 an (siehe Abbildung 1).

In der COMPARE-Studie wurde die Überlegenheit von 200 mg Abrocitinib im Vergleich zu Dupilumab in Woche 2 für den An­teil der Patienten gezeigt, die mindestens eine Verbesserung um 4 Punkte auf der PP-NRS erreichten, wobei bereits am Tag 4 nach der ersten Dosis ein signifikant hö­he­res Ansprechen des Juckreizes be­ob­ach­tet wurde.

Die Be­handlungseffekte in den Subgruppen (d. h. Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft und systemische Vortherapie mit Immunsuppressiva) in MONO-1, MONO-2 und COMPARE waren mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Der An­teil an Patienten, die in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE im Zeitverlauf ein PP-NRS4-Ansprechen erreichten, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. An­teil an Patienten mit Erreichen ei­nes PP-NRS4-Ansprechens im Zeitverlauf in MONO-1, MONO-2 und COMPARE

Abkürzungen: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale; QD = einmal täglich; Q2W = alle zwei Wochen.
PP-NRS4-Responder waren Patienten mit ei­ner Verbesserung des PP-NRS-Werts ge­genüber dem Ausgangswert um ≥ 4 Punkte.
a. Abrocitinib als Mo­notherapie
b. Abrocitinib in Kombination mit wirkstoffhaltiger topischer Therapie
* Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Placebo
** Statistisch signifikant mit Adjustierung für Mehrfachtestung versus Dupilumab

Gesundheitsbezogene Outcome-Parameter
In beiden Mo­notherapie-Studien (MONO-1 und MONO-2) und in der Kombinationstherapie-Studie (COMPARE) verbesserte Abrocitinib die von den Patienten berichteten Endpunkte (patient-reported outcomes, PRO) in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant, einschließlich Juckreiz, Schlaf (SCORAD Sleep VAS), Symptome der AD (POEM), Lebensqualität (DLQI) und Symptome von Angst und De­pression (HADS), die für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Patienten-berichtete Endpunkte der Abrocitinib-Mo­notherapie und von Abrocitinib in Kombination mit ei­ner topischen Therapie in Woche 12

KI = Konfidenzintervall, DLQI = Dermatology Life Quality Index, HADS = Hospital Anxiety and De­pression Scale, N = Anzahl ran­do­mi­sier­ter Patienten, PBO = Placebo, POEM = Patient-Oriented Eczema Measure, QD = einmal täglich; SCORAD = SCORing for AD, VAS = visuelle Analogskala
*Statistisch signifikant ohne Adjustierung für Mehrfachtestung

Offene Induktions- und ran­do­mi­sier­te Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN)
Insgesamt 1.233 Patienten erhielten in der 12‑wöchigen Einleitungsphase einmal täglich 200 mg unverblindetes Abrocitinib. Von diesen Patienten erfüllten 798 Patienten (64,7 %) die Kriterien für Responder (definiert als Erreichen ei­nes IGA-Ansprechens [0 oder 1] und ei­nes EASI‑75) und wurden auf Placebo (267 Patienten), Abrocitinib 100 mg einmal täglich (265 Patienten) oder Abrocitinib 200 mg einmal täglich (266 Patienten) randomisiert.

Eine kontinuierliche Be­handlung (kontinuierlich 200 mg) und eine Be­handlung mit ei­ner Induktions- und ei­ner Erhaltungstherapie (200 mg für 12 Wochen, gefolgt von 100 mg) verhinderte Krankheitsschübe mit ei­ner Wahrscheinlichkeit von 81,1 % bzw. 57,4 %, im Vergleich zu 19,1 % bei Patienten, bei denen die Be­handlung nach ei­ner 12-wöchigen Induktionssphase beendet wurde (Ran­do­mi­sie­rung auf Placebo). 351 Patienten, darunter 16,2 % mit 200 mg, 39,2 % mit 100 mg und 76,4 % mit Placebo, erhielten eine Notfallbehandlung mit 200 mg Abrocitinib in Kombination mit ei­ner topischen Therapie.

Abbildung 2. Zeit bis zu ei­nem Krankheitsschub gemäß Definition im Prüfplan

Abrocitinib als Mo­notherapie
Schub gemäß Definition im Prüfplan = Verlust von mindestens 50 % des EASI-Ansprechens in Woche 12 und ein IGA-Wert von 2 oder höher
Für Mehrfachtestung adjustiertes p < 0,0001 für 200 mg versus Placebo, 100 mg versus Placebo, 200 mg versus 100 mg

Langzeitwirksamkeit
Geeignete Patienten, die den gesamten Be­handlungszeitraum ei­ner qualifizierenden Hauptstudie (d. h. MONO-1, MONO‑2, COMPARE, REGIMEN) abschlossen, kamen für die Aufnahme in die Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND infrage. In EXTEND erhielten die Patienten Abrocitinib mit oder ohne wirkstoffhaltige Hintergrundtherapie zur topischen Ap­pli­kation. Patienten, die zuvor in den Hauptstudien auf 100 mg oder 200 mg des Arzneimit­tels einmal täglich randomisiert worden waren, erhielten in EXTEND weiterhin die gleiche Dosis wie in der Hauptstudie. In EXTEND erhielten die Patienten bis zum Abschluss der Hauptstudie eine dop­pel­blinde Be­handlung. Anschließend war die Be­handlung nur noch einfach verblindet. (Die Be­handlungszuordnung wurde den Prüfärzten, nicht aber den Patienten offengelegt.)

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Be­handlung ein Ansprechen erreichten und in EXTEND eingeschlossen wurden, bestand für beide Dosierungen von Abrocitinib das Ansprechen bei den meisten Patienten in Woche 96 der kumulativen Be­handlung fort (64 % bzw. 72 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1], 87 % bzw. 90 % für EASI-75 und 75 % bzw. 80 % für PP-NRS4 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Von den Patienten, die nach 12 Wochen Be­handlung kein Ansprechen erreicht hatten und in EXTEND eingeschlossen wurden, erreichte ein bestimmter An­teil ein spätes Ansprechen in Woche 24 (ab Baseline) der fortgesetzten Be­handlung mit Abrocitinib (25 % bzw. 29 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 50 % bzw. 57 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich). Bei Patienten mit par­tiellem Ansprechen in Woche 12 bestand eine hö­he­re Wahrscheinlichkeit ei­nes Be­handlungsnutzens in Woche 24 als bei Patienten mit gar kei­nem Ansprechen in Woche 12.

Patienten, die in der COMPARE-Studie Dupilumab erhielten und anschließend in EXTEND eintraten, wurden bei Eintritt in EXTEND auf entweder 100 mg oder 200 mg Abrocitinib einmal täglich randomisiert. Von den Patienten, die nicht auf Dupilumab angesprochen hatten, erreichte ein erheblicher An­teil 12 Wochen nach der Umstellung auf Abrocitinib ein Ansprechen (34 % bzw. 47 % für das IGA‑Ansprechen [0 oder 1] und 68 % bzw. 80 % für EASI-75 bei 100 mg einmal täglich bzw. bei 200 mg einmal täglich).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Abrocitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung der atopischen Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner 12-wöchigen Abrocitinib-Mo­notherapie wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑3-Studien (MONO-1, MONO‑2) untersucht, in die 124 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren eingeschlossen waren. Die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Abrocitinib-Mo­notherapie über 52 Wochen (mit der Option ei­ner Notfallbehandlung für Patienten mit Krank­heits­schü­ben) wurden auch in ei­ner offenen Induktions- und ran­do­mi­sier­ten Studie mit kontrollierter Absetzphase (REGIMEN) untersucht, an der 246 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren teilnahmen. In diesen Studien waren die Ergebnisse in der jugendlichen Subgruppe konsistent mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner 12-wöchigen Be­handlung mit Abrocitinib in Kombination mit ei­ner wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapie wurden in der ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie TEEN untersucht. Die Studie umfasste 287 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert als IGA-Score ≥ 3, EASI-Score ≥ 16, betroffene BSA ≥ 10 % und PP‑NRS-Score ≥ 4 bei der Baseline-Visite vor Ran­do­mi­sie­rung. Patienten, die zuvor unzureichend auf eine Therapie angesprochen oder eine systemische Therapie erhalten hatten, kamen für den Einschluss in Frage.

Patientencharakteristika zur Baseline
In TEEN waren über alle Be­handlungsgruppen hinweg 49,1 % der Patienten weiblich, 56,1 % Kaukasier, 33,0 % Asiaten und 6,0 % schwarzer Hautfarbe. Das mediane Alter war 15 Jahre, und der An­teil an Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis (IGA von 4) lag bei 38,6 %.

Die Ergebnisse der 12-wöchigen Be­handlung mit Abrocitinib bei Jugendlichen in der gepoolten MONO-1 und MONO-2 sowie der Studie TEEN sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Unter den jugendlichen Patienten, die nach 12 Wochen Be­handlung ein Ansprechen erreicht hatten und in die Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND eingeschlossen wurden, bestand für beide Dosierungen von Abrocitinib das Ansprechen für die Mehrheit der Patienten in Woche 96 der kumulativen Be­handlung fort (62 % und 78 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1], 89 % und 93 % für EASI-75 und 77 % und 76 % für PP-NRS4 mit 100 mg bzw. 200 mg einmal täglich).

Unter den jugendlichen Patienten, die nach 12 Wochen Be­handlung kein Ansprechen erreicht hatten und in EXTEND eingeschlossen wurden, erreichte ein An­teil der Patienten ein spätes Ansprechen bis Woche 24 (ab Baseline) der fortgesetzten Be­handlung für beide Dosierungen von Abrocitinib (34 % und 28 % für das IGA-Ansprechen [0 oder 1] und 41 % und 55 % für EASI-75 mit 100 mg bzw. 200 mg einmal täglich).

Resorption

Abrocitinib wird gut resorbiert, mit ei­ner oralen Resorption von über 91 % und ei­ner absoluten oralen Bioverfügbarkeit von et­wa 60 %. Nach oraler Gabe wird Abrocitinib rasch resorbiert, und die Spitzenkon­zentration im Plasma wird nach 1 Stunde erreicht. Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Sowohl die C_max als auch die AUC von Abrocitinib stiegen dosisproportional bis zu ei­ner Dosis von 200 mg an. Die gleichzeitige Anwendung von Abrocitinib mit ei­ner fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Abrocitinib‑Exposition. (AUC und C_max erhöhten sich um et­wa 26 % bzw. 29 %, und die T_max verlängerte sich um 2 Stunden.) In klinischen Studien wurde Abrocitinib unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Abrocitinib beträgt nach intravenöser Infusion et­wa 100 l. Jeweils et­wa 64 %, 37 % bzw. 29 % des zirkulierenden Abrocitinibs und sei­ner aktiven Metaboliten M1 und M2 werden an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich zu glei­chen Tei­len auf rote Blutzellen und Plasma.

Biotransformation

In vitro wird die Metabolisierung von Abrocitinib durch verschiedene CYP-En­zy­me vermit­telt: CYP2C19 (ca. 53 %), CYP2C9 (ca. 30 %), CYP3A4 (ca. 11 %) und CYP2B6 (ca. 6 %). In ei­ner Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die am häufigsten zirkulierende Spezies, wobei haupt­säch­lich 3 polare monohydroxylierte Metaboliten als M1 (3‑Hy­dro­xy­pro­pyl), M2 (2-Hy­dro­xy­pro­pyl) und M4 (Pyrrolidinon-Pyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 und M4 die Hauptmetaboliten, und M1 ist ein Nebenmetabolit. Von den 3 zirkulierenden Metaboliten haben M1 und M2 ein ähnliches JAK-inhibitorisches Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Abrocitinib ist auf die unge­bun­dene Exposition des Elternmoleküls (ca. 60 %) sowie von M1 (ca. 10 %) und M2 (ca. 30 %) in der systemischen Zirkulation zurückzuführen. Die Summe der unge­bun­denen Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, je­weils ausgedrückt in molaren Ein­hei­ten und bereinigt um die relativen Potenzen, wird als der aktive An­teil von Abrocitinib bezeichnet.

Bei Interaktionsstudien mit Substraten von BCRP und OAT3 (z. B. Ro­su­va­sta­tin), MATE1/2K (z. B. Met­for­min), CYP3A4 (z. B. Mi­da­zo­lam) und CYP2B6 (z. B. Efa­vi­renz) wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen von Abrocitinib be­ob­ach­tet.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt et­wa 5 Stunden. Abrocitinib wird haupt­säch­lich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei weni­ger als 1 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden wird. Die Metaboliten von Abrocitinib, M1, M2 und M4, werden überwiegend im Urin ausgeschieden und sind Substrate des OAT3-Transporters.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter
Körpergewicht, Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Abrocitinib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2).

Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre)
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der mittleren Abrocitinib-Exposition im Steady-State bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen mit alterstypischem Körpergewicht.

Kinder (< 12 Jahre)
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Abrocitinib bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

In ei­ner Studie zur Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wiesen Patienten mit schwerer (eGFR < 30 ml/min) und mit­tel­schwe­rer (eGFR 30 ml/min bis < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung einen Anstieg der AUC_inf des aktiven An­teils um ca. 191 % bzw. 110 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min) auf (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht bestimmt. Basierend auf den be­ob­ach­teten Ergebnissen in anderen Grup­pen ist bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 60 ml/min bis< 90 ml/min) ein Anstieg der Exposition ge­genüber dem aktiven An­teil um bis zu 70 % zu erwarten. Der Anstieg von bis zu 70 % ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirk­samkeit und Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (n = 756) mit der Gesamtpopulation in klinischen Studien der Phase 2 und 3 vergleichbar war. Die eGFR der einzelnen Patienten wurde anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.

Abrocitinib wurde bei Patienten mit ESRD unter Nierenersatztherapie nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Phase-3-Studien wurde Abrocitinib nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit Ausgangswerten der Krea­tinin-Clearance unter 40 ml/min untersucht.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) war die AUC_inf des aktiven An­teils im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion um et­wa 4 % verringert. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war sie um et­wa 15 % erhöht. Diese Ver­än­de­run­gen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Abrocitinib wurde in klinischen Studien nicht bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C, siehe Abschnitt 4.3) oder bei Nachweis ei­ner aktiven He­pa­ti­tis B oder C untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Toxizität

Verminderte Lym­pho­zy­tenzahlen sowie eine verringerte Größe und/oder lymphoide Zellularität von Organen/Ge­we­ben des Immunsystems und des blutbildenden Systems wurden in präklinischen Studien be­ob­ach­tet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Abrocitinib zurückgeführt.

In Toxizitätsstudien mit ei­ner bis zu 1-monatigen Gabe von Abrocitinib an Ratten in ei­nem Alter, das mit dem Alter menschlicher Jugendlicher ab 12 Jahren vergleichbar ist, wurde mikroskopisch eine Knochendystrophie festgestellt, die als vorübergehend und reversibel eingestuft wurde. Die Expositionsgrenzen, bei denen kein Knochenbefund festgestellt wurde, betrugen das 5,7- bis 6,1‑fache der AUC beim Men­schen bei der empfohlenen Höchstdosis beim Men­schen (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 200 mg. In der 6‑monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden bei kei­ner Dosis (bis zum 25‑fachen der AUC beim Men­schen bei der MRHD von 200 mg) Knochenbefunde festgestellt. Auch in den Toxizitätsstudien bei Javaneraffen (in ei­nem Alter, das ei­nem Alter beim Men­schen von ≥ 8 Jahren vergleichbar war, mit bis zum 30‑fachen der AUC beim Men­schen bei der MRHD von 200 mg) wurden keine Knochenbefunde nachgewiesen.

Genotoxizität

Abrocitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäß den Ergebnissen des in vivo Mikronukleustests an Rattenknochenmark war Abrocitinib nicht aneugen oder klastogen.

Karzinogenität

Bei 6 Monate alten Tg.rasH2-Mäusen, denen Abrocitinib in oralen Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag bei weib­li­chen bzw. 60 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen verabreicht wurde, wurden keine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In der 2‑Jahres-Studie zur Karzinogenität wurde bei weib­li­chen Ratten bei der nied­rigsten getesteten Dosis eine hö­he­re Inzidenz von gutartigen Thymomen festgestellt. Daher wurde die nied­rigste Dosis mit beobachtbarer schädlicher Wirkung (lowest observed adverse effect level, LOAEL) bei weib­li­chen Tieren auf eine Exposition festgelegt, die dem 0,6‑fachen der menschlichen AUC bei ei­ner MRHD von 200 mg ent­spricht. Bei männlichen Tieren wurde die Dosis ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkungen (no observed adverse effect level, NOAEL) bei ei­ner Exposition festgelegt, die dem 13‑fachen der menschlichen AUC bei ei­ner MRHD von 200 mg ent­spricht. Die Relevanz des Nachweises gutartiger Thymome für den Men­schen ist nicht bekannt.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Abrocitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität oder Spermatogenese. Abrocitinib hatte Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (nie­dri­gerer Fertilitätsindex, Verringerung von Corpora lu­tea und Implantationsstellen sowie Postimplantationsverluste), jedoch wurden bei Expositionen, die dem 1,9‑fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg ent­sprachen, keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt. Die Auswirkungen waren 1 Monat nach Beendigung der Be­handlung reversibel.

In Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung an Ratten oder Ka­nin­chen wurden keine Missbildungen des Fetus festgestellt. In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung bei trächtigen Ka­nin­chen wurden bei der nied­rigsten getesteten Dosis mit Expositionen, die dem 0,14‑fachen der unge­bun­denen menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg ent­sprachen, Auswirkungen auf das em­bryofe­tale Überleben festgestellt. Erhöhte Inzidenzen von fehlenden Verknöcherungen der Phalangen und Tarsalknochen der Hintergliedmaßen sowie Phalangen der Vordergliedmaßen bei den Jungtieren wurden be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen auf die Phalangen der Vordergliedmaßen traten bei Expositionen auf, die dem 0,14‑fachen der unge­bun­denen hu­manen AUC bei der MRHD von 200 mg ent­sprachen.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung bei trächtigen Ratten wurde zwar eine erhöhte em­bryofe­tale Letalität festgestellt, aber nicht bei ei­ner Exposition, die dem 10‑fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg ent­sprach. Bei den Feten wurde eine erhöhte Inzidenz von Skelettvariationen mit kurzer 13. Rippe, verringertem ventralen Fortsatz, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Metatarsalien festgestellt, aber nicht bei Expositionen, die dem 2,3‑fachen der menschlichen AUC bei ei­ner MRHD von 200 mg ent­sprachen.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten traten bei den Muttertieren Dystokien mit verlängerter Geburt auf und die Nachkommen hatten ein geringeres Körpergewicht und eine geringere postnatale Überlebensrate. Bei Expositionen, die dem 2,3‑fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 200 mg ent­sprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale oder entwicklungsbezogene Toxizität be­ob­ach­tet.

Die Ver­ab­rei­chung von Abrocitinib an junge Ratten ab dem 10. postnatalen Tag (vergleichbar mit ei­nem 3 Monate alten menschlichen Säugling) führte zu unerwünschten mikroskopischen und makroskopischen Knochenbefunden, einschließlich Malrotation der Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes bei Expositionen ≥ dem 0,8‑fachen der menschlichen AUC bei ei­ner MRHD von 200 mg. Die Ver­ab­rei­chung von Abrocitinib an junge Ratten ab dem 21. postnatalen Tag (vergleichbar mit ei­nem mindestens 2 Jahre alten menschlichen Kind) ging nicht mit mikroskopischen oder makroskopischen Knochenbefunden einher.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460i)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat (E341ii)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol
Tria­ce­tin (E1518)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Cibinqo 50 mg Film­ta­blet­ten

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Film­ta­blet­ten.

Poly­vi­nyl­chlo­rid(PVDC)-Blisterpackung mit Alu­mi­ni­umfolien-Deckfolie mit 7 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 14, 28 oder 91 Film­ta­blet­ten.

Cibinqo 100 mg Film­ta­blet­ten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Film­ta­blet­ten.

PVDC-Blisterpackung mit Alu­mi­ni­umfolien-Deckfolie mit 7 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 14, 28 oder 91 Film­ta­blet­ten.

Cibinqo 200 mg Film­ta­blet­ten

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Verschluss mit 14 oder 30 Film­ta­blet­ten.

PVDC-Blisterpackung mit Alu­mi­ni­umfolien-Deckfolie mit 7 Film­ta­blet­ten. Jede Packung enthält 14, 28 oder 91 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.