VITRAKVI® 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen

VITRAKVI als Mo­notherapie wird zur Be­handlung von erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit so­liden Tumoren mit ei­ner neurotrophen Ty­ro­sin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion an­ge­wendet,

• bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Er­krankung vorliegt oder eine Er­krankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt, und

• für die keine zu­frie­den­stel­len­den Therapieoptionen zur Verfügung stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung mit VITRAKVI sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Vor Einleitung der Therapie mit VITRAKVI sollte das Vorliegen ei­ner NTRK-Genfusion in ei­ner Tumorprobe durch einen validierten Test bestätigt werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 100 mg Larotrectinib zweimal täglich, bis zur Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA). Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 100 mg/m² Larotrectinib zweimal täglich (maximal 100 mg pro Dosis), bis zur Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Ausgelassene Dosis
Der Patient darf nicht die doppelte Men­ge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde, um diese auszuglei­chen. Die nächste Dosis soll zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Wenn sich der Patient nach Einnahme ei­ner Dosis übergeben muss, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden, um dies auszuglei­chen.

Dosis­an­pas­sung
Bei allen Grad‑2‑Nebenwirkungen kann es angebracht sein, die Be­handlung fortzusetzen. Es wird jedoch eine engmaschige Überwachung empfohlen, um sicherzustellen, dass sich die Toxizität nicht verschlimmert.

Bei allen Grad‑3‑ oder 4‑Nebenwirkungen, die nicht mit Auffälligkeiten bei Le­berfunktionstests in Verbindung stehen:

• VITRAKVI sollte ausgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder auf den Ausgangsstatus oder Grad 1 zurückgegangen ist. Wiederaufnahme bei der nächsten Dosis­an­pas­sung, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.

• VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Nebenwirkung nicht innerhalb von 4 Wochen abgeklungen ist.

Die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen für VITRAKVI bei Nebenwirkungen

^a Pädiatrische Patienten unter 25 mg/m² zweimal täglich sollten mit dieser Dosis weiterbehandelt werden, selbst wenn die Körperoberfläche sich während der Be­handlung auf mehr als 1,0 m² vergrößert. Die maximale Dosis sollte bei der dritten Dosis­an­pas­sung 25 mg/m² zweimal täglich betragen.

VITRAKVI sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die VITRAKVI nach drei Dosis­an­pas­sun­gen nicht vertragen.

Die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen im Falle von Auffälligkeiten bei Le­berfunktionstests während der Be­handlung mit VITRAKVI sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlung für VITRAKVI bei Auffälligkeiten bei Le­berfunktionstests

ALT Ala­nin-Amino­trans­ferase
AST Aspartat-Amino­trans­ferase
ONG Obere Normgrenze

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit mäßig (Child‑Pugh B) bis stark (Child‑Pugh C) eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Anfangsdosis von VITRAKVI um 50 % re­du­ziert werden. Für Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion (Child‑Pugh A) wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren
Wenn die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit ei­nem starken CYP3A4‑In­hi­bi­tor erforderlich ist, sollte die VITRAKVI‑Dosis um 50 % re­du­ziert werden. Nach dem Absetzen des In­hi­bi­tors für 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten sollte die VITRAKVI-Be­handlung mit der vor der Be­handlung mit dem CYP3A4-In­hi­bi­tor eingenommenen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

VITRAKVI ist zum Einnehmen bestimmt.

VITRAKVI ist als Kapsel oder Lö­sung zum Einnehmen mit äquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich und kann austauschbar an­ge­wendet werden.

Die Lö­sung zum Einnehmen sollte oral mit ei­ner Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit ei­nem Volumen von 1 ml oder 5 ml oder enteral über eine Nasen‑ oder Magensonde verabreicht werden.

• Für Dosen von weni­ger als 1 ml sollte eine 1‑ml‑Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0,1 ml gerundet werden.

• Für Dosen von 1 ml oder mehr sollte eine 5‑ml‑Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen verwendet werden. Das berechnete Dosisvolumen sollte auf die nächstgelegenen 0,2 ml gerundet werden.

• VITRAKVI sollte nicht mit Sondennahrung gemischt werden, wenn die Gabe über eine Nasen- oder Magensonde erfolgt. Ein Mischen mit der Sondennahrung kann zum Verschluss der Sonde führen.

• Hinweise zur Anwendung der Ap­pli­kationsspritzen für Zu­be­reitungen zum Einnehmen und Sonden siehe Abschnitt 6.6.

Die Lö­sung zum Einnehmen kann zu oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden, darf aber nicht mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wirk­samkeit bezogen auf Tumorarten

Der Nutzen von VITRAKVI wurde in einarmigen Studien unter Einbeziehung ei­ner relativ kleinen Stichprobe von Patienten nachgewiesen, deren Tumore eine NTRK-Genfusion aufwiesen. Die positiven Wirkungen von VITRAKVI wurden auf Ba­sis der Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer in ei­ner begrenzten Anzahl von Tumortypen nachgewiesen. Das Ausmaß der Wirkung kann je nach Tumorart sowie je nach gleichzeitig vorhandenen anderen genomischen Ver­än­de­run­gen unterschiedlich sein (siehe Abschnitt 5.1). Aus diesen Gründen sollte VITRAKVI nur verwendet werden, wenn keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen, für die ein klinischer Nutzen festgestellt wurde, oder wenn diese Therapieoptionen ausgeschöpft sind (d.h. keine zu­frie­den­stel­len­den Therapieoptionen).

Neurologische Reaktionen

Bei Patienten unter Larotrectinib wurden neurologische Reaktionen einschließlich Schwindelgefühl, Gang­stö­run­gen und Par­äs­the­sien beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten neurologischen Reaktionen traten innerhalb der ersten drei Be­handlungsmonate auf. Je nach Schweregrad und Dauer dieser Symptome sollte das Aus‑ bzw. Absetzen oder eine Dosisreduktion von VITRAKVI in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität

Auffälligkeiten bei Le­berfunktionstests, einschließlich erhöhte ALT‑, AST‑, alkalische Phos­phatase (ALP)‑ und Bilirubin-Werte, wurden bei Patienten unter Larotrectinib be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Anstiege der ALT und AST traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Be­handlungsbeginn auf. Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf Schweregrad 2, 3 oder 4 und Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden berichtet.
Bei Patienten mit Anstiegen der hepatischen Transaminasen ist die Dosis von VITRAKVI je nach Schweregrad auszusetzen, anzupassen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Le­berfunktion einschließlich der ALT‑, AST‑, ALP‑ und Bilirubin-Werte ist vor Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis, danach im ersten Be­handlungsmonat alle 2 Wochen, anschließend in den nächsten 6 Be­handlungsmonaten monatlich und danach regelmäßig während der Be­handlung zu überprüfen. Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten ist die Test-Frequenz zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit CYP3A4‑/P‑gp‑Induktoren

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken und mäßigen CYP3A4‑/P‑gp‑Induktoren zusammen mit VITRAKVI ist aufgrund des Risikos ei­ner verminderten Exposition zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Kon­tra­zep­ti­on bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis mindestens einen Monat nach dem Ende der Be­handlung mit VITRAKVI eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).
Zeugungsfä­hi­ge Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Be­stand­tei­le

Na­tri­um­ben­zo­at: Dieses Arzneimit­tel enthält 2 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro 1 ml.
Na­tri­um: Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 5 ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Sub­stan­zen auf Larotrectinib

Wirkung von CYP3A‑, P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­toren auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A, P‑Gly­co­pro­tein (P‑gp) und Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in (BCRP). Bei Ver­ab­rei­chung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A‑In­hi­bi­toren sowie P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­toren (z. B. Ata­za­na­vir, Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Troleandomycin, Vo­ri­co­na­zol oder Gra­pe­fruit) kann die Plasmakon­zentration von Larotrectinib ansteigen (siehe Abschnitt 4.2).
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 200 mg Itra­cona­zol (ei­nem starken CYP3A‑In­hi­bi­tor sowie P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­tor) einmal täglich über 7 Tage die C_max und AUC von Larotrectinib um das 2,8‑ bzw. 4,3‑Fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit ei­ner Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (ei­nem P‑gp‑ und BCRP‑In­hi­bi­tor) die C_max und AUC von Larotrectinib um das 1,8‑ bzw. 1,7‑Fache anstiegen.

Wirkung von CYP3A‑ und P‑gp‑Induktoren auf Larotrectinib
Bei Ver­ab­rei­chung von VITRAKVI zusammen mit starken oder moderaten CYP3A‑Induktoren und starken P‑gp‑Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Rifabutin, Rifampicin oder Jo­han­nis­kraut) kön­nen die Plasmakon­zentrationen von Larotrectinib absinken; die gemeinsame Ver­ab­rei­chung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg VITRAKVI zusammen mit 600 mg Rifampicin (ei­nem starken CYP3A‑ und P‑gp‑Induktor) einmal täglich über 11 Tage die C_max und AUC von Larotrectinib um 71 % bzw. 81 % abfielen. Es liegen keine klinischen Daten über die Wirk­samkeit ei­nes moderaten Induktors vor, aber es wird eine verminderte Larotrectinib-Exposition erwartet.

Wirkungen von Larotrectinib auf andere Sub­stan­zen

Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A-Substrate
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von VITRAKVI (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die C_max und AUC von oralem Mi­da­zo­lam im Vergleich zu Mi­da­zo­lam allein um das 1,7‑Fache anstiegen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A ist.
Bei Patienten unter VITRAKVI muss die gleichzeitige Anwendung von CYP3A‑Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z. B. Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Fen­ta­nyl, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus oder Ta­cro­li­mus) mit Vorsicht erfolgen. Wenn bei Patienten unter VITRAKVI die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A‑Substrate mit engem therapeutischem Bereich erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A‑Substrate aufgrund von Nebenwirkungen re­du­ziert werden.

Wirkung von Larotrectinib auf CYP2B6‑Substrate
In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6 ist. Bei Ver­ab­rei­chung von Larotrectinib zusammen mit CYP2B6‑Substraten (z. B. Bu­pro­pion, Efa­vi­renz) kann sich deren Exposition vermindern.

Wirkung von Larotrectinib auf Substrate anderer Transporter
In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein In­hi­bi­tor von OATP1B1 ist. Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit OATP1B1-Substraten durchgeführt. Demzufolge kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Ver­ab­rei­chung von Larotrectinib zusammen mit OATP1B1-Substraten (z. B. Val­sar­tan, Statine) deren Exposition erhöht werden kann.

Wirkung von Larotrectinib auf Substrate PXR‑regulierter En­zy­me
In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von PXR‑regulierten En­zy­men ist (z. B. CYP2C-Familie und UGT). Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Larotrectinib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten (z. B. Re­pa­gli­nid, War­farin, Tolbutamid oder Ome­pra­zol) kann deren Exposition vermindern.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va
Es ist derzeit nicht bekannt, ob Larotrectinib die Wirk­samkeit systemisch wirkender hormoneller Kon­tra­zep­ti­va vermindern kann. Daher sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Aufgrund des Wirkmechanismus kann das Risiko ei­ner Schädigung des ungeborenen Kindes nicht ausgeschlossen werden, wenn Larotrectinib bei Schwangeren an­ge­wendet wird. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter soll vor Beginn der Be­handlung mit VITRAKVI ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
Zeugungsfä­hi­ge Frauen sind anzuweisen, während der Be­handlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Da derzeit nicht bekannt ist, ob Larotrectinib die Wirk­samkeit systemisch wirkender hormoneller Kon­tra­zep­ti­va vermindern kann, sollte Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu nutzen.
Zeugungsfä­hi­ge Männer mit nicht schwangeren Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit VITRAKVI und bis mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Larotrectinib bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von VITRAKVI während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Larotrectinib/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Be­handlung mit VITRAKVI und für eine Dauer von 3 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Larotrectinib auf die Fertilität vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden keine relevanten Auswirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

VITRAKVI hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten unter Larotrectinib wurden Schwindelgefühl und Ermüdung beschrieben, die überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2 waren und in den ersten 3 Be­handlungsmonaten auftraten. Dies kann während dieses Zeitraums einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind anzuweisen, keine Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, bis sie aus­reichend sicher sind, dass die Be­handlung mit VITRAKVI keine negativen Auswirkungen auf sie hat (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) von VITRAKVI in absteigender Häufigkeit waren erhöhte ALT (36 %), erhöhte AST (33 %), Erbrechen (30 %), An­ämie (28 %), Obstipation (28 %), Diarrhoe (27 %), Übelkeit (24 %), Fatigue (23 %) und Schwindelgefühl (20 %).
Die meisten Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 2 oder 3. Grad 4 war der höchste gemeldete Grad für die Nebenwirkungen und umfasste eine ernied­rigte Neutrophilenzahl (2 %), erhöhte ALT (1 %), erhöhte AST, ernied­rigte Leukozytenzahl, ernied­rigte Thrombozytenzahl, Muskelschwäche und erhöhte alkalische Phos­phatase im Blut (zu je < 1 %). Für die Nebenwirkungen An­ämie (7 %), Gewichtszunahme (6 %), Diarrhoe (4 %), Gangstörung und Erbrechen (je­weils 1 %) und Fatigue, Schwindelgefühl, Par­äs­the­sie, Übelkeit, Myalgie und Obstipation (je­weils < 1 %) war Grad 3 der höchste gemeldete Grad.
Bei 2 % der Patienten wurde VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen (je 2 Fälle Neutrophilenzahl ernied­rigt, ALT erhöht und AST erhöht, je 1 Fall Gangstörung und Muskelschwäche) dauerhaft abgesetzt. Die meisten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Be­handlungsmonate auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 361 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren in den drei laufenden klinischen Studien 1, 2 („NAVIGATE“) und 3 („SCOUT“) sowie nach Markteinführung beurteilt. Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit ei­nem medianen Alter von 39,0 Jahren (Spanne: 0 bis 90), wobei 37 % der Patienten pä­di­atrische Patienten waren. Die mediane Be­hand­lungs­dauer für die gesamte Sicherheitspopulation (n=361) betrug 16,2 Monate (Spanne: 0,1 bis 89,1).
Die bei Patienten (n=361) unter VITRAKVI aufgetretenen Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgelistet.

Die Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen klassifiziert.
Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven Tumorpatienten unter VITRAKVI in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind (gesamte Sicherheitspopulation, n = 361) sowie nach Markteinführung

^a Es wurden Nebenwirkungen vom Grad 4 berichtet.
^b Die Häufigkeit ei­nes jeden Gra­des betrug < 1 %
^c Die UAW Dys­geusie beinhaltet die bevorzugten Begriffe „Dys­geusie" und „Ge­schmacks­störung"
^d Einschließlich Fälle mit ALT/AST ≥ 3 x ONG und Bilirubin ≥ 2 x ONG

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei TRK-Fusions-positiven pä­di­atrischen Tumorpatienten unter VITRAKVI in der empfohlenen Dosis aufgetreten sind (n = 135); alle Grade

^a Säuglinge/Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate): Es wurden 5 Fälle ei­ner Grad 4-Reaktion Neutrophilenzahl ernied­rigt (Neu­tro­pe­nie) und 2 Fälle von erhöhter alkalischer Phos­phatase im Blut berichtet. Grad 3-Reaktionen beinhalteten 11 Fälle von Neutrophilenzahl ernied­rigt (Neu­tro­pe­nie), 4 Fälle von ALT erhöht, je­weils 3 Fälle von An­ämie, Diarrhoe und Gewichtszunahme (anomale Gewichtszunahme) und je­weils 2 Fälle von alkalischer Phos­phatase im Blut erhöht und Erbrechen und 1 Fall von AST erhöht.
^b Kinder (2 bis 11 Jahre): Es wurde 1 Fall ei­ner Grad 4-Reaktion von Leukozytenzahl ernied­rigt berichtet. Es wurden 9 Fälle ei­ner Grad 3-Reaktion von Neutrophilenzahl ernied­rigt (Neu­tro­pe­nie), 4 Fälle von Gewichtszunahme (anomale Gewichtszunahme), je­weils 2 Fälle von ALT erhöht, An­ämie, Diarrhoe und Erbrechen und je­weils 1 Fall von AST erhöht, Gangstörung, Par­äs­the­sie und Myalgie berichtet.
^c Jugendliche (12 bis < 18 Jahre): Es wurden keine Grad 4-Reaktionen berichtet. Es wurde je­weils 1 Fall ei­ner Grad 3-Reaktion von ALT erhöht, AST erhöht, Fatigue, Gangstörung und Muskelschwäche berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neurologische Reaktionen
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank (n = 361) war der maximale Schweregrad der be­ob­ach­teten neurologischen Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 bei 10 Patienten (3 %); beschrieben wurden Gangstörung (4 Patienten, 1 %), Schwindelgefühl (3 Patienten, < 1 %) und Par­äs­the­sie (3 Patienten, < 1 %). Die Gesamtinzidenz war 20 % für Schwindelgefühl, 7 % für Par­äs­the­sie und 5 % für Gangstörung. Neurologische Reaktionen, die zu Dosis­an­pas­sun­gen oder ‑unterbrechungen führten, beinhalteten Schwindelgefühl (1 %), Gangstörung (< 1 %) und Par­äs­the­sie (< 1 %). Bei ei­nem Patienten wurde die Be­handlung aufgrund von Grad-3-Gangstörung dauerhaft abgesetzt. In allen Fällen außer ei­nem konnten Patienten mit nachgewiesener Antitumoraktivität, die eine Dosisreduktion benötigten, die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis und/oder ei­ner re­du­zierten Dosierungshäufigkeit fortsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatotoxizität
Auffälligkeiten bei Le­berfunktionstests, einschließlich ALT, AST, ALP und Bilirubin, wurden bei mit VITRAKVI behandelten Patienten be­ob­ach­tet.
In der allgemeinen Sicherheitsdatenbank (n = 361) war der maximale Schweregrad des be­ob­ach­teten Trans­ami­na­sen­an­stie­gs eine Grad‑4-Erhöhung der ALT bei 7 Patienten (2 %) und eine AST-Erhöhung bei 4 Patienten (1 %). Eine Grad‑3-Erhöhung der ALT und AST bei je­weils 26 (7 %) bzw. 22 (6 %) Patienten. Die meisten Grad‑3‑Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten drei Be­handlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3‑4 bis auf Grad 1 ab. Grad‑2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei je­weils 37 (10 %) bzw. 33 (9 %) Patienten be­ob­ach­tet, eine Grad‑1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 173 (48 %) bzw. 177 (49 %) Patienten auf.
Ein Anstieg der ALT und AST, der zu Dosis­an­pas­sun­gen oder ‑unterbrechungen führte, trat bei 25 (7 %) bzw. 21 (6 %) Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Zwei Patienten brachen die Therapie dauerhaft ab, davon 1 Patient aufgrund ei­ner Grad‑3-Erhöhung der ALT und ei­ner Grad‑3-Erhöhung der AST.
Fälle von Hepatotoxizität mit Anstiegen von ALT und/oder AST auf Schweregrad 2, 3 oder 4 und Anstiegen von Bilirubin auf ≥ 2 x ONG wurden berichtet. In manchen Fällen wurde die Dosis von VITRAKVI ausgesetzt und mit ei­ner re­du­zierten Dosis wiederaufgenommen, während in anderen Fällen die Be­handlung dauerhaft abgesetzt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Von den 361 Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 135 Patienten (37 %) von der Geburt bis < 18 Jahre alt (n=13 von der Geburt bis < 3 Monate, n=4 ≥ 3 Monate bis < 6 Monate, n=17 ≥ 6 Monate bis < 12 Monate, n=9 ≥ 12 Monate bis < 2 Jahre, n=30 ≥ 2 Jahre bis < 6 Jahre, n=37 ≥ 6 Jahre bis < 12 Jahre, n=25 ≥ 12 Jahre bis < 18 Jahre). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2 und klangen ohne Dosis­an­pas­sung oder Absetzen von VITRAKVI ab. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden im Allgemeinen häufiger bei Patienten im Alter von < 6 Jahren be­ob­ach­tet. Sie wurden bei 77 % der Patienten von der Geburt bis < 3 Monate und bei 47 % der Patienten ≥ 3 Monate bis < 6 Jahre gemeldet. Es wurde berichtet, dass eine ernied­rigte Neutrophilenzahl zum Abbruch der Studie, zur Dosis­änderung und zur Dosisunterbrechung geführt hat.

Ältere Patienten
Von den 361 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren 69 Patienten (19 %) ≥ 65 Jahre und 22 Patienten (6 %) ≥ 75 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil der älteren Patienten (≥ 65 Jahre) stimmt mit dem Profil jüngerer Patienten überein. Die Nebenwirkung Schwindelgefühl (30 % versus 28 % bei allen erwachsenen Patienten), An­ämie (36 % versus 28 % bei allen erwachsenen Patienten), Diarrhoe (25 % versus 23 % bei allen erwachsenen Patienten), Muskelschwäche (13 % versus 11 % bei allen erwachsenen Patienten), Thrombozytenzahl ernied­rigt (12 % versus 6 % bei allen erwachsenen Patienten), Gangstörung (9 % versus 5 % bei allen erwachsenen Patienten) und Dys­geusie (9 % versus 6 % bei allen erwachsenen Patienten) traten häufiger bei Patienten ≥ 65 Jahren auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem nationalen Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit ei­ner Überdosierung von VITRAKVI vor. Die Symptome ei­ner Überdosierung sind nicht bekannt. Bei ei­ner Überdosierung sollten Ärzte allgemeine unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Be­handlung einleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX12.

Wirkmechanismus

Larotrectinib ist ein Ade­no­sintriphos­phat (ATP)‑kompetitiver und selektiver Tropomyosin-Rezeptor-Kinase(TRK)-In­hi­bi­tor, der gezielt entwickelt wurde, um eine Wirkung auf Off-Target-Kinasen zu vermeiden. Das Ziel von Larotrectinib sind die Pro­te­ine der TRK-Familie, die TRKA, TRKB und TRKC beinhalten und durch die Gene NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden. In ei­nem breit angelegten Testpanel mit ge­rei­nigten En­zy­men hemmte Larotrectinib TRKA, TRKB und TRKC mit IC₅₀‑Werten von 5‑11 nM. Die einzige andere Kinaseaktivität trat bei 100‑mal hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen auf. Larotrectinib zeigte in In‑vitro- und In‑vivo-Tumormodellen eine Antitumoraktivität in Zel­len mit konstitutiver Aktivierung von TRK-Pro­te­inen aufgrund von Genfusionen oder Deletion ei­ner regulatorischen Pro­te­indomäne sowie in Zel­len mit Überexpression von TRK-Pro­te­inen.

In-frame-Genfusionen aufgrund chromosomaler Rearrangements der hu­manen Gene NTRK1, NTRK2 und NTRK3 führen zur Bildung von onkogenen TRK-Fu­si­ons­pro­teinen. Die entstehenden neuartigen chimären onkogenen Pro­te­ine werden aberrant exprimiert und bedingen eine konstitutive Kinaseaktivität mit an­schlie­ßen­der Aktivierung nachgeschalteter zellulärer Signalwege, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind und zu TRK-Fusions-positiven Tumoren führen.

Nach Progression unter TRK-In­hi­bi­toren wurden erworbene Resistenzmutationen be­ob­ach­tet. Larotrectinib hatte minimale Ak­ti­vi­tät in Zelllinien mit Punktmutationen in der TRKA-Kinasedomäne, einschließlich der klinisch nachgewiesenen, erworbenen Resistenzmutation G595R. Punktmutationen in der TRKC-Kinasedomäne, die eine klinisch nachgewiesene, erworbene Resistenz ge­genüber Larotrectinib verleihen, sind G623R, G696A und F617L.

Die molekularen Ursachen für die primäre Resistenz ge­gen Larotrectinib sind nicht bekannt. Es ist daher nicht bekannt, ob das Vorhandensein ei­nes be­glei­ten­den onkogenen Treibers zusätzlich zu ei­ner NTRK-Genfusion die Wirk­samkeit der TRK-Hemmung beeinflusst. Die ge­mes­sene Auswirkung jeglicher be­glei­ten­der genomischer Ver­än­de­run­gen auf die Wirk­samkeit von Larotrectinib ist im Folgenden dargestellt (siehe klinische Wirk­samkeit).

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Bei 36 gesunden erwachsenen Probanden, die Einzeldosen von 100 mg bis 900 mg erhielten, hat VITRAKVI das QT‑Intervall in kei­nerlei klinisch relevantem Ausmaß verlängert.
Die Dosis von 200 mg ent­spricht ei­ner maximalen Exposition (C_max) ähnlich derjenigen, die bei ei­ner zweimal täglichen Dosis von 100 mg Larotrectinib im Steady State be­ob­ach­tet wird. Bei der Gabe von VITRAKVI wurde eine Verkürzung des QTcF-Intervalls be­ob­ach­tet, wobei die maximale mittlere Wirkung 3 bis 24 Stunden nach der C_max be­ob­ach­tet wurde. Der geometrische Mittelwert der Verkürzung des QTcF-Intervalls ge­genüber dem Ausgangswert betrug ‑13,2 ms (Spanne ‑10 bis ‑15,6 ms). Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht geklärt.

Klinische Wirk­samkeit

Überblick über die Studien
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von VITRAKVI wurde in drei multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studien an erwachsenen und pä­di­atrischen Krebspatienten untersucht (Tabelle 5). Zwei Studien sind noch nicht abgeschlossen.
Patienten mit und ohne dokumentierter NTRK-Genfusion konnten an Studie 1 und Studie 3 („SCOUT“) teilnehmen. Bei Patienten, die in Studie 2 („NAVIGATE“) aufgenommen wurden, musste ein TRK-Fusions-positiver Tumor vorliegen. Die aus allen drei Studien gepoolte Population für die primäre Wirk­samkeitsanalyse beinhaltet 364 Patienten mit TRK‑Fusions-positiven Tumoren mit mess­ba­rer Er­krankung nach den RECIST-Kriterien v1.1 und ei­nem nicht im ZNS liegenden Primärtumor, die mindestens eine Dosis Larotrectinib erhalten hatten (Stand Juli 2024). Diese Patienten mussten zuvor eine der Art des Tumors und dem Krankheitsstadium ent­sprechende Standardtherapie erhalten haben oder hätten sich nach Einschätzung des Prüfarztes ei­ner Radikaloperation (z. B. Gliedmaßenamputation, Gesichtsresektion oder Eingriffe, die zu Lähmungen führen) unterziehen müssen oder hätten wahrscheinlich die verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittene Er­krankungen nicht vertragen bzw. keinen klinisch relevanten Nutzen da­raus gezogen. Die wichtigsten Wirk­samkeitsendpunkte waren die von ei­nem verblindeten, unabhängigen Expertenkomitee (BIRC) bestimmte Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR).
Zusätzlich wurden 60 Patienten mit primären ZNS-Tumoren und mess­ba­rer Er­krankung zu Baseline in Studie 2 („NAVIGATE“) und Studie 3 („SCOUT“) behandelt. Siebenundfünfzig von 60 Patienten mit primären ZNS-Tumoren hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten (chirurgischer Eingriff, Radiotherapie und/oder vorangegangene systemische Therapie). Das Tumoransprechen wurde vom Prüfarzt anhand der RANO- oder RECIST‑v1.1-Kriterien beurteilt.

Die Identifizierung der NTRK-Genfusionen beruhte auf den Ge­we­beproben für die molekularen Testverfahren: Next Generation Sequencing (NGS; 327 Patienten), Poly­merase-Kettenreaktion (PCR; 14 Patienten), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH; 18 Patienten) und andere Testmethoden (Sequencing, Nanostring, Sanger Sequencing oder Chromosome Microarray), die bei 5 Patienten an­ge­wendet wurden.

Tabelle 5: Klinische Studien, die zu den Wirk­samkeitsanalysen für so­lide und primäre ZNS‑Tumoren beitragen.

* umfasst 304 Patienten mit IRC‑Beurteilung des Tumoransprechens und 60 Patienten mit primären ZNS‑Tumoren (einschließlich Astrozytom, Gangliogliom, Glioblastom, Gliom, glioneuronaler Tumore, neuronaler und gemischter neuronaler Gliatumore, Oligodendrogliom und primitiver neuroektodermaler Tumore, nicht spezifiziert) mit Beurteilung des Tumoransprechens durch den Prüfarzt
^a GIST: gas­tro­in­tes­ti­naler Stromatumor
^b Hirnmetastasen wurden bei einigen Patienten in den folgenden Tumorarten festgestellt: Lunge (NSCLC, SCLC), Schilddrüse, Melanom, Brustkrebs (nicht sekretorisch), ex­terner Gehörgang, Weichteilsarkom und Hoden
^c NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
^d SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom
^e hepatozelluläres Karzinom

Die Baseline-Charakteristika für die gepoolten 304 Patienten mit so­liden Tumoren mit ei­ner NTRK-Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 44,5 Jahre (Spanne 0‑90 Jahre); 33 % < 18 Jahre und 67 % ≥18 Jahre; 55 % weiß und 47 % männlich; ECOG‑PS 0‑1 (88 %), 2 (10 %) oder 3 (2 %). Einundneunzig Prozent der Patienten hatten zuvor eine Be­handlung für ihre Tu­mor­er­kran­kung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Von diesen Patienten hatten 72 % zuvor eine systemische Therapie (Median ein früheres systemisches Therapieregime) erhalten. Achtundzwanzig Prozent aller Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie erhalten. Bei diesen 304 Patienten waren die häufigsten Tumortypen Weichteilsarkom (24 %), infantiles Fibrosarkom (16 %), Lungenkarzinom (11 %), Schilddrüsentumor (10 %), Speicheldrüsentumor (9 %) und Kolonkarzinom (8 %).
Die Baseline-Charakteristika für die 60 Patienten mit primären ZNS‑Tumoren mit ei­ner vom Prüfarzt beurteilten NTRK-Genfusion waren wie folgt: medianes Alter 9,1 Jahre (Spanne 0‑79 Jahre); 43 Patienten < 18 Jahre, 17 Patienten ≥ 18 Jahre, 39 Patienten weiß und 28 Patienten männlich; ECOG‑PS 0‑1 (52 Patienten) oder 2 (5 Patienten). Siebenundfünfzig (95 %) Patienten hatten zuvor eine Be­handlung für ihre Krebserkrankung erhalten (definiert als chirurgischer Eingriff, Radiotherapie oder systemische Therapie). Im Median hatten die Patienten ein vorheriges systemisches Therapieregime erhalten.

Wirk­samkeitsergebnisse
Die gepoolten Wirk­samkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate, Ansprechdauer und Zeit bis zum ersten Ansprechen in der primären Analyse der Population (n = 304) und mit post-hoc Zusatz von primären ZNS-Tumoren (n = 60), die zur gepoolten Population (n = 364) führte, sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgelistet.

Tabelle 6: Gepoolte Wirk­samkeitsergebnisse bei so­liden Tumoren einschließlich und ausgenommen primärer ZNS-Tumoren

+ bedeutet derzeit laufend
^a Beurteilung durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand der RECIST-Kriterien v1.1 für so­lide Tumoren außer primäre ZNS-Tumoren (304 Patienten).
^b Beurteilt anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren (60 Patienten).
^c Eine pathologische CR war eine CR, die von Patienten erzielt wurde, die mit Larotrectinib behandelt wurden und sich anschließend ei­ner operativen Resektion unterzogen, wobei die postoperative Pathologiebewertung keine le­bens­fä­hi­ge Tumorzellen und negative Ränder ergab. Das prä­ope­ra­tive beste Ansprechen bei diesen Patienten wurde als pathologische CR nach Operation gemäß RECIST v.1.1 reklassifiziert.

Tabelle 7: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer nach Tumortyp*

DOR: Ansprechdauer
NA: nicht auswertbar
NR: nicht erreicht
* keine Daten verfügbar für die folgenden Tumorarten: Chol­an­giokarzinom (n = 4); Gastrisch (n = 3); Prostata (n = 2); Appendix, Hepatisch, Duodenal, Ösophageal, Rektal, Hoden, Thymus, Urothelial, Uterus (je­weils n = 1)
+ bedeutet derzeit laufendes Ansprechen
^a beurteilt durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von RECIST 1.1 für alle Tumorarten außer Patienten mit ei­nem primären ZNS-Tumor, die anhand der RANO- oder RECIST v1.1-Kriterien beurteilt wurden
^b mit 2 vollständigen, 2 par­tiel­len Ansprechen
^c mit 1 vollständigen, 2 par­tiel­len Ansprechen

Aufgrund der Seltenheit von TRK-Fusions-positiven Krebserkrankungen wurden Patienten mit ver­schie­de­nen Tumortypen untersucht, wobei die Anzahl an Patienten bei manchen Tumortypen begrenzt war, was zu Unsicherheiten in der ORR-Schätzung pro Tumortyp führte. Die ORR in der Gesamtpopulation spiegelt möglicherweise nicht das erwartete Ansprechen bei ei­nem bestimmten Tumortyp wider.

In der Subpopulation der Erwachsenen (n = 222) betrug die ORR 51 %. In der pä­di­atrischen Subpopulation (n = 142) betrug die ORR 74 %.

Bei 257 Patienten mit umfangreicher molekularer Charakterisierung vor der Larotrectinib-Be­handlung betrug die ORR bei 120 Patienten, die neben der NTRK-Genfusion noch andere genomische Ver­än­de­run­gen aufwiesen, 53 % und bei 137 Patienten ohne andere genomische Ver­än­de­run­gen betrug die ORR 68 %.

Gepoolte primäre Analysepopulation

Die gepoolte primäre Analysepopulation bestand aus 304 Patienten und beinhaltete keine primären ZNS-Tumoren. Die mediane Be­hand­lungs­dauer vor der Krankheitsprogression betrug 15,9 Monate (Spanne: 0,1 bis 99,4 Monate) basierend auf dem Datenschnitt im Juli 2024. Fünfundfünfzig Prozent der Patienten hatten VITRAKVI 12 Monate oder länger erhalten, 37 % hatten VITRAKVI 24 Monate oder länger erhalten und 28 % hatten VITRAKVI 36 Monate oder länger erhalten. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Analyse bei 27 % der Patienten noch nicht abgeschlossen.
Die mediane Ansprechdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 43,3 Monate (Spanne: 0,0+ bis 84,7+), wobei die Ansprechdauer in geschätzten 80 % [95%‑KI: 74; 86] der Fälle über 12 Monate oder länger, in 66 % [95%‑KI: 59; 74] der Fälle über 24 Monate oder länger und in 57 % [95%‑KI: 49; 64] der Fälle über 36 Monate oder länger anhielt. Dreiundachtzig Prozent (83 %) [95%‑KI: 79; 88] der behandelten Patienten waren ein Jahr, 73 % [95%‑KI: 68; 78] zwei Jahre und 68 % [95%‑KI: 63; 74] drei Jahre nach Be­handlungsbeginn am Leben, wobei der Median für das Gesamtüberleben noch nicht erreicht wurde. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug zum Zeitpunkt der Analyse 28,0 Monate, wobei die progressionsfreie Überlebensrate nach ei­nem Jahr 63 % [95%‑KI: 57; 69], nach zwei Jahren 54 % [95%‑KI: 48; 60] und nach drei Jahren 44 % [95%‑KI: 38; 50] betrug.
Die mediane Veränderung der Tumorgröße in der gepoolten primären Analysepopulation war eine Abnahme von 66 %.

Patienten mit primären ZNS-Tumoren

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts wurde bei 21 der 60 Patienten mit primären ZNS-Tumoren ein bestätigtes Ansprechen festgestellt (35 %), wobei 5 der 60 Patienten (8 %) eine komplette Remission und 16 Patienten (27 %) eine par­tielle Remission aufwiesen. Weitere 24 Patienten (40 %) hatten eine stabile Er­krankung. 13 Patienten (22 %) hatten eine progressive Er­krankung. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts lag die Be­hand­lungs­dauer bei 1,2 bis 67,3 Monaten und die Be­handlung wurde bei 20 von 60 Patienten fortgesetzt, wobei alle dieser Patienten eine Post-Progressionstherapie erhielten.

Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakon­zentrationen (C_max) von Larotrectinib et­wa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. Die Halbwertszeit (t_½) beträgt et­wa 3 Stunden und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen mit ei­ner systemischen Akkumulation vom 1,6‑Fachen erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der C_max und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 ± 445 ng/ml bzw. 5.410 ± 3.813 ng*h/ml. In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib weder ein Substrat für OATP1B1 noch für OATP1B3 ist.

In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 ist und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In‑vitro-Studien deuten darauf hin, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor der Transporter BCRP, P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 und MATE2‑K ist und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich ist.

Resorption

VITRAKVI ist als Kapsel und Lö­sung zum Einnehmen erhältlich.
Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34 % (Spanne: 32 % bis 37 %). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die AUC von Larotrectinib in der Darreichung als Lö­sung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die C_max bei der Lö­sung zum Einnehmen um 36 % höher war.
Im Vergleich zur C_max und AUC nach Übernachtfasten war die C_max von Larotrectinib bei gesunden Probanden, die VITRAKVI nach ei­ner fett‑ und kalorienreichen Mahlzeit einnahmen, um et­wa 35 % re­du­ziert, während die AUC unverändert war.

Wirkung von Sub­stan­zen, die den Magen‑pH erhöhen, auf Larotrectinib
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH‑abhängig. In‑vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in Flüs­sig­keitsmengen, die für den Gastroin­tes­ti­naltrakt (GI) relevant sind, über den gesamten pH‑Bereich des GI-Trakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib durch pH‑mo­di­fizierende Sub­stan­zen negativ beeinflusst wird.

Verteilung

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ei­nes i.v. Mikrotracers zusammen mit ei­ner oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l. Die Bindung von Larotrectinib an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne betrug in vitro et­wa 70 % und war unabhängig von der Wirk­stoff­konzentration. Das Blut/Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnis betrug et­wa 0,9.

Biotransformation

Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4/5 metabolisiert. Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (19 %) und ein O‑Glucuronid, das nach Verlust der Hy­dro­xypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (26 %).

Elimination

Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal täglich erhielten, betrug et­wa 3 Stunden. Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ei­nes i.v. Mikrotracers zusammen mit ei­ner oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib et­wa 34 l/h.

Ausscheidung

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39 % im Urin wiedergefunden. Bei Ver­ab­rei­chung ei­nes i.v. Mikrotracers zusammen mit ei­ner oralen Dosis von 100 mg Larotrectinib wurden 35 % der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 53 % im Urin wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v. Ver­ab­rei­chung ei­nes Mikrotracers betrug 29 %, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Elimination 29 % der Gesamtclearance ausmacht.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Werte für die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Larotrectinib nach Gabe ei­ner Einzeldosis waren bei gesunden erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg et­was überproportional.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (C_max und AUC) bei Kindern und Jugendlichen ge­genüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m² (maximal 100 mg zweimal täglich) höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe ei­ner Dosis von 100 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 8). Die Daten, die die Exposition bei Kleinkindern (1 Monat bis <2 Jahre alt) bei der empfohlenen Dosis definieren, sind begrenzt (n = 46).

Tabelle 8: Exposition (C_max und AUC^a) bei Patienten gruppiert nach Altersklassen ge­genüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m² mit ei­nem Maximum von 100 mg zweimal täglich

^a Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve im Steady State
^b Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 23. September 2024
^c Der n‑fache Unterschied ist das Verhältnis zwischen der angegebenen Altersgruppe und der Grup­pe bis ≥ 18 Jahre.
Ein n‑facher Unterschied von 1 ist gleichbedeutend mit kei­nem Unterschied.

Ältere Patienten
Es gibt keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Larotrectinib-Exposition bei Patienten > 65 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65 Jahre).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child‑Pugh A), mä­ßi­ger (Child‑Pugh B) und schwerer (Child‑Pugh C) Le­berfunktionsstörung sowie an gesunden Erwachsenen mit normaler Le­berfunktion, die in Alter, Body-Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leicht, mäßig und stark eingeschränkter Le­berfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Le­berfunktion ein Anstieg der AUC_0‑inf von Larotrectinib um das 1,3‑, 2‑ bzw. 3,2‑Fache be­ob­ach­tet. Die C_max war mit ei­nem Anstieg um das 1,1‑, 1,1‑ bzw. 1,5‑Fache leicht erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sowie an gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body-Mass-Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der C_max und AUC_0‑inf von Larotrectinib um das 1,25‑ bzw. 1,46‑Fache be­ob­ach­tet.

Andere besondere Patientengruppen
Das Geschlecht und die ethnische Herkunft haben basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen keine Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.

Systemische Toxizität

Die systemische Toxizität wurde in Studien an Ratten und Affen mit täglicher oraler Ver­ab­rei­chung über bis zu 3 Monate untersucht. Dosislimitierende Hautläsionen traten nur bei Ratten auf und waren die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Bei Affen wurden keine Hautläsionen festgestellt.
Klinische Zeichen ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizität waren bei Affen dosislimitierend. Bei Ratten wurde eine starke Toxizität (STD10) bei Dosen be­ob­ach­tet, die dem 1‑ bis 2‑Fachen der hu­manen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprachen. Bei Affen wurde nach Gabe von Dosen, die dem > 10‑Fachen der hu­manen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprachen, keine relevante systemische Toxizität be­ob­ach­tet.

Embryotoxizität/Teratogenität

Bei täglicher Ver­ab­rei­chung an trächtige Ratten und Ka­nin­chen während der Organogenese von maternotoxischen Dosen, die dem 32‑Fachen (Ratten) bzw. 16‑Fachen (Ka­nin­chen) der hu­manen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprachen, war Larotrectinib weder teratogen noch em­bryotoxisch. Larotrectinib passiert bei beiden Spezies die Plazentaschranke.

Repro­duktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt. In 3‑monatigen Toxizitätsstudien hatte Larotrectinib in den höchsten untersuchten Dosen, die et­wa dem 7‑Fachen (männliche Ratten) bzw. 10‑Fachen (männliche Affen) der hu­manen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprachen, keine histologische Auswirkung auf die männlichen Repro­duktionsor­gane von Ratten und Affen. Ferner hatte Larotrectinib bei Ratten keine Wirkung auf die Spermatogenese.

In ei­ner 1‑monatigen Studie mit wiederholter Ver­ab­rei­chung an Ratten wurden weni­ger Corpora lu­tea, erhöhte Inzidenz von Anöstrus und Abnahme des Uterusgewichts mit Uterusatrophie be­ob­ach­tet. Diese Wirkungen waren reversibel. In den 3‑monatigen Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden nach Gabe von Dosen, die et­wa dem 3‑Fachen (weibliche Ratten) bzw. 17‑Fachen (weibliche Affen) der hu­manen AUC bei der empfohlenen klinischen Dosis ent­sprachen, keine Auswirkungen auf die weib­li­chen Repro­duktionsor­gane festgestellt.
Larotrectinib wurde zwischen Tag 7 und 70 nach der Geburt an juvenile Ratten verabreicht. Bei der hohen Dosis, die et­wa dem 2,5‑ bis 4‑Fachen der AUC bei der empfohlenen Dosis ent­sprach, wurde Jungtiersterblichkeit (vor Tag 21 nach der Geburt) be­ob­ach­tet. Beim 0,5‑ bis 4‑Fachen der AUC bei der empfohlenen Dosis wurden Auswirkungen auf das Wachstum und das Nervensystem be­ob­ach­tet. Die Gewichtszunahme der männlichen und weib­li­chen Jungtiere war vor dem Absetzen vermindert. Während das Gewicht bei den Weibchen nach dem Absetzen am Ende der Exposition zunahm, blieb die verminderte Gewichtszunahme der Männchen auch nach dem Absetzen ohne Erholung be­stehen. Die Wachstumsminderung der Männchen war mit verzögerter Pubertät verbunden. Die Auswirkungen auf das Nervensystem (d. h. veränderte Funktion der hinteren Gliedmaßen und wahrscheinlich ver­mehrter Augenlidverschluss) zeigten eine teil­weise Erholung. Bei der hohen Dosis wurde zudem von ei­ner verminderten Trächtigkeitsrate berichtet, obwohl das Paarungsverhalten normal war.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Larotrectinib durchgeführt.
Larotrectinib war in bakteriellen Rückmutations-Tests (Ames) und In‑vitro-Tests zur Mutagenese bei Säugern nicht mutagen. In vivo war Larotrectinib im Mikronukleustest an der Maus in der maximal verträglichen Dosis von 500 mg/kg negativ.

Sicherheitspharmakologie

Die Sicherheitspharmakologie von Larotrectinib wurde in mehreren In‑vitro‑ und In‑vivo-Studien beurteilt, in welchen die Wirkung auf das kardiovaskuläre, ZNS‑, respiratorische und gas­tro­in­tes­ti­nale System an ver­schie­de­nen Spezies untersucht wurde. Bei telemetrierten Affen hatte Larotrectinib nach Expositionen (C_max), die et­wa dem 6‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprachen, keine unerwünschte Wirkung auf hämodynamische Parameter und EKG‑Intervalle. Larotrectinib ergab bei adulten Tieren (Ratten, Mäuse, Javaneraffen) nach ei­ner Exposition (C_max), die mindestens dem 7‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprach, keine verhaltensneurologischen Befunde. Bei Ratten hatte Larotrectinib nach Expositionen (C_max), die et­wa dem 8‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprachen, keine Auswirkung auf die Atemfunktion. Bei Ratten beschleunigte Larotrectinib die Darmpassage und erhöhte die Se­kre­tion und den Säu­regehalt von Magensaft.

Ge­rei­nig­tes Was­ser
Hy­dro­xy­pro­pyl­be­ta­dex 0,69
Suc­ra­lo­se (E 955)
Na­tri­um­ci­trat (E 331)
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Erd­beer-Aro­ma
Ci­tro­nen­säu­re (E 330)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach Anbruch: 10 Tage.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Im Kühlschrank lagern (2°C ‑ 8°C).
Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Flasche aus Braunglas (Typ III) mit kindergesichertem Schraubdeckel aus Polypropylen (PP).

Jeder Umkarton enthält zwei Flaschen zu je 50 ml Lö­sung zum Einnehmen.

Hinweise für die Anwendung

Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen

• Verwenden Sie eine geeignete Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit CE-Kennzeichnung und gegebenenfalls einen Flaschenadapter (28 mm Durchmesser).

  • Verwenden Sie für Volumina unter 1 ml eine 1‑ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit 0,1‑ml-Graduierung.

  • Verwenden Sie für Volumina von 1 ml und mehr eine 5‑ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit 0,2‑ml-Graduierung.

• Öffnen Sie die Flasche: Drücken Sie den Schraubdeckel der Flasche herunter und drehen Sie diesen ge­gen den Uhrzeigersinn.

• Führen Sie den Flaschenadapter in den Flaschenhals ein und stellen Sie sicher, dass er gut fixiert ist.

• Nehmen Sie die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen und stellen Sie sicher, dass der Kolben vollständig heruntergedrückt ist. Stecken Sie die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen in die Adapteröffnung. Drehen Sie die Flasche mit dem Kopf nach unten.

• Befüllen Sie die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen durch Herunterziehen des Kolbens mit ei­ner kleinen Men­ge Lö­sung, drücken Sie danach den Kolben nach oben, um Luftblasen zu entfernen.

• Ziehen Sie den Kolben bis zur Markierung herunter, die der verschriebenen Men­ge in ml ent­spricht.

• Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen aus dem Flaschenadapter.

• Drücken Sie den Kolben langsam herunter und spritzen Sie die Lö­sung auf die Wangeninnenseite, um ein na­tür­li­ches Schlucken zu ermöglichen.

• Verschließen Sie die Flasche mit dem Originalschraubdeckel (dabei den Adapter nicht entfernen).

Nasen‑ oder Magensonde

• Verwenden Sie eine geeignete Nasen‑ oder Magensonde. Der Außendurchmesser der Nasen‑ oder Magensonde sollte sich nach den Patientenmerkmalen richten. Typische Sondendurchmesser und -längen sowie davon ab­ge­lei­tete Primingvolumina sind in Tabelle 9 aufgeführt.

• Die Ernährung sollte unterbrochen und die Sonde mit mindestens 10 ml Was­ser gespült werden. HINWEIS: Siehe Ausnahmen bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Flüs­sig­keitsaufnahme in dem direkt unten aufgeführten Unterpunkt.

• Die Gabe von VITRAKVI in die Nasen‑ oder Magensonde sollte mit ei­ner geeigneten Spritze erfolgen.
  Die Sonde sollte erneut mit mindestens 10 ml Was­ser gespült werden, um sicherzustellen, dass VITRAKVI verabreicht wurde und um die Sonde zu reinigen.
  Bei Neugeborenen und Kindern mit eingeschränkter Flüs­sig­keitsaufnahme kann ein minimales Spülvolumen von 0,5 bis 1 ml oder eine Luftspülung erforderlich sein, um VITRAKVI zu verabreichen.

• Nehmen Sie die Ernährung wieder auf.

Tabelle 9: Empfohlene Sondenmaße nach Altersgruppe

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.