TEPMETKO 225 mg Filmtabletten

TEPMETKO als Mo­notherapie wird an­ge­wendet bei erwachsenen Patienten mit ei­nem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit Ver­än­de­run­gen, die zu METex14-Skipping (Exon-14-Skipping im mesenchymal-epithelialen Transitionsfak­tor-Gen) führen, die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder ei­ner Be­handlung mit Immuntherapie benötigen.

Die Be­handlung muss von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Beginn der Be­handlung mit TEPMETKO muss das Vorliegen von METex14-Skipping-Veränderungen mit ei­ner validierten Testmethode bestätigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 450 mg Tepotinib (2 Ta­blet­ten) einmal täglich. Die Be­handlung soll so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen klinischen Nutzen erfährt.

Wird eine Tagesdosis versäumt, kann deren Einnahme am selben Tag nachgeholt werden, es sei denn, der nächste Einnahmezeitpunkt liegt innerhalb der nächsten 8 Stunden.

Dosis­an­pas­sung aufgrund von Nebenwirkungen

Die empfohlene re­du­zierte Dosis für die Be­handlung von Nebenwirkungen beträgt 225 mg (1 Ta­blet­te) täglich. Die nachfolgende Tabelle enthält ausführliche Empfehlungen für die Dosis­an­pas­sung.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen für TEPMETKO

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance 30 bis 89 ml/min) wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Krea­tinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate), sollten mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bzw. mäßiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Tepotinib wurden bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Die Anwendung von TEPMETKO wird daher bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tepotinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

TEPMETKO ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­te(n) ist/sind zusammen mit ei­ner Mahlzeit einzunehmen und im Ganzen zu schlucken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken, können die Ta­blet­ten in 30 ml kohlensäurefreiem Was­ser aufgelöst werden. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet oder hinzugefügt werden. Die Ta­blet­ten sollen als Ganzes in ein Glas mit Was­ser gegeben werden. Anschließend rühren, bis die Ta­blet­ten in kleine Tei­le zerfallen sind, was einige Minuten dauern kann (die Ta­blet­te wird sich nicht vollständig auflösen). Die Dis­per­sion ist innerhalb von 1 Stunde einzunehmen. Das Glas mit wei­te­ren 30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glas zurückbleiben, und sofort austrinken.

Wenn die Ver­ab­rei­chung über eine Magensonde (mindestens 8 Charr.) erforderlich ist, sollten die Ta­blet­ten wie oben beschrieben in 30 ml kohlensäurefreiem Was­ser aufgelöst werden. Die 30 ml Flüssigkeit sind innerhalb von 1 Stunde gemäß den Anweisungen des Herstellers der Magensonde zu verabreichen. Sofort zweimal mit je­weils 30 ml spülen, um sicherzustellen, dass keine Reste im Glas oder in der Spritze zurückbleiben und die gesamte Dosis verabreicht wird.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Untersuchung des Status von METex14-Skipping-Ver­än­de­run­gen

Wenn das Vorliegen von Ver­än­de­run­gen, die zu METex14-Skipping führen, mit­tels gewebebasierter oder Blutplasma-basierter Proben festgestellt werden soll, ist es wichtig, einen gut validierten und robusten Test zu verwenden, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden. Zu den in klinischen Studien verwendeten Testkriterien siehe Abschnitt 5.1.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Bei Patienten, die eine Tepotinib-Mo­notherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhalten hatten, wurde über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Reaktionen einschließlich Pneumonitis berichtet, die tödlich verlaufen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind auf pulmonale Symptome zu überwachen, die auf ILD-artige Reaktionen hinweisen kön­nen. Die Be­handlung mit TEPMETKO muss unterbrochen werden, und die Patienten sind unverzüglich im Hinblick auf eine alterna­ti­ve Di­a­gno­se bzw. die spezifische Ätiologie ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung zu untersuchen. Falls sich das Vorliegen ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung bestätigt, muss die Be­handlung mit TEPMETKO dauerhaft abgesetzt und der Patient in geeigneter Weise behandelt werden.

Überwachung der Le­ber­enzyme

Bei Patienten, die eine Tepotinib-Mo­notherapie nach dem empfohlenen Dosierungsschema erhalten hatten, wurde über einen ALT- und/oder AST-Anstieg berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Le­ber­enzyme (ALT und AST) und Bilirubin sind vor Beginn der Be­handlung mit TEPMETKO und nachfolgend wie klinisch angezeigt zu überwachen. Falls es zu ei­nem Anstieg auf Grad 3 oder höher (ALT und/oder AST > 5 x ULN) kommt, wird eine Dosis­an­pas­sung bzw. ein Be­handlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

QTc-Verlängerung

Für eine begrenzte Anzahl von Patienten wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine QTc-Verlängerung, darunter Patienten mit bekannten Elek­tro­lyt­stö­run­gen oder Patienten unter Be­handlung mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen QTc-Verlängerungen bewirken kön­nen, wird je nach klinischer Indikation eine Überwachung (z. B. mit­tels EKG, Elek­tro­lytbestimmung) empfohlen.

Embryofe­tale Toxizität

Tepotinib kann den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter wird vor Beginn der Be­handlung mit TEPMETKO ein Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Interpretation von Laborwerten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tepotinib oder sein Hauptmetabolit die renalen tubulären Transportproteine or­ganischer Katio­nen­trans­por­ter (OCT) 2 und Multidrug-and-To­xin-Extrusion-Transporter (MATE) 1 und 2 hemmt (siehe Abschnitt 5.2). Krea­tinin ist ein Substrat dieser Transporter, und ein be­ob­ach­teter Krea­tinin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.8) ist möglicherweise eher das Ergebnis ei­ner Hemmung der aktiven tubulären Se­kre­tion als ei­ner Nierenschädigung. Nierenfunktionswerte, die auf Serumkreatinin beruhen (Krea­tinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate), sind unter Berücksichtigung dieses Effekts mit Vorsicht zu interpretieren. Falls es während der Be­handlung zu ei­nem Anstieg des Krea­tinins im Blut kommt, wird eine weitergehende Beurteilung der Nierenfunktion empfohlen, um eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auszuschließen.

Wirkungen von anderen Arzneimit­teln auf Tepotinib

CYP- und P‑gp-Induktoren

Tepotinib ist ein Substrat des P‑Gly­co­pro­teins (P‑gp). Bei gesunden Studienteilnehmern verringerte die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 450 mg Tepotinib zusammen mit dem starken Induktor Car­bama­ze­pin (300 mg zweimal täglich über 14 Tage) die AUC_inf von Tepotinib um 35 % und die C_max um 11 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tepotinib. Die herabgesetzte Exposition ist klinisch nicht relevant.

Duale starke CYP3A-In­hi­bi­toren und P-gp-In­hi­bi­toren

Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 450 mg Tepotinib zusammen mit dem starken CYP3A-In­hi­bi­tor und P-gp-In­hi­bi­tor Itra­cona­zol (200 mg einmal täglich über 11 Tage) die AUC_inf von Tepotinib um 22 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tepotinib, während die C_max unverändert blieb. Dies wird als schwache Wechselwirkung klassifiziert, und die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen der systemischen Tepotinib-Exposition werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Daher ist nicht damit zu rechnen, dass CYP3A- und P-gp-In­hi­bi­toren die Tepotinib-Exposition beeinflussen.

Säu­rehemmende Sub­stan­zen

Eine gleichzeitige Anwendung von Ome­pra­zol im nicht-nüchternen Zustand hatte keine klinisch relevante Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Tepotinib (Einzeldosis von 450 mg) oder dessen Metaboliten (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für Tepotinib von 110 % für AUC_inf (90%-KI: 102; 119) und von 104 % für C_max (90%-KI: 93; 117); eine ähnliche Wirkung wurde auf die Metaboliten be­ob­ach­tet).

Wirkungen von Tepotinib auf andere Arzneimit­tel

P‑gp-Substrate

Tepotinib ist ein P‑gp-In­hi­bi­tor. Die orale Ver­ab­rei­chung von Tepotinib 450 mg einmal täglich über 8 Tage führte zu ei­nem Anstieg der AUC des sensitiven P‑gp-Substrats Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat um et­wa 50 % und der C_max um et­wa 40 %. Im Fall ei­ner gleichzeitigen Anwendung kann eine Dosis­an­pas­sung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erforderlich werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen P‑gp-abhängigen Sub­stan­zen mit enger therapeutischer Breite (z. B. Di­go­xin, Alis­ki­ren, Eve­ro­li­mus, Si­ro­li­mus) und TEPMETKO ist Vorsicht geboten, und es wird eine Überwachung auf Nebenwirkungen empfohlen.

BCRP-Substrate

Tepotinib kann den Transport von Substraten des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­ins (BCRP) in vitro hemmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung auf Nebenwirkungen von sensitiven BCRP-Substraten (z. B. Ro­su­va­sta­tin, Me­tho­tre­xat, To­po­te­can) wird bei gleichzeitiger Anwendung mit TEPMETKO empfohlen.

OCT- und MATE-Substrate

Auf Grundlage von In-vitro-Daten könnte Tepotinib oder sein Metabolit, die Exposition ge­genüber Substraten der Transporter OCT1 und 2 sowie MATE1 und 2 verändern (siehe Abschnitt 5.2). Das klinisch relevanteste Beispiel für Substrate solcher Transporter ist Met­for­min. Eine Überwachung der klinischen Wirkung von Met­for­min wird bei gleichzeitiger Anwendung mit TEPMETKO empfohlen.

CYP3A4-Substrate

Eine Mehrfachgabe von Tepotinib 450 mg oral einmal täglich hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik des sensitiven CYP3A4-Substrats Mi­da­zo­lam.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Tepotinib die Wirk­samkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kon­tra­zep­ti­va vermindert. Daher müssen Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter wird vor Beginn der Be­handlung mit TEPMETKO ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, müssen während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis zusätzlich eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barriere-Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Er­fahrungen mit der Anwendung von Tepotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Wirkmechanismus und der tierexperimentellen Befunde kann Tepotinib den Fötus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird.

TEPMETKO darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, eine Be­handlung mit Tepotinib ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fötus aufzuklären.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Tepotinib oder sei­ner Metaboliten in die Muttermilch oder zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchbildung beim Men­schen vor. Das Stillen soll während der Be­handlung mit TEPMETKO und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Tepotinib auf die Fertilität vor. In präklinischen Studien zur Toxizität an Ratten und Hunden wurden bei wiederholter Gabe keine morphologischen Ver­än­de­run­gen der männlichen oder weib­li­chen Reproduktionsor­gane festgestellt, abgesehen von ei­ner re­du­zierten Se­kre­tion der Bläschendrüse männlicher Ratten unter ei­ner mit der klinischen Humanexposition vergleichbaren Dosis (siehe Abschnitt 5.3).

TEPMETKO hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Tepotinib in der empfohlenen Dosis in der Zielindikation behandelten Patienten (N = 313) auftraten, sind Ödeme (81,5 % der Patienten), überwiegend peripheres Ödem (72,5 %), Hypoal­buminämie (32,9 %), Übelkeit (31,0 %), Anstieg des Krea­tinins (29,1 %) und Diarrhoe (28,8 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten be­ob­ach­tet wurden, sind peripheres Ödem (3,2 %), ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem (1,9 %) und ILD (1,0 %).

Bei 24,9 % der Patienten traten unerwünschte Er­eignisse auf, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen führten, sind peripheres Ödem (5,4 %), Ödem (1,3 %), Ödem im Genitalbereich (1,0 %) und ILD (1,0 %).

Bei 52,7 % der Patienten traten unerwünschte Er­eignisse auf, die zu ei­nem vorübergehenden Absetzen der Be­handlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu ei­nem vorübergehenden Absetzen führten, sind peripheres Ödem (19,8 %), Anstieg des Krea­tinins (5,8 %), ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem (4,8 %), Ödem (3,8 %), ALT-Anstieg (2,9 %), Übelkeit (3,2 %) und Anstieg der Amy­la­se (1,6 %).

Bei 36,1 % der Patienten traten unerwünschte Er­eignisse auf, die zu ei­ner Dosisreduktion führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten zu ei­ner Dosisreduktion führten, sind peripheres Ödem (15,7 %), Anstieg des Krea­tinins (2,9 %), ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem (3,2 %) und Ödem (2,6 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die in der nachstehenden Liste beschriebenen Nebenwirkungen spiegeln die Tepotinib-Exposition bei 506 Patienten mit ver­schie­de­nen so­liden Tumoren wider, die an fünf offenen Studien teilnahmen und Tepotinib als Mo­notherapie in ei­ner Dosis von 450 mg einmal täglich erhielten.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen beruht auf der Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen jeglicher Ursache, die bei 313 Patienten be­ob­ach­tet wurden, die mit Tepotinib in der empfohlenen Dosis in der Zielindikation behandelt wurden. Hinge­gen beruhen die Häufigkeiten für Veränderungen von Laborparametern auf ei­ner Verschlechterung um mindestens 1 Grad und Ver­schiebungen auf ≥ Grad 3. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 7,5 Monate (Bereich 0 bis 72).

Die aufgeführten Häufigkeiten sind möglicherweise nicht vollständig auf Tepotinib allein zurückzuführen, sondern können zusätzlich durch die zugrundeliegende Er­krankung oder andere begleitend an­ge­wendete Arzneimit­tel bedingt sein.

Der Schweregrad von Nebenwirkungen wurde anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) gemäß fol­gen­der Definition bewertet: Grad 1 = gering, Grad 2 = mit­telschwer, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod.

Den unten verwendeten Häufigkeitsangaben liegen folgende Definitionen zugrunde:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten mit NSCLC und METex14-Skipping-Veränderungen (VISION)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Interstitielle Lungenerkrankung

Über interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder ILD-artige Nebenwirkungen wurde bei 8 Patienten (2,6 %) berichtet, darunter 1 Fall des Gra­des 3 oder höher. Schwerwiegende Fälle traten bei 4 Patienten auf (1,3 %), 1 Fall verlief tödlich. Die Be­handlung wurde bei 5 Patienten dauerhaft und bei 3 Patienten vorübergehend abgesetzt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner ILD betrug 9,4 Wochen. Klinische Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Anstieg der Le­ber­enzyme

Ein ALT- und/oder AST-Anstieg führte bei 1 Patienten zum dauerhaften Absetzen, ge­le­gentlich zu ei­nem vorübergehenden Absetzen (3,2 %) oder ei­ner Dosisreduktion (0,3 %) von Tepotinib. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes von Prüfärzten als unerwünschtes Er­eignis berichteten ALT- und/oder AST-Anstiegs jeglichen Gra­des betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 3,6 Wochen, 86 % der Er­eignisse klangen ab. Klinische Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

ALP-Anstiege führten nicht zu Dosisreduktionen oder zu ei­nem vorübergehenden oder dauerhaften Absetzen der Be­handlung. Die be­ob­ach­teten ALP-Anstiege gingen nicht mit Cholestase einher. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes von Prüfärzten als unerwünschtes Er­eignis berichteten ALP-Anstiegs jeglichen Gra­des betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 9,1 Wochen, 80 % der Er­eignisse klangen ab.

Ödem

Das am häufigsten berichtete Er­eignis war peripheres Ödem (72,5 % der Patienten), gefolgt von Ödem (8,3 %) und ge­ne­ra­li­sier­tem Ödem (6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­nes Ödems jeglichen Gra­des betrug 9,1 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 71 Wochen, 39,2 % der Er­eignisse klangen ab. Bei 8 % der Patienten traten Ödem-Er­eignisse auf, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung führten, darunter periphere Ödeme bei 5,4 % der Patienten. Wegen ei­nes Ödems wurde bei 28,4 % der Patienten die Be­handlung vorübergehend abgesetzt und bei 21,7 % der Patienten die Dosis re­du­ziert. Am häufigsten führten periphere Ödeme zu ei­nem vorübergehenden Absetzen der Be­handlung und zu Dosisreduktionen (19,8 % bzw. 15,7 %). Generalisierte Ödeme führten bei 3,2 % der Patienten zu ei­ner Dosisreduktion, bei 4,8 % der Patienten zu ei­nem vorübergehenden und bei 0,6 % der Patienten zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Anstieg des Krea­tinins

Ein Krea­tinin-Anstieg führte bei 2 Patienten (0,6 %) zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung, bei 5,8 % der Patienten zu ei­nem vorübergehenden Absetzen und bei 2,9 % der Patienten zu ei­ner Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­nes von Prüfärzten als unerwünschtes Er­eignis berichteten Krea­tinin-Anstiegs betrug 3,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 9,1 Wochen, 78 % der Er­eignisse klangen ab. Die be­ob­ach­teten Krea­tinin-Anstiege werden im Wesentlichen auf die Hemmung der renalen tubulären Se­kre­tion zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Hypoal­buminämie

Hypoal­buminämien schienen lange anzudauern, bedingten jedoch kein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung. Eine Dosisreduktion (1,6 %) und ein vorübergehendes Absetzen der Be­handlung (1,9 %) waren selten erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner von Prüfärzten als unerwünschtes Er­eignis berichteten Hypoal­buminämie jeglichen Gra­des betrug 9,4 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 28,9 Wochen, 48 % der Er­eignisse klangen ab.

Anstieg der Amy­la­se oder Li­pa­se

Von Prüfärzten als unerwünschtes Er­eignis berichtete Amy­la­se- oder Li­pa­se-Anstiege waren asymptomatisch und nicht mit Pan­krea­ti­tis assoziiert. Bei 3,2 % der Patienten wurde die Be­handlung vorübergehend abgesetzt, und in kei­nem Fall war ein dauerhaftes Absetzen oder eine Dosisreduktion erforderlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­nes Li­pa­se-/Amy­la­se-Anstiegs jeglichen Gra­des betrug 15 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung lag bei 6,1 Wochen, 83 % der Er­eignisse klangen ab.

QTc-Verlängerung

QTcF-Verlängerungen auf > 500 ms wurden bei 8 Patienten (2,6 %) festgestellt, eine QTcF-Verlängerung von mindestens 60 ms ge­genüber dem Ausgangswert bei 19 Patienten (6,1 %) (siehe Abschnitt 4.4). Die Befunde waren isoliert und asymptomatisch; ihre klinische Signifikanz ist unbekannt.

Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den 313 Patienten mit METex14-Skipping-Veränderungen in der VISION-Studie, die 450 mg Tepotinib einmal täglich erhielten, waren 79 % 65 Jahre alt oder älter und 8 % waren 85 Jahre alt oder älter. Das Auftreten von Er­eignissen des Gra­des ≥ 3 nahm mit dem Alter zu. Be­handlungsbedingte schwerwiegende Er­eignisse traten bei Patienten zwischen ≥ 75 Jahren und < 85 Jahren (21 %) oder Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren (20,8 %) häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren (10,4 %); allerdings ist dieser Vergleich angesichts der geringen Fallzahl von Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren von begrenzter Aussagekraft.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung
dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3,
D-53175 Bonn,
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Tepotinib wurde in Dosen bis zu 1 261 mg untersucht, allerdings sind die Er­fahrungen mit Dosen über der empfohlenen therapeutischen Dosis begrenzt.

Es ist damit zu rechnen, dass die Symptome ei­ner Überdosierung im Spektrum der bekannten Nebenwirkungen liegen (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt kein spezifisches Antidot für TEPMETKO. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung erfolgt symptomgeleitet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, andere Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EX21

Wirkmechanismus

Tepotinib ist ein reversibler kleinmolekularer Ade­no­sintriphos­phat-(ATP-)kompetitiver MET-In­hi­bi­tor des Typs I. Tepotinib hemmt dosis­abhängig die MET-Phosphorylierung und die MET-abhängige nachgelagerte Signaltransduktion über Signalwege der Phos­pha­ti­dylinositol-3‑Kinase/Pro­te­inkinase B (PI3K/Akt) und der mitogenak­ti­vierten Pro­te­inkinase/extrazellulären signalregulierten Kinase (MAPK/ERK).

Tepotinib zeigte eine ausgeprägte antitumorale Aktivität in Tumoren mit onkogener Aktivierung von MET, wie METex14-Skipping-Veränderungen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In der Kon­zen­tra­tions-QTc-Analyse wurde eine kon­zentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt. In der empfohlenen Dosierung wurden bei Patienten mit ver­schie­de­nen so­liden Tumoren im Mittel keine erheblichen Verlängerungen des QTc-Intervalls (d. h. > 20 ms) festgestellt. Die Auswirkungen von Tepotinib in supratherapeutischer Exposition auf das QTc-Intervall wurden nicht untersucht. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Feststellung des METex14-Skipping-Status

In klinischen Studien erfolgte die Identifizierung von METex14-Skipping-Veränderungen mit­tels Next-Generation-Sequencing entweder unter Verwendung von RNA oder (bei ei­nem Patienten) DNA, die aus formalinfixiertem, in Pa­raf­fin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe ex­tra­hiert wurde, oder unter Verwendung von zirkulierender zellfreier DNA aus dem Blutplasma. Zusätzlich stand für Patienten in Japan eine RNA-basierter Reverse-Transkriptase-Poly­merase-Kettenreaktion (RT-PCR) Methode zur Verfügung, spezifisch für die Erkennung von METex14-Skipping-Veränderungen in gefrorenem Frischgewebe.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Tepotinib wurde in ei­ner einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (VISION) an erwachsenen Patienten mit ei­nem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht‑kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit METex14-Skipping-Veränderungen beurteilt (n = 313). Die Patienten hatten einen ECOG-PS (Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 und waren entweder therapienaiv oder hatten unter bis zu 2 vorherigen systemischen Therapielinien eine Tumorprogression erlitten. Neurologisch stabile Patienten mit Metastasen des zen­tra­len Nervensystems konnten an der Studie teilnehmen. Patienten mit aktivierenden Veränderungen des epidermalen Wachstumsfak­torrezeptors (EGFR) oder der anaplas­ti­schen Lymphomkinase (ALK) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Tepotinib als Erstlinientherapie (52 %), als Zweitlinientherapie (29 %) oder im Rahmen ei­ner späteren Therapielinie (18 %).

Bei Patienten, die Tepotinib als Zweitlinientherapie oder im Rahmen ei­ner späteren Therapielinie (n = 149) erhielten, lag das mediane Alter bei 71 Jahren (Bereich 41 bis 89), 52 % waren Frauen und 48 % Männer. In der Mehrzahl handelte es sich um weiße Patienten (56 %), gefolgt von asi­atischen (38 %). 53 % der Patienten hatten niemals geraucht, 40 % waren ehemalige Raucher. Die meisten Patienten waren ≥ 65 Jahre (75 %) und 35 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patienten (95 %) wies eine Er­krankung im Stadium IV auf, 81 % hatten eine Adenokarzinom-Histologie. Bei 13 % der Patienten lagen stabile Hirnmetastasen vor. 84 % der Patienten hatten zuvor eine Platin-basierte Krebstherapie erhalten und 54 % eine Krebstherapie mit Immuntherapie, wobei 40 % der Patienten die Immuntherapie als Mo­notherapie erhalten hatten. METex14-Skipping wurde bei 65 % der Patienten prospektiv mit­tels Tumorgewebetestung und bei 56 % der Patienten mit­tels Blutplasmatestung nachgewiesen. Bei 56 % der Patienten lieferten beide Methoden ein positives Ergebnis.

Die Patienten erhielten 450 mg Tepotinib einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Die mediane Dauer der Be­handlung betrug 7,5 Monate (Bereich 0 bis 72). Die Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Zeitpunkt des Datenschnitts 20. November 2022) mindestens 18 und bis zu 72 Monate.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das bestätigte objektive Ansprechen (komplettes Ansprechen oder par­tielles Ansprechen) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Prüfgremium (Independent Review Committee, IRC). Zusätzliche Wirk­samkeitsendpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens, beurteilt durch das IRC, sowie das Gesamtüberleben.

Das Wirk­samkeitsergebnis war unabhängig von der Testmethode (Blutplasma- oder Tumorproben), die zur Ermittlung des METex14-Skipping-Status verwendet wurde. In Subgruppenanalysen (nach vorheriger Therapie, Vorliegen von Hirnmetastasen und Alter) wurden einheitliche Wirk­samkeitsergebnisse be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für TEPMETKO eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung des nicht‑kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 450 mg Tepotinib im nicht-nüchternen Zustand wurde eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 71,6 % be­ob­ach­tet; die mediane Zeit bis zur C_max lag bei 8 Stunden (Bereich 6 bis 12 Stunden).

In Gegenwart von Nahrung (fett- und kalorienrei­ches Standardfrühstück) erhöhte sich die AUC von Tepotinib et­wa um das 1,6‑Fache und die C_max um das 2‑Fache.

Verteilung

Im menschlichen Plasma ist Tepotinib in hohem Maß proteinge­bun­den (98 %). Das mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von Tepotinib nach Gabe ei­ner intravenösen Tracerdosis (geometrischer Mittelwert und geoVK%) betrug 574 l (14,4 %).

Biotransformation

Insgesamt ist Metabolismus ein wichtiger Eliminationsweg, aber kei­ner der einzelnen Metabolisierungswege war für mehr als 25 % der Elimination von Tepotinib verantwortlich. Es wurde nur ein einziger zirkulierender Hauptmetabolit im Plasma identifiziert: MSC2571109A. Der zirkulierende Hauptmetabolit trägt nur unwesentlich zur allgemeinen Wirk­samkeit von Tepotinib beim Men­schen bei.

In-vitro-Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen

Wirkungen von Tepotinib auf andere Transporter: Tepotinib oder sein zirkulierender Hauptmetabolit hemmt in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen P‑gp, BCRP, OCT1 und 2 und MATE1 und 2. In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen stellt Tepotinib kein Risiko für das or­ganische Anionentransporter-Poly­pep­tid (OATB) 1B1 und OATP1B3 oder or­ganische Anionentransporter (OAT) 1 und 3 dar.

Wirkungen von Tepotinib auf UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Tepotinib ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein UGT1A9-Hem­mer, die klinische Relevanz ist jedoch unbekannt. Tepotinib und sein zirkulierender Hauptmetabolit sind in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine In­hi­bi­toren der anderen Isoformen (UGT1A1/3/4/6 und 2B7/15/17).

Wirkungen von Tepotinib auf CYP-450-En­zy­me: In klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen sind weder Tepotinib noch sein zirkulierender Hauptmetabolit mit dem Risiko ei­ner Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 verbunden. Tepotinib und sein zirkulierender Hauptmetabolit bewirken keine Induktion von CYP1A2 und 2B6.

Elimination

Nach intravenöser Anwendung von Einzeldosen wurde eine systemische Gesamtclearance (geometrischer Mittelwert und geoVK%) von 12,8 l/h be­ob­ach­tet.

Nach einmaliger oraler Gabe ei­ner radioaktiv markierten Dosis von 450 mg Tepotinib wurde Tepotinib überwiegend über die Fäzes ausgeschieden (ungefähr 78 % der Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden), während die urinäre Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielte.

Die biliäre Ausscheidung von Tepotinib stellt einen wesentlichen Eliminationsweg dar. Bei 45 % bzw. 7 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin handelte es sich um unverändertes Tepotinib. Nur rund 3 % der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes waren auf den zirkulierenden Hauptmetaboliten zurückzuführen.

Die effektive Halbwertszeit von Tepotinib beträgt et­wa 32 h. Nach wiederholter täglicher Gabe von 450 mg Tepotinib belief sich die mediane Akkumulation auf das 2,5‑Fache im Fall der C_max und auf das 3,3‑Fache im Fall der AUC_0-24h.

Dosis- und Zeitabhängigkeit

Die Tepotinib-Exposition nimmt über den klinisch relevanten Dosisbereich bis 450 mg annähernd dosisproportional zu. Die Pharmakokinetik von Tepotinib veränderte sich im Zeitverlauf nicht.

Besondere Patientengruppen

In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich kein klinisch bedeutsamer Effekt hinsichtlich Alter (Bereich 18 bis 89 Jahre), Rasse, Geschlecht oder Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Tepotinib. Zu anderen ethnischen Zugehörigkeiten als kaukasisch und asi­atisch liegen nur begrenzte Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter und mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition be­ob­ach­tet. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) wurden nicht in klinische Studien aufgenommen.

Le­berfunktionsstörung

Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 450 mg war die Tepotinib-Exposition bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) vergleichbar, während sie bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) et­was nied­ri­ger lag als bei gesunden Probanden (AUC um 13 % und C_max um 29 % vermindert). Bezogen auf die Kon­zen­tra­tio­nen von unge­bun­denem Tepotinib war die AUC bei Patienten mit leichter bzw. mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung et­wa 13 % bzw. 24 % höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Tepotinib wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Genotoxizität

In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben keine Hinweise auf mutagene oder genotoxische Wirkungen von Tepotinib. Jedoch lieferte die im In-vivo-Mikronukleus-Test an Ratten an­ge­wendete maximal erreichbare Dosis (maximum feasible dose, MFD) eine geschätzte systemische Exposition, die fast 3‑fach geringer war als die klinische Plasma-Exposition. Der zirkulierende Hauptmetabolit hat sich als nicht-mutagen erwiesen.

Kanzerogenität

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Tepotinib durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In ei­ner ersten Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden trächtige Ka­nin­chen während der Organogenese mit oralen Dosen von 50, 150 und 450 mg/kg/Tag Tepotinibhy­dro­chlorid-Hy­drat behandelt. Die Dosis von 450 mg/kg (ungefähr 61 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von TEPMETKO 450 mg einmal täglich auf Ba­sis der AUC) wurde aufgrund schwerer maternaltoxischer Effekte abgesetzt. In der Grup­pe mit 150 mg/kg (ungefähr 40 % der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg) kam es bei zwei Tieren zu Aborten und ein Tier starb vorzeitig. Bei Dosen von ≥ 150 mg/kg/Tag wurde eine Verminderung des mittleren Körpergewichts der Feten be­ob­ach­tet. Unter der Dosis von 50 mg/kg/Tag (ungefähr 14 % der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg) und 150 mg/kg/Tag wurde eine dosis­ab­hängige Zunahme von Skelettfehlbildungen verzeichnet, darunter Malrotation der Vorder- und/oder Hinterpfoten mit gleichzeitiger Verformung der Scapula und/oder Fehlstellung der Clavicula und/oder des Calcaneus und/oder Talus.

In der zweiten Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung wurden trächtige Ka­nin­chen während der Organogenese mit oralen Dosen von 0,5, 5 und 25 mg/kg/Tag Tepotinibhy­dro­chlorid-Hy­drat behandelt. Es wurden zwei fehlgebildete Feten mit Malrotation der Hinterläufe be­ob­ach­tet: ein Fetus in der Grup­pe mit 5 mg/kg (ungefähr 0,21 % der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis von TEPMETKO von 450 mg einmal täglich auf Ba­sis der AUC) und ein Fetus in der Grup­pe mit 25 mg/kg (ungefähr 1,3 % der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg), zusammen mit ei­ner generell erhöhten Inzidenz von Feten mit Hyperextension der Hinterläufe.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tepotinib zur Beurteilung ei­ner möglichen Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt. In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden wurden keine morphologischen Ver­än­de­run­gen der männlichen oder weib­li­chen Reproduktionsor­gane festgestellt, abgesehen von ei­ner re­du­zierten Se­kre­tion der Bläschendrüse männlicher Ratten in ei­ner 4‑wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe unter ei­ner Dosis von 450 mg/kg/Tag (vergleichbar mit der Humanexposition unter der klinischen Dosis von 450 mg).

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Tepotinib sehr persistent und toxisch für die Umwelt sein kann.

Ta­blet­tenkern

Man­ni­tol
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Cros­po­vi­don
Ma­gne­si­um­stea­rat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se

Filmüberzug

Poly­vi­nyl­al­ko­hol, teil­hy­dro­ly­siert (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (PEG Typ 3350 oder äquivalent)
Tal­kum (E553b)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/Poly­vi­nyl­chlo­rid-Poly­ethy­len-Polyvi­nylidenchlo­rid-Poly­ethy­len-Poly­vi­nyl­chlo­rid (Al/PVC-PE-PVDC-PE-PVC)-Blisterpackung. Packung mit 60 Film­ta­blet­ten.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Umweltrisiko darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.