Ngenla® 24 mg/ 60 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ngenla wird für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 3 Jahren mit Wachstumsstörung durch unzureichende Ausschüttung von Wachstumshormon an­ge­wendet.

Die Be­handlung sollte von Ärzten mit ent­sprechender Qualifikation und Er­fahrung im Bereich der Di­a­gno­se und Be­handlung von pä­di­atrischen Patienten mit Wachstumshormonmangel (growth hormone deficiency, GHD) eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 0,66 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal wöchentlich als subkutane In­jektion.

Mit jedem Fertigpen kann die vom Arzt verordnete Dosis eingestellt und verabreicht werden. Die Dosis kann basierend auf der Fachkenntnis des Arztes hinsichtlich der individuellen Bedürfnisse des Patienten auf- oder abgerundet werden.
Wenn eine hö­he­re Dosis als 30 mg benötigt wird (d. h. Körpergewicht > 45 kg), müssen zwei In­jektionen verabreicht werden.

Start­do­sis für Patienten, die von ei­ner täglichen Wachstumshormonanwendung wechseln
Bei Patienten mit Umstellung von täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten kann die wöchentliche Therapie mit Somatrogon mit ei­ner Dosis von 0,66 mg/kg/Woche am Tag nach der letzten täglichen In­jektion begonnen werden.

Dosistitration
Die Somatrogon-Dosis kann bei Bedarf auf der Grundlage der Wachstumsgeschwindigkeit, unerwünschten Nebenwirkungen, des Körpergewichts und der Se­rum­kon­zen­tra­tion des In­su­lin-like-Growth-Factor-1 (IGF‑1) angepasst werden.

Bei der Überwachung der IGF-1-Werte sollten die Proben 4 Tage nach der vorherigen Dosis genommen werden. Dosis­an­pas­sun­gen sollten das Ziel haben, einen mittleren IGF-1-Standard Deviation Score (SDS) im normalen Bereich zu erreichen, d. h. zwischen - 2 und + 2 (vorzugsweise nah an 0 SDS).

Bei Patienten, deren IGF-1-Se­rum­kon­zen­tra­tion den mittleren Referenzwert für das jeweilige Alter und Geschlecht um mehr als 2 SDS überschreitet, sollte die Dosis von Somatrogon um 15 % re­du­ziert werden. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Bewertung der Be­handlung und Be­handlungsabbruch
Die Bewertung der Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit sollte in 6 bis 12 Monatsintervallen angestrebt werden und kann durch eine Bewertung der wachstumsrelevanten, biochemischen Parameter (IGF-1, Hormone, Glu­ko­sespiegel) und dem Pubertätsstatus durchgeführt werden. Eine routinemäßige Überwachung der Serum IGF-1-SDS Werte über den Zeitraum der Be­handlung wird empfohlen. Während der Pubertät muss die Untersuchung häufiger in Betracht gezogen werden.

Bei Anzeichen für einen Schluss der Epiphysenfugen muss die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung muss auch abgebrochen werden, sobald die Patienten ihre Endhöhe erreicht haben oder nah an ihrer Endhöhe sind, d. h. wenn die jährliche Wachstumsgeschwindigkeit unter 2 cm/Jahr fällt oder das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder > 16 Jahre bei Jungen beträgt.

Auslassen ei­ner Dosis
Die Patienten sollten stets denselben Wochentag für die Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels beibehalten. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte Somatrogon so bald wie möglich innerhalb von 3 Tagen nach der ausgelassenen Dosis verabreicht werden. Anschließend sollte das gewohnte einmal wöchentliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Sind mehr als 3 Tage seit dem Auslassen der Dosis vergangen, wird die vergessene Dosis übersprungen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag verabreicht. In beiden Fällen kön­nen die Patienten anschließend ihr gewohntes einmal wöchentliches Dosierungsschema wieder aufnehmen.

Änderung des In­jektionstags
Der Tag der wöchentlichen In­jektion kann bei Bedarf geändert werden, sofern das Intervall zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt. Nach der Wahl ei­nes neuen In­jektionstags sollte die einmal wöchentliche Dosierung fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Somatrogon bei Patienten im Alter über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt. Eine Dosis­emp­fehlung kann nicht gegeben werden.

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt. Eine Dosis­emp­fehlung kann nicht gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Somatrogon bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern im Alter unter 3 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Somatrogon wird als subkutane In­jektion verabreicht.

Somatrogon wird in den Bauch, Oberschenkel, das Gesäß oder den Oberarm injiziert. Bei jeder Ver­ab­rei­chung sollte eine andere In­jektionsstelle gewählt werden. In­jektionen in den Oberarm und in das Gesäß sollten von der Betreuungsperson verabreicht werden.

Der Patient und die Betreuungsperson sollten geschult werden, um sicherzustellen, dass die Anwendungsweise verstanden wird und um die Selbst-Anwendung zu unterstützen.

Falls für die Ver­ab­rei­chung der vollständigen Dosis mehr als eine In­jektion erforderlich ist, sollte für jede In­jektion eine andere In­jektionsstelle gewählt werden.

Somatrogon wird einmal wöchentlich je­weils am selben Wochentag injiziert. Die Tageszeit ist beliebig.

Ngenla 24 mg In­jektionslösung im Fertigpen
Der Fertigpen gibt Dosen von 0,2 mg bis 12 mg Somatrogon in Schritten von 0,2 mg (0,01 ml) ab.

Ngenla 60 mg In­jektionslösung im Fertigpen
Der Fertigpen gibt Dosen von 0,5 mg bis 30 mg Somatrogon in Schritten von 0,5 mg (0,01 ml) ab.

Hinweise zum Arzneimit­tel vor der Ver­ab­rei­chung finden sich in Abschnitt 6.6 und am Ende der Pa­ckungs­bei­lage.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Somatrogon (siehe Abschnitt 4.4) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Basierend auf Er­fahrungen mit täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten darf Somatrogon bei Vorliegen von et­waigen Anzeichen für eine Tumoraktivität nicht an­ge­wendet werden. Bevor eine Therapie mit Wachstumshormonen (GH) begonnen werden kann, müssen in­tra­kra­ni­el­le Tumoren inaktiv und eine Antitumorbehandlung abgeschlossen sein. Bei Anzeichen ei­nes Tumorwachstums muss die Be­handlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Somatrogon darf bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen nicht zur Förderung des Körperwachstums eingesetzt werden.

Patienten mit aku­ten kritischen Er­krankungen, die an Kom­plikationen nach operativen Eingriffen am offenen Herzen, Operationen im Abdominalbereich, unfallbedingtem Polytrauma, aku­ter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Er­krankungen leiden, dürfen nicht mit Somatrogon behandelt werden (zu Patienten unter Substitutionstherapie, siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keit

Schwerwiegende systemische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Angioödem) wurden bei täglich an­ge­wendeten Wachstumshormonpräparaten berichtet. Falls es zu ei­ner schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktion kommt, muss die Anwendung von Somatrogon umgehend beendet werden. Die Patienten sollten umgehend eine Standardbehandlung erhalten und bis zum Abklingen der Krankheitszeichen und Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypoadrenalismus

Basierend auf publizierten Daten haben Patienten mit be­ste­hendem Hypophysenhormonmangel oder Risiko für einen solchen Mangel, die eine tägliche Wachstumshormontherapie erhalten, möglicherweise ein Risiko für verringerte Kortisolwerte im Serum und/ oder eine Aufdeckung ei­nes bisher nicht diagnostizierten zen­tra­len (sekundären) Hypoadrenalismus. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund ei­nes zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhalten, nach Beginn der Somatrogon-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Patienten sollten auf verringerte Kortisolwerte im Serum und Patienten mit bekanntem Hypoadrenalismus auf die Notwendigkeit ei­ner Erhöhung der Glukokortikoiddosis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Störung der Schilddrüsenfunktion

Wachstumshormon erhöht die Umwandlung von T4 zu T3 außerhalb der Schilddrüse und kann dadurch eine beginnende Hypothyreose aufdecken. Patienten mit be­ste­hen­der Hypothyreose sollten je nach Indikation basierend auf der klinischen Bewertung vor Beginn der Be­handlung mit Somatrogon ent­sprechend behandelt werden. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf eine Wachstumshormonbehandlung interferiert, sollte die Schilddrüsenfunktion regelmäßig überprüft und gegebenenfalls eine Substitution mit Schilddrüsenhormon begonnen werden (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Prader-Willi-Syn­drom

Es wurden keine Studien zu Somatrogon bei Patienten mit Prader-Willi-Syn­drom durchgeführt. Somatrogon wird nicht für die Langzeitbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit Wachstumsstörungen aufgrund ei­nes genetisch bestätigten Prader-Willi-Syn­droms an­ge­wendet, es sei denn, es wurde auch ein Wachstumshormonmangel diagnostiziert. Bei Kindern mit Prader-Willi-Syn­drom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofak­toren aufwiesen, wurde nach Einleitung ei­ner Wachstumshormontherapie über das Auftreten von plötzlichen Todesfällen berichtet: starkes Übergewicht, Obstruktion der oberen Atemwege oder Schlafapnoe in der Anamnese oder eine nicht identifizierte Atem­wegs­in­fektion.

Störung des Glu­ko­sestoffwechsel

Die Be­handlung mit Wachstumshormonpräparaten kann die In­su­linsensitivität herabsetzen und Hyper­gly­kä­mie induzieren. Bei Patienten mit Glu­ko­seintoleranz oder anderen Risikofak­toren für Diabetes sollte während der Be­handlung mit Somatrogon eine zusätzliche Überwachung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die Somatrogon erhalten, könnte eine Anpassung der antidiabetischen Be­handlung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5).

Neoplasie

Bei Patienten mit ei­ner überstandenen malignen Er­krankung sollte besonders auf Anzeichen und Symptome ei­nes Rezidivs geachtet werden. Patienten mit vorbe­ste­henden Tumoren oder Wachstumshormonmangel als Folge ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Läsion sollten routinemäßig auf ein Fortschreiten oder Wiederauftreten des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses untersucht werden. Es wurde unter Be­handlung mit So­ma­tro­pin bei Patienten nach in der Kindheit überstandener Krebserkrankung ein erhöhtes Risiko ei­ner zweiten Neoplasie berichtet. Diese zweiten Neo­pla­sien waren am häufigsten in­tra­kra­ni­el­le Tumoren, insbesondere Meningeome, nach Bestrahlung des Kopfes zur Be­handlung der ersten Neoplasie.

Benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie

Intrakranielle Hypertonie (IH) mit Papillenödem, Ataxie, Seh­stö­run­gen, Kopf­schmerzen, Übelkeit und/ oder Erbrechen wurden bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten berichtet, die mit Wachstumshormonpräparaten behandelt wurden. Bei der Einleitung der Be­handlung und falls klinisch erforderlich, sollte eine Funduskopie durchgeführt werden. Bei Patienten mit klinischem Nachweis ei­ner IH oder Hinweis auf eine IH in der Funduskopie sollte Somatrogon vorübergehend abgesetzt werden. Derzeit liegen keine aus­rei­chen­den Erkenntnisse vor, um verbindliche Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Be­handlung mit Wachstumshormonen nach Abklingen der IH geben zu kön­nen. Falls die Be­handlung mit Somatrogon wieder aufgenommen wird, ist eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome ei­ner IH erforderlich.

Akute kritische Er­krankung

Bei kritisch kranken erwachsenen Patienten, die an Kom­plikationen nach operativen Eingriffen am offenen Herzen, Operationen im Abdominalbereich, unfallbedingtem Polytrauma oder aku­ter respiratorischer Insuffizienz leiden, war die Mortalität höher bei Patienten, die mit 5,3 mg oder 8 mg So­ma­tro­pin täglich (d. h. 37,1 bis 56 mg/Woche) behandelt wurden im Vergleich zu Placebo, 42 % vs. 19 %. Basierend auf dieser Information, sollten diese Patienten nicht mit Somatrogon behandelt werden. Da es keine Informationen zur Sicherheit ei­ner Wachstumshormonsubstitutionstherapie bei Patienten mit aku­ter kritischer Er­krankung gibt, sollte der Nutzen ei­ner Weiterbehandlung mit Somatrogon in dieser Situation ge­gen das mögliche Risiko abgewogen werden. Bei allen Patienten, die die gleiche oder eine ähnliche aku­te kritische Er­krankung entwickeln, muss der mögliche Nutzen der Be­handlung mit Somatrogon ge­gen das potentielle Risiko abgewogen werden.

Pan­krea­ti­tis

Wenngleich eine Pan­krea­ti­tis bei mit Wachstumshormonpräparaten behandelten Patienten selten be­ob­ach­tet wird, sollte bei mit Somatrogon behandelten Patienten, die unter der Be­handlung starke abdominale Schmerzen entwickeln, eine Pan­krea­ti­tis in Erwägung gezogen werden.

Skoliose

Da Somatrogon die Wachstumsrate erhöht, sollten Patienten während der Be­handlung auf Anzeichen der Entwicklung oder des Fortschreitens ei­ner Skoliose überwacht werden.

Epiphysenstörungen

Epiphysenstörungen, einschließlich Ver­schiebungen der Oberschenkelkopfepi­physe, kön­nen bei Patienten mit endokrinologischen Störungen oder Patienten mit schnellem Längenwachstum häufiger vorkommen. Kinder oder Jugendliche, die während der Be­handlung anfangen zu hinken oder über Hüft- oder Knieschmerzen klagen, sollten sorgfältig untersucht werden.

Orale Östrogentherapie

Orales Östrogen beeinflusst die IGF-1-Antwort auf Wachstumshormon. Bei mit Somatrogon behandelten Patientinnen, die eine orale östrogenhaltige Therapie beginnen oder beenden, ist der IGF-1-Wert zu überwachen, um zu bestimmen, ob die Dosis des Wachstumshormons angepasst werden sollte, um den IGF-1-Serumspiegel im Normalbereich zu halten (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patientinnen unter oraler Östrogentherapie kann eine hö­he­re Dosis Somatrogon erforderlich sein, um das Be­handlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le
Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Me­ta­cre­sol
Myositis ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die möglicherweise durch das Kon­ser­vie­rungs­mit­tel Me­ta­cre­sol verursacht werden könnte. Bei Auftreten ei­ner Myalgie oder unverhältnismäßig großem Schmerz an der In­jektionsstelle sollte eine Myositis in Betracht gezogen werden. Wenn diese bestätigt wird, sollten andere Wachstumshormonpräparate ohne Me­ta­cre­sol an­ge­wendet werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Glukokortikoide

Eine gleichzeitige Be­handlung mit Glukokortikoiden kann die wachstumsfördernde Wirkung von Somatrogon hemmen. Bei Patienten mit ei­nem adrenokortikotropem Hormon(ACTH)-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionstherapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden. Bei Patienten unter Be­handlung mit Glukokortikoiden sollte daher das Wachstum sorgfältig überwacht werden, um so den möglichen Einfluss der Glukokortikoidtherapie auf das Wachstum bewerten zu kön­nen.

Wachstumshormone verringern die Umwandlung von Cortison in Cortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zen­tra­len Hypoadrenalismus aufdecken oder eine nied­rigdosierte Glukokortikoid-Substitutionstherapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

In­su­lin und Antidiabetika

Bei Patienten mit arzneimit­telpflichtigem Diabetes mellitus ist unter Umständen nach Beginn der Be­handlung mit Somatrogon eine Anpassung der In­su­lindosis und/ oder der Dosis des oralen/ injizierbaren Antidiabetikums erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Schilddrüsenmedikamente

Die Be­handlung mit täglich verabreichtem Wachstumshormon kann eine zuvor nicht diagnostizierte oder subklinische zen­tra­le Hypothyreose aufdecken. Möglicherweise muss eine Thyroxinersatztherapie eingeleitet oder angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Östrogentherapie

Bei Patientinnen unter oraler Östrogentherapie kann eine hö­he­re Dosis Somatrogon erforderlich sein, um das Be­handlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Von Cytochrom P450 verstoffwechselte Präparate

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Somatrogon durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Somatrogon in vitro die CYP3A4-mRNA-Expression induziert. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt. Studien mit anderen hu­manen Wachstumshormon(hGH)-Rezeptor-Agonisten, die bei Kindern und Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel und gesunden älteren Männern durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass die Gabe von Wachstumshormonen die Ausscheidung von Sub­stan­zen, die bekanntermaßen durch Cytochrom-P450-Isoenzyme, insbesondere CYP3A, verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Die Ausscheidung von Sub­stan­zen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Sexualsteroide, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Antikonvulsiva und Ci­clo­spo­rin), kann erhöht sein und könnte zu ei­ner geringeren Exposition ge­genüber solchen Sub­stan­zen führen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Somatrogon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf unmit­telbare oder mit­telbare schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ngenla während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Somatrogon/ seine Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/ Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Somatrogon-Therapie unterbrochen/ auf die Be­handlung verzichtet werden sollte, wobei die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile ei­ner Be­handlung für die Mutter ge­geneinander abzuwägen sind.

Fertilität

Es wurden keine Studien beim Men­schen zum Risiko ei­ner Infertilität bei Frauen oder Männern im repro­duktionsfä­hi­gen Alter durchgeführt. In ei­ner Studie an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ngenla hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen nach ei­ner Be­handlung mit Somatrogon waren Reaktionen an der In­jektionsstelle (Injection Site Reactions, ISR, 25,1 %), Kopf­schmerzen (10,7 %) und Fieber (10,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sicherheitsdaten stammen aus der multizentrischen Unbedenklichkeits- und Dosisfindungsstudie der Phase II und der zulassungsrelevanten multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase III bei Kindern und Jugendlichen mit GHD (siehe Abschnitt 5.1). Die Daten spiegeln die Exposition von 265 Patienten ge­genüber einmal wöchentlich appliziertem Somatrogon (0,66 mg/kg/Woche) wider.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen von Somatrogon nach Systemor­ganklasse (system or­gan class, SOC) dargestellt. In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und der Häufigkeit ihres Auftretens nach fol­gen­der Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle
In der klinischen Phase-III-Studie wurde zur aktiven Meldung von ISR während des Verlaufs der Studie aufgefordert. In den meisten Fällen, waren lokale ISR vorübergehend wahrnehmbar, traten vor allem in den ersten 6 Be­handlungsmonaten auf und waren von geringem Schweregrad. ISR traten im Durchschnitt am Tag der In­jektion auf und dauerten im Durchschnitt < 1 Tag an. Schmerzen an der In­jektionsstelle, Ery­them, Pruritus, Schwellung, Induration, Kontusion, Hypertrophie, Entzündung und Wärmegefühl wurden bei 43,1 % der mit Somatrogon behandelten Patienten gemeldet, verglichen mit 25,2 % der Patienten mit täglicher In­jektion von So­ma­tro­pin.

In der OLE der klinischen Phase-III-Studie wurden lokale ISR von ähnlicher Art und Schwere gemeldet. Diese wurden zu ei­nem frühen Zeitpunkt bei Patienten festgestellt, die von So­ma­tro­pin auf Somatrogon umgestellt wurden. ISR traten bei 18,3 % der Patienten auf, die bereits in der Hauptstudie mit Somatrogon behandelt worden waren und die Be­handlung in der OLE der Studie fortsetzten. Ebenso wurden ISR bei 37 % der Patienten gemeldet, die ursprünglich mit So­ma­tro­pin behandelt wurden und in der OLE der Studie auf die Be­handlung mit Somatrogon umgestellt wurden.

Immunogenität
In der pivotalen Studie zur Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit wurden von 109 mit Somatrogon behandelten Teilnehmern 84 (77,1 %) positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Klinische oder sicherheitsrelevante Auswirkungen durch die Bildung von Antikörpern wurden nicht be­ob­ach­tet.

Weitere Nebenwirkungen von So­ma­tro­pin kön­nen als Klasseneffekte gelten, wie z. B.:

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  Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen): (siehe Abschnitt 4.4)

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  Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen: Diabetes mellitus Typ 2 (siehe Abschnitt 4.4)

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  Er­krankungen des Nervensystems: benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4), Par­äs­the­sie

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  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie

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  Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse: Gynäkomastie

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  Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag, Urtikaria und Pruritus

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  Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort: peripheres Ödem, Gesichtsödem

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  Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts: Pan­krea­ti­tis (siehe Abschnitt 4.4).

Me­ta­cre­sol
Dieses Arzneimit­tel enthält Me­ta­cre­sol, das zu schmerzhaften In­jektionen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Studien zu Einzeldosen von Somatrogon über 0,66 mg/kg/Woche wurden nicht durchgeführt.

Basierend auf den Er­fahrungen mit täglich verabreichten Wachstumshormonpräparaten könnte eine aku­te Überdosierung anfänglich zu Hypo­gly­kä­mie und in wei­te­rer Folge zu Hyper­gly­kä­mie führen. Bei chronischer Überdosierung könnte es in Über­ein­stimmung mit den Auswirkungen ei­nes Übermaßes an Wachstumshormon zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus und/ oder Akrome­galie kommen.

Eine Überdosierung von Somatrogon sollte mit allgemein un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Ana­lo­ga, So­ma­tro­pin und So­ma­tro­pin-Agonisten, ATC-Code: H01AC08.

Wirkmechanismus

Somatrogon ist ein Glykoprotein, das aus der Ami­no­säu­resequenz des hGH mit ei­ner Kopie des C-ter­mi­na­len Peptids (CTP) aus der β-Kette des hu­manen Choriongonadotropins (hCG) am N-Terminus und zwei Kopien des CTP (Tandemkopien) am C-Terminus be­steht. Die Glykosylierung und CTP-Domänen sind für die Halbwertszeit von Somatrogon verantwortlich, wodurch eine wöchentliche Dosierung ermöglicht wird.

Somatrogon bindet an den Rezeptor des Wachstumshormons (GH) und initiiert eine Signaltransduktionskaskade, die zu Ver­än­de­run­gen von Wachstum und Stoffwechsel führt. In Über­ein­stimmung mit der GH-Signalgebung führt die Bindung von Somatrogon zur Aktivierung des STAT5b-Signalwegs und erhöht die Se­rum­kon­zen­tra­tion von IGF-1. IGF-1 steigt während der Be­handlung mit Somatrogon dosis­ab­hängig an und hat so seinen An­teil an der klinischen Wirkung. Als Ergebnis werden durch GH und IGF-1 Stoffwechselveränderungen und Längenwachstum stimuliert und die Wachstumsgeschwindigkeit bei pä­di­atrischen Patienten mit GHD gesteigert.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien erhöht Somatrogon die IGF-1-Kon­zen­tra­tion. Eine Bewertung der Pharmakodynamik erfolgte et­wa 96 Stunden nach der Dosierung. Dabei sollte der mittlere IGF-1-Standard Deviation Score (SDS) im Dosierungsintervall ermit­telt werden. Nach einmonatiger Be­handlung nor­ma­li­sierten sich die IGF-1-Werte der behandelten Teilnehmer.

Was­ser- und Mineralstoffwechsel
Somatrogon induziert die Speicherung von Phosphor.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Somatrogon für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 3 Jahren mit GHD wurden in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, unverblindeten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. Beide Studien umfassten eine 12‑monatige Hauptstudienphase, in der einmal wöchentlich Somatrogon mit einmal täglich So­ma­tro­pin verglichen wurde, gefolgt von ei­ner einarmigen OLE, in der alle Patienten einmal wöchentlich Somatrogon erhielten. Primärer Wirk­samkeitsendpunkt beider Studien war die annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit nach 12‑monatiger Be­handlung. Weitere Endpunkte für das Aufholwachstum, wie z. B. die Veränderung des Körperhöhen-SDS im Vergleich zum Ausgangswert und der Körperhöhen-SDS, wurden ebenfalls in beiden Studien bewertet.

In der pivotalen multizentrischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase III wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner Dosis von 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon im Vergleich zu 0,034 mg/kg/Tag So­ma­tro­pin bei 224 präpubertären Kindern und Jugendlichen mit GHD untersucht. Das mittlere Alter lag in allen Be­handlungsgruppen bei 7,7 Jahren (Mi­ni­mum 3,01, Maximum 11,96). 40,2 % der Patienten waren > 3 Jahre bis ≤ 7 Jahre und 59,8 % > 7 Jahre alt. 71,9 % der Patienten waren männlich, 28,1 % weiblich. 74,6 % der Patienten in der Studie waren Weiße, 20,1 % Asiaten und 0,9 % Schwar­ze. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie waren in beiden Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen. Etwa 68 % der Patienten hatten Wachstumshormon-Höchstwerte im Plasma von ≤ 7 ng/ml, und die mittlere Körpergröße lag unter ei­nem SDS von -2.

Somatrogon einmal wöchentlich war im Vergleich zu So­ma­tro­pin einmal täglich nach 12 Monaten in Bezug auf die Wachstumsgeschwindigkeit nicht unterlegen (siehe Tabelle 2). Einmal wöchentlich verabreichtes Somatrogon führte auch zu ei­nem Anstieg der SDS-Werte für IGF‑1, und zwar von ei­nem Mittelwert von -1,95 bei Studienbeginn auf einen Mittelwert von 0,65 nach 12 Monaten.

Tabelle 2. Wirk­samkeit von Somatrogon im Vergleich zu So­ma­tro­pin bei Kindern und Jugendlichen mit GHD in Monat 12

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, GHD = Wachstumshormonmangel (growth hormone deficiency), LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square mean), n = Anzahl der ran­do­mi­sier­ten und behandelten Patienten

In der offenen Verlängerung der pivotalen Phase-III-Studie erhielten 91 Patienten mindestens 2 Jahre lang 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon und lieferten Daten zur Körpergröße. Nach 2 Jahren wurde eine progressive Zunahme des Körperhöhen-SDS im Vergleich zum Ausgangswert be­ob­ach­tet (kumulative Veränderung des Körperhöhen-SDS-Mittelwerts [SD] = 1,38 [0,78], Medianwerts = 1,19 [Spanne: 0,2; 4,9]).

In der multizentrischen Sicherheits- und Dosisfindungsstudie der Phase II erhielten 31 Patienten bis zu 7,7 Jahre lang bis zu 0,66 mg/kg/Woche Somatrogon. Bei der letzten Untersuchung lag der Körperhöhen-SDS (Mittelwert [SD]) bei - 0,39 (0,95) und die kumulative Veränderung des Körperhöhen-SDS (Mittelwert [SD]) im Vergleich zum Ausgangswert bei 3,37 (1,27).

Belastung durch die Be­handlung
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Crossover-Studie der Phase III an 87 Kindern und Jugendlichen mit GHD wurde die Belastung durch die Be­handlung mit Somatrogon einmal wöchentlich (0,66 mg/kg/Woche) mit einmal täglich So­ma­tro­pin verglichen. Für Somatrogon einmal wöchentlich zeigte sich eine signifikante Verbesserung (Verringerung) der Belastung durch die Be­handlung für den Patienten, eine verbesserte (geringere) Belastung der Betreuungsperson, eine komfortablere Anwendung für den Patienten, eine größere Bereitschaft zur Therapietreue und eine hö­he­re Präferenz der Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ngenla eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen für die Langzeitbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit Wachstumsstörung durch unzureichende Ausschüttung von Wachstumshormon gewährt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Die Pharmakokinetik (PK) von Somatrogon wurde anhand der Populations-PK von Somatrogon bei 42 Kindern und Jugendlichen (Altersspanne 3 bis 15,5 Jahre) mit GHD untersucht.

Resorption

Nach subkutaner In­jektion stiegen die Se­rum­kon­zen­tra­tionen langsam an. Der Höchstwert wurde 6 bis 18 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung erreicht.

Bei Kindern und Jugendlichen mit GHD nimmt die Somatrogon-Exposition bei Dosierungen von 0,25 mg/kg/Woche, 0,48 mg/kg/Woche und 0,66 mg/kg/Woche dosisproportional zu. Eine Akkumulation von Somatrogon nach einmal wöchentlicher Ver­ab­rei­chung findet nicht statt. Bei Kindern und Jugendlichen mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung der mittleren Höchstkon­zentration im Steady-State nach 0,66 mg/kg/Woche bei 636 ng/ml. Patienten die positiv auf ADA getestet wurden hatten eine um et­wa 45 % hö­he­re mittlere Steady-State Kon­zen­tra­tion.

Verteilung

Bei pä­di­atrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung des mittleren scheinbaren zen­tra­len Verteilungsvolumens bei 0,728 l/kg und des scheinbaren peripheren Verteilungsvolumens bei 0,165 l/kg.

Biotransformation

Als Stoffwechsel von Somatrogon wird ein klassischer Pro­te­inkatabolismus mit an­schlie­ßen­der Rückgewinnung der Ami­no­säu­ren und Rückgabe in den systemischen Kreislauf vermutet.

Elimination

Bei pä­di­atrischen Patienten mit GHD lag die populationspharmakokinetische Schätzung der scheinbaren Clearance bei 0,0317 l/h/kg. Bei Patienten mit Nachweis von ADA lag eine um et­wa 25,8 % verringerte scheinbare Clearance vor. Bei ei­ner populationspharmakokinetisch geschätzten, effektiven Halbwertszeit von 28,2 Stunden wird Somatrogon et­wa 6 Tage lang nach der letzten Dosis im Kreislauf vorhanden sein.

Besondere Patientengruppen

Alter, Rasse, Geschlecht und Körpergewicht
Gemäß populationspharmakokinetischen Analysen haben Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Zugehörigkeit bei pä­di­atrischen Patienten mit GHD keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Somatrogon. Die Somatrogon-Exposition verringert sich mit zunehmendem Körpergewicht. Eine Somatrogon-Dosis von 0,66 mg/kg/Woche gewährleistet bei ei­nem Körpergewicht in dem Bereich, der in den klinischen Studien untersucht wurde, jedoch eine aus­reichende systemische Exposition, um auf sichere Weise eine Wirk­samkeit zu erreichen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten wurden mit subkutan verabreichtem Somatrogon in ei­ner Dosierung bis 30 mg/kg durchgeführt. (Dies ent­spricht ei­ner Exposition von et­wa dem 14-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Men­schen basierend auf der AUC.)

Somatrogon führte bei weib­li­chen Ratten zu ei­ner Verlängerung des Östruszyklus und des Kopulationsintervalls sowie ei­ner erhöhten Anzahl an Corpora lu­tea, wirkte sich jedoch nicht auf Paarungsindex, Fertilität oder frühe Embryonalentwicklung aus.

Auswirkungen von Somatrogon auf die em­bryofe­tale Entwicklung wurden nicht festgestellt.

In ei­ner Studie der prä- und postnatalen Entwicklung mit Somatrogon in der höchsten Dosierung (30 mg/kg) kam es bei Nachkommen der ersten Generation zu ei­ner Zunahme des mittleren Körpergewichts (beide Geschlechter) und ei­ner Verlängerung des mittleren Kopulationsintervalls bei weib­li­chen Nachkommen der ersten Generation. Dies stand im Einklang mit ei­ner Verlängerung des Östruszyklus. Damit in Verbindung stehende Effekte auf den Paarungsindex wurden jedoch nicht festgestellt.

Na­tri­um­ci­trat
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
L-His­ti­din
Na­tri­um­chlo­rid
Me­ta­cre­sol
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Vor der ersten Anwendung

3 Jahre bei 2 °C bis 8 °C

Ngenla wird vor der ersten Anwendung im Kühlschrank gelagert. Der unge­öff­nete Fertigpen kann vorübergehend bis zu 4 Stunden bei ei­ner Temperatur von bis zu 32 °C aufbewahrt werden.

Nach der ersten Anwendung

28 Tage
Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).
Nicht einfrieren.
Bewahren Sie Ngenla mit aufgesetzter Verschlusskappe des Fertigpens auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ngenla kann vor jeder In­jektion maximal 5 Mal bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis 32 °C) aufbewahrt werden. Legen Sie Ngenla nach jeder Anwendung wieder in den Kühlschrank. Setzen Sie Ngenla keinen Temperaturen über 32 °C aus, und bewahren Sie es bei kei­ner Anwendung länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur auf. Der Ngenla-Pen sollte entsorgt werden, wenn er 5-mal verwendet wurde, Temperaturen über 32 °C ausgesetzt war oder bei jeder Verwendung länger als 4 Stunden außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 28 Tage ab der ersten Anwendung des Fertigpens bei ei­ner Lagerung des Fertigpens bei 2 °C bis 8 °C zwischen den einzelnen Anwendungen gezeigt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren. Ngenla im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach der ersten Anwendung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Ngenla 24 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Der Einweg-Fertigpen mit mehreren Dosen des Arzneimit­tels in ei­ner dauerhaft in ei­nem Kunststoff-Pen versiegelten Patrone (Klarglas Typ I) enthält 1,2 ml Somatrogon. Die Patrone ist unten mit ei­nem Kolbenstopfen aus Gum­mi (Gum­miverschluss Typ I) und oben mit ei­ner Scheibendichtung aus Gum­mi (Gum­miverschluss Typ I) verschlossen und mit ei­ner Alu­mi­ni­umkappe versiegelt. Die Verschlusskappe des Pens, das Dosierrad und das Etikett sind violett.

Packungsgröße mit 1 Fertigpen.

Ngenla 60 mg In­jektionslösung im Fertigpen

Der Einweg-Fertigpen mit mehreren Dosen des Arzneimit­tels in ei­ner dauerhaft in ei­nem Kunststoff-Pen versiegelten Patrone (Klarglas Typ I) enthält 1,2 ml Somatrogon. Die Patrone ist unten mit ei­nem Kolbenstopfen aus Gum­mi (Gum­miverschluss Typ I) und oben mit ei­ner Scheibendichtung aus Gum­mi (Gum­miverschluss Typ I) verschlossen und mit ei­ner Alu­mi­ni­umkappe versiegelt. Die Verschlusskappe des Pens, das Dosierrad und das Etikett sind blau.

Packungsgröße mit 1 Fertigpen.

Die Lö­sung sollte klar und farblos bis leicht hellgelb und frei von Schwebeteilchen sein.
Arzneimit­tel nicht injizieren, wenn es trübe oder dunkelgelb erscheint oder Schwebeteilchen enthält. Nicht schüt­teln. Durch Schütteln kann das Arzneimit­tel beschädigt werden.

Jeder Ngenla-Fertigpen ist für die Anwendung bei nur ei­nem Patienten bestimmt. Ein Ngenla-Fertigpen darf, auch bei Verwendung ei­ner neuen Nadel, niemals von ei­nem Patienten an einen anderen weitergegeben werden.

Den Fertigpen nach der ersten Anwendung nur innerhalb von 28 Tagen und vor Ablauf des Verfalldatums verwenden.

Arzneimit­tel nicht einfrieren. Kei­ner Hitze aussetzen (über 32 °C). Ngenla nicht verwenden, wenn es eingefroren oder Hitze ausgesetzt war. Entsorgen.

Vorbereitung der Dosis

Der Pen kann sofort nach der Herausnahme aus dem Kühlschrank verwendet werden. Um die In­jektion angenehmer zu machen, kann der Fertigpen mit der ste­rilen Somatrogon-Lö­sung bis zu 30 Minuten lang auf Raumtemperatur bis 32 °C gebracht werden. Lö­sung im Pen auf Schwebeteilchen, Partikel und Verfärbungen prüfen. Den Pen nicht schüt­teln. Den Pen nicht verwenden, falls Schwebeteilchen, Partikel oder Verfärbungen zu sehen sind.

Anwendung

Vorgesehene In­jektionsstelle wie in der Gebrauchsanweisung beschrieben vorbereiten. Für jede In­jektion sollte je­weils eine andere In­jektionsstelle gewählt werden. Während der Anwendung die Verschlusskappe nach jeder In­jektion wieder auf den Fertigpen aufsetzen. Legen Sie Ngenla nach jeder Anwendung wieder in den Kühlschrank.Vor der Anwendung ist stets eine neue Nadel anzubringen. Nadeln dürfen nicht wiederverwendet werden. Die In­jektionsnadel sollte nach jeder In­jektion entfernt werden, und der Pen sollte ohne aufgesetzte Nadel aufbewahrt werden. So kön­nen ein Verstopfen der Nadel sowie Kontamination, Infektionen, ein Auslaufen der Lö­sung und eine ungenaue Dosierung verhindert werden.

Im Falle ei­ner verstopften Nadel (d. h. es tritt keine Flüs­sig­keit an der Nadelspitze aus) sind die Anweisungen in der Gebrauchsanweisung, die der Pa­ckungs­bei­lage beiliegt, zu befolgen.

Für die Anwendung sind ste­rile Nadeln erforderlich, die jedoch nicht im Lieferumfang enthalten sind. Ngenla kann mit Nadeln ei­ner Länge von 4 mm bis 8 mm und zwischen 30G und 32G verabreicht werden.

Hinweise zur Vorbereitung und Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels finden sich in der Pa­ckungs­bei­lage und in der Gebrauchsanweisung.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Wenn der Fertigpen leer ist, Temperaturen von mehr als 32 °C ausgesetzt war, bei jeder Verwendung mehr als 4 Stunden außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde, 5-mal verwendet wurde oder mehr als 28 Tage nach der ersten Verwendung verstrichen sind, sollte er entsorgt werden, selbst wenn er noch Arzneimit­tel enthält. Auch nach ordnungsgemäßer Ver­ab­rei­chung aller Dosen kann noch eine kleine Men­ge der ste­rilen Somatrogon-Lö­sung im Pen verbleiben. Patienten sollten angewiesen werden, nicht zu versuchen, die verbleibende Lö­sung noch zu verwenden, sondern den Pen ordnungsgemäß zu entsorgen.