Lunsumio®

Lunsumio­ als Mo­notherapie ist angezeigt für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die bereits mindestens zwei vorherige systemische Be­handlungen erhalten haben.

Lunsumio­ darf nur unter Überwachung von in der Anwendung von onkologischen Therapien qualifiziertem me­di­zinischem Fachpersonal in ei­nem Umfeld verabreicht werden, das me­di­zinisch aus­reichend ausgerüstet ist, um schwere Reaktionen wie das Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome - CRS) und das Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) (siehe nachstehend und Abschnitt 4.4) zu behandeln.

Es ist wichtig, die Etiketten des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) verabreicht wird. Die intravenöse Darreichungsform von Lunsumio­ ist nicht zur subkutanen Ver­ab­rei­chung vorgesehen und darf nur als intravenöse Infusion an­ge­wendet werden.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation

Lunsumio­ ist gut hy­drier­ten Patienten zu verabreichen.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die empfohlene Prämedikation bei CRS und Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion related reactions - IRRs).

Tabelle 1: Prämedikation, die Patienten vor ei­ner Infusion von Lunsumio­ zu verabreichen ist

Die empfohlene Dosis von Lunsumio­ für jeden 21‑Tage-Zyklus ist in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2: Dosis von Lunsumio­ für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom

Dauer der Be­handlung

Lunsumio­ soll über 8 Zyklen verabreicht werden, es sei denn, bei ei­nem Patienten kommt es zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (complete response - CR) erreichen, ist keine wei­te­re Be­handlung über 8 Zyklen hinaus erforderlich. Patienten, die nach der Be­handlung mit 8 Zyklen von Lunsumio­ ein par­tielles Ansprechen (partial response - PR) oder eine stabile Er­krankung erreichen, sollen 9 wei­te­re Be­handlungszyklen (insgesamt 17 Zyklen) verabreicht werden, es sei denn, es kommt zu inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression.

Verspätete oder versäumte Anwendung

Tabelle 3: Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Therapie mit der intravenösen Infusion von Lunsumio­ nach Verzögerung bei der Anwendung

* Für die Dosen an Tag 1, Tag 8 und Tag 15 im nächsten Zyklus bei allen Patienten Prämedikation gemäß Tabelle 1 verabreichen.
Bitte beachten, dass sich alle Verweise auf Zyklus und Tag auf den nominalen Zyklus und Tag beziehen.

Dosis­an­pas­sung

Bei Patienten, bei denen Reaktionen von Grad 3 oder 4 (z. B. schwerwiegende Infektion, Tumor Flares [Aufflackern der Tu­mor­er­kran­kung], Tumorlysesyndrom) auftreten, ist die Be­handlung vorübergehend auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist auf Ba­sis des klinischen Bildes zu identifizieren (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie z. B. Infektionen/Sepsis, zu untersuchen und zu behandeln. Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion related reactions - IRRs) sind möglicherweise klinisch nicht von Manifestationen ei­nes CRS zu unterscheiden. Besteht der Verdacht auf ein CRS oder eine IRR, sind die Patienten gemäß den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln.

Tabelle 4: Klassifizierung¹ und Be­handlung ei­nes CRS

¹ ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Die Prämedikation kann Fieber maskieren. Daher befolgen Sie bitte diese Be­handlungsrichtlinien, wenn das klinische Bild mit ei­nem CRS übereinstimmt
² Bei the­ra­pie­re­fraktärem CRS sind andere Ursachen in Betracht zu ziehen, einschließlich hämophagozytischer Lymphohistiozytose
³ Dexa­me­tha­son ist intravenös in ei­ner Dosierung von 10 mg alle 6 Stunden (oder Äquivalent) bis zur klinischen Besserung zu verabreichen
⁴ In der Studie GO29781 wurde To­ci­li­zu­mab intravenös in ei­ner Dosierung von 8 mg/kg verabreicht (nicht mehr als 800 mg pro Infusion), wie zur Be­handlung des CRS erforderlich
⁵ Wenn nach der ersten Dosis keine klinische Besserung der Anzeichen und Symptome des CRS eintritt, kann im Abstand von mindestens 8 Stunden eine zweite Dosis von intravenösem To­ci­li­zu­mab 8 mg/kg verabreicht werden (maximal 2 Dosen pro CRS-Er­eignis). Innerhalb des jeweiligen Zeitraums von 6 Wochen der Be­handlung mit Lunsumio­, darf die Gesamtzahl der To­ci­li­zu­mab-Dosen 3 Dosen nicht überschreiten
⁶ Low-Flow-Sauer­stoff ist definiert als Sauer­stoffzufuhr von < 6 l/Minute
⁷ Siehe Tabelle 1 für zusätzliche Informationen
⁸ High-Flow-Sauer­stoff ist definiert als Sauer­stoffzufuhr von ≥ 6 l/Minute
⁹ Riegler L et al. (2019)

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Klassifizierung und Be­handlung

Ein ICANS sollte anhand des klinischen Bildes identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Schließen Sie andere Ursachen für neurologische Symptome aus. Besteht der Verdacht auf ein ICANS, ist die Be­handlung gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 durchzuführen.

Tabelle 5: Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

^a American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT)‑Konsenskriterien für die Klassifizierung.
^b Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Bewertung zur Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy - ICE) durchzuführen: Orientierung (Orientierung bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennung (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Befehlen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufzuwecken und nicht fähig ist, die ICE‑Bewertung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte.
^c Berücksichtigen Sie die Art der neurologischen Toxizität, bevor Sie sich entscheiden, Lunsumio­ abzusetzen.
^d Siehe Verspätete oder versäumte Anwendung für Hinweise zur Wiederaufnahme von Lunsumio­ nach ei­ner verspäteten Anwendung.
^e Evaluieren Sie Nutzen und Risiko, vor der Wiederaufnahme von Lunsumio­.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung von Lunsumio­ erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Lunsumio­ wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Dosis­an­pas­sun­gen werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Le­berfunktionsstörung

Lunsumio­ wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Dosis­an­pas­sun­gen werden aufgrund der Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) nicht für erforderlich gehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lunsumio­ bei Kindern unter 18 Jahren wurde noch nicht ermit­telt.

Art der Anwendung

Lunsumio­ ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Lunsumio­ muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft verdünnt werden. Es ist als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung zu verabreichen. Verwenden Sie für die Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ keinen Inline-Filter. Tropfkammerfilter können für die Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ verwendet werden.

Die intravenösen Infusionen des ersten Zyklus von Lunsumio­ sind über einen Zeitraum von mindestens 4 Stunden zu verabreichen. Wenn die Infusionen in Zyklus 1 gut vertragen werden, können die Infusionen der nachfolgenden Zyklen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden.

Lunsumio­ darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

CRS, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher Reaktionen, sind bei Patienten aufgetreten, die Lunsumio­ erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Anzeichen und Symptome umfassten Fieber, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Hypoxie und Kopf­schmerzen. Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen ei­nes CRS zu unterscheiden. CRS‑Er­eignisse traten überwiegend in Zyklus 1 auf und standen haupt­säch­lich mit der Ver­ab­rei­chung der Dosis an Tag 1 und Tag 15 in Zusammenhang.

Die Patienten sind mindestens bis zum Ende des 2. Zyklus mit Cor­ti­co­ste­roi­den, Antipyretika und Antihistaminika vorzubehandeln. Vor der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ müssen die Patienten aus­reichend hy­driert werden. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome ei­nes CRS zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten. Ärzte müssen je nach Bedarf eine Be­handlung mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen, To­ci­li­zu­mab und/oder Cor­ti­co­ste­roi­den, einleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Lunsumio­ erhielten, sind schwerwiegende Infektionen wie Pneumonie, Bakteriämie, Sepsis oder septischer Schock aufgetreten, von denen einige lebensbedrohlich waren oder tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Erhalt ei­ner Infusion von Lunsumio­ wurde bei Patienten eine febrile Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet.

Lunsumio­ darf während aktiver Infektionen nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Lunsumio­ bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese (z. B. chronische, aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Vi­rus), mit Grund­erkrankungen, die für Infektionen prä­dis­po­nieren kön­nen, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Be­handlung erhalten haben, erwogen wird. Bei Bedarf sind dem Patienten pro­phy­laktische antibakterielle, antivirale und/oder antimykotische Arzneimit­tel zu verabreichen. Die Patienten sind vor und nach der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion zu überwachen und ent­sprechend zu behandeln. Im Falle ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie sind die Patienten auf eine Infektion zu untersuchen und gemäß den lokalen Richtlinien mit Antibiotika, Flüs­sig­keit und anderen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen zu behandeln.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die Lunsumio­ erhalten, sind ICANS aufgetreten, darunter auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen. Das Auftreten ei­nes ICANS kann gleichzeitig mit ei­nem CRS, nach Abklingen ei­nes CRS oder unabhängig von ei­nem CRS erfolgen. Zu den in klinischen Studien berichteten Anzeichen von ICANS gehörten Ver­wirrt­heits­zu­stand, Lethargie, Enzephalopathie, getrübter Be­wusst­seinszustand und eingeschränktes Erinnerungsvermögen. Die Mehrzahl der Fälle trat in Zyklus 1 auf.

Die Patienten sind nach der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ auf Anzeichen und Symptome ei­nes ICANS zu überwachen. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, bei Anzeichen oder Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder bei der Bedienung schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten) (siehe Abschnitt 4.7).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen ei­nes ICANS ist die Be­handlung gemäß den in Tabelle 5 aufgeführten ICANS-Empfehlungen durchzuführen. Die Be­handlung mit Lunsumio­ ist, wie empfohlen, auszusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), einschließlich tödlicher Fälle, wurde bei Patienten berichtet, die Lunsumio­ erhielten. HLH ist ein lebensbedrohliches Syn­drom, das durch Fieber, Hepatome­galie und Zytopenien gekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten ei­nes CRS atypisch oder verlängert ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner HLH zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verdacht auf HLH muss Lunsumio­ unterbrochen und eine HLH-Be­handlung eingeleitet werden.

Tumor Flares (Aufflackern der Tu­mor­er­kran­kung)

Bei Patienten, die mit Lunsumio­ behandelt wurden, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten neue oder sich verschlechternde Pleuraergüsse, lokalisierte Schmerzen und Schwellungen an den Stellen der Lymphomläsionen und Tumorentzündung. Entsprechend dem Wirkmechanismus von Lunsumio­ sind Tumor Flares nach der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ wahrscheinlich auf den Zustrom von T‑Zel­len in die Tumorherde zurückzuführen.

Es wurden keine spezifischen Risikofak­toren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmit­telbarer Nähe der Atemwege und/oder ei­nes lebenswichtigen Organs befinden, be­steht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Patienten, die mit Lunsumio­ behandelt werden, sind auf Tumor Flares an kritischen anatomischen Lo­ka­li­sa­tionen zu überwachen und zu untersuchen.

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS)

Bei Patienten, die Lunsumio­ erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ müssen die Patienten aus­reichend hy­driert sein. Bei Bedarf ist den Patienten eine pro­phy­laktische urikostatische Therapie (z. B. Allo­pu­ri­nol, Ras­bu­ri­ca­se) zu verabreichen. Die Patienten sind auf Anzeichen oder Symptome ei­nes TLS zu überwachen, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die klinische Chemie der Patienten ist zu überwachen und auffällige Laborwerte sind umgehend zu behandeln.

Immunisierung

Lebendimpfstoffe und/oder atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Lunsumio­ verabreicht werden. Es wurden keine Studien mit Patienten durchgeführt, die kurz vorher Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss mit dem Patienten die Risiken der Therapie mit Lunsumio­ besprechen. Dem Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen und er ist anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Der Patientenpass beschreibt die üblichen Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und ei­nes ICANS und enthält Anweisungen, wann ein Patient ärztliche Hil­fe in Anspruch nehmen muss.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 20. Jede Durchstechflasche Lunsumio­ 1 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung enthält 0,6 mg Poly­sor­bat 20 und jede Durchstechflasche Lunsumio­ 30 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung enthält 18 mg Poly­sor­bat 20, ent­sprechend 0,6 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine vorübergehende klinisch relevante Wirkung auf CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index (z. B. War­farin, Vo­ri­co­na­zol, Ci­clo­spo­rin, etc.), kann nicht ausgeschlossen werden, da die Einleitung ei­ner Be­handlung mit Lunsumio­ einen vorübergehenden Anstieg der Zytokinspiegel verursacht, der eine Hemmung von CYP450-En­zy­men bewirken kann. Bei Einleitung ei­ner Therapie mit Lunsumio­ bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, ist eine therapeutische Überwachung zu erwägen. Die Dosis des Begleitmedikaments ist bei Bedarf anzupassen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Lunsumio­ und für mindestens 3 Monate nach der letzten Infusion von Lunsumio­ eine effiziente Kon­tra­zep­ti­on anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Lunsumio­ bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Lunsumio­ wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Kon­tra­zep­ti­on anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mosunetuzumab/-Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Be­handlung mit Lunsumio­ zu unterbrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. In den 26‑wöchigen Toxizitätsstudien mit Cynomolgus-Affen wurden bei Expositionen (AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Beeinträchtigungen der männlichen oder weib­li­chen Reproduktionsor­gane be­ob­ach­tet.

Lunsumio­ hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens ei­nes ICANS be­steht bei Patienten, die Lunsumio­ erhalten, das Risiko ei­nes getrübten Be­wusst­seinszustands (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens ei­nes ICANS sind die Patienten darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Fahrradfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen Vorsicht walten zu lassen (oder dies zu vermeiden, falls Symptome auftreten).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der zulassungsrelevanten klinischen Prüfung GO29781 bei Patienten identifiziert, die mit der empfohlenen intravenösen Dosis (n = 218) bzw. der empfohlenen subkutanen Dosis (n = 139) behandelt wurden. Die Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (51,8 %), ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (26,9 %), ein transformiertes follikuläres Lymphom (9,8 %), ein Mantelzell-Lymphom (7,3 %), eine Richter-Transformation (3,9 %) und andere Histologien (0,3 %). Die mediane Anzahl der intravenös verabreichten Zyklen von Lunsumio­ betrug 8 (Bereich: 1–17), 37 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 15 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis zu 17 Zyklen.

Patienten, die die empfohlene intravenöse Dosis (n = 218) und die empfohlene subkutane Dosis (n = 139) erhielten, wurden für diese Sicherheitspopulation zusammengeführt (n = 357). In dieser zusammengeführten Sicherheitspopulation waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (≥ 20 %) Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neu­tro­pe­nie, Ausschlag und Infektion der oberen Atemwege. Die am häufigsten be­ob­ach­teten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) (17 % gemäß ASTCT-Klassifizierungs-System), Fieber (3 %), Sepsis (3 %), Infektion der oberen Atemwege (3 %) und Pneumonie (5 %). Bei 5,8 % (21/357) der Patienten wurde Lunsumio­ aufgrund ei­ner Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Bei Patienten, welche die empfohlene intravenöse Dosis erhielten (n = 218), war CRS die einzige Nebenwirkung, die bei mehr als ei­nem Patienten (2 Patienten [0,9 %]) zum Be­handlungsabbruch führte.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei mit Lunsumio­ behandelten Patienten auftraten

¹ Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, virale Infektion der oberen Atemwege, Naso­pha­ryn­gi­tis, Sinusitis, Rhinovirusinfektion, bakterielle Sinusitis, virale Sinusitis, Infektion der Atemwege, COVID-19 und virale Infektion der Atemwege
² Harn­wegs­in­fektion umfasst Harn­wegs­in­fektion, Esche­ri­chia Harn­wegs­in­fektion, aku­te Pyelonephritis
³ Pneumonie umfasst Pneumonie und COVID-19-Pneumonie
⁴ Infektionen der unteren Atemwege umfassen Infektionen der unteren Atemwege und Bronchitis
⁵ Sepsis beinhaltet Sepsis, septischen Schock, Bakteriämie, Can­di­da-Sepsis
⁶ Tumor Flare umfasst Aufflackern der Tu­mor­er­kran­kung, Pleuraerguss, Tumorentzündung und Flankenschmerz
⁷ Neu­tro­pe­nie umfasst Neu­tro­pe­nie und verminderte Neutrophilenzahl
⁸ Throm­bo­zyto­pe­nie umfasst Throm­bo­zyto­pe­nie und verminderte Thrombozytenzahl
⁹ Hämophagozytische Lymphohistozytose (HLH) umfasst HLH
¹⁰ Von der American Society for Transplantation and Cellular Therapy
¹¹ Hypophos­phatämie beinhaltet Hypophos­phatämie und ernied­rigten Phosphor im Blut
¹² Hypokaliämie beinhaltet Hypokaliämie und ernied­rigtes Ka­li­um im Blut
¹³ Hypomagnesiämie beinhaltet Hypomagnesiämie und Abnahme von Ma­gne­si­um im Blut
¹⁴ Kopf­schmerzen beinhalten Kopf­schmerzen, Migräne und Beschwerden im Kopfbereich
¹⁵ Schwindel beinhaltet Schwindel und Vertigo
¹⁶ In Übereinstimmung mit dem me­di­zi­ni­schen Konzept der ICANS gemäß der American Society for Transplantation and Cellular Therapy und umfasst Ver­wirrt­heits­zu­stand, ICANS, Lethargie, Enzephalopathie, Be­wusst­seinsstörung und Gedächtnisstörungen
¹⁷ Die Berechnung der Häufigkeit basiert auf zusätzlichen klinischen Studien
¹⁸ Ausschlag beinhaltet Ausschlag, erythematösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Ery­them, palmares Ery­them, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Kontaktdermatitis, palmar-plantare Erythrodysästhesie und morbiliformen Ausschlag
¹⁹ Unerwünschte Er­eignisse von Grad 5 traten nur bei den Arzneimit­tel Nebenwirkungen (ADR) mit den Begriffen HLH, Pneumonie, Sepsis und URTI (d. h. COVID-19) bei der subkutanen In­jektion von Mosunetuzumab (je­weils 1) und bei den ADR-Begriffen Pneumonie und Sepsis bei der intravenösen Infusion von Mosunetuzumab (je­weils 1) auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS (ASTCT-Klassifizierungs-System) jeglichen Gra­des trat bei 39 % (86/218) der Patienten auf, die mit­tels intravenöser Infusion mit Lunsumio­ behandelt wurden, wobei Grad 2 bei 14 %, Grad 3 bei 2,3 % und Grad 4 bei 0,5 % der mit Lunsumio­ behandelten Patienten auftrat. Bei dem einen Patienten mit dem Er­eignis von Grad 4 handelte es sich um einen Patienten mit FL in der leukämischen Phase, bei dem gleichzeitig auch ein TLS auftrat.

Ein CRS jeglichen Gra­des trat bei 15 % der Patienten nach der Tag-1-Dosis von Zyklus 1 auf, bei 5 % nach der Tag-8-Dosis von Zyklus 1, bei 33 % nach der Tag-15-Dosis von Zyklus 1, bei 5 % der Patienten trat es nach Zyklus 2 und bei 1 % in Zyklus 3 und wei­te­ren Zyklen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS ab Beginn der Ver­ab­rei­chung betrug an Tag 1 von Zyklus 1 5 Stunden (Bereich: 1 – 73 Stunden), an Tag 8 von Zyklus 1 28 Stunden (Bereich: 5 – 81 Stunden), an Tag 15 von Zyklus 1 25 Stunden (Bereich: 0,1 – 391 Stunden) und an Tag 1 von Zyklus 2 46 Stunden (Bereich: 12 – 82 Stunden). Das CRS klang bei allen Patienten ab und die mediane Dauer der CRS‑Er­eignisse betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 29 Tage).

Bei den 86 Patienten, bei denen es zu ei­nem CRS kam, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome des CRS Fieber (98 %), Schüttelfrost (36 %), Hypotonie (35 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (22 %) und Kopf­schmerzen (16 %).

Zur Be­handlung ei­nes CRS‑Er­eignisses wurden bei 16 % der Patienten To­ci­li­zu­mab und/oder Cor­ti­co­ste­roide eingesetzt: 6 % erhielten To­ci­li­zu­mab allein, 6 % erhielten Cor­ti­co­ste­roide allein und 4 % erhielten sowohl To­ci­li­zu­mab als auch Cor­ti­co­ste­roide. Von den 10 % der Patienten, die mit To­ci­li­zu­mab (mit oder ohne Cor­ti­co­ste­roid) behandelt wurden, erhielten 86 % nur eine Dosis To­ci­li­zu­mab mit nicht mehr als zwei Dosen To­ci­li­zu­mab, die zur Be­handlung ei­nes einzelnen CRS-Er­eignisses verabreicht wurden. Von den Patienten mit CRS von Grad 2 wurden 48 % symptomatisch ohne Cor­ti­co­ste­roide oder To­ci­li­zu­mab behandelt, 18 % erhielten To­ci­li­zu­mab allein, 21 % erhielten Cor­ti­co­ste­roide allein und 12 % erhielten sowohl Cor­ti­co­ste­roide als auch To­ci­li­zu­mab. Patienten mit CRS von Grad 3 oder Grad 4 erhielten To­ci­li­zu­mab, Cor­ti­co­ste­roide, Vasopressoren und/oder Sauer­stoffzufuhr. Bei drei Prozent der Patienten trat nach der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ eine Hypotonie und/oder Hypoxie ohne Fieber auf; 2 % der Patienten erhielten To­ci­li­zu­mab und/oder Cor­ti­co­ste­roide, ohne Fieber zu haben.

Zu Krankenhausaufenthalten aufgrund ei­nes CRS kam es bei 21 % der Patienten und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 0 ‑ 30 Tage).

Neu­tro­pe­nie

Eine Neu­tro­pe­nie jeglichen Gra­des trat bei 26,1 % (93/357) der Patienten auf, die mit­tels intravenöser Infusion oder subkutaner In­jektion mit Lunsumio­ behandelt wurden, von denen 22,7 % Er­eignisse von Grad 3 – 4 hatten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neu­tro­pe­nie/ernied­rigten Neutrophilenzahl betrug 50 Tage (Bereich: 1 − 280 Tage) mit ei­ner medianen Dauer von 8 Tagen (Bereich: 1 – 487 Tage). Von den 93 Patienten, bei denen es zu ei­ner Neu­tro­pe­nie/ernied­rigten Neutrophilenzahl kam, erhielten 68 % (63/93) zur Be­handlung der Er­eignisse Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF).

Schwerwiegende Infektionen

Schwerwiegende Infektionen jeglichen Gra­des traten bei 17 % (60/357) der Patienten auf, die mit­tels intravenöser Infusion oder subkutaner In­jektion mit Lunsumio­ behandelt wurden. Bei fünf (1,4 %) der Patienten traten gleichzeitig mit ei­ner Neu­tro­pe­nie von Grad 3 –‑ 4 schwerwiegende Infektionen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 92 Tage (Bereich: 1 – 408 Tage) mit ei­ner medianen Dauer von 15,5 Tagen (Bereich: 2 – 174 Tage). Er­eignisse von Grad 5 traten bei 2,5 % (9/357) der Patienten auf, darunter COVID-19-Pneumonie, COVID-19, Pneumonie, septischer Schock und Sepsis.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Über eine breitere Population klinischer Studien hinweg trat ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS) bei 2,1 % (20/949) der Patienten auf, 19 Patienten hatten Er­eignisse von Grad 1 - 2 und 1 Patient hatte ein Er­eignis von Grad 3. Die Mehrzahl der Er­eignisse trat während des ersten Be­handlungszyklus auf. Die meisten Fälle klangen ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Er­eignisses ab der ersten Dosis betrug 17 Tage (Bereich: 1 ‑ 48 Tage). Die mediane Dauer betrug 3 Tage (Bereich: 1 – 20 Tage). Eine Bewertung der Immuneffektorzellen-assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy [ICE]) wurde bei der referenzierten Studienpopulation nicht systematisch durchgeführt.

Tumor Flares

Zu Tumor Flares (einschließlich Pleuraerguss und Tumorentzündung) kam es bei 3,1 % (11/357) der Patienten, die mit­tels intravenöser Infusion oder subkutaner In­jektion mit Lunsumio­ behandelt wurden. Davon hatten 1,4 % Er­eignisse von Grad 2 und 1,4 % von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 2 – 84 Tage) und die mediane Dauer 36 Tage (Bereich: 15 – 105 Tage).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Ein TLS trat bei 0,6 % (2/357) der Patienten, die mit­tels intravenöser Infusion oder subkutaner In­jektion mit Lunsumio­ behandelt wurden, gleichzeitig mit ei­nem CRS auf. Ein Patient mit follikulärem Lymphom befand sich in der leukämischen Phase und erlitt ein TLS von Grad 4. Das TLS trat an den Tagen 2 und 24 auf und klang innerhalb von 3 bzw. 6 Tagen ab.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX25

Wirkmechanismus

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T‑Zel­len veranlasst, sich ge­gen CD20‑exprimierende B‑Zel­len zu richten. Er ist ein abhängiger Agonist; die gezielte Abtötung von B‑Zel­len wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B‑Zel­len und CD3 auf T‑Zel­len be­ob­ach­tet. Das Zusammenwirken beider Arme von Mosunetuzumab führt zur Bildung ei­ner immunologischen Synapse zwischen ei­ner Ziel-B‑Zelle und ei­ner zytotoxischen T‑Zelle und damit zur T‑Zell-Aktivierung. Die anschließende gezielte Freisetzung von Perforin und Granzymen aufgrund der T‑Zell-Aktivierung durch die immunologische Synapse führt zur Lyse der B‑Zel­len und damit zum Zelltod.

Lunsumio­ verursachte sowohl durch intravenöse als auch durch subkutane Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten (95,2 % bzw. 94,1 %) nach dem ersten Anwendungszyklus (bis Zyklus 2, Tag 1) eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19-B-Zellzahl < 5 Zel­len/µl), die während der gesamten Be­hand­lungs­dauer erhalten blieb.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Re­zi­divierendes oder refraktäres B‑Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (GO29781) durchgeführt, um Lunsumio­ bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (-NHL), für die keine Be­handlung zur Verfügung stand, bei der eine Verbesserung des Überlebens zu erwarten war, zu untersuchen. In der Kohorte mit follikulärem Lymphom (FL) (n = 90) mussten die Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL (Grad 1‑3A) mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben, einschließlich ei­nes monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und ei­nes Al­kylans. Patienten mit FL von Grad 3B und Patienten mit transformiertem FL bei Studienbeginn waren ausgeschlossen; Patienten mit ei­nem transformierten FL in der Anamnese, aber mit ei­nem FL von Grad 1 ‑ 3A bei Studienbeginn wurden in die FL‑Kohorte eingeschlossen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ei­nem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Er­krankung (z. B. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance [CrCl] < 60 ml/min mit erhöhtem Serumkreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Vi­rus(EBV)‑Infektion, aku­te oder chronische He­pa­ti­tis C, He­pa­ti­tis B, hu­manes Immundefizienz-Vi­rus (HIV), progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem(ZNS)‑Lymphom oder ei­ner ZNS‑Er­krankung, Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stamm­zell­trans­plan­tation oder früherer Or­gan­trans­plan­tation.

Die Patienten erhielten Lunsumio­ intravenös in ei­nem 21‑tägigen Zyklus wie folgt:

• Zyklus 1, Tag 1: 1 mg

• Zyklus 1, Tag 8: 2 mg

• Zyklus 1, Tag 15: 60 mg

• Zyklus 2, Tag 1: 60 mg

• Zyklus 3 und wei­te­re Zyklen, Tag 1: 30 mg

Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug 8 Zyklen. 59 % der Patienten erhielten 8 Zyklen und 18 % erhielten mehr als 8 Zyklen bis hin zu 17 Zyklen.

Das mediane Alter lag bei 60 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), wobei 31 % der Patienten > 65 Jahre alt und 7,8 % ≥ 75 Jahre alt waren. 61 % waren männlich, 82 % waren weiß, 9 % asi­atisch, 4 % schwarz, 100 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 34 % der Patienten hatten eine „Bulky Disease“ (große Tumormasse, mindestens eine Läsion > 6 cm). Die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 3 (Bereich: 2 – 10), wobei 38 % 2 vorangegangene Therapien, 31 % 3 vorangegangene Therapien und 31 % mehr als 3 vorangegangene Therapien erhalten hatten.

Alle Patienten hatten zuvor Anti-CD20- und Al­kylanzien-Therapien erhalten, 21 % eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation, 19 % PI3K-In­hi­bi­toren, 9 % eine vorherige Therapie mit Ri­tu­xi­mab plus Le­na­li­do­mid und 3 % CAR‑T-Zelltherapien. 79 % der Patienten waren refraktär ge­genüber ei­ner vorherigen Therapie mit ei­nem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und 53 % waren refraktär ge­genüber ei­ner Therapie mit ei­nem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und ei­nem Al­kylans. 69 % der Patienten erwiesen sich als refraktär ge­genüber der letzten vorangegangenen Therapie und bei 52 % kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zur Krankheitsprogression.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war vollständiges Ansprechen (complete response - CR), das von ei­nem unabhängigen Prüfungsgremium (independent review facility - IRF) gemäß den Standardkriterien für NHL (Cheson 2007) bewertet wurde. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem FL

KI = Konfidenzintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = nicht erreicht
Klinischer Datenstichtag: 27. August 2021
Für den primären Endpunkt der vom IRF bewerteten CR‑Rate wurde ein Hypothesentest durchgeführt.
¹ DOR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten ei­nes dokumentierten PR oder CR bis zum Eintreten ei­nes Er­eignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).
² DOCR ist definiert als die Zeit vom ersten Auftreten ei­nes dokumentierten CR bis zum Eintreten ei­nes Er­eignisses (dokumentierte Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt).

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 14,9 Monate. Zu den zusätzlichen explorativen Wirk­samkeitsergebnissen gehörten die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (1,4 Monate, Bereich: 1,1–‑ 8,9) und die mediane Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (3,0 Monate, Bereich: 1,1 – 18,9).

Immunogenität

Die Immunogenität von Mosunetuzumab wurde mit ei­nem Enzymimmunoassay (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA) untersucht. Kei­ner der 418 für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies - ADA) auswertbaren Patienten, die in der Studie GO27981 eine intravenöse Be­handlung mit Lunsumio­ als Mo­notherapie erhielten, wurde positiv auf Anti-Mosunetuzumab-Antikörper getestet. Auf Ba­sis der verfügbaren Daten konnte die klinische Relevanz von Anti-Mosunetuzumab-Antikörpern nicht beurteilt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lunsumio­ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei reifen B‑Zell-Neo­pla­sien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetische (PK) Exposition von Mosunetuzumab nahm über den untersuchten Dosisbereich von 0,05 bis 60 mg in et­wa dosisproportional zu. Die Populationspharmakokinetik nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ wurde durch ein 2‑Kompartiment-PK-Modell mit zeitabhängiger Clearance beschrieben, die als Abnahme auf ein Steady-State-Plateau (Cl_ss) von ei­nem Ausgangswert (Cl_base) zu Beginn der Be­handlung ent­sprechend ei­ner Übergangshalbwertszeit von 16,3 Tagen parametrisiert wurde. Bei Mosunetuzumab wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität be­ob­ach­tet. Diese war durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) gekennzeichnet, die sich in ei­nem von 18 % bis 86 % reichenden Variationskoeffizienten (coefficient of variation - CV) für die pharmakokinetischen Parameter von Mosunetuzumab widerspiegelte: Die IIV wurde für Cl_base (63 % CV), zen­tra­les Verteilungsvolumen (31 % CV), peripheres Verteilungsvolumen (25 % CV), Cl_ss (18 % CV) und Übergangshalbwertszeit (86 % CV) geschätzt.

Nach den ersten zwei Zyklen (d. h. nach 42 Tagen) der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ erreicht die Se­rum­kon­zen­tra­tion am Ende der Tag-1-Dosis der intravenösen Infusion von Lunsumio­ von Zyklus 2 die C_max mit ei­ner durchschnittlichen Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von 17,9 µg/ml und ei­nem %CV von 49,6 %. Die durchschnittliche Mosunetuzumab-Gesamtexposition (AUC) über zwei Zyklen (42 Tage) betrug 126 Tage•mg/ml mit ei­nem %CV von 44,4 %.

Resorption

Lunsumio­ wird intravenös verabreicht.

Verteilung

Der Populationsschätzer des zen­tra­len Verteilungsvolumens von Mosunetuzumab betrug 5,49 l bei intravenöser Infusion von Lunsumio­. Da Mosunetuzumab ein Antikörper ist, wurden keine Pro­te­inbindungsstudien durchgeführt.

Biotransformation

Der Stoffwechselweg von Mosunetuzumab wurde nicht direkt untersucht. Es ist zu erwarten, dass Mosunetuzumab wie andere Pro­te­intherapeutika über katabolische Wege zu kleinen Peptiden und Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Elimination

Auf Ba­sis ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse wurden die mittlere Cl_ss und die Ausgangs-Clearance (Cl_base) auf 1,08 l/Tag bzw. 0,584 l/Tag geschätzt. Auf Grundlage von Populationspharmakokinetik-Modellschätzungen wurde die ter­mi­na­le Halbwertszeit im Steady State auf 16,1 Tage geschätzt. Die Ergebnisse der Studie GO29781 deuten darauf hin, dass die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Mosunetuzumab am Ende der intravenösen Infusion den C_max erreicht und bi-exponentiell abfällt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Patienten im Alter von 19 – 96 Jahren (n = 439) hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab. Es wurde kein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten in dieser Altersgruppe be­ob­ach­tet.

Körpergewicht

Wie bei anderen therapeutischen Pro­te­inen bestand ein positiver Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht und der geschätzten Clearance und dem Verteilungsvolumen von Mosunetuzumab. Auf Grundlage ei­ner Expositions-Wirkungs-Analyse und der klinischen Expositionsgrenzbereiche, unter Berücksichtigung der Exposition bei Patienten mit „nied­rigem“ (< 50 kg) oder „hohem“ (≥ 112 kg) Körpergewicht, ist jedoch keine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Körpergewichts der Patienten erforderlich.

Geschlecht

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Steady-State-Clearance von Mosunetuzumab bei Frauen geringfügig nied­ri­ger (~ 13 %) als bei Männern. Auf Grundlage ei­ner Expositions-Wirkungs-Analyse ist keine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Geschlechts erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Die ethnische Zugehörigkeit (asi­atisch vs. nicht-asi­atisch) wurde nicht als eine Kovariate identifiziert, die die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab beeinflusst.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermit­teln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Mosunetuzumab, ei­nem monoklonalen IgG‑Antikörper, gering und von untergeordneter Bedeutung ist.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass die Krea­tinin-Clearance (CrCl) die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 bis 89 ml/min, n = 178) oder mä­ßi­ger (CrCl 30 bis 59 ml/min, n = 53) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Zu Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (n = 1). Daher kön­nen keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden. Lunsumio­ wurde nicht bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und/oder Dialysepatienten untersucht.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien durchgeführt, um die Auswirkung ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab zu ermit­teln. IgG wird haupt­säch­lich über den in­tra­zellulären Katabolismus eliminiert und es ist nicht zu erwarten, dass Le­ber­funk­tions­stö­run­gen die Clearance von Mosunetuzumab beeinflussen.

Die pharmakokinetische Populationsanalyse von Mosunetuzumab ergab, dass eine Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder AST > ULN, n = 53) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion (n = 384). Die Anzahl der Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 ‑ 3 x ULN, jegliche AST, n = 2) ist begrenzt und es wurden keine Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Mosunetuzumab bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) durchgeführt.

Systemische Toxizität

Zu den wichtigsten präklinischen Befunden, die in Studien mit Mosunetuzumab zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Ver­ab­rei­chung über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen festgestellt wurden, gehörten ein vorübergehendes CRS nach der Ver­ab­rei­chung, das haupt­säch­lich nach der ersten Dosis auftrat, vaskuläre/perivaskuläre entzündliche Zellinfiltrate, die vorwiegend im ZNS und seltener in anderen Organen auftraten und wahrscheinlich auf die Freisetzung von Zytokinen und die Aktivierung von Immunzellen zurückzuführen waren, sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen nach chronischer Ver­ab­rei­chung aufgrund ei­ner anhaltenden B‑Zell-Depletion.

Alle Befunde galten als pharmakologisch vermit­telte Wirkungen und waren reversibel. In den Studien trat ein einziger Krampfanfall auf, und zwar bei ei­nem Tier mit C_max‑Werten bzw. AUC‑Expositionen (zeitlich gemit­telt über 7 Tage), die 3,3- bzw. 1,8‑mal höher waren als bei Patienten, die in der Studie GO29781 mit der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Dosierungsschema von Lunsumio­ behandelt wurden.

Beeinträchtigung der Fertilität

In eine 26‑wöchige Studie zur chronischen Toxizität an geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen nach intravenöser Infusion wurde eine Untersuchung der männlichen und weib­li­chen Reproduktionsor­gane aufgenommen. Mosunetuzumab hatte bei Expositionen (Fläche unter der Plasma-Kon­zen­tra­tionszeitkurve, area under the curve - AUC), die mit der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhielten, vergleichbar waren, keine Auswirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Reproduktionsor­gane.

Reproduktionstoxizität

Mit Mosunetuzumab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Entwicklungstoxizität durchgeführt. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus und der verfügbaren Daten zu Mosunetuzumab sowie der Daten zur Klasse der Anti-CD20-Antikörper ist das Risiko ei­ner Teratogenität gering. Studien mit Mosunetuzumab an nicht trächtigen Tieren haben gezeigt, dass eine anhaltende B-Zell-Depletion zu ei­nem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen kann, die zu ei­nem Verlust des Fetus führen kön­nen. Ein vorübergehendes CRS in Zusammenhang mit der Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ kann der Schwangerschaft ebenfalls schaden.

His­ti­din
Me­thio­nin
Es­sig­säu­re (zur pH‑Anpassung)
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

• Lunsumio­ nicht mit anderen Arzneimit­teln mischen oder über dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

• Zur Verdünnung von Lunsumio­ keine anderen Lö­sungs­mit­tel als 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder als 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) verwenden, da deren Verwendung nicht geprüft wurde.

• Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Lunsumio­ und intravenösen Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) oder Poly­olefinen (PO) wie Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen (PP) be­ob­ach­tet. Darüber hinaus wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit produktberührenden Materialien aus PVC, PE, Poly­ur­ethan (PUR), Poly­bu­ta­dien (PBD), Si­li­kon, Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (ABS), Polycar­bo­nat (PC), Polyetherurethan (PEU), flu­oriertem Ethylen-Pro­pylen (FEP) oder Polytetraflu­orethy­len (PTFE) oder mit Tropfkammerfiltermembranen aus Poly­a­mid (PA) be­ob­ach­tet.

• Keinen Inline-Filter verwenden. 

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Ver­dün­nte Lö­sung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C und für 24 Stunden bei 9 °C – 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Ve­rantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender und diese sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen vorgenommen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

1 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

Durchstechflasche aus Typ‑I-Glas mit ei­nem Fluorharz-laminierten Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit dunkelgrauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 1 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung enthält.

Packung mit ei­ner Durchstechflasche.

30 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

Durchstechflasche aus Typ‑I-Glas mit ei­nem Fluorharz-laminierten Gum­mistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit hellblauer Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 30 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung enthält.

Packung mit ei­ner Durchstechflasche.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Um Me­di­kationsfehler zu vermeiden, überprüfen Sie die Etiketten der Durchstechflaschen und stellen Sie sicher, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und verabreicht werden soll, um Lunsumio­ zur intravenösen Infusion und nicht um Lunsumio­ zur subkutanen In­jektion handelt.

Lunsumio­ enthält keine Kon­ser­vie­rungs­mit­tel und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Bei der Handhabung dieses Arzneimit­tels ist eine sachgemäße aseptische Technik anzuwenden. Nicht schütteln.

Hinweise zur Verdünnung

Lunsumio­ muss vor der Ver­ab­rei­chung von me­di­zinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen in ei­nem Infusionsbeutel aus PVC oder Poly­olefin (PO) wie Poly­ethy­len (PE) und Polypropylen, der 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) enthält, verdünnt werden.

Für die Zu­be­reitung von Lunsumio­ sind eine ste­rile Nadel und Spritze zu verwenden. Nicht verwendete Men­gen sind zu verwerfen.

Für die intravenöse Ver­ab­rei­chung ist eine separate Infusionsleitung zu verwenden.

Verwenden Sie für die Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ keinen Inline-Filter.

Tropfkammerfilter können für die Ver­ab­rei­chung von Lunsumio­ verwendet werden.

Vorbereitung für die Infusion

1. Aus dem Infusionsbeutel ein Volumen von 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) entnehmen, das gemäß nachstehender Tabelle 8 dem Volumen von Lunsumio­ ent­spricht, welches für die Dosis des Patienten benötigt wird und verwerfen.
2. Die benötigte Men­ge von Lunsumio­ mit ei­ner ste­rilen Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und durch Gabe in den Infusionsbeutel verdünnen. Die nicht verwendete, in der Durchstechflasche verbliebene Men­ge verwerfen.

Tabelle 8: Verdünnung von Lunsumio­

3. Die Infusionslösung durch langsames Umdrehen des Infusionsbeutels vorsichtig mischen. Nicht schütteln.
4. Den Infusionsbeutel auf Partikel prüfen und falls vorhanden entsorgen.
5. Das Ab­zieh­eti­kett aus der Gebrauchsinformation auf den Infusionsbeutel kleben.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen der Infusionsbeutel siehe Abschnitt 6.3.

Beseitigung

Die Freisetzung von Pharmazeutika in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimit­tel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden und die Beseitigung über den Hausmüll ist zu vermeiden.
Die folgenden Punkte sind bei der Verwendung und Beseitigung von Spritzen und anderen scharfen me­di­zi­ni­schen Gegenständen unbedingt zu beachten:

• Nadeln und Spritzen dürfen niemals wiederverwendet werden.

• Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen müssen in einen Behälter für scharfe und spitze Gegenstände (durchstichsicheren Einwegbehälter) gegeben werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.