Abibam 500 mg Filmtabletten

Abibam ist indiziert mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon:

• zur Be­handlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie (androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

• zur Be­handlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Er­krankung nach Versagen der An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

• zur Be­handlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Er­krankung während oder nach ei­ner Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

Dieses Arzneimit­tel sollte von ei­nem Arzt, der Er­fahrung mit der Be­handlung ei­nes metastasierten Prostatakarzinoms hat, verschrieben werden.

Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (zwei 500 mg Ta­blet­ten) als tägliche Einmalgabe, die nicht zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden darf (siehe „Art der Anwendung“ unten). Die Einnahme der Ta­blet­ten zusammen mit Nahrungsmit­teln erhöht die systemische Exposition von Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosierung von Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon
Beim mHSPC wird Abibam mit 5 mg Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon täglich an­ge­wendet. Beim mCRPC wird Abibam mit 10 mg Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon täglich an­ge­wendet.
Eine me­di­zinische Kastration mit ei­nem luteinisierenden Hormon Re­leas­ing Hormon (LHRH)- Analogon soll während der Be­handlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Kontrollen
Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Be­handlung, in den ersten drei Monaten der Be­handlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Ka­li­um und Flüs­sig­keitsretention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit ei­nem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Be­handlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Be­handlung mit Abibam eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Ka­li­um-Spiegels der Patienten von ≥ 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.
Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Be­handlung unterbrochen werden und eine ent­sprechende me­di­zinische Versorgung eingeleitet werden. Die Be­handlung mit Abibam soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.
Im Falle ei­ner versäumten Tagesdosis von Abibam, Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon soll die Be­handlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Hepatotoxizität
Falls Patienten während der Be­handlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der Ala­nin­amino­trans­fer­ase [ALT] oder der As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] über das 5-Fache der oberen Grenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN]), soll die Be­handlung unverzüglich unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Le­berwerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis von 500 mg (eine Ta­blet­te) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollen die Serum-Transaminasen über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschließend einmal monatlich überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität unter re­du­zierter Dosis von 500 mg täglich erneut auf, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST 20‑fach über der ULN), muss die Be­handlung abgebrochen und diese Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der leichter Le­berfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Eine mäßige Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von Abirateron nach ei­ner oralen Einmaldosis von 1.000 mg Ab­ira­te­ron­ace­tat um das ungefähr 4-Fache (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirk­samkeit von multiplen Ab­ira­te­ron­ace­tat-Dosen bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosis­an­pas­sung gegeben werden. Die Anwendung von Abibam soll bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das po­ten­zielle Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Abibam soll bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine klinischen Er­fahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Abibam bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Abibam ist zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten sollen mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Sie sollen unzerteilt mit Was­ser geschluckt werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6).

• schwere Le­berfunktionsstörung [Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)].

• Abibam mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon ist in der Kombination mit Ra-223 kon­tra­in­di­ziert.

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüs­sig­keitsretention und Herzinsuffizienz infolge ei­nes Mineralkortikoid- Überschusses
Abibam kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüs­sig­keitsretention hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe ei­nes Kor­ti­ko­ste­roids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Be­handlung von Patienten geboten, deren Grund­erkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter Herzglykosiden), oder Flüs­sig­keitsretention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myo­kard­infarkt oder ven­trikulärer Arrhythmie beeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären Er­krankung in der Anamnese soll Abibam mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung nachgewiesen durch Myo­kard­infarkt, ar­te­ri­elle thrombotische Er­eignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III oder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder mit ei­ner kardialen Ejektionsfraktion von
< 50% waren von der Phase-III-Studie mit Abibam ausgeschlossen. Patienten mit Vor­hof­flim­mern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine me­di­zinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50% oder ei­ner Herzinsuffizienz der NYHA- Klasse III oder IV (Studie 301) oder ei­ner Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Be­handlung von Patienten mit ei­nem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Er­eignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Be­handlung mit Abibam soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüs­sig­keitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Be­handlung sollen Blutdruck, Serum-Ka­li­um, Flüs­sig­keitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit ei­ner Abibam- Be­handlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine ent­sprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Be­handlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität und Le­berfunktionsstörung
In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Le­berwerte auf, die zum Absetzen der Be­handlung oder ei­ner Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasenspiegel sollen vor Beginn der Be­handlung, in den ersten drei Monaten der Be­handlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmt werden. Wenn es zu irgendei­nem Zeitpunkt zu ei­nem Anstieg von ALT oder AST über das 5-Fache der ULN kommt, soll die Be­handlung unverzüglich unterbrochen und die Le­berfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Be­handlung kann erst nach Rückgang der Le­berwerte auf die Ausgangswerte des Patienten und mit ei­ner re­du­zierten Dosierung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST 20‑fach über der ULN), muss die Be­handlung abgebrochen und die Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit ei­ner aktiven oder symptomatischen viralen He­pa­ti­tis wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Abibam in dieser Population stützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirk­samkeit von multiplen Ab­ira­te­ron­ace­tat- Dosen bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C) vor. Die Anwendung von Abibam soll bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das po­ten­zielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Abibam soll bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über aku­tes Le­berversagen und fulminante He­pa­ti­tis vor, einige mit töd­li­chem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Absetzen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Absicherung von Stresssituationen
Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen, wenn Patienten die Be­handlung mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon absetzen. Wenn die Be­handlung mit Abibam nach Absetzen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de fortgeführt wird, sollen die Patienten auf Symptome ei­nes Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eine erhöhte Dosis von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Knochendichte
Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abibam zusammen mit ei­nem Glucokortikoid könnte diesen Effekt verstärken.

Vorangegangene Therapie mit Ke­to­con­azol
Bei Patienten, die zuvor wegen ei­nes Prostatakarzinoms mit Ke­to­con­azol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Hyper­gly­kä­mie
Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyper­gly­kä­mie verstärken. Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig ge­mes­sen werden.

Hypo­gly­kä­mie
Es wurden Fälle von Hypo­gly­kä­mie berichtet, wenn Abibam mit Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon von Patienten an­ge­wendet wurde, die bei ei­nem vorbe­ste­henden Diabetes Pio­gli­ta­zon oder Re­pa­gli­nid erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes be­ob­ach­tet werden.

Anwendung zusammen mit Chemotherapie
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Abibam bei gleichzeitiger Anwendung mit ei­ner zytotoxischen Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Potenzielle Risiken
Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Be­handlung mit Abibam, kön­nen An­ämien und sexuelle Funk­tions­störungen auftreten.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Abibam behandelten Patienten berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Be­handlung auf und waren nach Absetzen von Abibam reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos ei­ner verringerten Exposition von Abirateron während der Be­handlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alterna­ti­ve (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination von Abirateron und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon mit Ra-223
Die Be­handlung mit Abirateron und Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon in der Kombination mit Ra-223 ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu ei­ner erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Be­handlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis Abibam in Kombination mit Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon zu beginnen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält 24 mg Na­tri­um pro Tagesdosis von 2 Ta­blet­ten, ent­sprechend 1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Einfluss von Nahrungsmit­teln auf Ab­ira­te­ron­ace­tat
Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmit­teln erhöht die Resorption von Ab­ira­te­ron­ace­tat erheblich. Die Wirk­samkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmit­teln wurde nicht nachgewiesen. Daher darf dieses Arzneimit­tel nicht zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
Potentieller Einfluss von anderen Arzneimit­teln auf die Exposition von Abirateron
In ei­ner klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit ei­nem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt von ei­ner Einzeldosis Ab­ira­te­ron­ace­tat 1.000 mg, war die mittlere Plasma AUC_∞ von Abirateron um 55% verringert.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phe­no­bar­bi­tal, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]) sollen während der Be­handlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alterna­ti­ve.

In ei­ner separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von Ketokonazol, ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor, keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Potentieller Einfluss auf die Exposition von anderen Arzneimit­teln
Abirateron ist ein In­hi­bi­tor der Arzneimit­tel-metabolisierenden Le­ber­enzyme CYP2D6 und CYP2C8.
In ei­ner Studie, die die Wirkung von Ab­ira­te­ron­ace­tat (plus Pred­ni­son) auf eine Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dextro­methor­phan untersuchte, war die systemische Exposition mit Dextro­methor­phan (AUC) um et­wa 2,9‑fach erhöht. Die AUC₂₄ für Dextrorphan, den aktiven Metaboliten von Dextro­methor­phan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimit­teln, die durch CYP2D6 ak­ti­viert oder metabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimit­teln mit enger therapeutischer Breite. Bei Arzneimit­teln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimit­tel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Pro­pra­no­lol, Desipramin, Ven­la­fa­xin, Ha­lo­pe­ri­dol, Ris­peri­don, Propafenon, Flecainid, Co­dein, Oxy­co­don und Tra­ma­dol (die drei letzten Arzneimit­tel benötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In ei­ner CYP2C8-Arzneimit­tel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von Pio­gli­ta­zon bei gleichzeitiger Gabe ei­ner 1.000 mg Einzeldosis Ab­ira­te­ron­ace­tat um 46% erhöht und die AUCs von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pio­gli­ta­zon, je­weils um 10% verringert. Patienten sollen auf Anzeichen ei­ner Toxizität in Verbindung mit ei­nem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig an­ge­wendet wird. Beispiele für Arzneimit­tel, die über CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pio­gli­ta­zon und Re­pa­gli­nid (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was infolgedessen zu ei­nem Anstieg der Kon­zen­tra­tio­nen von Arzneimit­teln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Anwendung mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
Da eine An­dro­gendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Abibam mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimit­teln, die Tor­sa­des de Pointes induzieren kön­nen, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Mo­xi­flo­xa­cin, Antipsy­chotika etc., Vorsicht geboten.

Anwendung mit Spi­ro­no­lac­ton
Spi­ro­no­lac­ton bindet an den An­dro­genrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen Anti­gens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abibam wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abibam in der Schwangerschaft beim Men­schen vor. Dieses Arzneimit­tel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter bestimmt.

Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom ist erforderlich, wenn der Patient mit ei­ner schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine andere zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft
Abibam ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die schwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit
Abibam ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Fertilität
Abirateron beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte waren jedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

Abibam hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase-III-Studien mit Abibam zeigte folgende Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, Hypertonie, Harn­wegs­in­fektion und Anstieg der Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) und/oder Anstieg der As­par­tat­amino­trans­ferase (AST).
Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen, Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis ein.

Abibam kann als pharmakodynamische Folge sei­nes Wirkmechanismus zu Hypertonie, Hypokaliämie und Flüs­sig­keitsretention führen. In Phase-III-Studien wurden die erwarteten mineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Grup­pe: Hypokaliämie bei 18% ge­genüber 8%, Hypertonie bei 22% ge­genüber 16% und Flüs­sig­keitsretention (periphere Ödeme) bei 23% ge­genüber 17%. Bei mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten ge­genüber mit Placebo behandelten Patienten wurden bei 6% ge­genüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei 7% ge­genüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% ge­genüber 1% Flüs­sig­keitsretention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 be­ob­ach­tet. Mineralkortikoide Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich me­di­zinisch behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung ei­nes Kor­ti­ko­ste­roids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit ei­nem LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt worden war, wurde Abibam in ei­ner Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung aufgetreten sind

* Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, links­ven­trikuläre Dysfunktion und verminderte Ejektionsfraktion
** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen Frakturen
^a Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung
^b Erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase und/oder erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase umfasst erhöhte ALT, erhöhte AST und abnormale Le­berfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schwe­re­gra­des 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harn­wegs­in­fektion 2%, erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase und/oder erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen 2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vor­hof­flim­mern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie und Angina Pectoris auf. Im CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harn­wegs­in­fektion, erhöhte Ala­nin­amino­trans­fer­ase und/oder erhöhte As­par­tat­amino­trans­ferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz, Vor­hof­flim­mern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine hö­he­re Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie be­ob­ach­tet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.
Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population be­ob­ach­tet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne ei­nes Myo­kard­infarktes, ei­nes ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignisses in den letzten 6 Monaten, ei­ner schweren oder instabilen Angina, ei­ner Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301) oder ei­ner Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder ei­ner kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase-III-Studien ausgeschlossen. Alle eingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten eine be­glei­ten­de An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Ana­lo­ga, die mit Diabetes, Myo­kard­infarkt, ze­re­bro­vaskulären Er­eignissen und plötzlichem Herztod in Verbindung gebracht wird.

Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Ab­ira­te­ron­ace­tat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Vor­hof­flim­mern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%, Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase-III-Studien wurde von Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- oder AST-Anstieg von > 5‑fach ULN oder Bilirubin- Anstieg von > 1,5‑fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Be­handlungsbeginn, bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Ab­ira­te­ron­ace­tat erhielten. In Studie 3011 trat Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abibam behandelten Patienten auf. Bei zehn Patienten, die Abibam erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Be­handlungsabbruch; bei zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von Hepatotoxizität. In den klinischen Phase-III-Studien traten erhöhte Le­berwerte eher bei den Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen Ausgangswerten. Wenn um > 5‑fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3‑fach ULN erhöhte Bilirubinwerte ge­mes­sen wurden, wurde die Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat ausgesetzt oder abgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Le­berwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diese zwei Patienten mit ei­ner normalen Baseline-Le­berfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder AST-Werte um 15- bis 40‑fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2- bis 6‑fach ULN. Nach Absetzen der Be­handlung nor­ma­li­sierten sich die Le­berwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneut behandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei 35 (6,5%) Patienten, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte be­ob­ach­tet. Erhöhungen der Amino­trans­ferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patienten rückläufig (2 mit neuen multiplen Le­bermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Wochen nach der letzten Ab­ira­te­ron­ace­tat-Dosis). In klinischen Phase-III-Studien wurde über ein Absetzen der Be­handlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST-Werte oder abnormaler Le­berfunktion bei 1,1% der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer Er­eignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten mit ei­ner He­pa­ti­tis oder signifikanten Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte zu Beginn der Studie verringert. In der Studie 3011 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5‑fach ULN, Bilirubinwerten von > 1,5‑fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler He­pa­ti­tis oder chronischer Le­bererkrankung, Aszites oder Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen infolge ei­ner Le­berfunktionsstörung ausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von ≥ 2,5‑fach ULN ohne Le­bermetastasen bzw. > 5‑fach ULN bei vorhandenen Le­bermetastasen ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Patienten mit Le­bermetastasen nicht eingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten ≥ 2,5‑fach ULN wurden ausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen Studien abnormale Le­berwerte auf, wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruch der Be­handlung war erforderlich und eine erneute Be­handlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Le­berwerte wieder auf die Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten > 20‑fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die Sicherheit ei­ner erneuten Be­handlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine Hepatotoxizität ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Er­fahrungen zur Überdosierung von Abibam beim Men­schen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle ei­ner Überdosierung soll die Be­handlung ausgesetzt und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen ei­ner Flüs­sig­keitsretention. Auch die Le­berfunktion soll untersucht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte Mittel, ATC-Code: L02BX03

Wirkmechanismus
Ab­ira­te­ron­ace­tat (Abibam) wird in vivo zu Abirateron, ei­nem An­dro­gen-Biosynthese-In­hi­bi­tor umgewandelt. Abirateron inhibiert selektiv das Enzym 17α-Hy­dro­xylase/C17,20-lyase (CYP17). Dieses Enzym wird in Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist für die An­dro­gen-Biosynthese erforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon bzw. Pro­ges­te­ron in die Tes­tos­te­ron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α-Hy­dro­xylierung und Spaltung der C17,20-Bindung. Die CYP17-Inhibition führt außerdem zu ei­ner erhöhten Mineralkortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

An­dro­gensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Be­handlung an. An­dro­gen­ent­zugs­the­ra­pien, wie eine Be­handlung mit LHRH-Ana­lo­ga oder eine Orchiektomie, senken die An­dro­genpro­duktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die An­dro­genpro­duktion in den Nebennieren oder im Tumor aus. Eine Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat senkt den Serum-Tes­tos­te­ron-Spiegel auf nicht nachweisbare Kon­zen­tra­tio­nen (bei Verwendung handelsüblicher Tests), wenn es gemeinsam mit LHRH-Ana­lo­ga gegeben wird (oder eine Orchiektomie vorgenommen wurde).

Pharmakodynamische Wirkungen
Abibam senkt den Spiegel von Serum-Tes­tos­te­ron und anderen An­dro­gen­en auf Kon­zen­tra­tio­nen, die geringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Ana­lo­ga oder eine Orchiektomie erreicht werden. Dies resultiert aus der selek­ti­ven Inhibition des für die An­dro­gen-Biosynthese erforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient als Biomarker bei Patienten mit Prostatakarzinom. In ei­ner klinischen Phase-III-Studie an Patienten, die auf eine vorherige Chemotherapie mit Taxanen nicht mehr angesprochen hatten, wiesen 38% der Patienten, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden, und 10% der Patienten unter Placebo einen Rückgang des PSA-Werts um mindestens 50% ge­genüber dem Ausgangswert auf.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Wirk­samkeit wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen, klinischen Phase-III-Studien an Patienten mit mHSPC (Studie 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301) nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor Ran­do­mi­sie­rung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefak­toren aufwiesen. Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofak­toren:
(1) Gleason-Score von ≥ 8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie;
(3) Vorliegen von mess­ba­ren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven Arm wurde Ab­ira­te­ron­ace­tat in ei­ner Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) gegeben. Letztere ent­sprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und Placebo für sowohl Ab­ira­te­ron­ace­tat als auch Pred­ni­son. Die in der Studie 302 eingeschlossenen Patienten waren Docetaxel-naïv; Patienten hinge­gen, die in der Studie 301 eingeschlossen waren, hatten zuvor Docetaxel erhalten. Den Patienten wurde entweder ein LHRH-Analogon gegeben, oder es war zuvor eine Orchiektomie bei ihnen vorgenommen worden. Im aktiven Be­handlungsarm wurde Ab­ira­te­ron­ace­tat in ei­ner Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon 5 mg zweimal täglich gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo mit nied­rig dosiertem Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon 5 mg zweimal täglich.

Änderungen in der PSA-Kon­zen­tra­tion im Serum allein sind nicht immer ein Hinweis auf einen klinischen Nutzen. Daher wurde in allen Studien empfohlen, die Studienbehandlungen der Patienten so lange beizubehalten, bis die weiter unten aufgeführten Abbruchkriterien der jeweiligen Studie erreicht wurden.

In allen Studien war die Anwendung von Spi­ro­no­lac­ton nicht erlaubt, da Spi­ro­no­lac­ton an den An­dro­genrezeptor bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen kann.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-mHSPC)
Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1.199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. Die Anzahl mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 832 Kaukasier (69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz- oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 anderer ethnischer Herkunft (6,7%), 13 unbekannter/nicht berichteter Herkunft (1,1%) und 3 mit indianischem oder alaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG-Performance-Status war bei 97% der Patienten 0 oder 1. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, unkontrollierter Hypertonie, klinisch relevanter Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse II-IV waren ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimit­teltherapie, Strahlentherapie oder Operation ei­nes metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder ei­ner chirurgischen Be­handlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Co-primäre Wirk­samkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overall survial, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression free survival, rPFS). Der mediane Schmerzausgangswert, ge­mes­sen anhand des brief pain inventory-short form (BPI-SF) betrug sowohl in der Be­handlungs- als auch in der Placebo-Grup­pe 2,0. Neben den co-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand fol­gen­der Faktoren beurteilt: Zeit bis zum nächsten skelettalen Er­eignis (skele­tal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn ei­ner Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Widerruf der Einwilligung, zum Auftreten von inakze­tabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Auftreten ei­ner radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.
Radiographische Progression umfasste den Progressionsnachweis anhand ei­ner Knochenszintigraphie (nach den mo­di­fi­zierten Kriterien der prostate cancer working group 2, PCWG2) oder den Progressionsnachweis von Weichteilläsionen anhand von CT oder MRT (nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren = response evaluation criteria in so­lid tumors, RECIST 1.1).
Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2: Radiographisch progressionsfreies Überleben – Stratifizierte Analyse, Intent-To-Treat- Population (Studie PCR3011)

Hinweis: + = zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische Progression und der Tod sind in der Definition des rPFS-Er­eignisses berücksichtigt. AA-P = Patienten, die Ab­ira­te­ron­ace­tat und Pred­ni­son erhielten.
^a p-Wert stammt aus ei­nem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) und viszeralen Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden).
^b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 favorisiert AA-P.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens, Intent-To-Treat-Population (Studie PCR3011)

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit ei­ner 34%igen Reduktion des Risikos zu versterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p< 0,0001), (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Tabelle 3: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder mit Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

NE=nicht auswertbar
¹ Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio < 1 favorisiert Ab­ira­te­ron­ace­tat mit Pred­ni­son.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in Studie PCR3011

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat aus. Der Be­handlungseffekt von AA-P in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit Ausnahme der Subgruppe mit ei­nem ECOG-Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend be­ob­ach­tet wurde; hier kön­nen keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.

Zusätzlich zu den be­ob­ach­teten positiven Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteil für Ab­ira­te­ron­ace­tat im Vergleich zur Placebo-Be­handlung bezüglich aller prospektiv definierten sekundären Endpunkte.

Studie 302 (Chemotherapie-naïve Patienten)
In diese Studie waren Chemotherapie-naïve Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder mild symptomatisch waren, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)-Score von 0-1 als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden wurde als asymptomatisch definiert und ein Score von 2-3 als mild symptomatisch.
Das mittlere Alter der in Studie 302 eingeschlossenen Patienten betrug 71 Jahre für die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat plus Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon behandelten Patienten und 70 Jahre für die mit Placebo plus Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon. Die Anzahl mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwar­ze (2,8%), 4 Asiaten (0,7%) und 6 Patienten waren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Die eingeschlossenen Patienten wiesen in beiden Studienarmen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 bei 76% und von 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der Patienten hatten nur Knochenmetastasen, wei­te­re 31% der Patienten hatten Knochen- und Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen und 19% der Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen. Patienten mit viszeralen Metastasen waren ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte waren Gesamtüberleben und radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde ein Vorteil durch Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen, Zeit bis zum Beginn ei­ner zytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA-Progression nach den Kriterien der Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) beurteilt. Die Studienbehandlung wurde zum Zeitpunkt des eindeutigen klinischen Progresses abgebrochen. Die Be­handlung konnte nach Ermessen des Prüfarztes auch zum Zeitpunkt des bestätigten radiographischen Progresses beendet werden.

Das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde anhand sequentieller bildgebender Verfahren nach Kriterien der PCWG2 (für Knochenläsionen) und mo­di­fi­zier­ter Kriterien zur Bewertung des Ansprechens so­lider Tumore (für Weichteilläsionen, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) bestimmt. Zur Analyse des rPFS wurden zen­tral geprüfte Befunde des radiographischen Progresses verwendet.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse waren 401 Er­eignisse eingetreten: 150 (28%) der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten wiesen einen radiographischen Nachweis ei­nes Progresses auf oder waren verstorben. Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet (Tabelle 4 und Abbildung 3).

Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

NE = nicht auswertbar
* p-Wert berechnet mit ei­nem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)
** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Ab­ira­te­ron­ace­tat

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA=Ab­ira­te­ron­ace­tat

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt der zweiten Interimanalyse des Gesamtüberlebens (OS) hinaus gesammelt. Eine Sensitivitätsanalyse der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Einschätzung des Prüfarztes ist in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben: 271 (50%) in der Ab­ira­te­ron­ace­tat-Grup­pe und 336 (62%) in der Placebo-Grup­pe. Die Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat re­du­zierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im Vergleich zu Placebo (HR=0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das mediane rPFS betrug 16,5 Monate in der Ab­ira­te­ron­ace­tat-Grup­pe und 8,3 Monate in der Placebo-Grup­pe.

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung des Prüfarztes)

* p-Wert berechnet mit ei­nem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)
** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Ab­ira­te­ron­ace­tat

Abbildung 4: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung des Prüfarztes)

AA=Ab­ira­te­ron­ace­tat

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 be­ob­ach­teten Todesfällen durchgeführt. Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der Placebogruppe eine Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat angeboten. Das Gesamtüberleben war unter Ab­ira­te­ron­ace­tat länger als unter Placebo mit ei­ner 25%-igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR =0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p=0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische Signifikanz (siehe Tabelle 6). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle be­ob­ach­tet worden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 von 546) der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OS zugunsten der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Be­handlungsgruppe wurde mit ei­ner 19,4%-igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p=0,0033) und ei­ner Verbesserung des medianen OS von 4,4 Monaten (Ab­ira­te­ron­ace­tat 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) gezeigt (siehe Tabelle 6 und Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placeboarm Ab­ira­te­ron­ace­tat als Folgetherapie erhielten.

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

NE= Nicht auswertbar
* p-Wert berechnet mit ei­nem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)
** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Ab­ira­te­ron­ace­tat

Abbildung 5: Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, finale Analyse

AA= Ab­ira­te­ron­ace­tat

Zusätzlich zu den be­ob­ach­teten Verbesserungen im Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteil für Ab­ira­te­ron­ace­tat im Vergleich zu Placebo hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie folgt:

Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 11,1 Monate bei Patienten, welche Ab­ira­te­ron­ace­tat erhielten und 5,6 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur PSA-Progression wurde unter der Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat et­wa verdoppelt (HR=0,488). Der An­teil an Patienten mit ei­nem bestätigten PSA-Ansprechen war in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe größer als in der Placebo-Grup­pe (62% ge­genüber 24%; p < 0,0001). Bei Patienten mit mess­ba­rer Weichteilmanifestation zeigten sich unter der Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat signifikant mehr Fälle vollständigen und par­tiel­len Tumor- Ansprechens.

Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs 33,4 Monate bei Patienten, welche Ab­ira­te­ron­ace­tat erhielten und 23,4 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,721; 95% KI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Zeit bis zum Beginn ei­ner zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Beginn ei­ner zytotoxischen Chemotherapie betrug 25,2 Monate bei Patienten, welche Ab­ira­te­ron­ace­tat erhielten und 16,8 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt betrug 12,3 Monate bei Patienten, welche Ab­ira­te­ron­ace­tat erhielten und 10,9 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,821; 95% KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Die folgenden Studienendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten ei­ner Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat:

Objektives Ansprechen: Objektives Ansprechen war definiert als der An­teil der Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung, die ein vollständiges oder par­tielles Ansprechen nach RECIST-Kriterien erreichten (um als Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, wurde ein Lymphknotendurchmesser zu Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Der An­teil der Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung zu Beginn der Studie, welche ein objektives Ansprechen erreichten, betrug 36% in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe und 16% in der Placebo-Grup­pe (p < 0.0001).

Schmerz: Die Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat re­du­zierte signifikant das Progressionsrisiko der mittleren Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 26,6 Monate in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe und 18,4 Monate in der Placebo-Grup­pe.

Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Punktzahl): die Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat senkte das Risiko ei­ner Verschlechterung des FACT-P (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich zu Placebo (p=0,0028). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Score) betrug 12,7 Monate in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe und 8,3 Monate in der Placebo-Grup­pe.

Studie 301 (Patienten, welche eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten)
In der Studie 301 wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es war nicht erforderlich, dass die Patienten unter Docetaxel eine Krankheitsprogression zeigten, da die Chemotherapie auch aufgrund resultierender Toxizität abgebrochen werden konnte.
Die Studienbehandlung der Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA-Progression (bestätigter Anstieg um 25% ge­genüber dem Ausgangswert/Nadir des Patienten) zusammen mit ei­ner im Protokoll definierten radiologischen Progression und symptomatischen oder klinischen Progression auftrat.
Patienten mit ei­ner früheren Ke­to­con­azol-Therapie zur Be­handlung des Prostatakarzinoms wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre (zwischen 39 und
95 Jahre). Die Anzahl mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwar­ze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten waren anderer ethnischer Herkunft (1,8%). 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen einen ECOG-Performance- Score von 2 auf. 70% zeigten im radiologischen Nachweis eine Progression der Er­krankung mit oder ohne PSA-Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zweimal eine zytotoxische Chemotherapie erhalten. Le­bermetastasen waren bei 11% der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten vorhanden.

Aus ei­ner geplanten Analyse, die nach 552 Todesfällen durchgeführt wurde, ging hervor, dass 42% (333 von 797) der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten und 55% (219 von 398) der mit Placebo behandelten Patienten verstorben waren. Eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens war bei Patienten zu beobachten, die mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelt wurden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

^a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score (0-1 versus 2), Schmerz-Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1 versus 2) und Typ der Krankheitsprogression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde.
^b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 begünstigt Ab­ira­te­ron­ace­tat

Nach den ersten Be­handlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein hö­he­rer An­teil der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten im Vergleich zum An­teil der mit Placebo behandelten Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Ab­ira­te­ron­ace­tat oder Placebo in Kombination mit Pred­ni­son oder Pred­ni­so­lon plus LHRH-Ana­lo­ga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA= Ab­ira­te­ron­ace­tat

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die Be­handlung mit Ab­ira­te­ron­ace­tat (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

AA= Ab­ira­te­ron­ace­tat; BPI=Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI=Konfidenzintervall; ECOG=Performance-Score der Eastern Cooperative Oncology Group; HR=Hazard Ratio; NE=nicht auswertbar

Zusätzlich zur be­ob­ach­teten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkte der Studie für Ab­ira­te­ron­ace­tat und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant:

Patienten, die Ab­ira­te­ron­ace­tat erhalten hatten, wiesen eine signifikant hö­he­re PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥ 50%iger Rückgang ge­genüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhalten hatten: 38% ge­genüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten 10,2 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Schmerz
Der An­teil der Patienten mit ei­nem Schmerzrückgang war in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe statistisch signifikant höher als in der Placebo-Grup­pe (44% ge­genüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder auf eine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens 30% ge­genüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der An­alge­ti­ka bei zwei aufeinander folgenden Bewertungen im Abstand von vier Wochen be­ob­ach­tet werden konnte. Nur Patienten mit ei­nem Schmerzausgangswert von ≥ 4 und mindestens ei­nem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Ein geringerer An­teil der mit Ab­ira­te­ron­ace­tat behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zu placebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% ge­genüber 28%), 12 (30% ge­genüber 38%) und 18 Monaten (35% ge­genüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als Zunahme von ³ 30% ge­genüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der An­alge­ti­ka bei zwei aufeinander folgenden Besuchen oder ei­ner Erhöhung der An­alge­ti­ka um ≥ 30% bei zwei aufeinander folgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe 7,4 Monate und in der Placebo-Grup­pe 4,7 Monate.

Skelettale Er­eignisse
Verglichen mit der Placebo-Grup­pe hatte ein klei­nerer An­teil der Patienten in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe skelettale Er­eignisse nach 6 Monaten (18% ge­genüber 28%), nach 12 Monaten (30% ge­genüber 40%) und nach 18 Monaten (35% ge­genüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen Er­eignis in der 25. Perzentile war in der Ab­ira­te­ron­ace­tat -Grup­pe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe. Ein skelettales Er­eignis was definiert als pathologische Fraktur, Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ab­ira­te­ron­ace­tat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in fortgeschrittenem Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Ab­ira­te­ron­ace­tat bei gesunden Probanden, bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei Probanden ohne Krebserkrankung mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht.

Ab­ira­te­ron­ace­tat wird in vivo schnell in den An­dro­gen-Biosynthese-In­hi­bi­tor Abirateron umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Resorption
Nach oraler Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Kon­zen­tra­tion im Plasma et­wa 2 Stunden.

Die Gabe von Ab­ira­te­ron­ace­tat mit Nahrungsmit­teln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu ei­nem bis zu 10‑fachen (AUC) und bis zu 17‑fachen (C_max) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von Ab­ira­te­ron­ace­tat zusammen mit Mahlzeiten potenziell zu ei­ner sehr variablen Exposition. Daher darf Abibam nicht zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden. Es soll mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Die Ta­blet­ten sollen unzerteilt mit Was­ser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Die Plasma-Pro­te­inbindung von 14C-Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt et­wa 5.630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron stark im peripheren Ge­we­be verteilt.

Biotransformation
Nach oraler Gabe von 14C-Ab­ira­te­ron­ace­tat als Kapseln wird Ab­ira­te­ron­ace­tat zu Abirateron hy­dro­ly­siert und dann durch Sulfatierung, Hy­dro­xylierung und Oxidation primär in der Le­ber metabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (et­wa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat je­weils 43% der gesamten Radioaktivität aus.

Elimination
Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden Probanden et­wa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1.000 mg 14C-Ab­ira­te­ron­ace­tat werden et­wa 88% der radioaktiven Dosis im Fäzes und et­wa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Fäzes sind unverändertes Ab­ira­te­ron­ace­tat und Abirateron (et­wa 55% bzw. 22% der an­ge­wendeten Dosis).

Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Ab­ira­te­ron­ace­tat wurde bei Probanden mit vorbe­ste­hen­der leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mä­ßi­ger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung und bei gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg bei Probanden mit ei­ner vorbe­ste­henden leichten Le­berfunktionsstörung um et­wa 11% und bei Probanden mit ei­ner vorbe­ste­henden mäßigen Le­berfunktionsstörung um 260% an. Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit ei­ner leichten Le­berfunktionsstörung auf et­wa 18 Stunden und bei Probanden mit ei­ner mäßigen Le­berfunktionsstörung auf et­wa 19 Stunden.

In ei­ner wei­te­ren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit vorbe­ste­hen­der schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Le­berfunktionsstörung (N=8) und bei 8 gesunden Kontrollprobanden mit normaler Le­berfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mit normaler Le­berfunktion stieg bei den Probanden mit ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung die AUC von Abirateron um et­wa 600% an und der An­teil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Anwendung von Ab­ira­te­ron­ace­tat soll bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Ab­ira­te­ron­ace­tat soll bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Be­handlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Be­handlung und eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Ab­ira­te­ron­ace­tat wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und festem Hämodialyse-Programm ge­genüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach der matched-pair-Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz nicht an. Die Gabe bei Patienten mit ei­ner Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich ei­ner schweren Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings liegen keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Tes­tos­te­ron-Spiegel signifikant re­du­ziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oder histopathologische Ver­än­de­run­gen an Repro­duktionsor­ganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und Brustdrüsen be­ob­ach­tet. Alle Ver­än­de­run­gen waren vollständig oder teil­weise reversibel. Die Ver­än­de­run­gen an den Repro­duktionsor­ganen und den An­dro­gen-sensitiven Organen sind konsistent mit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Be­handlung zusammenhängenden hormonellen Ver­än­de­run­gen waren reversibel oder zeigten sich nach ei­nem Regenerationszeitraum von 4 Wochen rückläufig.

Ab­ira­te­ron­ace­tat führte zu ei­ner Herabsetzung der Fertilität in Repro­duktionsstudien an männlichen und weib­li­chen Ratten, welche sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Ab­ira­te­ron­ace­tats vollständig zurückbildete.

In ei­ner Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Ab­ira­te­ron­ace­tat die Schwangerschaft und führte zu re­du­ziertem Faetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äu­ßeren Geschlechtsor­gane be­ob­ach­tet, auch wenn Ab­ira­te­ron­ace­tat nicht teratogen war.

In den Studien zur Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Ver­än­de­run­gen in Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.
Abgesehen von den Ver­än­de­run­gen der Repro­duktionsor­gane, die in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien be­ob­ach­tet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und karzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In ei­ner 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ab­ira­te­ron­ace­tat nicht karzinogen. In ei­ner 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Ab­ira­te­ron­ace­tat die Inzidenz für Interstitialzell-Neo­pla­sien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weib­li­chen Ratten war Ab­ira­te­ron­ace­tat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für Fische.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se- Mo­no­hy­drat
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­mel­lo­se
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackung mit 60, 90 oder 98 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus kann dieses Arzneimit­tel den sich entwickelnden Fetus schädigen. Daher sollen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, es nicht ohne Schutzvorkehrungen, z.B. Handschuhe, handhaben.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Dieses Arzneimit­tel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe Abschnitt 5.3).