Icatibant Viatris 30 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Icatibant ist angezeigt für die symptomatische Be­handlung aku­ter Attacken ei­nes hereditären Angio­ödems (HAE) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tor-Mangel.

Icatibant ist für die Anwendung unter der Anleitung durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal bestimmt.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ist eine subkutane In­jektion von Icatibant 30 mg.

In den meisten Fällen ist eine einzelne In­jektion von Icatibant aus­reichend, um eine Attacke zu behandeln. Bei unzureichender Linderung oder Wiederauftreten der Symptome kann 6 Stunden später eine zweite In­jektion von Icatibant erfolgen. Wenn auch die zweite In­jektion keine aus­reichende Symptomlinderung bewirkt bzw. ein Wiederauftreten der Symptome festgestellt wird, kann nach wei­te­ren 6 Stunden eine dritte In­jektion von Icatibant verabreicht werden. Innerhalb von 24 Stunden dürfen maximal 3 In­jektionen von Icatibant verabreicht werden.
In den klinischen Studien sind maximal 8 In­jektionen von Icatibant pro Monat an­ge­wendet worden.

Kinder und Jugendliche
Die anhand des Körpergewichts bestimmte empfohlene Do­sis von Icatibant für Kinder und Jugendliche (im Alter von 2 bis 17 Jahren) ist in der Tabelle 1 unten angegeben.

Tabelle 1: Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie wurde nicht mehr als 1 Icatibant-In­jektion pro HAE-Attacke verabreicht.
Empfehlungen zum Dosierungsschema für Kinder, die jünger als 2 Jahre sind oder deren Körpergewicht weni­ger als 12 kg beträgt, können nicht gegeben werden, da die Sicherheit und Wirk­samkeit in dieser Altersgruppe nicht erwiesen ist.

Ältere Men­schen
Für Patienten im Alter von über 65 Jahren liegen begrenzte Daten vor.
Es wurde festgestellt, dass die systemische Exposition ge­genüber Icatibant bei älteren Men­schen höher ist. Die Bedeutung dieses Sachverhalts für die Sicherheit von Icatibant ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Art der Anwendung

Icatibant ist für die subkutane Anwendung, vorzugsweise im Abdominalbereich, bestimmt.

Wegen des zu verabreichenden Volumens sollte die Icatibant-In­jektionslösung langsam injiziert werden.

Jede Icatibant-Spritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Anleitung zur Anwendung, siehe Pa­ckungs­bei­lage.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung
Die Entscheidung zur Anwendung von Icatibant durch eine Pflegeperson oder durch den Patienten selbst sollte nur von ei­nem Arzt getroffen werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Therapie des hereditären Angioödems verfügt (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene
Icatibant kann von den Patienten selbst oder von Pflegepersonen an­ge­wendet werden, sofern sie zuvor durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal in der subkutanen In­jektionstechnik geschult worden sind.

Kinder und Jugendliche im Alter von 2‑17 Jahren
Icatibant darf von Pflegepersonen nur verabreicht werden, wenn sie zuvor durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal in der subkutanen In­jektionstechnik geschult worden sind.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Laryngeale Attacken
Patienten mit laryngealen Attacken sollten nach ei­ner In­jektion in ei­ner geeigneten me­di­zi­ni­schen Einrichtung behandelt werden, bis der Arzt eine Entlassung als sicher erachtet.

Ischämische Herzkrankheit
Unter ischämischen Bedingungen kann sich durch Blockierung des Bradykinin-Rezeptors Typ 2 eine Verschlechterung der Herzfunktion und eine Verminderung der Durchblutung der Herzkranzgefäße ergeben. Bei der Anwendung von Icatibant bei Patienten mit aku­ter ischämischer Herzkrankheit oder instabiler Angina pectoris ist daher Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schlaganfall
Obgleich es Hinweise auf einen günstigen Effekt ei­ner B2-Rezeptorblockade unmittelbar nach ei­nem Schlaganfall gibt, be­steht theoretisch die Möglichkeit, dass Icatibant die positive neu­roprotektive Spätphasenwirkung von Bradykinin abschwächt. Entsprechend ist bei der Anwendung von Icatibant bei Patienten in den Wochen nach ei­nem Schlaganfall Vorsicht angezeigt.

Anwendung durch Pflegepersonen/Selbstanwendung
Patienten, die zuvor noch nicht mit Icatibant behandelt wurden, sollten die erste Be­handlung in ei­ner me­di­zi­ni­schen Einrichtung oder unter der Anleitung ei­nes Arztes erhalten.

Im Falle ei­ner unzureichenden Linderung oder ei­nes Wie­der­auf­tre­tens der Symptome nach der Selbstbehandlung oder Ver­ab­rei­chung durch eine Pflegeperson wird empfohlen, dass der Patient oder die Pflegeperson ärztlichen Rat einholt. Bei Erwachsenen sollte die Anwendung mehre­rer nach­ei­nan­der gegebener Dosen, die zur Be­handlung ei­ner Attacke erforderlich sein kön­nen, in ei­ner me­di­zi­ni­schen Einrichtung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Zur Anwendung mehre­rer nach­ei­nan­der gegebener Dosen zur Be­handlung ei­ner Attacke bei Jugendlichen oder Kindern liegen keine Daten vor.

Patienten mit laryngealen Attacken sollten grundsätzlich me­di­zi­ni­schen Rat einholen und in ei­ner me­di­zi­ni­schen Einrichtung be­ob­ach­tet werden, auch wenn sie die In­jektion zu Hause erhalten haben.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Fertigspritze, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Kinder und Jugendliche
Über die Anwendung von Icatibant zur Be­handlung von mehr als ei­ner HAE-Attacke bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor.

Es werden keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450 erwartet (siehe Abschnitt 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Icatibant und Angiotensin Converting En­zy­me (ACE)-Hem­mern wurde nicht untersucht. ACE-Hem­mer sind bei HAE-Patienten infolge ei­ner möglichen Erhöhung des Bradykininspiegels kon­tra­in­di­ziert.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft
Für Icatibant liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zeigten Auswirkungen auf die Einnistung in den Uterus und während der Geburt (siehe Abschnitt 5.3), aber das mögliche Risiko beim Men­schen ist nicht bekannt.

Icatibant sollte während ei­ner Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen ge­genüber dem möglichen Risiko für den Fetus überwiegt (z. B. zur Be­handlung potenziell lebensgefährlicher laryngealer Attacken).

Stillzeit
Icatibant wird in die Milch laktierender Ratten in ähnlichen Kon­zen­tra­tio­nen wie im mütterlichen Blut sezerniert. Es wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung der neugeborenen Ratten festgestellt.

Es ist nicht bekannt, ob Icatibant in die menschliche Muttermilch übertritt, aber es wird empfohlen, dass stillende Mütter, die Icatibant anwenden möchten, in den 12 Stunden nach der Be­handlung nicht stillen.

Fertilität
Bei Ratten wie auch bei Hunden kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu Auswirkungen auf die Geschlechtsor­gane. Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen und Ratten (siehe Abschnitt 5.3). In ei­ner Studie mit 39 gesunden Männern und Frauen, die insgesamt 9 Dosierungen zu je 30 mg alle 6 Stunden, verteilt auf je­weils 3 Dosierungen alle 3 Tage erhalten hatten, gab es ge­genüber dem Ausgangswert weder bei Männern noch bei Frauen klinisch signifikante Ver­än­de­run­gen der basalen und GnRH­-stimulierten Kon­zen­tra­tion der Reproduktionshormone. Icatibant hatte bei Frauen keine signifikanten Auswirkungen auf die Pro­ges­te­ron-Kon­zen­tra­tion in der Lutealphase und die Lutealfunktion sowie auf die Länge des Mens­tru­a­tions­zy­klus. Bei Männern hatte Icatibant keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl, Motilität und Morphologie der Spermien. Es ist unwahrscheinlich, dass das für diese Studie verwendete Dosierungsschema im klinischen Einsatz beibehalten wird.

Icatibant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Anwendung von Icatibant sind Abgeschlagenheit, Lethargie, Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel berichtet worden. Diese Symptome kön­nen als Ergebnis ei­ner HAE-Attacke auftreten. Patienten sollte empfohlen werden, sich nicht ans Steuer ei­nes Fahrzeugs zu setzen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde fühlen oder ein Schwindelgefühl haben.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den für die Zulassung verwendeten klinischen Studien wurden insgesamt 999 HAE-Attacken mit 30 mg Icatibant behandelt, die subkutan durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal verabreicht wurden. Icatibant 30 mg s.c. wurden durch me­di­zi­ni­sches Fachpersonal an 129 gesunde Probanden und an 236 Patienten mit HAE verabreicht.

Fast alle Studienteilnehmer, die in klinischen Studien mit Icatibant subkutan behandelt worden sind, entwickelten Reaktionen an der In­jektionsstelle (gekennzeichnet durch Hautirritation, Schwellung, Schmerzen, Juckreiz, Ery­them oder Brennen). Diese Reaktionen waren im Allgemeinen ihrem Schweregrad nach leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne wei­te­re Maßnahmen ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000).
Alle nach der Markteinführung aufgetretenen Nebenwirkungen sind kursiv dargestellt.

Tabelle 2: Berichtete Nebenwirkungen von Icatibant

Kinder und Jugendliche
In den klinischen Studien erhielten insgesamt 32 pädiatrische Patienten mit HAE (8 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren und 24 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren) eine Be­handlung mit Icatibant. Einunddreißig Patienten erhielten eine Einzeldosis Icatibant und 1 Patient (ein Jugendlicher) erhielt Icatibant zur Be­handlung von zwei HAE-Attacken (zwei Dosen insgesamt). Icatibant wurde als subkutane In­jektion in ei­ner Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht bis zu ei­ner Maximaldosis von 30 mg verabreicht.

Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Patienten, die Icatibant als subkutane In­jektion erhalten hatten, traten Reaktionen an der In­jektionsstelle auf, wie Ery­them, Schwellung, Brennen, Schmerzen der Haut und Juckreiz/Pruritus. Diese waren in der Regel leicht bis mäßig stark ausgeprägt und ent­sprachen den bei Erwachsenen berichteten Reaktionen. Bei 2 pädiatrischen Patienten traten als schwer bewertete Reaktionen an der In­jektionsstelle auf, die innerhalb von 6 Stunden vollständig abklangen. Dabei handelte es sich um Ery­them, Schwellung, Brennen und Wärmegefühl.

Während der klinischen Studien wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Reproduktionshormone be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In den kontrollierten Studien der Phase III wurden bei wiederholter Be­handlung bei Erwachsenen in seltenen Fällen vorübergehend positive Test­er­geb­nisse auf Anti-Icatibant-Antikörper be­ob­ach­tet. Die Wirk­samkeit blieb bei allen Patienten erhalten. Ein mit Icatibant behandelter Patient wurde vor und nach der Icatibant-Therapie positiv auf Anti-Icatibant-Antikörper getestet. Der Patient wurde 5 Monate lang nachuntersucht; dabei waren die späteren Tests auf Anti-Icatibant-Antikörper negativ. Unter Icatibant wurden keine Hypersensibilitätsreaktionen oder ana­phy­laktischen Reaktionen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine klinischen Daten zu Überdosierungen vor.

Eine Do­sis von 3,2 mg/kg in­tra­ve­nös (et­wa das 8‑Fache der therapeutischen Do­sis) verursachte bei gesunden Personen ein transientes Ery­them, Jucken, Hitzegefühl oder Hypotonie. Ein therapeutisches Eingreifen war nicht erforderlich.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Hämatologika, Mittel zur Be­handlung des hereditären Angioödems; ATC-Code: B06AC02.

Wirkmechanismus

HAE (eine autosomal dominante Krankheit) wird durch Fehlen bzw. eine Funktionsstörung des C1-Es­te­ra­se-In­hi­bi­tors verursacht. HAE-Attacken gehen mit ei­ner erhöhten Ausschüttung von Bradykinin einher, bei dem es sich um den wichtigsten Faktor bei der Entwicklung klinischer Symptome handelt.

HAE äußert sich in Form intermittierender Attacken ei­nes subkutanen und/oder submukosalen Ödems der oberen Atemwege, der Haut und des Magen-Darm-Traktes. Eine Attacke dauert üblicherweise 2 bis 5 Tage.

Icatibant ist ein selektiver kompetitiver Antagonist des Bradykininrezeptors Typ 2 (B2). Es handelt sich um ein syn­the­ti­sches Dekapeptid mit ei­ner ähnlichen Struktur wie Bradykinin, aber mit 5 nicht proteinogenen Ami­nosäuren. Bei HAE sind erhöhte Bradykininkon­zentrationen die wichtigsten Einflussfak­toren bei der Entwicklung klinischer Symptome.

Pharmakodynamische Wirkungen
Bei gesunden jungen Personen wurde durch Anwendung von Icatibant in ei­ner Dosierung von 0,8 mg/kg über 4 Stunden, von 1,5 mg/kg/Tag oder 0,15 mg/kg/Tag für 3 Tage die Entwicklung ei­ner bradykinininduzierten Hypotonie, Vasodilatation und Reflextachykardie verhindert. Icatibant erwies sich als kompetitiver Antagonist, wenn die Bradykinin-Testdosis auf das 4‑Fache erhöht wurde.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Daten zur Wirk­samkeit stammten aus ei­ner ersten offenen Phase-II-Studie und drei kontrollierten Phase-III-Studien.

Die klinischen Studien der Phase III (FAST‑1 und FAST‑2) waren ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Doppelblindstudien mit – bis auf das verwendete Vergleichspräparat – gleichem Design (eine mit oraler Tranexamsäure als Vergleichspräparat und eine placebokontrolliert). Es wurden insgesamt 130 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Icatibant-Do­sis von 30 mg (63 Patienten) oder ein Vergleichspräparat (entweder Tranexamsäure, 38 Patienten, oder ein Placebo, 29 Patienten). Spätere HAE-Attacken wurden in ei­ner offenen Anschlussstudie behandelt. Patienten mit Symptomen ei­nes laryngealen Ödems erhielten eine offene Be­handlung mit Icatibant. In den Phase-III-Studien war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung, was mithilfe ei­ner visuellen Analogskala (VAS) festgestellt wurde. Die Tabelle 3 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse für diese Studien.

FAST‑3 war eine ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit 98 erwachsenen Patienten im Alter von durchschnittlich 36 Jahren. Die Patienten wurden randomisiert auf zwei Grup­pen verteilt, die entweder Icatibant 30 mg oder Placebo als subkutane In­jektion erhielten. Eine Untergruppe der Patienten in dieser Studie entwickelte aku­te HAE-Attacken unter der Be­handlung mit An­dro­gen­en, Antifibrinolytika bzw. Cl-In­hi­bi­toren. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung. Die Beurteilung erfolgte dabei mithilfe ei­ner dreiteiligen zu­sam­men­ge­setzten visuellen Analogskala (VAS‑3), auf der die Schwellung der Haut, Hautschmerzen und Bauchschmerzen beurteilt wurden. Die Tabelle 4 zeigt die Wirk­samkeitsergebnisse für FAST‑3.

In diesen Studien war der mittlere Zeitraum bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei Patienten unter Icatibant-Be­handlung kürzer (2,0 2,5 bzw. 2,0 Std.) als bei Gabe von Tranexamsäure (12,0 Std.) und Placebo (4,6 bzw. 19,8 Std.). Der Be­handlungseffekt von Icatibant wurde durch die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte bestätigt.

Unabhängig von der Altersgruppe, vom Geschlecht, der Rasse und dem Gewicht sowie von der Anwendung oder Nichtanwendung von An­dro­gen­en oder Antifibrinolytika waren die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung und die Zeit bis zum Einsetzen der Linderung des Primärsymptoms in der zusammenfassenden Analyse dieser kontrollierten Phase-III-Studien gleich.

In den kontrollierten Phase-III-Studien war die Reaktion auch über wiederholte Attacken hinweg gleichbleibend. Insgesamt 237 Patienten erhielten 1.386 Dosierungen mit 30 mg Icatibant zur Be­handlung von 1.278 aku­ten HAE-Attacken. Bei den ersten 15 mit Icatibant behandelten Attacken (1.114 Dosierungen für 1.030 Attacken) war die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung bei den Attacken gleich (2,0 bis 2,5 Stunden). Dabei wurden 92,4% dieser HAE-Attacken mit ei­ner Icatibant-Einzeldosis behandelt.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse von FAST‑1 und FAST‑2

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse für FAST‑3

Insgesamt 66 Patienten wurden in diesen kontrollierten klinischen Studien der Phase III wegen HAE-Attacken behandelt, die den Kehlkopf betrafen. Die Ergebnisse waren in Bezug auf die Zeit bis zum Einsetzen der Symptomlinderung ähnlich wie bei Patienten mit nicht den Kehlkopf betreffenden HAE-Attacken.

Kinder und Jugendliche

Mit insgesamt 32 Patienten wurde eine offene, nicht ran­do­mi­sier­te einarmige Studie (HGT-FIR-086) durchgeführt. Alle Patienten erhielten mindestens eine Do­sis Icatibant (0,4 mg/kg Körpergewicht, bis zu ei­ner Maximaldosis von 30 mg). Die Mehrzahl der Patienten wurde mindestens 6 Monate lang nachbe­ob­ach­tet. Elf Patienten waren im präpubertären Alter und 21 Patienten entweder im pubertären oder postpubertären Alter.

Die zur Beurteilung der Wirk­samkeit betrachtete Population bestand aus 22 Patienten, die wegen ei­ner HAE-Attacke mit Icatibant behandelt worden waren (11 präpubertäre und 11 pubertäre/postpubertäre).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Symptomlinderung (time to onset of symptom relief, TOSR). Die Messung erfolgte dabei anhand ei­nes prüfarztermittelten kombinierten Symptom-Scores. Die Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Symptomlinderung war definiert als die Zeitdauer (in Stunden) bis zum Eintreten ei­ner Verbesserung der Symptome in ei­ner Größenordnung von 20%.
Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen ei­ner Symptomlinderung 1,0 Stunden (95% Konfidenzintervall, 1,0‑1,1 Stunden). An den Zeitpunkten 1 bzw. 2 Stunden nach der Be­handlung hatte bei et­wa 50% bzw. 90% der Patienten eine Symptomlinderung eingesetzt.

Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zu ei­ner größtmöglichen Symptomlinderung (frühester posttherapeutischer Zeitpunkt, zu dem alle Symptome entweder leicht ausgeprägt oder abgeklungen waren) 1,1 Stunden (95 % Konfidenzintervall, 1,0‑2,0 Stunden).

Die Pharmakokinetik von Icatibant wurde in Studien mit in­tra­ve­nö­ser und subkutaner Anwendung bei gesunden Freiwilligen und Patienten charakterisiert. Das pharmakokinetische Profil von Icatibant bei Patienten mit HAE ist dem bei gesunden Freiwilligen ähnlich.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Icatibant 97%. Es dauert et­wa 30 Minuten, bis eine maximale Kon­zen­tra­tion erreicht ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (Vss) von Icatibant liegt bei et­wa 20 bis 25 l. Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne liegt bei 44%.

Biotransformation

Der Großteil von Icatibant wird von proteolytischen En­zy­men in inaktive Metaboliten umgewandelt, die überwiegend im Harn ausgeschieden werden.
In vitro-Studien haben bestätigt, dass Icatibant nicht durch oxidative Stoffwechselwege abgebaut wird, dass es kein In­hi­bi­tor wichtiger Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) ist und es nicht CYP 1A2 und 3A4 induziert.

Elimination
Icatibant wird haupt­säch­lich durch Verstoffwechselung eliminiert, während weni­ger als 10% ei­ner Icatibant-Do­sis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Die Clearance beträgt ungefähr 15‑20 l/Std. und ist von der Do­sis unabhängig. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit im Plasma beträgt et­wa 1 bis 2 Stunden.

Spezielle Populationen

Ältere Men­schen
Die Daten deuten auf einen altersbezogenen Rückgang bei der Clearance hin, woraus sich eine um 50‑60% hö­he­re Exposition bei älteren Men­schen (75‑80 Jahre) im Vergleich zu Patienten im Alter von 40 Jahren ergibt.

Geschlecht
Gewichtsbereinigte Daten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschied zwischen Männern und Frauen be­steht.

Eingeschränkte Le­ber- und Nierenfunktion
Limitierte Daten deuten an, dass eine Icatibant-Be­handlung durch eine Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht beeinflusst wird.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Datenlage zur Wirkung bei einzelnen Ethnien ist begrenzt. Die verfügbaren Expositionsdaten deuten darauf hin, dass hinsichtlich der Clearance kein Unterschied zwischen nicht wei­ßen (n = 40) und wei­ßen (n = 132) Probanden be­steht.

Kinder und Jugendliche
In der Studie HGT-FIR-086 wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Icatibant bei pä­di­atrischen HAE-Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 5.1). Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner einmaligen subkutanen Do­sis (0,4 mg/kg bis maximal 30 mg) beträgt die Zeit bis zur höchsten Kon­zen­tra­tion et­wa 30 Minuten. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt et­wa 2 Stunden. Hinsichtlich der Exposition ge­genüber Icatibant wurden keine Unterschiede zwischen HAE-Patienten mit bzw. ohne eine Attacke be­ob­ach­tet. Wie die Modellierung der Populationspharmakokinetik zeigte, – für die sowohl Daten von Erwachsenen als auch von pä­di­atrischen Patienten verwendet wurden – be­steht zwischen der Clearance von Icatibant und dem Körpergewicht ein Zusammenhang. Dabei wurden in der pä­di­atrischen HAE-Population nied­ri­gere Clearance-Werte bei geringerem Körpergewicht be­ob­ach­tet. Die Modellierung anhand ei­ner Dosierung nach Körpergewicht zeigte, dass die erwartete Exposition ge­genüber Icatibant in der pä­di­atrischen HAE-Population (siehe Abschnitt 4.2) geringer als die Exposition ist, die in den mit erwachsenen HAE-Patienten durchgeführten Studien be­ob­ach­tet wurde.

Bei Ratten und Hunden sind Studien mit Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bzw. bis zu 9 Monaten durchgeführt worden. Bei Ratten wie bei Hunden wurde eine dosis­ab­hängige Verminderung der Spiegel der zirkulierenden Sexualhormone be­ob­ach­tet. Zudem kam es bei wiederholter Anwendung von Icatibant zu ei­ner reversiblen Verzögerung der Geschlechtsreife.

Die anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) definierte maximale tägliche Exposition, bei der höchsten Do­sis, bei der noch keine schädliche Wirkung erkennbar ist (NOAEL-Kon­zen­tra­tion), betrug in der über 9 Monate laufenden Studie bei Hunden das 2,3‑Fache des AUC-Werts bei erwachsenen Men­schen nach ei­ner subkutanen Do­sis von 30 mg. Eine NOAEL-Kon­zen­tra­tion war in der Studie an Ratten nicht messbar, jedoch zeigten sämtliche aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse vollständig oder par­tiell reversible Auswirkungen bei den behandelten Ratten. Bei allen an Ratten getesteten Dosen wurde eine Nebennierenhypertrophie be­ob­ach­tet, die nach Einstellung der Be­handlung mit Icatibant zurückging. Die klinische Relevanz der Nebennierenbefunde ist nicht bekannt.

Icatibant hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen Mäusen (Höchstdosis 80,8 mg/kg/Tag) und Ratten (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag).

In ei­ner 2-Jahres-Studie zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Icatibant bei Ratten hatten Tagesdosen, die Expositionskon­zentrationen von bis zu ungefähr dem 2‑fachen der Kon­zen­tra­tion, die nach ei­ner therapeutischen Do­sis bei Men­schen erzielt wurde, produzierten, keine Auswirkung auf das Vorkommen oder die Morphologie von Tumoren. Die Ergebnisse weisen nicht auf ein karzinogenes Potential von Icatibant hin.

In ei­ner Reihe von Standardtests in vitro und in vivo war Icatibant nicht genotoxisch.

Bei Ratten (Höchstdosis 25 mg/kg/Tag) und Ka­nin­chen (Höchstdosis 10 mg/kg/Tag) war Icatibant nach subkutaner In­jektion während der frühen em­bryonalen und fe­talen Entwicklung nicht teratogen. Icatibant ist ein wirksamer Antagonist von Bradykinin, und eine Be­handlung in hoher Dosierung kann daher in der Frühphase ei­ner Trächtigkeit Auswirkungen auf den Einnistungsvor­gang in den Uterus und auf die anschließende Stabilität des Keims im Uterus haben. Diese uterinen Effekte äußern sich auch in ei­nem späten Trächtigkeitsstadium, da Icatibant bei Ratten tokolytisch wirkt und zu ei­nem verzögerten Geburtseintritt führt mit erhöhter Belastung für den Fetus (fe­taler Distress) und Tod unter der Geburt bei hoher Do­sis (10 mg/kg/Tag).

In ei­ner 2-wöchigen Do­sisfindungsstudie in juvenilen Ratten wurde eine maximal verträgliche subkutane Do­sis von 25 mg/kg/Tag ermittelt. In der Pivotalstudie zur Toxizität bei Jungtieren, in der nicht geschlechtsreife Ratten 7 Wochen lang täglich 3 mg/kg/Tag erhielten, wurde eine Atrophie der Hoden und Nebenhoden be­ob­ach­tet. Die be­ob­ach­teten Mikroskopiebefunde waren teil­weise reversibel. Bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden wurden ähnliche Wirkungen von Icatibant auf das reproduktive Ge­we­be be­ob­ach­tet. Diese Befunde ent­sprachen den berichteten Wirkungen auf die Go­na­do­tro­pine und erwiesen sich in den anschließenden behandlungsfreien Zeiträumen als reversibel.

Untersuchungen in vitro (hERG Kanal) und an ver­schie­de­nen Modellen in vivo (ven­trikuläre Stimulation, körperliche Belastung sowie Koronarligatur beim Hund im Vergleich zur gesunden Kontrolle) ergaben keine Hinweise auf eine Beeinflussung hämodynamischer Parameter durch Icatibant. An mehreren Tiermodellen wurde jedoch be­ob­ach­tet, dass Icatibant eine kardiale Is­chä­mie verstärkt, obgleich bei aku­ter Is­chä­mie ein nachteiliger Effekt nicht einheitlich aufgezeigt werden konnte.

Na­tri­um­chlo­rid
Es­sig­säu­re 99% (zur pH-Wert Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid-Lö­sung 4% (zur pH-Wert Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 ºC lagern.
Nicht einfrieren.

3 ml Lö­sung in ei­ner 3-ml-Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolbenstopfen (mit Fluorcarbonpolymer be­schich­tetes Brombu­tyl). Die Pa­ckung enthält eine In­jektionsnadel (25 G; 16 mm).

Pa­ckungs­grö­ßen mit

• ei­ner Fertigspritze und ei­ner In­jektionsnadel (in ei­ner Schale in der Faltschachtel liegend)

• drei Fertigspritzen und drei In­jektionsnadeln (je­weils in ei­ner separaten Schale in der Faltschachtel liegend).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Die Lö­sung sollte klar und farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die ange­mes­sene anzuwendende Do­sis wird anhand des Körpergewichts bestimmt (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn die erforderliche Do­sis weni­ger als 30 mg (3 ml) beträgt, werden zur Entnahme und Ver­ab­rei­chung der geeigneten Do­sis folgende Gegenstände benötigt:

• Adapter (proximaler und/oder distaler weiblicher Luer-Lock-Anschluss/Verbinder)

• 3-ml-Spritze (empfohlen) mit Graduierung

Die Icatibant-Fertigspritze und alle übrigen Tei­le sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Nadeln und Spritzen müssen nach Gebrauch in ei­nem durchstichsicheren Behältnis entsorgt werden.