Upstaza™ 2,8 x 10^11 Vektorgenome (Vg)/0,5 ml Infusionslösung

Eladocagene exuparvovec ist ein Arzneimit­tel zur Gentherapie, das die hu­mane Aro­matische-L-Ami­no­säu­re-Decarboxylase (hAADC) exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden re­kom­bi­nanten Vektor auf Grundlage des Adeno-assoziierten Vi­rus vom Serotyp 2 (AAV2), der die cDNA des hu­manen Dopa-Decarboxylase(DDC)-Gens enthält und unter der Kontrolle ei­nes Zytome­galievirus(CMV)-Promoters ist.

Eladocagene exuparvovec wird in menschlichen em­bryonalen Nierenzellen mit­tels re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie her­ge­stellt.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 2,8 × 10¹¹ Vg von Eladocagene exuparvovec in 0,5 ml extrahierbarer Lö­sung. Jeder ml der Lö­sung enthält 5,6 x 10¹¹ Vg Eladocagene exuparvovec.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be­stand­tei­le, siehe Abschnitt 6.1.

Upstaza ist indiziert für die Be­handlung von Patienten im Alter ab 18 Monaten mit ei­ner klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Di­a­gno­se ei­nes Aro­matische-L-Ami­no­säu­re-Decarboxylase-(AADC)-Mangels mit ei­nem schweren Phänotyp (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte in ei­nem Zentrum, das auf stereotaktische Neurochirurgie spezialisiert ist, von ei­nem qualifizierten Neurochirurgen unter kontrollierten aseptischen Bedingungen verabreicht werden.

Dosierung

Die Patienten erhalten eine Gesamtdosis von 1,8 × 10¹¹ Vg als vier (zwei pro Pu­ta­men) 0,08-ml-Infusionen (0,45 × 10¹¹ Vg).
Die Dosierung ist dieselbe für die gesamte von dem Anwendungsgebiet erfasste Population.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eladocagene exuparvovec bei Kindern im Alter von unter 18 Monaten ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Bei Patienten ab 12 Jahren liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eladocagene exuparvovec bei diesen Patienten ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben. Dosis­an­pas­sun­gen dürfen nicht in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Le­ber- und Nierenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eladocagene exuparvovec wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- und Nierenfunktion nicht untersucht.

Immunogenität
Es gibt keine Sicherheits- oder Wirk­samkeitsdaten für Patienten, deren AAV2-Antikörperspiegel vor der Be­handlung > 1:50 betrug (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur intraputaminalen Anwendung.

Vorbereitung
Upstaza ist eine ste­rile Infusionslösung, die vor der Ver­ab­rei­chung von der Krankenhausapotheke aufgetaut und vorbereitet werden muss.

Genaue Hinweise zur Vorbereitung, Ver­ab­rei­chung, Maßnahmen bei ei­ner versehentlichen Exposition und Entsorgung von Upstaza, siehe Abschnitt 6.6.

Neurochirurgische Ver­ab­rei­chung
Upstaza ist eine Einzeldosis-Durchstechflasche und wird mit­tels bilateraler intraputaminaler Infusion während ei­ner chirurgischen Sitzung in zwei Bereiche pro Pu­ta­men verabreicht. Vier separate Infusionen von glei­chen Volumina werden in das rechte anteriore Pu­ta­men, rechte posteriore Pu­ta­men, linke anteriore Pu­ta­men und linke posteriore Pu­ta­men verabreicht.
Für Hinweise zur Vorbereitung der Infusion von Upstaza im Operationssaal, siehe Abschnitt 6.6.

Die angestrebten Infusionsstellen werden gemäß der stereotaktischen neurochirurgischen Standardpraxis definiert. Upstaza wird als eine bilaterale Infusion (2 Infusionen pro Pu­ta­men) mit ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Kanüle verabreicht. Die 4 endgültigen Ziele für jeden Zielkanal sind als 2 mm dorsal zu (über) den vorderen und hinteren Zielpunkten in der mit­telhorizontalen Ebene zu definieren (Abbildung 1).

Abbildung 1 Die vier Zielpunkte für die Infusionsstellen

• Nachdem die stereotaktische Registrierung abgeschlossen ist, wird der Eingangspunkt auf dem Schädel markiert. Es wird der chirurgische Zugang durch den Schädelknochen und die Dura durchgeführt.

• Die Infusionskanüle wird mithilfe von stereotaktischen Instrumenten auf der Grundlage der geplanten Zielkanäle an den Zielpunkt im Pu­ta­men gesetzt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Infusionskanüle für jedes Pu­ta­men getrennt gesetzt und die Infusion für jedes Pu­ta­men getrennt durchgeführt wird.

• Upstaza wird bei ei­ner Rate von 0,003 ml/min in jeden der 2 Zielpunkte jedes Pu­ta­mens infundiert; pro putaminaler Infusionsstelle wird 0,08 ml Upstaza infundiert, bei insgesamt 4 Infusionen mit ei­nem Gesamtvolumen von 0,320 ml (oder 1,8 × 10¹¹ Vg).

• Beginnend mit der ersten Zielstelle, wird die Kanüle durch ein Trepanationsloch in das Pu­ta­men eingeführt und dann langsam zurückgezogen. Dabei erfolgt die Verteilung von 0,08 ml Upstaza entlang des festgelegten Zielkanals zur Optimierung der Verteilung im Pu­ta­men.

• Nach der ersten Infusion wird die Kanüle zurückgezogen und dann an den nächsten Zielpunkt gesetzt. Das gleiche Verfahren wird für die anderen 3 Zielpunkte (anteriorer und posteriorer Bereich jedes Pu­ta­mens) wiederholt.

• Nach den standardmäßigen neurochirurgischen Verschlussverfahren wird der Patient ei­ner postoperativen Hirnbildgebung (Magnetresonanztomografie [MRT] oder Computertomografie [CT]) unterzogen, um sicherzustellen, dass keine Kom­plikationen (d. h. Blutungen) vorhanden sind.

• Der Patient muss für mindestens 48 Stunden nach dem Eingriff in der Nähe des Krankenhauses verbleiben, in dem das Verfahren durchgeführt wurde. Nach dem Eingriff kann der Patient auf der Grundlage der Empfehlung des behandelnden Arztes nach Hause gehen. Die Versorgung nach der Be­handlung sollte durch den Neurochirurgen und den überweisenden Neurologen erfolgen. Der Patient sollte für eine Nachbeobachtung 7 Tage nach der Operation erscheinen, um sicherzustellen, dass keine Kom­plikationen aufgetreten sind. 2 Wochen später (d. h. 3 Wochen nach der Operation) sollte ein zweiter Nachbeobachtungstermin zur Überwachung der postoperativen Erholung und des Auftretens von unerwünschten Er­eignissen stattfinden.

• Den Patienten wird angeboten, zur wei­te­ren Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Wirk­samkeit der Be­handlung unter normalen Bedingungen der klinischen Praxis in ein Register aufgenommen zu werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei der Vorbereitung und Infusion von Upstaza müssen stets die ange­mes­senen aseptischen Techniken eingehalten werden.

Überwachung

Patienten, die sich ei­ner Gentherapie unterziehen, sollten im pe­ri­ope­ra­ti­ven Zeitraum engmaschig auf behandlungsbedingte Kom­plikationen, Kom­plikationen im Zusammenhang mit ihrer zugrunde liegenden Er­krankung und Risiken in Zusammenhang mit der Vollnarkose überwacht werden. Bei Patienten kann es möglicherweise infolge der Operation und der Narkose zu Verschlimmerungen der Symptome ihres zugrunde liegenden AADC-Mangels kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Autonome und se­rotonerge Symptome von AADC kön­nen nach der Be­handlung mit Eladocagene exuparvovec fort­be­stehen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Immunogenität

Für Patienten mit Anti-AAV2-Antikörperspiegel > 1:50 vor der Be­handlung sind keine Er­fahrungen mit Eladocagene exuparvovec verfügbar.

Austritt zerebrospi­naler Flüs­sig­keit

Zerebrospi­nale Flüs­sig­keit (ZSF) tritt aus, wenn ein Riss oder Loch in den Meningen, die das Gehirn oder Rückenmark umgeben, vorhanden ist, aus dem die ZSF entweichen kann. Upstaza wird mit­tels bilateraler intraputaminaler Infusion über Trepanationslöcher verabreicht. Daher kann es postoperativ zu ei­nem ZSF-Austritt kommen. Patienten, die sich ei­ner Be­handlung mit Eladocagene exuparvovec unterziehen, sollten nach der Ver­ab­rei­chung sorgfältig auf einen ZSF-Austritt überwacht werden, insbesondere im Zusammenhang mit dem Risiko ei­ner Meningitis und En­ze­pha­li­tis.

Dyskinesie

Patienten mit AADC-Mangel haben möglicherweise aufgrund ihres chronischen Do­pa­min-Mangels eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber Do­pa­min. Nach der Be­handlung mit Eladocagene exuparvovec wurde bei 26 von 30 Patienten Dyskinesie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Auftreten von Dyskinesie ist auf die Do­pa­min-Emp­find­lichkeit zurückzuführen, beginnt im Allgemeinen 1 Monat nach der Ver­ab­rei­chung der Gentherapie und klingt über mehrere Monate allmählich ab. Er­eignisse von Dyskinesie wurden mit der routinemäßigen me­di­zi­ni­schen Versorgung behandelt, et­wa mit ei­ner antidopaminergen Be­handlung (z. B. Ris­peri­don) (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko ei­ner viralen Freisetzung (Shedding)

Das Risiko ei­ner Freisetzung wird als gering angesehen, da die systemische Verteilung von Eladocagene exuparvovec sehr begrenzt ist (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme sollten die Patienten/Pflegepersonen darauf hingewiesen werden, Abfallmaterial, das aufgrund von Bandagen und/oder Se­kreten (Tränen, Blut, Nasensekrete und ZSF) anfällt, ordnungsgemäß zu entsorgen. Dazu gehört die Lagerung von Abfallmaterial in versiegelten Beuteln vor der Entsorgung und das Tragen von Handschuhen beim Verbandwechsel und bei der Abfallentsorgung. Diese Vorsichtsmaßnahmen sollten für 14 Tage nach der Ver­ab­rei­chung von Eladocagene exuparvovec befolgt werden. Patienten/Pflegepersonen wird das Tragen von Handschuhen beim Verbandwechsel und bei der Abfallentsorgung empfohlen, besonders falls die Pflegeperson schwanger ist, stillt oder an ei­ner Immundefizienz leidet.

Blut-, Organ-, Ge­we­be- und Zellspende

Mit Upstaza behandelte Patienten dürfen kein Blut, keine Organe, kein Ge­we­be und keine Zel­len zur Transplantation spenden.

Na­tri­um- und Ka­li­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Ka­li­um (39 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der sehr begrenzten systemischen Verteilung von Eladocagene exuparvovec werden keine Wechselwirkungen erwartet.

Impfungen

Es wurde von kei­ner Wechselwirkung zwischen den allgemeinen Impfungen und der Ver­ab­rei­chung ei­ner Gentherapie berichtet. Die me­di­zinische Fachkraft sollte entscheiden, ob Anpassungen des Impfplans des Patienten erforderlich sind.

Aufgrund des Feh­lens ei­ner systemischen Exposition und der vernachlässigbaren Biodistribution in den Gonaden, ist das Risiko für eine Keimbahnübertragung gering.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Eladocagene exuparvovec bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentelle Repro­duktionsstudien mit Eladocagene exuparvovec durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eladocagene exuparvovec in die Muttermilch übergeht.
Eladocagene exuparvovec wird nach der intraputaminalen Ver­ab­rei­chung nicht systemisch resorbiert und es wird keine Wirkung auf gestillte Neugeborene/Säuglinge erwartet.

Fertilität

Es gibt keine klinischen oder nichtklinischen Daten zur Wirkung von Eladocagene exuparvovec auf die Fertilität.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsinformationen wurden in 3 offenen klinischen Studien be­ob­ach­tet, in denen Eladocagene exuparvovec 30 Patienten mit AADC-Mangel im Alter von 19 Monaten bis 8,5 Jahren zum Zeitpunkt der Dosierung verabreicht wurde. Die Patienten wurden für eine mediane Dauer von 59,3 Monaten (von ei­nem Mi­ni­mum von 11,8 Monaten bis zu ei­nem Maximum von 5,7 Jahren) be­ob­ach­tet. 26 Patienten, die in den klinischen Studien behandelt wurden, wurden in eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie aufgenommen. Die Dauer der Nachbeobachtung ab dem Zeitpunkt der Gentherapie reichte von 27,2 bis zu 126,5 Monaten (ungefähr 2 bis 10,5 Jahre).
Die häufigste Nebenwirkung war Dyskinesie; sie wurde bei 26 Patienten (86,7 %) berichtet und war während der ersten 2 Monate nach der Be­handlung ausgeprägter.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit fol­gen­dermaßen klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 Patienten in 3 offenen klinischen Studien auftraten (n = 30)

Tabelle 2 Mit dem neurochirurgischen Eingriff assoziierte Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 Patienten in 3 offenen klinischen Studien auftraten (n = 30)

Tabelle 3 Mit der Narkose und postoperative assoziierte Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 Patienten in 3 offenen klinischen Studien auftraten (n = 30)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dyskinesie
Dyskinesie-Er­eignisse wurden bei 26 Patienten (86,7 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Von den 37 Dyskinesie-Er­eignissen waren 35 Er­eignisse leicht bis mit­telschwer und 2 Er­eignisse waren schwer. Die Mehrzahl der Er­eignisse klang in et­wa 2 Monaten ab, und innerhalb von 7 Monaten ab Symptombeginn klangen alle ab. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von Dyskinesie-Er­eignissen betrug 25 Tage nach Erhalt der Gentherapie. Die Dyskinesie-Er­eignisse konnten mit der routinemäßigen me­di­zi­ni­schen Versorgung, wie antidopaminerge Therapie, behandelt werden.
Nach der Markteinführung wurden Dyskinesie-Er­eignisse be­ob­ach­tet, die erst nach mehr als 7 Monaten abklangen.

Immunogenität
Patienten mit Anti-AAV2-Antikörpertitern < 1:1200 wurde eine Teilnahme an den klinischen Studien gewährt. Jedoch hatten alle Patienten, die Eladocagene exuparvovec erhielten, vor der Be­handlung Anti-AAV2-Antikörpertiter gleich oder klei­ner als 1:50. Nach der Be­handlung, waren die meisten Studienteilnehmer (n = 20) mindestens einmal innerhalb der ersten 12 Monate positiv für Anti-AAV2-Antikörper. Im Allgemeinen stabilisierte sich der Antikörperspiegel mit der Zeit oder er sank ab. Es gab kein bestimmtes Programm zur Nachbeobachtung, um mögliche Immunogenitätsreaktionen in den klinischen Studien zu erfassen. Das Vorhandensein von Anti‑AAV2-Antikörpern in den klinischen Studien war jedoch Berichten zufolge nicht mit ei­ner Zunahme der Schwere, der Anzahl der Nebenwirkungen oder mit ei­ner verminderten Wirk­samkeit verbunden.
Es sind keine Er­fahrungen mit Eladocagene exuparvovec bei Patienten mit ei­nem Anti-AAV2-Antikörperspiegel > 1:50 vor der Be­handlung verfügbar.
Die Im­mun­ant­wort auf das Transgen und die zelluläre Im­mun­ant­wort wurden nicht ge­mes­sen.

Austritt von Zerebrospi­nalflüs­sigkeit
Bei 3 Patienten, die in klinischen Studien Eladocagene exuparvovec erhielten, kam es zum Austritt von ZSF. Ein Patient meldete zwei getrennte Er­eignisse als schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse, die möglicherweise mit dem chirurgischen Eingriff in Verbindung standen, während alle anderen Er­eignisse nicht schwerwiegend waren.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Belgien
Föderalagentur für Arzneimit­tel und Gesundheitspro­dukte
www.afmps.be
Abteilung Vigilanz:
Website: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Luxemburg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy oder Abteilung Pharmazie und Medikamente (Division de la pharmacie et des médicaments) der Gesundheitsbehörde in Luxemburg
Website : www.guichet.lu/pharmakovigilanz

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

Das Risiko ei­ner Überdosierung ist aufgrund ei­ner kontrollierten und neurochirurgischen Ver­ab­rei­chung unwahrscheinlich. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen mit ei­ner Eladocagene exuparvovec-Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung wird eine symptomatische und unterstützende Be­handlung nach Ermessen des behandelnden Arztes empfohlen. Eine engmaschige Überwachung klinischer und Laborparameter (einschließlich großes Blutbild mit Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild und umfassendes metabolisches Panel) in Bezug auf die systemische Im­mun­ant­wort wird empfohlen. Für Anweisungen im Falle ei­ner versehentlichen Exposition, siehe Abschnitt 6.6.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, En­zy­me; ATC-Code: A16AB26

Wirkmechanismus

AADC-Mangel ist ein angeborener Fehler der Neurotransmitter-Biosynthese am Dopa-Decarboxylase(DDC)-Gen mit autosomal rezessiver Vererbung. Das DDC-Gen kodiert das AADC-Enzym, das L‑3,4‑Dihydroxyphe­nyl­a­la­nin (L-DOPA) in Do­pa­min umwandelt. Mutationen am DDC-Gen führen zu ei­ner Verringerung oder ei­nem Ausbleiben der AADC-Enzymaktivität, was zu ei­ner Verringerung der Kon­zen­tra­tio­nen von Do­pa­min führt und dazu, dass die meisten Patienten mit AADC-Mangel, Entwicklungsmeilensteine nicht erreichen.

Eladocagene exuparvovec ist eine Gentherapie auf der Grundlage ei­nes re­kom­bi­nanten AAV2-Vektors, der die hu­manen cDNA für das DDC-Gen enthält. Nach Infusion in das Pu­ta­men führt das Produkt zu ei­ner Expression des AADC-Enzyms und ei­ner nachfolgenden Do­pa­min-Produktion. Somit kommt es zu ei­ner Entwicklung der mo­to­ri­schen Funktion bei behandelten Patienten mit AADC-Mangel.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aufnahme von L‑6‑[¹⁸F] flu­oro‑3,4‑Dihydroxyphe­nyl­a­la­nin (¹⁸F‑DOPA) in das zen­tra­le Nervensystem (ZNS)
Die Messung der Aufnahme von ¹⁸F‑DOPA in das Pu­ta­men mit­tels Positronen-Emissionstomografie (PET) nach der Be­handlung ist eine objektive Messung der de novo Do­pa­min-Produktion im Gehirn und bewertet den Erfolg und die Stabilität der Transduktion des DDC-Gens im Laufe der Zeit. Die meisten Patienten zeigten leichte, anhaltende Anstiege der PET‑spezifischen Aufnahme. Ein Anstieg war bereits nach 6 Monaten sichtbar, setzte sich 12 Monate nach der Be­handlung fort und konnte für mindestens 5 Jahre aufrecht erhalten werden.

Tabelle 4 Prozentuelle Veränderung der Aufnahme von ¹⁸F-DOPA nach der Be­handlung mit Eladocagene exuparvovec ge­genüber Baseline (Studien AADC-010 und AADC-011)

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit der Gentherapie Upstaza wurde in 2 klinischen Studien (AADC‑010, AADC‑011) beurteilt. Diese 2 Studien umfassten zusammen 22 Patienten mit schwerem AADC-Mangel, diagnostiziert anhand ei­ner Abnahme der Homovanillinsäure und 5‑Hy­dro­xyindolessigsäure und ei­ner Erhöhung des L-DOPA-ZSF-Spiegels, des Vor­han­den­seins ei­ner DDC-Genmutation in beiden Allelen und des Vor­han­den­seins klinischer Symptome von AADC-Mangel (einschließlich Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Dystonie und okulogyre Krise [OGC]). Diese Patienten hatten bei Baseline keine Meilensteine in der mo­to­ri­schen Entwicklung erreicht, einschließlich der Fä­higkeit zu sitzen, stehen oder gehen, was ei­nem schweren Phänotyp ent­spricht. Die Patienten wurden mit ei­ner Gesamtdosis von 1,8 × 10¹¹ Vg (N = 13) oder 2,4 × 10¹¹ Vg (N = 9) während ei­nes einzigen operativen Eingriffes behandelt. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit und Sicherheit waren ähnlich zwischen den 2 Dosen.
Die Daten nach den Zeitpunkten von Monat 60 und Monat 12 in Studie AADC‑010 bzw. Studie AADC‑011 wurden in der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie AADC‑1602, wie unten angegeben, erhoben. Das Datum des Datenschnitts war der 16. Juni 2023.
Die Studie AADC-CU/1601 wurde mit ei­ner Be­handlung basierend auf ei­nem älteren Herstellungsverfahren durchgeführt. In diese Studie wurde 8 Patienten aufgenommen, die ähnliche Ergebnisse mit dem Aufrechterhalten von ei­nem Nutzen für bis zu 126,5 Monate zeigten.

Motorische Funktion
Das Erreichen von mo­to­ri­schen Meilensteinen wurde aus der Peabody Developmental Motor Scale, Version 2 (PDMS‑2) ab­ge­lei­tet. Die PDMS‑2 ist eine Beurteilung der mo­to­ri­schen Entwicklung des Kindes bis zum Entwicklungsalter von 5 Jahren und bewertet sowohl die Grob- als auch die Feinmotorik, mit speziell auf das Erreichen mo­to­ri­scher Meilensteine bezogenen Aspekten. Die Aspekte der mo­to­ri­schen Fä­higkeiten der PDMS‑2 wurden ausgewählt, um die Anzahl der Patienten zu bestimmen, die mindestens die folgenden mo­to­ri­schen Meilensteine erreichten (Beherrschung der Fä­higkeit – Score von 2): 1) vollständige Kopfkontrolle (sitzt an der Hüfte gestützt und hält seinen/ihren Kopf in ei­ner Linie, während er/sie den Kopf dreht, um ei­nem Spielzeug 8 Sekunden lang zu folgen), 2) Sitzen ohne Unterstützung (sitzt ohne Unterstützung und hält das Gleichgewicht in der sitzenden Position für 60 Sekunden), 3) Stehen mit Unterstützung (macht mindestens 4 abwechselnde Schritte, entweder am Platz oder in ei­ner Vorwärtsbewegung, wobei die Hand des Beurteilers auf dem Rumpf des Kindes liegt) und 4) Gehen mit Unterstützung (geht mindestens 8 Fuß [2,5 Meter] mit abwechselnden Schritten, wobei der Beurteiler sich seitlich des Patienten befindet und nur eine Hand des Kindes hält).

Tabelle 5 fasst die primäre Analyse zusammen, in der die Anzahl der Patienten bewertetwurde, bei denen das Erreichen der wesentlichen mo­to­ri­schen Meilensteine (Beherrschung der Fä­higkeit) 24 Monate, 60 Monate und 96 Monate nach der Gentherapie nachgewiesen wurde.

Die Be­handlung mit Eladocagene exuparvovec zeigte ein Erreichen mo­to­ri­scher Meilensteine schon 3 Monate nach dem chirurgischen Eingriff. Das Erreichen wesentlicher mo­to­ri­scher Meilensteine wurde über 24 Monate hinweg und bis zu 96 Monate fortgesetzt oder beibehalten, ent­sprechend ei­ner 8-jährigen Nachbeobachtung (Abbildung 2).

Tabelle 5 Kumulative Anzahl der Patienten, die in Monat 24, Monat 60 und Monat 96 die mo­to­ri­schen Meilensteine von PDMS-2 erreichten (Beherrschung der Fä­higkeit) (Studien AADC‑010, AADC‑011 und AADC‑1602; N = 22)

Abbildung 2 Kumulative Anzahl der Patienten mit nachgewiesenen mo­to­ri­schen Meilensteinen (Beherrschung der Fä­higkeit) bis Monat 96 (Studien AADC‑010, AADC‑011 und AADC‑1602)

PDMS‑2-Gesamtscore
Der PDMS‑2-Gesamtscore wurde während den klinischen Studien als sekundärer Endpunkt ge­mes­sen. Die PDMS‑2‑Maximalscores lagen je nach Alter (< 12 Monate oder > 12 Monate) bei 450–482. Alle mit Eladocagene exuparvovec behandelten Patienten zeigten eine Zunahme der mittleren PDMS‑2-Gesamtscores im Laufe der Zeit im Vergleich zur Baseline, wobei bereits nach 3 Monaten ein Nutzen be­ob­ach­tet werden konnte (Abbildung 3). Nach 24 Monaten betrug die Veränderung des Least-Square(LS)-Mittelwerts des PDMS‑2-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline 111,2 Punkte. Die Verbesserung des PDMS‑2-Gesamtscores im Vergleich zur Baseline war bereits 12 Monate nach der Be­handlung ersichtlich (77,6 Punkte) und hielt bis zu 60 Monate (139,0 Punkte) und 96 Monate (141,6) an. Patienten, die Eladocagene exuparvovec in jüngerem Alter erhielten, zeigen ein schnelleres Ansprechen auf die Be­handlung und scheinen ein hö­he­res Endniveau zu erreichen.
Abbildung 3 PDMS‑2-Gesamtscores nach Besuch – bis Monat 96 (Studien AADC‑010, AADC‑011 und AADC‑1602; N = 22)

Die folgenden Daten wurden in den klinischen Studien als sekundäre Endpunkte erfasst.

Kognitive und Kommunikationsfähigkeiten
Der Bayley-III, ein Standardinstrument zur Beurteilung von Kognition, Sprache und mo­to­ri­scher Entwicklung bei Säuglingen und Kleinkindern (Alter von 1–42 Monaten) wurde in den Studien AADC‑010 und AADC‑011 verwendet, um die kognitive und sprachliche Entwicklung zu untersuchen. Die Subskalen der sprachlichen Beurteilung umfassen die rezeptive und expressive Kommunikation.

Im Laufe der Zeit zeigten alle Patienten eine schrittweise und anhaltende Erhöhung des mittleren kognitiven Scores und des Gesamtscores für die Sprache, der ein kombinierter Score für die rezeptive und expressive Kommunikation ist. Der mittlere Gesamt-Rohscore der kognitiven Subskala bei der Baseline betrug 12,41 (N = 22). Die LS-Mittelwert-Veränderung des kognitiven Scores ge­genüber Baseline zeigte eine Erhöhung von 12,3 in Monat 12 16,4 in Monat 24 und 23,6 in Monat 60. Der mittlere Gesamt-Rohscore der Sprache-Subskala bei der Baseline betrug 18,09 (N = 22). Die LS‑Mittelwert-Veränderung des Gesamtscores für die Sprache zeigte eine Erhöhung von 7,6 in Monat 12, 10,1 in Monat 24 und 14,9 in Monat 60.

Körpergewicht
18 von 19 Patienten (95 %) konnten ihr Körpergewicht über einen Zeitraum von 12 Monaten basierend auf der geschlechts- und altersspezifischen Wachstumstabelle entweder aufrechterhalten (47 %, 9 Patienten) oder an Körpergewicht zulegen (47 %, 9 Patienten).

Schlaffheit (Hypotonie), Dystonie der Gliedmaßen, reizinduzierten Dystonie
Nach der Gentherapie nahm der Prozentsatz der Patienten mit Symptomen der Schlaffheit (Hypotonie) von 80,0 % bei Basline (N = 20) auf 41,2 % in Monat 12 (N = 17) ab. Kein Patient hatte 12 Monate nach der Be­handlung Dystonie der Gliedmaßen, im Vergleich zu 70,0 % der Patienten bei der Baseline (N = 20).

OGC-Episoden
Nach der Gentherapie nahm die Dauer von OGC-Episoden im Laufe der Zeit ab und blieb bis zu 12 Monate nach der Be­handlung auf demselben Niveau. Die durchschnittliche Dauer ei­ner OGC betrug 11,90 Stunden/Woche bei Baseline (N = 21). Diese wurde nach der Be­handlung bis Monat 3 um 1,39 Stunden pro Woche (N = 19) und bis Monat 12 um 4,82 Stunden pro Woche (N = 6) verringert.

Das Ausmaß der Wirkung von Eladocagene exuparvovec auf die autonomen Symptome des AADC-Mangels wurde nicht systematisch evaluiert.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Eladocagene exuparvovec durchgeführt. Eladocagene exuparvovec wird als Infusion direkt in das Gehirn verabreicht und es wurde keine Verteilung außerhalb des ZNS nachgewiesen.

Verteilung
Die Biodistribution des viralen AAV2‑hAADC-Vektors im Blut und Urin wurde bei den Teilnehmern mit ei­nem validierten quantitativen Echtzeit-Poly­merase-Kettenreaktionstest ge­mes­sen. Bei ei­nem Patienten, der mit Eladocagene exuparvovec behandelt wurde, wurden sehr geringe Kon­zen­tra­tio­nen, weit unter den Be­handlungskon­zentrationen, in Monat 6 im Urin nachgewiesen.

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Wirkungen von Eladocagene exuparvovec auf die Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität zu beurteilen. In Tierstudien wurden keine toxikologischen Wirkungen auf die männlichen oder weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurde bis zu 6 Monate nach bilateraler Infusion in das Pu­ta­men bei 21 Mal hö­he­ren Dosen als die therapeutische Dosis für Men­schen auf Vg-pro-Gehirngewicht(g)-Ba­sis keine Toxizität nachgewiesen.

Studien an Ratten zeigten keine Freisetzung von Vi­ren ins Blut oder jegliches systemische Ge­we­be außerhalb des ZNS, mit Ausnahme der ZSF, für welche sich in der 6-monatigen Toxikologiestudie an Tag 7 ein positives Ergebnis ergab (Kopien/µg DNA). Bei der Untersuchung zu nachfolgenden Zeitpunkten (Tag 30, Tag 90 und Tag 180) waren alle Proben negativ.

Ka­li­um­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete tiefgekühlte Durchstechflasche

45 Monate.

Nach dem Auftauen und Öffnen

Nach dem Auftauen darf das Arzneimit­tel nicht erneut eingefroren werden.
Die gefüllte Spritze, die unter aseptischen Bedingungen für die Abgabe an die Stätte des chirurgischen Eingriffs vorbereitet wurde, sollte sofort verwendet werden; falls sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bei Raumtemperatur (unter 25 °C) aufbewahrt und innerhalb von 6 Stunden nach Beginn des Auftauens des Produkts verwendet werden.

Tiefgekühlt lagern und transportieren bei ≤ -65 °C.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen und Öffnen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ I Borsilikatglas mit ei­nem si­li­ko­ni­sierten Chlorobu­tyl-Stopfen mit Beschichtung, versiegelt mit ei­ner Alu­mi­ni­um-Plastikkappe.

Die Packungsgröße umfasst eine Durchstechflasche.

Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen. Dieses Arzneimit­tel darf nur mit der ven­trikulären SmartFlow-Kanüle infundiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels

Dieses Arzneimit­tel enthält gen­tech­nisch verändertes Vi­rus. Während der Vorbereitung, Ver­ab­rei­chung und Entsorgung sollte bei der Handhabung von Eladocagene exuparvovec und von Material, das in Kontakt mit der Lö­sung gekommen ist (Fest- und Flüssigabfall), persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Labormantel, Sicherheitsbrille, Maske und Handschuhe) getragen werden.

Auftauen in der Krankenhausapotheke

• Upstaza wird tiefgekühlt an die Apotheke geliefert und muss bis zur Vorbereitung für die Anwendung im Umkarton bei ≤ ‑65 ºC aufbewahrt werden.

• Upstaza soll aseptisch unter ste­rilen Bedingungen gehandhabt werden.

• Lassen Sie die tiefgekühlte Durchstechflasche von Upstaza aufrecht bei Raumtemperatur auftauen, bis der Inhalt vollständig aufgetaut ist. Die Durchstechflasche vorsichtig et­wa 3 Mal umkehren, NICHT schüt­teln.

• Überprüfen Sie Upstaza nach dem Mischen. Bei sichtbaren Partikeln, Trübung oder Verfärbung das Produkt nicht verwenden.

Vorbereitung vor der Ver­ab­rei­chung

• Die Durchstechflasche, Spritze, Nadel, Spritzenkappe, die ste­rilen Beutel oder ste­rile Verpackungen gemäß dem Krankenhausverfahren zur Übertragung und Verwendung der gefüllten Spritze im Operationssaal zur biologischen Sicherheitswerkbank (Biological Safety Cabinet, BSC) bringen und kennzeichnen. Tragen Sie ste­rile Handschuhe und andere persönliche Schutzausrüstung (einschließlich Labormantel, Sicherheitsbrille und Maske) gemäß dem Standardverfahren für Arbeit an der BSC.

• Die 1-ml- oder 5‑ml-Spritze [1 ml oder 5 ml, Polypropylen-Spritzen mit latexfreiem FluroTec-Kolben, geschmiert mit Si­li­kon­öl me­di­zinischer Qualität] öffnen und als mit dem Produkt gefüllte Spritze, gemäß dem Apothekenverfahren und den lokalen Vor­schriften, kennzeichnen.

• Die 18‑ oder 19‑Gauge-Filterkanüle [18 oder 19 Gauge, 2,54 cm, Edelstahl, 5‑µm-Filternadeln] an die Spritze anschließen.

• Das gesamte Volumen der Durchstechflasche von Upstaza in die Spritze ziehen. Durchstechflasche und Spritze umkehren und die Nadel et­was herausziehen oder den Winkel nach Bedarf anpassen, um die maximale Men­ge des Produkts in die Spritze aufzuziehen.

• Etwas Luft in die Spritze ziehen, sodass kein Produkt mehr in der Nadel vorhanden ist. Die Nadel vorsichtig von der 1-ml- oder 5‑ml-Spritze mit Upstaza entfernen. Die Luft aus der Spritze entfernen, bis keine Luftblase mehr vorhanden ist, und eine Spritzenkappe aufsetzen.

• Die Spritze in einen ste­rilen Kunststoffbeutel (oder mehrere Beutel, je nach Standardverfahren des Krankenhauses) geben und in einen geeigneten zweiten Transportbehälter (z. B. Hartplastik-Kühlbox) für die Auslieferung in den Operationssaal bei Raumtemperatur legen. Die Verwendung der Spritze (d. h. der Anschluss der Spritze an die Spritzenpumpe und das Vorfüllen der Kanüle) muss innerhalb von 6 Stunden nach Beginn des Auftauens des Produkts stattfinden.

Ver­ab­rei­chung im Operationssaal

• Die Spritze mit Upstaza fest an die ven­trikuläre SmartFlow-Kanüle anschließen.

• Die Spritze mit Upstaza in eine Spritzeninfusionspumpe installieren, die kompatibel mit der 1‑ml- oder 5‑ml-Spritze ist. Upstaza mit der Infusionspumpe bei 0,003 ml/min pumpen, bis der erste Tropfen Upstaza an der Nadelspitze zu sehen ist und dann die Pumpe bis zum Beginn der Infusion anhalten.

Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung des Arzneimit­tels oder bei ei­ner versehentlichen Exposition

• Eine versehentliche Exposition ge­genüber Eladocagene exuparvovec, einschließlich des Kontakts mit der Haut, den Augen und den Schleimhäuten, muss vermieden werden.

• Im Falle ei­ner Exposition der Haut, muss der betroffene Bereich gründlich mit Sei­fe und Was­ser für mindestens 5 Minuten gewaschen werden. Im Falle ei­ner Exposition der Augen, muss der betroffene Bereich gründlich für mindestens 5 Minuten mit Was­ser gespült werden.

• Im Falle ei­ner Nadelstichverletzung, muss der betroffene Bereich gründlich mit Sei­fe und Was­ser und/oder ei­nem Desinfektionsmit­tel gesäubert werden.

• Sämtliches nicht verwendetes Eladocagene exuparvovec und Abfallmaterial muss in Über­ein­stimmung mit den lokalen Leitlinien für pharmakologische Abfälle entsorgt werden. Mögliche Verschüttungen müssen mit saugfä­hi­ger Gaze aufgewischt und die Flächen mit ei­nem Bleichmit­tel desinfiziert und anschließend mit Al­ko­holtüchern abgewischt werden.

• Nach der Ver­ab­rei­chung wird das Risiko ei­ner Freisetzung als gering angesehen. Es wird empfohlen, dass Patienten und Pflegepersonen in die Vorsichtsmaßnahmen zur richtigen Handhabung von Körperflüssigkeiten des Patienten und Abfällen geschult werden und diese für 14 Tage nach der Ver­ab­rei­chung von Eladocagene exuparvovec befolgen (siehe Abschnitt 4.4).