Mounjaro^® Injektionslösung in einem Fertigpen

Typ‑2‑Diabetes mellitus

Mounjaro ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit unzureichend ein­ge­stel­ltem Typ‑2‑Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung

Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, die untersuchten Populationen und kardiovaskuläre Er­eignisse sind in den Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu finden.

Gewichtsmanagement

Mounjaro ist angezeigt als Ergänzung zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität zum Gewichtsmanagement, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung, bei Erwachsenen mit ei­nem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von

Studienergebnisse hinsichtlich obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) sind in Abschnitt 5.1 zu finden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Tirzepatid beträgt 2,5 mg einmal wöchentlich. Nach 4 Wochen sollte die Do­sis auf 5 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Do­sis in 2,5-mg-Schritten weiter erhöht werden, nachdem eine Be­handlung mindestens 4 Wochen mit der je­weils aktuellen Do­sis erfolgt ist.

Erwachsene

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 5 mg, 10 mg oder 15 mg.

Die Höchstdosis beträgt 15 mg einmal wöchentlich.

Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren (Be­handlung von Typ-2-Diabetes mellitus)

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 5 mg oder 10 mg.

Die Höchstdosis beträgt 10 mg einmal wöchentlich.

Kombinationstherapie

Wenn Tirzepatid zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit Met­for­min und / oder ei­nem Na­tri­um-Glu­ko­se-Co-Transporter-2-Hem­mer (SGLT2i) hinzugefügt wird, kann die aktuelle Do­sis von Met­for­min und/oder SGLT2i beibehalten werden.

Wenn Tirzepatid zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff und/oder In­su­lin hinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Sul­fo­nyl­harn­stoff- oder In­su­lindosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu verringern. Zur Anpassung der Sul­fo­nyl­harn­stoff- und In­su­lindosis ist eine Blutzuckerselbstkontrolle erforderlich. Es wird empfohlen, die In­su­lindosis schrittweise zu reduzieren. (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Versäumte Do­sis

Falls eine Do­sis versäumt wurde, sollte die Gabe so schnell wie möglich innerhalb von 4 Tagen nach der versäumten Do­sis nachgeholt werden. Wenn mehr als 4 Tage vergangen sind, ist die vergessene Do­sis zu überspringen und die nächste Do­sis am regulär geplanten Tag zu verabreichen. In jedem Fall kön­nen die Patienten anschließend mit der regelmäßigen, einmal wöchentlichen Gabe fortfahren.

Änderung des Dosierungsplans

Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, solange der Zeitraum zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage beträgt

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht
Es ist keine Dosis­an­pas­sung aufgrund von Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht notwendig (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2). Für Patienten im Alter von ≥ 85 Jahren liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion einschließlich ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Er­fahrungen mit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und ESRD sind begrenzt. Bei der Be­handlung dieser Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Er­fahrung mit der Anwendung von Tirzepatid bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ist begrenzt. Bei der Be­handlung dieser Patienten mit Tirzepatid ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren, die wegen Typ-2-Diabetes mellitus behandelt werden, ist keine Dosis­an­pas­sung aufgrund von Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnischer Zugehörigkeit oder Körpergewicht erforderlich. Für Kinder und Jugendliche mit Typ-2-Diabetes mellitus mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg oder ei­nem BMI unterhalb der 85. Perzentile zu Be­handlungsbeginn liegen keine Daten vor. Bei Kindern mit ei­nem Gewicht < 60 kg ist Vorsicht geboten, wenn auf die 10 mg Do­sis erhöht wird, da die Sicherheitsdaten begrenzt sind.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tirzepatid wurde bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren für die Be­handlung von Typ-2-Diabetes mellitus und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren für Gewichtsmanagement bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mounjaro wird subkutan in Bauch, Oberschenkel oder von ei­ner anderen Person in die Rückseite des Oberarms injiziert.

Die Do­sis kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.

Die In­jektionsstellen sollten bei jeder Do­sis gewechselt werden. Wenn ein Patient auch In­su­lin injiziert, sollte er Mounjaro an ei­ner anderen In­jektionsstelle injizieren.

Die Patienten und ihre Betreuer sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung in der Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen, bevor sie sich das Arzneimittel verabreichen. Bei pä­di­atrischen Patienten kann der Betreuer die In­jektion verabreichen oder der Patient kann sich selbst injizieren, wenn das me­di­zinische Fachpersonal dies für ange­mes­sen hält.

Vor der Anwendung des Mounjaro KwikPens muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden.

Für wei­te­re Informationen vor der Ver­ab­rei­chung siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Akute Pan­krea­ti­tis

Tirzepatid wurde bei Patienten mit Pan­krea­ti­tis in der Anamnese nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten wurde von aku­ter Pan­krea­ti­tis berichtet.

Patienten sollten über die Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Wenn die Di­a­gno­se ei­ner Pan­krea­ti­tis bestätigt wird, darf die Be­handlung mit Tirzepatid nicht wieder aufgenommen werden. Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis vorliegen, sind Erhöhungen der Pan­kre­asenzyme allein kein Hinweis auf eine aku­te Pan­krea­ti­tis (siehe Abschnitt 4.8).

Hypo­gly­kä­mie

Bei Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit ei­nem Wirkstoff, der die In­su­lin-Se­kre­tion anregt (z. B. ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff), oder in Kombination mit In­su­lin erhalten, be­steht möglicherweise ein erhöhtes Hypo­gly­kä­mie-Risiko. Das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie kann durch eine Do­sisreduktion des Wirk­stof­fes, der die In­su­lin-Se­kre­tion anregt, oder des In­su­lins gesenkt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastroin­tes­ti­nale Wirkungen

Tirzepatid wurde mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Diese Nebenwirkungen kön­nen zu De­hy­dra­ta­tion führen, was zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, führen kann. Patienten, die mit Tirzepatid behandelt werden, sollten auf das po­ten­zielle Risiko ei­ner De­hy­dra­ta­tion aufgrund gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen treffen, um einen Flüs­sig­keitsmangel und Elek­tro­lyt­stö­run­gen zu vermeiden. Dies sollte insbesondere bei älteren Patienten berücksichtigt werden, die anfälliger für solche Kom­plikationen sein kön­nen.

Schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen

Tirzepatid wurde bei Patienten mit schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Diabetische Retinopathie

Eine schnelle Verbesserung der Blutzuckerkontrolle wurde mit ei­ner vo­rü­ber­ge­hen­den Verschlechterung der diabetischen Retinopathie in Verbindung gebracht. Patienten mit diabetischer Retinopathie sollten engmaschig überwacht und ent­sprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich ei­ner Vollnarkose oder ei­ner tiefen
Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte
Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund ei­ner verzögerten Magenentleerung (siehe
Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer
Sedierung.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ben­zyl­al­ko­hol

Dieses Arzneimittel enthält 5,4 mg Ben­zyl­al­ko­hol in jeder Do­sis von 0,6 ml Mounjaro KwikPen.

Tirzepatid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potenziell Auswirkungen auf die Absorptionsrate von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln. Dieser Effekt, der zu ei­ner re­du­zierten C_max und ei­ner verzögerten t_max führt, ist zu Beginn ei­ner Tirzepatid-Be­handlung am meisten ausgeprägt.

Gemäß den Ergebnissen ei­ner Studie mit Pa­ra­ceta­mol, welches als Modell-Arzneimittel für Evaluierung des Effektes von Tirzepatid auf die Magenentleerung verwendet wurde, ist zu erwarten, dass keine Dosis­an­pas­sun­gen für die meisten gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimittel notwendig sind. Es wird jedoch empfohlen, Patienten mit oralen Arzneimitteln, welche eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. War­farin, Di­go­xin), insbesondere bei Therapiebeginn oder Dosis­er­höhung zu überwachen. Das Risiko ei­ner verzögerten Wirkung sollte auch bei solchen Arzneimitteln berücksichtigt werden, bei denen ein schneller Wirkungseintritt wichtig ist.

Pa­ra­ceta­mol

Nach ei­ner Tirzepatid-Einzeldosis von 5 mg war die maximale Plasma-Kon­zen­tra­tion (C_max) von Pa­ra­ceta­mol um 50 % re­du­ziert und die mediane t_max um 1 Stunde verzögert. Die Wirkung von Tirzepatid auf die orale Resorption von Pa­ra­ceta­mol ist dosis- und zeitabhängig. Bei nied­rigen Dosen (0,5 und 1,5 mg) gab es nur eine geringfügige Veränderung der Pa­ra­ceta­mol-Exposition. Nach vier auf­ein­an­der­fol­gen­den wöchentlichen Dosen von Tirzepatid (5/5/8/10 mg) wurde keine Wirkung auf die C_max und t_max von Pa­ra­ceta­mol be­ob­ach­tet. Die Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tirzepatid ist keine Dosis­an­pas­sung von Pa­ra­ceta­mol erforderlich.

Orale Kon­tra­zep­ti­va

Die Ver­ab­rei­chung ei­nes oralen Kombinationskontrazeptivums (0,035 mg Ethinyl­es­tra­diol plus 0,25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Nor­el­ge­stro­min) in Gegenwart ei­ner Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) führte zu ei­ner Verringerung der C_max des oralen Kon­tra­zeptivums und der Fläche unter der Kurve (AUC). Die C_max von Ethinyl­es­tra­diol wurde um 59 % und die AUC um 20 % verringert, mit ei­ner Verzögerung von t_max um 4 Stunden. Die C_max von Nor­el­ge­stro­min wurde um 55 % und die AUC um 23 % re­du­ziert, mit ei­ner Verzögerung von t_max um 4,5 Stunden. Die C_max von Norgestimat wurde um 66 % und die AUC um 20 % re­du­ziert, mit ei­ner Verzögerung von t_max um 2,5 Stunden. Diese Verringerung der Exposition nach ei­ner Einzeldosis von Tirzepatid wird nicht als klinisch relevant erachtet. Eine Dosis­an­pas­sung oraler Kon­tra­zep­ti­va ist nicht erforderlich.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter wird bei Be­handlung mit Tirzepatid empfohlen zu verhüten.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tirzepatid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tirzepatid wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Kon­tra­zep­ti­va anwenden, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin schwanger werden möchte oder es zu ei­ner Schwangerschaft kommt, sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Tirzepatid sollte aufgrund der langen Halbwertszeit mindestens 1 Monat vor ei­ner geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Stillzeit

Nach einmaliger Gabe ei­ner 5 mg Do­sis wurde festgestellt, dass die Kon­zen­tra­tion von Tirzepatid in der Muttermilch nicht nachweisbar bis sehr nied­rig war, verglichen mit den Plasmakon­zentrationen. Da Tirzepatid eine Ami­no­säu­resequenz ist, wird erwartet, dass jede geringe in der Muttermilch vorkommende Men­ge abgebaut und nicht oral als wirksames Medikament vom gestillten Säugling aufgenommen wird. Es ist nicht bekannt, ob die durch Tirzepatid verursachte verringerte Nahrungsaufnahme der Mutter die Zusammensetzung oder den Nährstoffgehalt der Muttermilch beeinflusst. Zusammenfassend könnte Tirzepatid für die Anwendung während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Die Wirkung von Tirzepatid auf die Fertilität beim Men­schen ist nicht bekannt.

Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität. (siehe Abschnitt 5.3).

Tirzepatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Tirzepatid in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin an­ge­wendet wird, sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen, um eine Hypo­gly­kä­mie beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 14 abgeschlossenen Phase-3-Studien wurden 15 169 erwachsenen Patienten Tirzepatid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ausgesetzt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen, die meist leicht oder mäßig waren. Die Inzidenz von Übelkeit, Durchfall und Erbrechen war in der Phase der Do­sis­es­ka­la­tion höher und nahm im Laufe der Zeit ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind untenstehend nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; ge­le­gentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100; selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; sehr selten: < 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tirzepatid wurden in gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Studien bei Erwachsenen, in gepoolten Placebo-kontrollierten Studien zu Gewichtsmanagement, gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Studien und in der Placebo-kontrollierten HFpEF-Studie berichtet, manchmal schwerwiegend (z. B. Urtikaria, Ek­zem, Ausschlag, Dermatitis). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3,2 %, 5,0 %, 3,0 % bzw. 4,7 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,7 %, 3,8 %, 2,1 % bzw. 3,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Über Fälle von ana­phy­laktischen Reaktionen und Angioödemen wurde bei der Anwendung des vermarkteten Tirzepatids selten berichtet.

Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus

Typ-2-Diabetes-Studien bei Erwachsenen
Klinisch signifikante Hypoglykämien (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) oder schwere Hypoglykämien (die die Hil­fe ei­ner anderen Person erfordern)) traten bei 10 bis 14 % (0,14 bis 0,16 Er­eignisse/Patient und Jahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen kombiniert wurde, und bei 14 bis 19 % (0,43 bis 0,64 Er­eignisse/Patient und Jahr) der Patienten, wenn Tirzepatid mit Ba­sal­in­su­lin kombiniert wurde.

Die Rate klinisch signifikanter Hypoglykämien bei Anwendung von Tirzepatid als Mo­notherapie oder als Zusatz zu anderen oralen Antidiabetika betrug bis zu 0,04 Er­eignisse/Patient und Jahr (siehe Tabelle 1 und Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien der Phase 3 berichteten 10 (0,2 %) Patienten von 12 Episoden schwerer Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten waren 5 (0,1 %) mit In­su­lin Glargin oder Sul­fo­nyl­harn­stoff behandelt worden und berichteten je­weils von ei­ner Episode.

Studie zum Gewichtsmanagement
In ei­ner Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten mit T2DM wurde bei 4,2 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie berichtet (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)). In dieser Studie hatten Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit ei­nem Wirkstoff anwendeten, der die In­su­lin-Se­kre­tion anregt (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoff), eine höhere Inzidenz von Hypoglykämie (10,3 %) im Vergleich zu mit Tirzepatid behandelten Patienten, die keinen Sul­fo­nyl­harn­stoff einnahmen (2,1 %). Es wurden keine schweren Hypoglykämien berichtet.

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen waren gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen unter Tirzepatid 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) und 15 mg (43,6 %) im Vergleich zu Placebo (20,4 %) dosis­abhängig erhöht. Übelkeit trat bei 12,2 %, 15,4 % und 18,3 % versus 4,3 % und Diarrhoe bei 11,8 %, 13,3 % und 16,2 % versus 8,9 % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg versus Placebo auf. Der Schweregrad gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen war typischerweise leicht (74 %) oder mäßig (23,3 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Do­sis­es­ka­la­tion höher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,4 %) brachen mehr Patienten die Be­handlung in den Grup­pen mit Tirzepatid 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) und 15 mg (6,6 %) aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen dauerhaft ab.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie zum Gewichtsmanagement mit Patienten ohne T2DM traten gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen unter Tirzepatid 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) und 15 mg (59,2 %) im Vergleich zu Placebo (30,3 %) häufiger auf. Übelkeit trat bei 24,6 %, 33,3 % und 31,0 % versus 9,5 % und Diarrhoe bei 18,7 %, 21,2 % und 23,0 % versus 7,3 % % unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg im Vergleich zu Placebo auf. Der Schweregrad gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen war überwiegend leicht (60,8 %) oder mäßig (34,6 %). Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Do­sis­es­ka­la­tion höher und nahm im Laufe der Zeit ab.

Im Vergleich zur Placebogruppe (0,5 %) brachen mehr Patienten die Be­handlung in den Grup­pen mit Tirzepatid 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) und 15 mg (4,1 %) aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen dauerhaft ab.

Gallenblasen-bezogene Er­eignisse

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement lag die Gesamtinzidenz ei­ner Cholezystitis und ei­ner aku­ten Cholezystitis bei 0,6 % bzw. 0,2 % für die mit Tirzepatid bzw. Placebo behandelten Patienten.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase-3-Studien und in ei­ner Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase 3-Studie wurde bei 2,0 %, 0,9 % bzw. 4,4 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten und bei 1,6 %, 0,9 % bzw. 2,7 % der mit Placebo behandelten Patienten eine aku­te Gal­len­bla­sen­er­krankung berichtet.

In den Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement waren aku­te Gallenblasen-Er­eignisse positiv mit ei­ner Gewichtsreduktion assoziiert.

Immunogenität

In Phase-3-Studien wurden insgesamt 9 094 mit Tirzepatid behandelte Patienten auf Anti-Arzneimittel-Antikörper (anti drug antibodies, ADA) untersucht. In diesen Studien entwickelten 45,1 % - 65,1 % behandlungsbedingte ADA während des Be­handlungszeitraums. Bei 29,8 % - 51,3 % der betrachteten Patienten waren die behandlungsbedingten ADA persistent (das heißt, dass behandlungsbedingte ADA über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen nachweisbar sind). Bis zu 3 % bzw. 2,3 % hatten neu­tralisierende Antikörper ge­gen die Aktivität von Tirzepatid an den Re­zep­tor­en für glukoseabhängiges insulino­tro­pes Poly­pep­tid (GIP) bzw. Glu­ca­gon-like Peptid-1 (GLP-1). Bis zu 1,2 % bzw. 0,4 % hatten neu­tralisierende Antikörper ge­gen na­ti­ves GIP bzw. na­ti­ves GLP-1.

Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die Wirk­samkeit von Tirzepatid im Zusammenhang mit der Entwicklung von ADA oder neu­tralisierenden Antikörpern.

Herzfrequenz

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen führte die Be­handlung mit Tirzepatid dosisübergreifend zu ei­nem mittleren maximalen Anstieg der Herzfrequenz von 3 bis 5 Schlägen pro Minute. Der mittlere maximale Anstieg der Herzfrequenz bei mit Placebo behandelten Patienten betrug 1 Schlag pro Minute.

Der prozentuale An­teil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von > 20 bpm bei 2 oder mehr auf­ein­an­der­fol­gen­den Besuchen aufwiesen, betrug 2,1 %, 3,8 % und 2,9 % für Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 2,1 % für Placebo.

Unter Tirzepatid wurden im Vergleich zu Placebo geringfügige mittlere Verlängerungen des PR-Intervalls be­ob­ach­tet (mittlere Zunahme von 1,4 bis 3,2 ms bzw. mittlere Abnahme von 1,4 ms). Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg und Placebo (je­weils 3,8 %, 2,1 %, 3,7 % bzw. 3 %) wurde kein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte Erregungsleitungsstörungen be­ob­ach­tet.

In SURPASS-CVOT führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­nem maximalen mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 6 bpm.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase‑3‑Studien zum Gewichtsmanagement, gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase- 3-Studien und in ei­ner Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase- 3-Studie, führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­nem mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 3, 2 bzw. 3 Schläge pro Minute. Es gab einen mittleren Anstieg der Herzfrequenz von < 1, < 1 bzw. 1 Schlag pro Minute bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In ei­ner Placebo-kontrollierten Phase‑3‑Studie zum Gewichtsmanagement bei Patienten ohne T2DM betrug der prozentuale An­teil von Patienten, die eine Änderung der Ausgangsherzfrequenz von > 20 bpm bei 2 oder mehr auf­ein­an­der­fol­gen­den Besuchen aufwiesen 2,4 %, 4,9 % bzw. 6,3 % für Tirzepatid 5 mg, 10 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 1,2 % für Placebo. Unter Tirzepatid bzw. Placebo wurden geringfügige mittlere Verlängerungen des PR-Intervalls be­ob­ach­tet (mittlere Verlängerung von 0,3 bis 1,4 ms bzw. von 0,5 ms). Zwischen Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % bzw. 3,6 %) wurde kein Unterschied in Bezug auf Arrhythmie und behandlungsbedingte Erregungsleitungsstörungen be­ob­ach­tet.

Reaktionen an der In­jektionsstelle

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen, in gepoolten Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase 3-Studien und in ei­ner Placebo-kontrollierten Phase-3-HFpEF-Studie waren die Reaktionen an der In­jektionsstelle bei Tirzepatid (3,2 %, 8,0 %, 8,2 % bzw. 6,0 %) im Vergleich zum Placebo (0,4 %, 1,8 %, 2,6 % bzw. 1,6 %) erhöht.

Insgesamt waren in Phase-3-Studien die häufigsten Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der In­jektionsstelle Ery­them und Juckreiz. Der maximale Schweregrad der Reaktionen an der In­jektionsstelle bei den Patienten war leicht (91 %) oder mäßig (9 %). Keine Reaktionen an der In­jektionsstelle waren schwerwiegend.

Pan­kre­asenzyme

In gepoolten T2DM Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien führte die Be­handlung mit Tirzepatid bei erwachsenen Patienten ge­genüber dem Ausganswert zu ei­nem mittleren Anstieg der Pan­kre­asamylase von 33 % bis 38 % und der Li­pa­se von 31 % bis 42 % über alle Dosen hinweg. Bei den mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amy­la­se im Vergleich zum Ausgangswert um 4 %, und bei der Li­pa­se wurden keine Veränderungen be­ob­ach­tet.

In SURPASS-CVOT führte die Be­handlung mit Tirzepatid in Monat 36 zu ei­nem mittleren Anstieg der Pan­kre­as-Amy­la­se um 29 % und der Li­pa­se um 28 % ge­genüber dem Ausgangswert.

In gepoolten Placebo-kontrollierten Phase‑3‑Studien zum Gewichtsmanagement, in gepoolten Placebo-kontrollierten OSA-Phase-3-Studien und in ei­ner Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase-3-Studie führte die Be­handlung mit Tirzepatid ge­genüber dem Ausgangswert zu ei­nem mittleren Anstieg der Pan­kre­as-Amy­la­se um 23 %, 25 % bzw. 28 % und der Li­pa­se um 34 %, 39 % bzw. 32 %. Bei mit Placebo behandelten Patienten stieg die Amy­la­se im Vergleich zum Ausgangswert um 2 %, 1 % bzw. 4 % und die Li­pa­se um 6 %, 4 % bzw. 1 %.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheits- und Immunogenitätsprofile bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit T2DM, die mit Tirzepatid 5 mg und 10 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, stimmten mit den oben beschriebenen Merkmalen bei erwachsenen Patienten mit T2DM überein, mit Ausnahme ei­ner höheren Häufigkeit von Erbrechen, Bauchschmerzen und Hypoglykämie in alleini­ger Kombination mit Met­for­min.

Während der pädiatrischen T2DM-Studie traten keine schweren hypoglykämischen Episoden auf. Während der Placebo-kontrollierten Phase trat eine klinisch signifikante Hypoglykämie (Blutzucker < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl)) bei 28,6 % (1,98 Er­eignisse/Patient und Jahr) der mit Tirzepatid behandelten Patienten und bei 10,0 % (0,35 Er­eignisse/Patient und Jahr) der mit Placebo behandelten Patienten auf, wenn sie zusätzlich Ba­sal­in­su­lin mit oder ohne Met­for­min erhielten. Die Rate lag bei 9,1 % (0,28 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, und bei 4,2 % (0,07 Er­eignisse/Patient und Jahr) bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, wenn ausschließlich Met­for­min zusätzlich verabreicht wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
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Im Falle ei­ner Überdosierung sollte eine ange­mes­sene unterstützende Be­handlung ent­sprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden. Bei den Patienten kön­nen gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen einschließlich Übelkeit auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Tirzepatid. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von Tirzepatid (et­wa 5 Tage) kann eine längere Beobachtung und Be­handlung dieser Symptome erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, exkl. In­su­line, ATC-Code: A10BX16

Wirkmechanismus

Tirzepatid ist ein lang wirkender GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist, der hochselektiv für hu­mane GIP‑ und GLP-1-Re­zep­tor­en ist. Tirzepatid hat eine hohe Affinität sowohl zu den GIP‑ als auch zu den GLP-1-Re­zep­tor­en. Die Aktivität von Tirzepatid auf den GIP-Rezeptor ähnelt der des na­ti­ven GIP-Hormons. Die Aktivität von Tirzepatid am GLP-1-Rezeptor ist im Vergleich zum na­ti­ven GLP-1-Hormon geringer. Beide Re­zep­tor­en sind auf den endokrinen α- und β-Zel­len der Bauchspeicheldrüse, sowie in Herz, Gefäßen, Immunzellen (Leukozyten), Darm und Niere vorhanden. GIP-Re­zep­tor­en sind auch auf Adipozyten zu finden.

Darüber hinaus werden sowohl GIP- als auch GLP-1-Re­zep­tor­en in den Bereichen des Gehirns exprimiert, die für die Appetitregulierung wichtig sind. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid sich in Neuronen in Gehirnregionen, die an der Regulierung des Appetits und der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, anreichert und diese ak­ti­viert. Tierstudien zeigen, dass Tirzepatid den Fettstoffwechsel über den GIP‑Rezeptor modulieren kann. In menschlichen Adipozyten, die in vitro kultiviert wurden, wirkt Tirzepatid an GIP-Re­zep­tor­en, um die Glu­ko­seaufnahme zu regulieren sowie die Lipidaufnahme und Lipolyse zu modulieren.

Kontrolle des Blutzuckerspiegels

Tirzepatid verbessert die glykämische Kontrolle durch Senkung der Nüchtern- und postprandialen Glu­ko­sekon­zentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über unterschiedliche Mechanismen.

Appetitregulierung und Energiestoffwechsel

Tirzepatid senkt das Körpergewicht und die Körperfettmasse. Die Reduktion des Körpergewichts ist hauptsächlich auf die re­du­zierte Fettmasse zurückzuführen. Die mit der Reduzierung des Körpergewichts und der Körperfettmasse verbundenen Mechanismen beinhalten eine verringerte Nahrungsaufnahme durch die Regulierung des Appetits. Klinische Studien zeigen, dass Tirzepatid die Energieaufnahme und den Appetit re­du­ziert, indem es das Sättigungsgefühl steigert und das Hungergefühl verringert. Tirzepatid re­du­ziert auch die Intensität von Heißhungerattacken und Vorlieben für zucker- und fettreiche Lebensmittel. Tirzepatid moduliert den Fettstoffwechsel.

Pharmakodynamische Wirkungen

In­su­linausschüttung

Tirzepatid erhöht die Glu­ko­sesensitivität der β-Zel­len des Pan­kre­as. Es steigert die In­su­linsekretion in der ersten und zweiten Phase in ei­ner glukoseabhängigen Weise.

In ei­ner hyperglykämischen Clamp-Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde Tirzepatid hinsichtlich der In­su­linsekretion mit Placebo und dem selek­ti­ven GLP-1-Rezeptor-Agonisten Semaglutid 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg erhöhte die In­su­linsekretionsrate in der ersten und zweiten Phase um 466 % bzw. 302 % ge­genüber dem Ausgangswert. Bei der In­su­linsekretionsrate in der ersten und zweiten Phase gab es unter Placebo keine Veränderung.

In­su­lin­emp­find­lich­keit

Tirzepatid verbessert die In­su­linsensitivität.

Bei Erwachsenen verbesserte Tirzepatid 15 mg die Ganzkörper-In­su­linsensitivität um 63 %, ge­mes­sen am M-Wert, ei­nem Maß für die Glu­ko­seaufnahme im Ge­we­be unter Verwendung des hyperinsulinämischen euglykämischen Clamps. Der M-Wert war bei Placebo unverändert.

Tirzepatid senkt das Körpergewicht bei Patienten mit Adipositas und Übergewicht, und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (unabhängig vom Körpergewicht), was zu ei­ner Verbesserung der In­su­lin­emp­find­lich­keit beitragen kann.

Glu­ca­gon-Kon­zen­tra­tion

Tirzepatid senkte glucoseabhängig die Nüchtern- und postprandiale Glukagon-Kon­zen­tra­tion. Bei Erwachsenen verringerte Tirzepatid 15 mg die Nüchtern-Glu­ca­gon-Kon­zen­tra­tion um 28 % und die Glu­ca­gon-AUC nach ei­ner gemischten Test-Mahlzeit um 43 %, bei Placebo kam es zu kei­ner Veränderung.

Magenentleerung

Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, was die Absorption von Glu­ko­se nach ei­ner Mahlzeit verlangsamen und zu ei­nem positiven Effekt auf die postprandiale Glykämie führen kann. Die durch Tirzepatid induzierte Verzögerung der Magenentleerung nimmt mit der Zeit ab.

Effekt auf die Herzstruktur

In ei­ner Teilstudie bei Patienten mit HFpEF und Adipositas wurde mit­tels kardialer Magnetresonanztomographie (MRT) eine Abnahme der links­ven­trikulären Masse (LV) und des parakardialen Fetts unter Be­handlung mit Tirzepatid be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Typ‑2‑Diabetes mellitus bei Erwachsenen

Die Verbesserung der glykämischen Kontrolle, die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, der Gewichtsverlust und der Erhalt der Nierenfunktion sind wesentliche Be­stand­tei­le der Be­handlung von Typ-2-Diabetes.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tirzepatid wurde in fünf globalen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Phase-3-Studien (SURPASS‑1 - 5) untersucht, in denen die glykämische Kontrolle als primäres Ziel bewertet wurde, sowie in der Studie zu kardiovaskulären Outcomes (SURPASS-CVOT), in die insgesamt 19 557 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (davon 10 846 mit Tirzepatid behandelt) aufgenommen wurden.

SURPASS-1-5

In den Studien wurden 6 263 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt (davon 4 199 mit Tirzepatid). Zu den sekundären Zielen gehörten Körpergewicht, prozentualer An­teil der Patienten, die ihre Gewichtsreduktionsziele erreichten, Nüchtern-Serum-Glu­ko­se (FSG) und der prozentuale An­teil der Patienten, die einen HbA_1c-Zielwert erreichten. In allen fünf Phase-3-Studien wurden Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg untersucht. Alle Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, begannen mit 2,5 mg für 4 Wochen. Danach wurde die Tirzepatid-Do­sis alle 4 Wochen um 2,5 mg erhöht, bis die Patienten die ihnen zugewiesene Do­sis erreicht hatten.

In allen Studien zeigte die Be­handlung mit Tirzepatid über einen Zeitraum von bis zu ei­nem Jahr eine anhaltende, statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkung des HbA_1c-Wertes ge­genüber dem Ausgangswert (primäres Ziel) im Vergleich zu Placebo oder ei­ner aktiven Kontrollbehandlung (Semaglutid, In­su­lin de­glu­dec bzw. In­su­lin glar­gin). In ei­ner 2-jährigen Studie hielten diese Wirkungen über den gesamten Beobachtungszeitraum an. Statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerungen des Körpergewichts ge­genüber dem Ausgangswert wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Ergebnisse der Phase-3-Studien werden nachstehend basierend auf den Be­handlungsdaten ohne Bedarfstherapie in der mo­di­fi­zierten Intent-to-treat (mITT)-Population dargestellt. Diese be­steht aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die mindestens 1 Do­sis der Studienbehandlung erhalten haben, ausgenommen solcher Patienten, die die Studienbehandlung aufgrund ei­nes irrtümlichen Einschlusses beendeten.

SURPASS-1 - Mo­notherapie

In ei­ner 40-wöchigen dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 478 Patienten mit ei­ner durch Diät und körperlicher Betätigung unzureichenden Blutzuckerkontrolle auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 54 Jahren, 52 % waren Männer. Bei Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 5 Jahren und einen durchschnittlichen BMI von 32 kg/m².

Tabelle 2. SURPASS-1: Ergebnisse in Woche 40

Abbildung 1 Mittlerer HbA_1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 40

SURPASS-2 - Kombinationstherapie mit Met­for­min

In ei­ner 40 wöchigen aktiv-kontrollierten Open-Label-Studie (dop­pel­blind in Bezug auf die Tirzepatid-Dosierung) wurden 1 879 Patienten randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Semaglutid 1 mg einmal wöchentlich, je­weils in Kombination mit Met­for­min. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 57 Jahren und 47 % waren Männer. Bei Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 9 Jahren und einen durchschnittlichen BMI von 34 kg/m².

Tabelle 3. SURPASS-2: Ergebnisse in Woche 40

Abbildung 2 Mittlerer HbA_1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 40

In ei­ner 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Open-Label-Studie wurden 1 444 Patienten auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder titriertem In­su­lin de­glu­dec randomisiert, je­weils in Kombination mit Met­for­min und mit oder ohne SGLT2i. 32 % der Patienten nahmen zu Studienbeginn SGLT2i ein. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 8 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 34 kg/m², ein Durchschnittsalter von 57 Jahren und 56 % waren Männer.

Die mit In­su­lin de­glu­dec behandelten Patienten begannen mit ei­ner Do­sis von 10 Ein­hei­ten/Tag, die anhand ei­nes Algorithmus auf einen Ziel-Nüchternblutzucker von < 5 mmol/l (90 mg/dl) eingestellt wurde. Die mittlere Do­sis von In­su­lin de­glu­dec lag in Woche 52 bei 49 Ein­hei­ten/Tag.

Tabelle 4. SURPASS-3: Ergebnisse in Woche 52

Abbildung 3. Mittlerer HbA_1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52

Eine Untergruppe von Patienten (N = 243) nahm an ei­ner Auswertung der 24-Stunden-Glu­ko­seprofile teil, die mit verblindeter CGM erfasst wurden. Nach 52 Wochen verbrachten Patienten, die mit Tirzepatid (10 mg und 15 mg gepoolt) behandelt wurden, eine signifikant längere Zeit mit Glu­ko­sewerten im euglykämischen Bereich, definiert als 71 bis 140 mg/dl (3,9 bis 7,8 mmol/l), verglichen mit Patienten, die mit In­su­lin de­glu­dec behandelt wurden, wobei 73 % bzw. 48 % des 24‑Stunden-Zeitraums im Zielbereich lagen.

SURPASS-4 - Kombinationstherapie mit 1 - 3 oralen Antidiabetika: Met­for­min, Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder SGLT2i

In ei­ner aktiv kontrollierten Open-Label Studie über bis zu 104 Wochen (primärer Endpunkt nach 52 Wochen) wurden 2 002 Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko randomisiert entweder einmal wöchentlich 5 mg, 10 mg oder 15 mg Tirzepatid oder einmal täglich In­su­lin glar­gin verabreicht vor ei­ner Hintergrundtherapie mit Met­for­min (95 %) und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoffen (54 %) und/oder SGLT2i (25 %). Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine mittlere Diabetesdauer von 12 Jahren, einen mittleren BMI von 33 kg/m², ein mittleres Alter von 64 Jahren und 63 % waren Männer. Patienten, die mit In­su­lin glar­gin behandelt wurden, begannen mit ei­ner Do­sis von 10 Ein­hei­ten/Tag, die mithilfe ei­nes Algorithmus mit ei­nem Nüchtern-Blutzuckerzielwert von < 5,6 mmol/l (100 mg/dl) angepasst wurde. Die mittlere Do­sis von In­su­lin glar­gin in Woche 52 betrug 44 Ein­hei­ten/Tag.

Tabelle 5. SURPASS-4: Ergebnisse in Woche 52

Abbildung 4. Mittlerer HbA_1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52

In ei­ner 40-wöchigen doppelverblindeten, Placebo-kontrollierten Studie wurden 475 Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle, die In­su­lin glar­gin, mit oder ohne Met­for­min erhielten, mit Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder mit Placebo randomisiert. Die In­su­lin-glar­gin-Do­sis wurde mithilfe ei­nes Algorithmus mit ei­nem Nüchternblutzuckerziel von < 5,6 mmol/l (100 mg/dl) angepasst. Bei Studienbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 13 Jahren, einen durchschnittlichen BMI von 33 kg/m², ein Durchschnittsalter von 61 Jahren und 56 % waren Männer. Die geschätzte mediane Gesamtdosis von In­su­lin glar­gin betrug bei Studienbeginn 34 Ein­hei­ten/Tag. Die mediane Do­sis von In­su­lin glar­gin in Woche 40 betrug 38, 36, 29 und 59 Ein­hei­ten/Tag für Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo.

Tabelle 6. SURPASS-5: Ergebnisse in Woche 40

Abbildung 5. Mittlerer HbA_1c-Wert (%) und mittleres Körpergewicht (kg) vom Ausgangswert bis Woche 40

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tirzepatid 5 mg und 10 mg einmal wöchentlich wurde bei 99 Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mit Met­for­min (68,7 %) oder Ba­sal­in­su­lin (8,1 %) oder beidem (23,2 %) in ei­ner 30-wöchigen dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie bewertet, gefolgt von ei­ner 22-wöchigen Open-Label Verlängerungsstudie (SURPASS-PEDS). Im Open-Label-Zeitraum wurden alle Placebo-Patienten auf Tirzepatid mit ei­ner Erhaltungsdosis von 5 mg umgestellt, während die Teilnehmer, die auf Tirzepatid randomisiert wurden, ihre Be­handlung mit derselben Do­sis von 5 oder 10 mg fortsetzten.

Zu Beginn hatten die Patienten ein durchschnittliches Alter von 14,7 Jahren und 61 % waren weiblich. Die durchschnittliche Typ-2-Diabetesdauer betrug 2,4 Jahre. Alle Teilnehmer hatten Übergewicht oder Adipositas, da ein BMI über der 85. Perzentile der Allgemeinbevölkerung des glei­chen Alters und Geschlechts im jeweiligen Land bzw. in der jeweiligen Region ein Einschlusskriterium war. In der 30. Woche waren Tirzepatid 5 mg und 10 mg, sowohl gepooled als auch einzeln betrachtet, der Placebo-Grup­pe überlegen, um den HbA1c, FSG und BMI zu senken. Die glykämische Wirk­samkeit blieb erhalten und die Reduktionen des BMI dauerten bis Woche 52 an.

Tabelle 7. SURPASS-PEDS: Ergebnisse in Woche 30

Abbildung 6. Mittlerer HbA1c (%) und Änderung des BMI (%) vom Ausgangswert bis Woche 30

SURPASS-CVOT – Studie zu kardiovaskulären Outcomes bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Er­krankung

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, mit ei­nem Vergleichspräparat aktiv-kontrollierten Studie zu kardiovaskulären Outcomes (SURPASS-CVOT) wurden insgesamt 13 299 erwachsene Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus und nachgewiesener kardiovaskulärer Er­krankung (Myo­kard­infarkt, Koronarrevaskularistion, Schlaganfall, Karotisrevaskularisation oder periphere ar­te­ri­elle Verschlusskrankheit in der Anamnese) randomisiert und erhielten entweder einmal wöchentlich die maximal tolerierte Do­sis (MTD) Tirzepatid von bis zu 15 mg oder einmal wöchentlich 1,5 mg Du­la­glu­tid. Der primäre Endpunkt war die Zeit ab der Ran­do­mi­sie­rung bis zum ersten Auftreten ei­ner Kombination aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignissen (ma­jor adverse cardiovascular events, MACE): kardiovaskulärer Tod, Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall. Die mediane Beobachtungsdauer der Studie betrug 4,0 Jahre. Insgesamt schlossen 99,0 % der Patienten die Studie ab und der Vitalstatus war bei 99,7 % der Patienten bekannt.

Zu Beginn hatten die Patienten ein durchschnittliches Alter von 64,1 Jahren und 29,0 % waren Frauen. Der mittlere BMI betrug 32,6 kg/m². Die durchschnittliche Dauer des Typ-2-Diabetes mellitus war 14,7 Jahre und der mittlere HbA1c-Wert betrug 8,4 %. Der Prozentsatz der Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko für eine Progression der chronischen Nierenerkrankung (CKD) in der Studie betrug 23 %.

Tirzepatid war Du­la­glu­tid hinsichtlich der Reduktion des Auftretens von MACE mit ei­ner Hazard Ratio von 0,92 nicht unterlegen (95,3 % CI: 0,83; 1,01; die Nicht-Unterlegenheitsmarge wurde auf 1,05 festgelegt) (siehe Abbildung 7 und 8). Dieses Ergebnis belegte den Nutzen ei­ner kardiovaskulären Risikoreduktion durch Tirzepatid.

Abbildung 7. Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten MACE-Outcomes: kardiovaskulärer Tod, Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall.

Eine Überlegenheit von Tirzepatid ge­genüber Du­la­glu­tid, die im grafischen Testansatz als zweiter Schritt definiert wurde, wurde nicht erreicht.

Abbildung 8. Be­handlungseffekt für erstmaliges MACE und Tod jeglicher Ursache

Konsistente Ergebnisse wurden bei Patienten mit und ohne gleichzeitige Anwendung von SGLT2i be­ob­ach­tet.

In Monat 36 wurde in der Tirzepatid-Be­handlungsgruppe eine signifikant geringere Reduktion der eGFR bei Teilnehmern mit hohem und sehr hohem CKD-Risiko (-4,50 ml/min/1,73 m²) als in der Du­la­glu­tid-Be­handlungsgruppe (-8,40 ml/min/1,73 m²) be­ob­ach­tet. Der geschätzte Unterschied betrug 3,90 ml/min/1,73 m² (95 % CI: 2,90 bis 5,00), was eine klinisch bedeutsame langsamere Progression der eGFR-Abnahme für die Tirzepatid-Grup­pe im Vergleich zu Du­la­glu­tid zeigt.

Gewichtsmanagement

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement in Kombination mit ei­ner re­du­zierten Kalorienaufnahme und erhöhter körperlicher Aktivität bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens ei­ner behandelten oder unbehandelten gewichtsbedingten Begleiterkrankung (wie Dyslipidämie, Blut­hoch­druck, obstruktive Schlafapnoe oder Herz-Kreislauf-Er­krankungen), und mit Prädiabetes oder Normoglykämie, jedoch ohne Typ‑2-Diabetes mellitus, wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien untersucht (SURMOUNT‑1, SURMOUNT‑3, SURMOUNT‑4). Insgesamt wurden 3 900 erwachsene Patienten (2 518 randomisiert auf Tirzepatid) in diese Studien eingeschlossen.

Im Vergleich zu Placebo zeigte die Be­handlung mit Tirzepatid eine klinisch bedeutsame und anhaltende Gewichtsreduktion. Darüber hinaus erreichte ein höherer prozentualer An­teil der Patienten mit Tirzepatid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % im Vergleich zu Placebo.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement bei Patienten mit Typ‑2‑Diabetes wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (SURMOUNT‑2) und in ei­ner Subpopulation von Patienten mit ei­nem BMI ≥ 27 kg/m² in fünf ran­do­mi­sier­ten Phase-3-Studien (SURPASS‑1 bis‑5) untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 6 330 Patienten mit ei­nem BMI ≥ 27 kg/m² (4 249 randomisiert auf Tirzepatid) eingeschlossen. In SURMOUNT-2 zeigte die Be­handlung mit Tirzepatid eine klinisch bedeutsame und anhaltende Gewichtsreduktion im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus erreichte ein höherer Prozentsatz der Patienten mit Tirzepatid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen von Patienten mit Adipositas oder Übergewicht in den SURPASS-Studien (ent­sprechend 86 % der Gesamtpopulation von SURPASS‑1 bis ‑5) zeigten eine anhaltende Gewichtsreduktion und einen höheren prozentualen An­teil an Patienten, die die Gewichtsreduktionsziele erreichten, im Vergleich zum aktiven Vergleichspräparat/Placebo.

In allen SURMOUNT-Studien wurde das gleiche Tirzepatid-Do­sis-Eskalationsschema wie im SURPASS-Programm an­ge­wendet (beginnend mit 2,5 mg für 4 Wochen, gefolgt von Erhöhungen in Schritten von 2,5 mg alle 4 Wochen, bis die zugewiesene Do­sis erreicht war).

SURMOUNT-1

In ei­ner 72‑wöchigen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 2 539 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens ei­ner gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert.
Alle Patienten wurden während der gesamten Studie zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität beraten. Bei Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 45 Jahren, 67,5 % waren Frauen und 40,6 % der Patienten hatten einen Prädiabetes. Der mittlere BMI zu Studienbeginn lag bei 38 kg/m².

Tabelle 8. SURMOUNT-1: Ergebnisse in Woche 72

Abbildung 9. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert bis Woche 72

In SURMOUNT‑1 führten gepoolte Daten der Dosen 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid im Vergleich zu Placebo zu ei­ner signifikanten Verbesserung des systolischen Blutdrucks (‑8,1 mmHg vs. ‑1,3 mmHg), der Tri­gly­ceride (‑27,6 % vs. ‑6,3 %), des Non-HDL-Cholesterins (‑11,3 % vs. ‑1,8 %), des HDL-Cholesterins (7,9 % vs. 0,3 %) und des Nüchtern-In­su­linspiegels (‑46,9 % vs. ‑9,7 %).

Die Be­handlung wurde von Patienten mit Prädiabetes zu Studienbeginn bis zu 176 Wochen lang fortgesetzt, um die Langzeiteffekte auf das Körpergewicht und das Auftreten ei­nes bestätigten Typ‑2‑Diabetes mellitus zu untersuchen.

Tabelle 9. SURMOUNT-1: Ergebnisse nach 176 Wochen (Patienten mit Prädiabetes zu Studienbeginn)

Abbildung 10. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert bis Woche 176 (Patienten mit Prädiabetes zu Studienbeginn)

Unter den Patienten in SURMOUNT-1 mit Prädiabetes zu Studienbeginn (N = 1 032) erreichten 95,3 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten in Woche 72 eine Normoglykämie, verglichen mit 61,9 % der Teilnehmer in der Placebogruppe. Nach 176 Wochen erreichten 94,5 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten wieder eine Normoglykämie, verglichen mit 60,4 % der Patienten aus der Placebogruppe. Bei 1,2 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten entwickelte sich ein Typ-2-Diabetes mellitus, verglichen mit 12,6 % der Patienten aus der Placebogruppe.

SURMOUNT-2

In ei­ner 72‑wöchigen dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 938 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und Typ‑2‑Diabetes auf Tirzepatid 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten einen HbA_1c‑Wert von 7 - 10 % und wurden entweder mit Diät und Bewegung allein oder mit ei­nem oder mehreren oralen blutzuckersenkenden Wirk­stof­fen behandelt. Alle Patienten wurden während der gesamten Studie zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität beraten. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und 51 % waren Frauen. Der mittlere BMI zu Studienbeginn lag bei 36,1 kg/m².

Tabelle 10. SURMOUNT‑2: Ergebnisse in Woche 72

Abbildung 11. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert bis Woche 72

In SURMOUNT‑2 führten gepoolte Daten der Dosen von 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu ei­ner signifikanten Verbesserung des systolischen Blutdrucks (-7,2 mmHg ge­genüber -1,0 mmHg), der Tri­gly­ceride (-28,6 % vs. -5,8 %), des Non-HDL-Cholesterins (-6,6 % vs. 2,3 %) und des HDL‑Cholesterins (8,2 % vs. 1,1 %).

SURMOUNT-3

In ei­ner 84‑wöchigen Studie nahmen 806 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens ei­ner gewichtsbedingten Begleiterkrankung an ei­ner 12‑wöchigen intensiven Lebensstilintervention-Einführungsphase teil, die aus ei­ner kalorienarmen Diät (1 200 ‑ 1 500 kcal/Tag), erhöhter körperlicher Aktivität und regelmäßiger Verhaltensberatung bestand. Am Ende der 12‑wöchigen Einführungsphase wurden 579 Patienten, die eine Gewichtsreduktion von ≥ 5,0 % erreichten, 72 Wochen lang auf die maximal tolerierte Tirzepatid-Do­sis (MTD) von 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder auf Placebo randomisiert (dop­pel­blinde Phase). Die Patienten erhielten während der gesamten dop­pel­blinden-Phase der Studie eine kalorienre­du­zierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei der Ran­do­mi­sie­rung hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren und 63 % waren Frauen. Der mittlere BMI zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung betrug 35,9 kg/m².

Tabelle 11. SURMOUNT-3: Ergebnisse in Woche 72

Abbildung 12. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche -12 bis Woche 72

In ei­ner 88‑wöchigen Studie wurden 783 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens ei­ner gewichtsbedingten Begleiterkrankung in ei­ner 36-wöchigen offenen Tirzepatid-Einführungsphase eingeschlossen. Zu Beginn der Einführungsphase hatten die eingeschlossenen Patienten ein mittleres Körpergewicht von 107,0 kg und einen mittleren BMI von 38,3 kg/m². Am Ende der Einführungsphase wurden 670 Patienten, die die maximal tolerierte Tirzepatid-Do­sis (MTD) von 10 mg oder 15 mg erreichten, auf eine Fortsetzung der Be­handlung mit Tirzepatid einmal wöchentlich oder einen Umstieg auf Placebo für 52 Wochen (dop­pel­blinde Phase) randomisiert. Die Patienten wurden während der gesamten Studie zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität beraten. Zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung (Woche 36) hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 49 Jahren und 71 % waren Frauen. Das mittlere Körpergewicht bei Ran­do­mi­sie­rung betrug 85,2 kg und der mittlere BMI 30,5 kg/m².

Patienten, die die Be­handlung mit Tirzepatid für wei­te­re 52 Wochen (insgesamt bis zu 88 Wochen) fortsetzten, behielten den während der 36‑wöchigen Einführungsphase erreichten Gewichtsverlust bei und verzeichneten einen wei­te­ren Gewichtsverlust über die initiale Gewichtsreduktion hinaus. Die Gewichtsreduktion war überlegen und klinisch bedeutsam im Vergleich zur Placebogruppe, in der eine erhebliche Wiederzunahme des während der Einführungsphase verlorenen Körpergewichts be­ob­ach­tet wurde (siehe Tabelle 12 und Abbildung 13). Dennoch war das be­ob­ach­tete mittlere Körpergewicht der mit Placebo-behandelten Patienten in Woche 88 nied­ri­ger als zu Beginn der Einführungsphase (siehe Abbildung 13).

Tabelle 12. SURMOUNT-4: Ergebnisse in Woche 88

Abbildung 13. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) vom Ausgangswert (Woche 0) bis Woche 88

Die Time-to-Event-Analyse zeigte, dass die fortgesetzte Be­handlung mit Tirzepatid während der dop­pel­blinden-Phase das Risiko ei­ner Rückkehr auf mehr als 95 % Körpergewicht in Woche 0 für diejenigen um et­wa 99 % im Vergleich zu Placebo re­du­zierte, die seit Woche 0 bereits mindestens 5 % verloren hatten, (Hazard Ratio 0,013 [95 % CI, 0,004 bis 0,046]; p < 0,001).

SURMOUNT-5

In ei­ner 72-wöchigen Studie wurden 751 erwachsene Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens ei­ner gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf 15 mg Tirzepatid oder 2,4 mg Semaglutid einmal wöchentlich randomisiert. Wenn Patienten diese Do­sis nicht vertragen haben, wurde die Do­sis auf 10 mg Tirzepatid oder 1,7 mg Semaglutid einmal wöchentlich re­du­ziert. Während der gesamten Studie wurden die Patienten zu ei­ner kalorienre­du­zierten Diät und gesteigerter körperlicher Aktivität beraten. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 44,7 Jahren und einen durchschnittlichen BMI von 39,4 kg/m². Insgesamt waren 64,7 % weiblich.

Die Be­handlung mit Tirzepatid über 72 Wochen führte zu ei­ner höheren und klinisch bedeutsamen Gewichtsreduktion im Vergleich zu Semaglutid. Die prozentuale Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 72 (primärer Endpunkt) betrug -21,6 % für Tirzepatid und -15,4 % für Semaglutid (Differenz zu Semaglutid: -6,2 %; KI: 95 % [-7,8; -4,6]; p < 0,001). Tirzepatid zeigte ge­genüber Semaglutid bei den wichtigsten sekundären Endpunkten ebenso Überlegenheit, d. h. dem An­teil der Patienten, die in Woche 72 eine Reduktion des Körpergewichts von ≥ 10 %, ≥ 15 %, ≥ 20 % und ≥ 25 % erreichten, sowie eine Reduktion des Taillenumfangs in Woche 72.

Wirkung auf die Körperzusammensetzung

Veränderungen der Körperzusammensetzung wurden in ei­ner Teilstudie in SURMOUNT‑1 mithilfe der Doppelröntgenabsorptiometrie (DEXA-Messung) bewertet. Die Ergebnisse der DEXA‑Messung zeigten, dass die Be­handlung mit Tirzepatid mit ei­ner stärkeren Reduzierung der Fettmasse als der fettfreien Körpermasse einherging, was nach 72 Wochen zu ei­ner Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo führte. Darüber hinaus ging diese Verringerung der Gesamtfettmasse mit ei­ner Verringerung des viszeralen Fetts einher. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der größte Teil des Gesamtgewichtsverlusts auf eine Verringerung des Fettgewebes, einschließlich des viszeralen Fetts, zurückzuführen ist.

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit

Patienten mit Adipositas oder Übergewicht ohne Diabetes, die Tirzepatid erhielten, zeigten klei­nere Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, einschließlich der körperlichen Funktionsfähigkeit. Die Verbesserungen waren bei den mit Tirzepatid behandelten Patienten größer, als bei denjenigen, die Placebo erhielten. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des generischen Fragebogens Short Form‑36v2 Health Survey Acute, Version (SF‑36v2) bewertet.

Obstruktive Schlafapnoe

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tirzepatid zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer (AHI > 15) obstruktiver Schlafapnoe (OSA), in Kombination mit Diät und Bewegung, wurde bei Patienten mit Adipositas in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (SURMOUNT-OSA Studie 1 und Studie 2) bewertet. Insgesamt wurden 469 erwachsene Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer OSA und Adipositas (234 randomisiert zur Be­handlung mit Tirzepatid) in diese Studien eingeschlossen. Patienten mit T2DM wurden ausgeschlossen. In Studie 1 wurden Patienten aufgenommen, die nicht in der Lage oder nicht bereit waren, eine Positivdruck-Atemwegstherapie (PAP) anzuwenden. In Studie 2 wurden Patienten aufgenommen, die bereits eine PAP-Therapie erhielten. Studie 2 lässt keine Schlussfolgerung über einen möglichen Zusatznutzen von Tirzepatid zusätzlich zur PAP-Therapie zu, da die PAP-Anwendung 7 Tage vor der Endpunktmessung ausgesetzt wurde. Alle Patienten wurden einmal pro Woche für 52 Wochen mit der maximal tolerierten Do­sis (MTD; 10 mg oder 15 mg) von Tirzepatid oder mit Placebo behandelt.

In beiden Studien zeigte die Be­handlung mit Tirzepatid im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 13). Bei den mit Tirzepatid behandelten Patienten erreichte ein größerer An­teil der Patienten eine mindestens 50 %ige AHI-Reduktion im Vergleich zu Placebo.

SURMOUNT-OSA, Studie 1 und Studie 2
In zwei 52-wöchigen, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 469 erwachsene Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer OSA und Adipositas auf eine einmal wöchentliche maximal tolerierte Tirzepatid-Do­sis von 10 mg bzw. 15 mg oder auf Placebo randomisiert. In Studie 1 hatten die Patienten ein mittleres Alter von 48 Jahren, 33 % waren weiblich, 35 % hatten eine mit­tel­schwe­re OSA, 63 % hatten eine schwere OSA, 65 % hatten Prädiabetes, 76 % hatten Blut­hoch­druck, 10 % hatten Herzerkrankungen und 81 % hatten Dyslipidämien. Die Patienten hatten einen mittleren Wert der Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS) von 10,5.
In Studie 2 hatten die Patienten ein mittleres Alter von 52 Jahren, 28 % waren weiblich, 31 % hatten eine mit­tel­schwe­re OSA, 68 % hatten eine schwere OSA, 57 % hatten Prädiabetes, 77 % hatten Blut­hoch­druck, 11 % hatten Herzerkrankungen und 84 % hatten Dyslipidämien.
Die Patienten hatten einen mittleren Wert der ESS von 10,0.

Tabelle 13. SURMOUNT-OSA, Studie 1 und Studie 2: Ergebnisse der Woche 52

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tirzepatid zur Be­handlung chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II-IV) mit links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion ≥ 50 % wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (SUMMIT) bewertet, in der 731 Erwachsene mit Adipositas eingeschlossen waren (364 randomisiert auf die Be­handlung mit Tirzepatid). Die dualen primären Endpunkte setzten sich aus den bestätigten kardiovaskulären Todesfällen oder Herzinsuffizienz-Er­eignissen zusammen, analysiert als Dauer bis zum ersten Er­eignis, sowie aus der Änderung des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 52. Die Patienten wurden einmal wöchentlich mit ei­ner MTD von bis zu 15 mg Tirzepatid oder Placebo behandelt und über einen medianen Zeitraum von 104 Wochen nachbe­ob­ach­tet.

Die Patienten hatten ein mittleres Alter von 65,2 Jahren, 21,0 % waren 75 Jahre oder älter und 53,8 % waren Frauen. Zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung wurden 72,5 % der Patienten als NYHA Klasse II, 27,5 % als Klasse III/IV eingestuft und 48,2 % hatten T2DM. Der mittlere Ausgangswert des BMI betrug 38,2 kg/m², und die mediane eGFR lag bei 62,0 ml/min/1,73 m². Die Ausgangstherapie der Herzinsuffizienz umfasste Renin-Angiotensin-System-Hem­mer (80,4 %), Diuretika (73,6 %), Betablocker (69,5 %), Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (35,0 %) und 17,2 % verwendeten SGLT2i.

Tirzepatid zeigte im Vergleich zu Placebo eine Überlegenheit bei der Senkung des Risikos ei­ner Verschlechterung der Herzinsuffizienz, bewertet als Kombination aus kardiovaskulären Todesfällen oder ei­nem Herzinsuffizienz-Er­eignis, definiert als Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz oder Intensivierung der oralen Diuretika-Therapie wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz (siehe Abbildung 14 und Tabelle 14).

Abbildung 14: Analyse der Dauer bis zum ersten Er­eignis für die Kombination aus bestätigten kardiovaskulären Todesfällen oder Herzinsuffizienz-Er­eignissen über eine mediane Nachbeobachtung von 104 Wochen

Tabelle 14. SUMMIT: Zusammengesetzter Endpunkt und dessen Einzelkomponenten über eine mediane Nachbeobachtung von 104 Wochen

Die Be­handlung mit Tirzepatid führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptome und körperlichen Einschränkungen im Vergleich zu Placebo, wie vom KCCQ-CSS bewertet. Die Be­handlung mit Tirzepatid verbesserte auch signifikant die körperliche Belastbarkeit im Vergleich zu Placebo, was anhand der 6-minütigen Gehstrecke (6-minute walk distance; 6MWD) beurteilt wurde (siehe Tabelle 15).

Tabelle 15. SUMMIT: Ergebnisse in Woche 52

Kardiovaskuläre-Bewertung

Das kardiovaskuläre (CV) Risiko wurde über eine Meta-Analyse von Patienten mit mindestens ei­nem bestätigten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignis (MACE) bewertet. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt von MACE 4 umfasste kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myo­kard­infarkt, nicht tödlichen Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen instabiler Angina pectoris.

In ei­ner primären Metaanalyse der Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 mit Patienten mit Typ-2-Diabetes trat bei insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n = 4 410]; alle Vergleichspräparate: 56 [n = 2 169]) mindestens ein bestätigtes MACE 4-Er­eignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid im Vergleich zu gepoolten Vergleichspräparaten nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse assoziiert war (HR: 0,81; KI: 0,52 bis 1,26).

Eine zusätzliche Analyse wurde speziell für die SURPASS 4-Studie durchgeführt, in die Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Er­krankung aufgenommen wurden. Bei insgesamt 109 Patienten (Tirzepatid: 47 [n = 995]; In­su­lin glar­gin: 62 [n = 1 000]) trat mindestens ein bestätigtes MACE 4-Er­eignis auf: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Er­eignisse assoziiert war im Vergleich mit In­su­lin glar­gin (HR: 0,74; KI: 0,51 bis 1,08).

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und nachgewiesener kardiovaskulärer Er­krankung trat in SURPASS-CVOT bei insgesamt 1 663 Patienten (Tirzepatid: 801 [n = 6 586]; Du­la­glu­tid: 862 [n = 6 579]) mindestens ein bestätigtes MACE-3, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myo­kard­infarkt und Schlaganfall, auf. Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid bei der Reduktion des Auftretens von MACE-3 Du­la­glu­tid nicht unterlegen war (HR: 0,92; CI: 0,83 bis 1,01).

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien (SURMOUNT 1 - 3) zum Gewichtsmanagement kam es bei insgesamt 27 Teilnehmern mindestens zu ei­nem bestätigten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Er­eignis (MACE) (TZP: 17 (n = 2 806); Placebo: 10 (n = 1 250)); Die Er­eignisrate war bei Placebo und Tirzepatid vergleichbar.

Blutdruck
In den Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien bei Erwachsenen führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 6 bis 9 mmHg bzw. 3 bis 4 mmHg. Bei den mit Placebo behandelten Patienten kam es zu ei­ner mittleren Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks um je­weils 2 mmHg.
In SURPASS-CVOT führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner maximalen mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 9 mmHg bzw. 3 mmHg.

In 3 Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zum Gewichtsmanagement (SURMOUNT 1 - 3) führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 7 mmHg bzw. 4 mmHg. Bei den mit Placebo behandelten Patienten kam es zu ei­ner durchschnittlichen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um je­weils < 1 mmHg.

In zwei Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur OSA mit ei­ner gepoolten Sicherheitsanalyse führte die Be­handlung mit Tirzepatid je­weils zu ei­ner mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 9,0 mmHg bzw. 3,8 mmHg in Woche 52. Bei mit Placebo behandelten Patienten betrug die mittlere Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Woche 52 je­weils 2,5 mmHg bzw. 1,0 mmHg.

In ei­ner Placebo-kontrollierten HFpEF-Phase-3-Studie führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner mittleren Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 4 mmHg bzw. 1 mmHg. Bei mit Placebo behandelten Patienten betrug die mittlere Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks < 1 mmHg.

Andere Informationen

Nüchtern-Serumglukose (FSG)

Studienübergreifend (SURPASS‑1 bis ‑5), führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner signifikanten Verringerung des FSG ge­genüber dem Ausgangswert (Veränderungen vom Ausgangswert zum primären Endpunkt betrugen -2,4 mmol/l bis -3,8 mmol/l). Bereits nach 2 Wochen konnten signifikante Reduktionen der FSG ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet werden. Eine wei­te­re Verbesserung der FSG wurde bis zu 42 Wochen be­ob­ach­tet und hielt über die längste Studiendauer von 104 Wochen an.

Postprandiale Glu­ko­se

Studienübergreifend (SURPASS‑1 bis ‑5), führte die Be­handlung mit Tirzepatid zu ei­ner signifikanten Reduktion des mittleren postprandialen Glu­ko­sespiegels nach 2 Stunden (Mittelwert aus 3 Hauptmahlzeiten des Tages) ge­genüber dem Ausgangswert (Veränderungen vom Ausgangswert bis zum primären Endpunkt betrugen -3,35 mmol/l bis -4,85 mmol/l).

Tri­gly­ceride

Studienübergreifend (SURPASS‑1 bis ‑5) führten 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu ei­ner Senkung der Serumtriglyceride um 15 - 19 %, 18 - 27 % bzw. 21 - 25 %.

In der 40-wöchigen Studie im Vergleich zu 1 mg Semaglutid führten 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid zu ei­ner Verringerung der Se­rum­tri­gly­ce­rid­spie­gel von 19 %, 24 % bzw. 25 % im Vergleich zu ei­ner Verringerung von 12 % mit 1 mg Semaglutid.

In der 72-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie mit Patienten mit Adipositas oder Übergewicht ohne T2DM (SURMOUNT‑1) führte die Be­handlung mit Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg zu ei­ner Senkung der Serum-Triglycerid-Spiegel um 24 %, 27 % bzw. 31 %, verglichen mit ei­ner Senkung um 6 % unter Placebo.

In der 72-wöchigen Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht mit T2DM (SURMOUNT‑2) führte die Be­handlung mit Tirzepatid 10 mg und 15 mg zu ei­ner Verringerung der Serum-Triglycerid-Spiegel um 27 % bzw. 31 %, verglichen mit ei­ner Reduktion von 6 % unter Placebo.

In SURPASS-CVOT führte die Be­handlung mit der MTD von Tirzepatid in Monat 24 zu ei­ner Verringerung der Triglyceridspiegel im Serum um 27 % im Vergleich zu ei­ner Verringerung um 11 % unter Du­la­glu­tid.

An­teil der Patienten, die ohne klinisch signifikante Hypoglykämie einen HbA_1c < 5,7 % erreichen

In den 4 Studien (SURPASS‑1 bis ‑4) wurde Tirzepatid nicht mit Ba­sal­in­su­lin kombiniert. 93,6 % bis 100 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten, die einen normalen Glykämiewert von HbA_1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) bei der Visite zum primären Endpunkt erreichten, erzielten dies ohne klinisch relevante Hypoglykämie. In Studie SURPASS‑5 erreichten 85,9 % der mit Tirzepatid behandelten Patienten, die einen HbA_1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) erreichten, dies ohne klinisch signifikante Hypoglykämie.

Besondere Populationen

Die Wirk­samkeit von Tirzepatid zur Be­handlung von T2DM wurde nicht durch Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Region oder BMI, HbA_1c, Diabetesdauer und Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusst.

Die Wirk­samkeit von Tirzepatid zum Gewichtsmanagement wurde nicht durch Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Region, BMI und (Nicht-)Vorhandensein ei­nes Prädiabetes beeinflusst.

Die Wirk­samkeit von Tirzepatid für die Be­handlung von mit­tel­schwe­rer bis schwerer OSA bei Patienten mit Adipositas wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert des BMI oder Ausgangswert des Schweregrads der OSA beeinflusst.

Die Wirk­samkeit von Tirzepatid für die Be­handlung ei­ner HFpEF bei Patienten mit Adipositas wurde nicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, Ausgangswert von BMI, NYHA-Klasse, NT-proBNP­-Wert, Nierenfunktion, Anwendung von SGLT2i und (Nicht-)Vorhandensein ei­nes T2DM beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mounjaro eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Typ-2-Diabetes mellitus und zum Gewichtsmanagement gewährt (siehe Abschnitt 4.2, 4.8 und 5.1 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Tirzepatid be­steht aus 39 Ami­no­säu­ren und hat eine anhängende C20-Fettdisäureeinheit, welche die Al­bu­minbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert.

Resorption

Die maximale Kon­zen­tra­tion von Tirzepatid wird 8 bis 72 Stunden nach subkutaner Gabe erreicht. Die Steady-State-Exposition wird nach 4 Wochen bei einmal wöchentlicher Gabe erreicht. Die Tirzepatid-Exposition steigt proportional zur Do­sis an.

Bei subkutaner Gabe von Tirzepatid in Bauch, Oberschenkel oder Oberarm wurde je­weils eine ähnliche Exposition erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Tirzepatid betrug 80 %.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady State nach subkutaner Gabe bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beträgt et­wa 10,3 l und 9,7 l bei Patienten mit Adipositas.

Tirzepatid wird stark an Plasma-Al­bu­min ge­bun­den (99 %).

Biotransformation

Tirzepatid wird durch proteolytische Spaltung der Peptidkette, Beta-Oxidation der C20-Fettdisäureeinheit und Amid-Hy­drolyse metabolisiert.

Elimination

Die scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid in der Population beträgt schätzungsweise 0,06 l/h mit ei­ner Eliminationshalbwertszeit von et­wa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Ver­ab­rei­chung ermöglicht.

Tirzepatid wird durch Metabolisierung eliminiert. Die primären Ausscheidungswege von Tirzepatid-Metaboliten verlaufen über Urin und Fäzes. Intaktes Tirzepatid wurde im Urin oder Fäzes nicht gefunden.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht

Alter, Geschlecht, Herkunft, ethnische Zugehörigkeit oder Körpergewicht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid. Basierend auf ei­ner Analyse der PK der Population nimmt die Exposition von Tirzepatid mit abnehmendem Körpergewicht zu; der Einfluss des Körpergewichts auf die PK von Tirzepatid scheint jedoch klinisch nicht relevant zu sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid. Die PK von Tirzepatid nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mäßig, schwer, ESRD) im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede be­ob­ach­tet. Dies wurde anhand von Daten aus klinischen Studien auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und eingeschränkter Nierenfunktion gezeigt.

Eingeschränkte Le­berfunktion

Eine Le­berfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die PK von Tirzepatid. Die PK von Tirzepatid nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg wurde bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Le­berfunktion (leicht, mäßig, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion untersucht, und es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Exposition bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit T2DM, die mit Tirzepatid 5 mg und 10 mg behandelt wurden, war vergleichbar mit der Exposition bei empfohlenen Dosierungen in der Erwachsenenpopulation.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Eine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie wurde mit Tirzepatid bei männlichen und weib­li­chen Ratten in Dosen von 0,15, 0,50 und 1,5 mg/kg (0,12‑, 0,36‑ und 1,02‑faches der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) basierend auf der AUC), zweimal pro Woche als subkutane In­jektion verabreicht, durchgeführt. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen im Vergleich zu den Kontrollen eine Zunahme von C-Zell-Tumoren (Adenome und Karzinome) der Schilddrüse. Die Relevanz dieser Befunde für den Men­schen ist nicht bekannt.

In ei­ner 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid in Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg, verabreicht als subkutane In­jektion zweimal wöchentlich, in kei­ner Do­sis zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Schilddrüsen‑C‑Zell‑Hyperplasie oder ‑Neoplasie.

Tierstudien mit Tirzepatid zeigten keine direkten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Bei jungen Ratten verursachte Tirzepatid eine verzögerte Geschlechtsreifung bei männlichen und weib­li­chen Tieren, was sekundär auf pharmakologische Auswirkungen auf das Körpergewicht zurückzuführen ist. Die Ergebnisse deuteten auf kein spezifisches Risiko für die Anwendung in der pä­di­atrischen Population hin.

In Reproduktionsstudien an Tieren verursachte Tirzepatid bei Expositionen unterhalb der MRHD, basierend auf der AUC, eine Verringerung des fötalen Wachstums und fötale Anomalien. Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz äußerer, viszeraler und skelettaler Missbildungen sowie viszeraler und skelettbezogener Entwicklungsvariationen be­ob­ach­tet. Bei Ratten und Ka­nin­chen wurde eine Verringerung des fötalen Wachstums be­ob­ach­tet. Alle Auswirkungen auf die Entwicklung traten bei für das Muttertier toxischen Dosen auf.

Fertigpen (KwikPen^®), Mehrfachdosis

Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat 7 H₂O (E 339)
Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519)
Gly­ce­rin
Phe­nol
Na­tri­um­chlo­rid
Salz­säu­re 36 % (zur pH-Wert Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert Einstellung)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Aufgrund fehlender Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Fertigpen (KwikPen^®), Mehrfachdosis

Vor dem Gebrauch
2 Jahre

Nach dem ersten Gebrauch
30 Tage. Ungekühlte Lagerung bei Raumtemperatur unter 30 ºC. Der vorgefüllte KwikPen muss 30 Tage nach erstem Gebrauch entsorgt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.

Fertigpen (KwikPen^®), Mehrfachdosis

Für die Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Gebrauch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigpen (KwikPen^®), Mehrfachdosis

Klarglaskartusche in ei­nem Mehrfachdosis-Fertigpen.

Jeder vorgefüllte KwikPen enthält 2,4 ml In­jektionslösung (4 Dosen zu je 0,6 ml). Jeder Pen enthält eine Überfüllung zur Entlüftung. Der Versuch, jegliches übrig gebliebenes Arzneimittel zu injizieren, führt jedoch zu ei­ner unvollständigen Do­sis, selbst wenn der Pen noch Arzneimittel enthält. Nadeln sind nicht enthalten.

Pa­ckungs­grö­ßen mit 1 und 3 vorgefüllten KwikPens. Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Bedienungsanleitung

Untersuchen Sie Mounjaro vor Gebrauch visuell und entsorgen Sie es bei Partikeln oder Verfärbungen.
Mounjaro, das eingefroren war, darf nicht verwendet werden.

Fertigpen (KwikPen^®), Mehrfachdosis
Der vorgefüllte KwikPen ist für eine mehr­fache Gabe einzelner Dosen bestimmt. Jeder KwikPen enthält 4 Dosen. Entsorgen Sie den Pen nach der vierten Wochen-Do­sis.

Die in der Pa­ckungs­bei­lage enthaltenen Anweisungen für den Gebrauch des KwikPens müssen sorgfältig befolgt werden.

Eine kleine Men­ge Mounjaro In­jektionslösung kann nach der korrekten Ver­ab­rei­chung aller 4 Dosen im KwikPen verbleiben. Die Patienten sind anzuweisen nicht zu versuchen, die restliche Mounjaro In­jektionslösung zu verwenden, sondern den KwikPen ordnungsgemäß zu entsorgen.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäß den örtlichen Vor­schriften zu entsorgen.