Skyrizi^® 600 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Morbus Crohn

Skyrizi wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologikatherapie unzureichend angesprochen, diese nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.

Colitis ulcerosa

Skyrizi wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologikatherapie unzureichend angesprochen, diese nicht vertragen haben oder nicht mehr darauf ansprechen.

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung unter Anleitung und Überwachung ei­nes Arztes mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Er­krankungen, für die Skyrizi indiziert ist, vorgesehen.

Dosierung

Morbus Crohn

Die empfohlene Do­sis beträgt 600 mg als in­tra­ve­nöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8, gefolgt von 360 mg als subkutane In­jektion in Woche 12 und danach alle 8 Wochen. Bei Patienten, die nach 24 Wochen keine Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens zeigen, ist ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Die Dosierung des nachfolgenden subkutanen Ver­ab­rei­chungsschemas ist Abschnitt 4.2 der Fachinformation zu Skyrizi 360 mg In­jektionslösung in ei­ner Patrone, Skyrizi 180 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze und Skyrizi 90 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze zu entnehmen.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 1 200 mg als in­tra­ve­nöse Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8. Ab Woche 12 und danach alle 8 Wochen basiert die empfohlene Erhaltungsdosis auf dem individuellen Ansprechen der Patienten:

• Eine Do­sis von 180 mg als subkutane In­jektion wird für Patienten empfohlen, bei denen nach der Induktion eine aus­reichende Verbesserung der Krankheitsaktivität festgestellt wurde.

• Eine Do­sis von 360 mg als subkutane In­jektion wird für Patienten empfohlen, bei denen nach der Induktion keine aus­reichende Verbesserung der Krankheitsaktivität festgestellt wurde.

Bei Patienten, die nach 24 Wochen keine Anzeichen ei­nes therapeutischen Nutzens zeigen, ist ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Die Dosierung des nachfolgenden subkutanen Ver­ab­rei­chungsschemas ist Abschnitt 4.2 der Fachinformation zu Skyrizi 180 mg und 360 mg In­jektionslösung in ei­ner Patrone und Skyrizi 180 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze zu entnehmen.

Versäumte Einnahme

Wenn eine Do­sis versäumt wurde, sollte diese so schnell wie möglich verabreicht werden. Danach sollte die Be­handlung zu den regulär vorgesehenen Zeitpunkten fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen zu Patienten ≥ 65 Jahren vor.

Eingeschränkte Nieren‑ oder Le­berfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nieren‑ oder Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Skyrizi durchgeführt. Im Allgemeinen ist nicht zu erwarten, dass diese Einschränkungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik monoklonaler Antikörper haben, sodass keine Dosis­an­pas­sun­gen als notwendig erachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Skyrizi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren zur Be­handlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind bisher noch nicht erwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Übergewichtige Patienten

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur in­tra­ve­nösen Infusion.

Das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung von Skyrizi ist nur zur in­tra­ve­nösen Anwendung bestimmt. Die 600‑mg-Do­sis ist über mindestens eine Stunde zu verabreichen und die 1 200‑mg-Do­sis über mindestens zwei Stunden. Abschnitt 6.6 enthält Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tu­berkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Risankizumab kann das Infektionsrisiko erhöhen.

Bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion, ei­ner rezidivierenden Infektion in der Anamnese oder mit bekannten Risikofak­toren für eine Infektion sollte Risankizumab mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit ei­ner klinisch relevanten aktiven Infektion sollte die Be­handlung mit Risankizumab nicht eingeleitet werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder ange­mes­sen behandelt wird.

Mit Risankizumab behandelte Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome ei­ner klinisch bedeutsamen chronischen oder aku­ten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine solche Infektion entwickelt oder auf eine Standardtherapie für die Infektion nicht anspricht, ist der Patient engmaschig zu überwachen und Risankizumab sollte bis zum Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden.

Tu­berkulose

Vor Beginn der Be­handlung mit Risankizumab sind die Patienten auf eine Tu­berkulose(TB)-Infektion zu untersuchen. Patienten, die Risankizumab erhalten, müssen auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven TB überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der Anamnese, bei denen nicht bestätigt werden kann, dass sie eine adäquate Be­handlung erhalten haben, sollte vor Be­handlungsbeginn mit Risankizumab eine Anti‑TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Impfungen

Vor Einleitung der Therapie mit Risankizumab sollte in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Impf­emp­feh­lun­gen die Durchführung aller vorgesehenen Impfungen erwogen werden. Wenn der Patient mit ei­nem viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoff geimpft wurde, wird empfohlen, mindestens 4 Wochen mit dem Beginn der Be­handlung mit Risankizumab zu warten. Patienten, die mit Risankizumab behandelt werden, sollten während der Be­handlung und für mindestens 21 Wochen nach der Be­handlung keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit

Schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, wurden bei der Anwendung von Risankizumab berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle des Auftretens ei­ner schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss die Anwendung von Risankizumab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Sonstiger Be­stand­teil mit bekannter Wirkung

Poly­sor­bat

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Poly­sor­bat 20 pro 600-mg-Do­sis und 4 mg Poly­sor­bat 20 pro 1 200 mg-Do­sis. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch Le­ber­enzyme verstoffwechselt oder über die Niere ausgeschieden wird. Wechselwirkungen zwischen Risankizumab und In­hi­bi­toren, Induktoren oder Substraten von En­zy­men, die Arzneimittel verstoffwechseln, sind nicht zu erwarten und eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Begleitende Immunsuppressivatherapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Risankizumab in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika, wurden nicht untersucht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 21 Wochen nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von Risankizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Risankizumab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Risankizumab in die Muttermilch übergeht. Da hu­mane Im­mun­glo­bu­li­ne bekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen (kurz danach nur noch in geringer Kon­zen­tra­tion), kann ein Risiko für den gestillten Säugling während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob die Be­handlung mit Risankizumab unterbrochen bzw. abgesetzt wird. Dabei sind sowohl die Vorteile des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Risankizumab für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Wirkung von Risankizumab auf die Fertilität des Men­schen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.

Risankizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (15,6 % bei Morbus Crohn und 26,2 % bei Colitis ulcerosa).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Risankizumab aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse anhand fol­gen­der Häufigkeitskategorien gegliedert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Auflistung von Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Psoriasis

Infektionen

Über das gesamte Psoriasis-Programm, einschließlich der Langzeitanwendung von Risankizumab lag die Rate der Infektionen bei 75,5 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre. Der Großteil der Fälle war nicht schwerwiegend, von leichtem bis moderatem Schweregrad und führte nicht zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Risankizumab. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen betrug 1,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Morbus Crohn

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Morbus Crohn unter Risankizumab dem Sicherheitsprofil, das bei Patienten aller Indikationen be­ob­ach­tet wurde.

Infektionen

Die Infektionsrate in den gepoolten Daten aus den 12‑wöchigen Induktionsstudien betrug 83,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 600 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 117,7 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 3,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 600 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 16,7 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Die Infektionsrate in der 52‑wöchigen Erhaltungsstudie betrug 57,7 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleich zu 76,0 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 6,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleich zu 5,0 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Colitis ulcerosa

Insgesamt ent­sprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Risankizumab dem Sicherheitsprofil, das bei Patienten aller Indikationen be­ob­ach­tet wurde.

Infektionen

Die Infektionsrate in den gepoolten Daten aus der 12‑wöchigen Induktionsstudie betrug 78,3 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 1 200 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 74,2 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 3,0 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Risankizumab 1 200 mg intravenös behandelt wurden, im Vergleich zu 5,4 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre unter Placebo (siehe Abschnitt 4.4).

Die Infektionsrate in der 52‑wöchigen Erhaltungsstudie betrug 67,4 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 180 mg subkutan behandelt wurden, und 56,5 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleich zu 64,6 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 1,1 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 180 mg subkutan behandelt wurden, und 0,6 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase mit Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, im Vergleich zu 2,3 Er­eignissen pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die nach der Risankizumab-Induktionsphase Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität

Bei Patienten mit Morbus Crohn (MC), die in klinischen Studien zu MC bis zu 64 Wochen Risankizumab in der empfohlenen intravenösen Induktions- und subkutanen Erhaltungsdosis erhielten, wurden bei 3,4 % (2/58) bzw. bei 0 % (0/58) der beurteilten Patienten unter Be­handlung auftretende Antikörper ge­gen den Wirkstoff und neu­tralisierende Antikörper nachgewiesen.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa (CU), die in klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bis zu 64 Wochen Risankizumab in der empfohlenen intravenösen Induktions- und subkutanen Erhaltungsdosis (180 mg oder 360 mg) erhielten, wurden unter 180 mg subkutan bei 8,9 % (8/90) bzw. 6,7 % (6/90) und unter 360 mg subkutan bei 4,4 % (4/91) bzw. 2,2 % (2/91) der beurteilten Patienten unter Be­handlung auftretende Antikörper ge­gen den Wirkstoff und neu­tralisierende Antikörper nachgewiesen.

Antikörper ge­gen Risankizumab, auch neu­tralisierende Antikörper, waren nicht mit Veränderungen des klinischen Ansprechens oder der Sicherheit assoziiert.

Ältere Patienten

Bisher liegen nur begrenzte Er­fahrungen zu Patienten ≥ 65 Jahre vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L04AC18

Wirkmechanismus

Risankizumab ist ein hu­manisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an die p19‑Un­ter­ein­heit des hu­manen Interleukin 23 (IL‑23) bindet, ohne an IL‑12 zu binden, und dessen Interaktion mit dem IL‑23-Rezeptorkomplex hemmt. IL‑23 ist ein Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Durch die Hemmung der Bindung von IL‑23 an seinen Rezeptor hemmt Risankizumab die IL‑23-abhängige Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner Studie mit Psoriasis-Patienten war die Expression von Genen in der Haut, die mit der IL‑23/IL‑17-Achse in Zusammenhang stehen, nach Einzeldosen von Risankizumab vermindert. Bei den psoriatischen Läsionen wurden auch eine Verringerung der Epidermisdicke, der In­fil­tra­tion von Entzündungszellen und der Expression psoriatischer Krankheitsmarker be­ob­ach­tet.

In ei­ner Phase‑II-Studie mit MC‑Patienten war die Expression von Genen, die mit der IL‑23/Th17-Achse assoziiert sind, im Darmgewebe nach Mehrfachgabe von Risankizumab vermindert. In Phase‑III-Induktionsstudien bei Morbus Crohn wurde nach Mehrfachgabe auch eine Verringerung von fäkalem Calprotectin (FCP), C‑reaktivem Pro­te­in (CRP) und IL‑22 be­ob­ach­tet. Die Verringerung von FCP, CRP und IL‑22 im Serum wurde bis Woche 52 der Erhaltungsstudie beibehalten.

In ei­ner Phase‑IIb/III-Studie mit Patienten mit Colitis ulcerosa wurde in Woche 12 der Induktionsstudie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerung der entzündlichen Biomarker FCP und CRP sowie des mit dem IL‑23-Signalweg assoziierten Biomarkers IL‑22 im Serum ge­genüber Baseline be­ob­ach­tet. Die Verringerung von FCP, CRP und IL‑22 im Serum wurde bis Woche 52 der Erhaltungsstudie beibehalten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Morbus Crohn

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei 1 419 Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn in drei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmenden waren mindestens 16 Jahre alt und wiesen einen Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) von 220 bis 450, eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) von ≥ 4 und/oder einen durchschnittlichen täglichen Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥ 2 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES‑CD) von ≥ 6 (bzw. ≥ 4 bei isolierter Er­krankung des Ileums) auf, abgesehen von ei­ner vorliegenden Verengungskomponente und von ei­nem zen­tra­len Prüfer bestätigt.

Es gab zwei 12‑wöchige intravenöse Induktionsstudien (ADVANCE und MOTIVATE), die eine 12‑wöchige Verlängerungsphase für Patienten umfassten, die in Woche 12 kein klinisches SF/BS-Ansprechen erreichten (≥ 30%ige Verringerung der SF und/oder ≥ 30%ige Verringerung der BS und beide nicht schlechter als bei Baseline). Auf ADVANCE und MOTIVATE folgte eine 52‑wöchige ran­do­mi­sier­te Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (FORTIFY), in die Patienten mit ei­nem klinischen SF/BS-Ansprechen auf die intravenöse Induktionstherapie eingeschlossen wurden, die somit auf eine Be­hand­lungs­dauer von mindestens 64 Wochen kamen.

ADVANCE und MOTIVATE

In den Studien ADVANCE und MOTIVATE wurden die Studienteilnehmenden randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 entweder Risankizumab in ei­ner Do­sis von 600 mg (empfohlene Do­sis) oder 1 200 mg oder Placebo.

In ADVANCE hatten 58 % (491/850) der Studienteilnehmenden nicht auf eine Be­handlung mit ei­nem oder mehreren Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie) und 42 % (359/850) hatten nicht auf eine Be­handlung mit kon­ven­tio­nel­len Therapien, aber nicht mit Biologika (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie) angesprochen oder diese nicht vertragen. In ADVANCE waren von den Studienteilnehmenden ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 87 % (314/359) noch nicht mit ei­nem Biologikum behandelt worden und die restlichen 13 % hatten ein Biologikum erhalten, wiesen jedoch kein Be­handlungsversagen und keine Unverträglichkeit auf. Alle Patienten in MOTIVATE hatten ein vorheriges Versagen der Biologikatherapie.

In beiden Studien erreichte ein größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten in Woche 12 die koprimären Endpunkte ei­ner klinischen Remission und ei­nes endoskopischen Ansprechens als unter Placebo. Ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen und eine klinische Remission waren bei den mit Risankizumab behandelten Patienten bereits in Woche 4 signifikant und verbesserten sich bis Woche 12 weiter (Tabelle 2).

Tabelle 2. Wirk­samkeitsergebnisse in den Studien ADVANCE und MOTIVATE

In Woche 12 erreichte ein größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten eine Verringerung des CDAI um mindestens 100 Punkte ge­genüber Baseline als unter Placebo (ADVANCE: Risankizumab = 60 %, Placebo = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE: Risankizumab = 60 %, Placebo = 30 %, p < 0,001).

In Woche 12 erreichte ein größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten sowohl ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen als auch ein endoskopisches Ansprechen als unter Placebo (ADVANCE: Risankizumab = 31 %, Placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE: Risankizumab = 21 %, Placebo = 7 %, p < 0,001).

Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte für die Untergruppen (ohne Berücksichtigung von Multiplizität) von Patienten mit und ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Wirk­samkeitsergebnisse in Woche 12 in den Untergruppen von Studienteilnehmenden mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie und bei Patienten ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie in ADVANCE

In ADVANCE erreichte ein größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten mit und ohne vorheriges Versagen ei­ner Biologikatherapie einen CDAI < 150 als unter Placebo (mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie: Risankizumab = 42 %, Placebo = 26 %; kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie: Risankizumab = 49 %, Placebo = 23 %).

MC‑bedingte Hospitalisierungen

Die Raten der MC‑bedingten Hospitalisierungen bis Woche 12 waren bei den mit Risankizumab behandelten Studienteilnehmenden nied­ri­ger als unter Placebo (ADVANCE, Risankizumab = 3 %, Placebo = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, Risankizumab = 3 %, Placebo = 11 %, p ≤ 0,01).

FORTIFY

In der Erhaltungsstudie FORTIFY wurden 462 Studienteilnehmende mit klinischem SF/BS-Ansprechen auf eine 12‑wöchige Induktionstherapie mit Risankizumab intravenös in den Studien ADVANCE und MOTIVATE untersucht. Die Studienteilnehmenden wurden randomisiert und erhielten entweder weiterhin ein Erhaltungsschema mit Risankizumab 360 mg subkutan (empfohlene Do­sis) oder Risankizumab 180 mg subkutan alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit Risankizumab ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo subkutan.

Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission in Woche 52 und das endoskopische Ansprechen in Woche 52. Koprimäre Endpunkte wurden auch bei Studienteilnehmenden mit und ohne vorheriges Versagen ei­ner Biologikatherapie beurteilt (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse in FORTIFY in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Eine tiefe Remission (klinische Remission und endoskopische Remission) wurde in Woche 52 bei den mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutan behandelten Studienteilnehmenden häufiger be­ob­ach­tet als bei Studienteilnehmenden, die Risankizumab intravenös/Placebo subkutan erhielten (28 % bzw. 10 %, nominal p < 0,001).

In Woche 52 erreichte ein größerer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutan behandelten Patienten einen CDAI < 150 als unter Risankizumab intravenös/Placebo subkutan (52 % bzw. 41 %, nominal p ≤ 0,01). Ein größerer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutan behandelten Studienteilnehmenden erreichte eine Verringerung des CDAI um mindestens 100 Punkte ge­genüber Baseline im Vergleich zu den mit Risankizumab intravenös/Placebo subkutan behandelten Studienteilnehmenden (62 % bzw. 48 %, nominal p ≤ 0,01).

In den Studien ADVANCE und MOTIVATE erhielten 91 Patienten, die nach ei­ner 12‑wöchigen Induktionstherapie mit Risankizumab kein klinisches SF/BS-Ansprechen zeigten, in Woche 12 und Woche 20 eine Do­sis Risankizumab 360 mg subkutan. Von diesen Studienteilnehmenden erreichten 64 % (58/91) in Woche 24 ein klinisches SF/BS-Ansprechen. 33 der Studienteilnehmenden, die ein klinisches SF/BS-Ansprechen erreichten, wurden in FORTIFY aufgenommen und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Risankizumab 360 mg subkutan. Von diesen Studienteilnehmenden erreichten 55 % (18/33) in Woche 52 eine klinische Remission und 45 % (15/33) ein endoskopisches Ansprechen.

Während FORTIFY hatten 30 Studienteilnehmende einen Verlust des Ansprechens auf die Be­handlung mit Risankizumab 360 mg subkutan und erhielten eine Notfallbehandlung mit Risankizumab (eine Einmaldosis 1 200 mg intravenös, gefolgt von 360 mg subkutan alle 8 Wochen). Von diesen Studienteilnehmenden erreichten 57 % (17/30) in Woche 52 ein klinisches SF/BS-Ansprechen. Darüber hinaus erreichten 20 % (6/30) bzw. 34 % (10/29) der Studienteilnehmenden in Woche 52 eine klinische Remission bzw. ein endoskopisches Ansprechen.

Ergebnisse zur (gesundheitsbezogenen) Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und des SF‑36-Fragebogens beurteilt. Die Verbesserung im Hinblick auf Fatigue wurde anhand der Skala des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT‑F) ge­mes­sen. Die Arbeitsproduktivität wurde anhand des Work Productivity and Activity Impairment CD (WPAI-CD)-Fragebogens beurteilt.

In Woche 12 von ADVANCE und MOTIVATE erreichten die mit Risankizumab behandelten Studienteilnehmenden im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen ge­genüber Baseline im Hinblick auf den IBDQ-Gesamtscore, alle IBDQ-Bereichsscores (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion), die körperlichen und psychischen Komponenten des SF‑36, FACIT‑F und WPAI-CD. Für WPAI-CD wurden größere Reduzierung der Beeinträchtigung während der Arbeit, der Beeinträchtigung der Arbeit insgesamt und der Beeinträchtigung der Aktivität in ADVANCE gezeigt. Eine stärkere Reduzierung der Beeinträchtigung der Aktivität wurde in MOTIVATE gezeigt.

Diese Verbesserungen wurden bei den mit Risankizumab intravenös/Risankizumab subkutan behandelten Patienten in FORTIFY bis Woche 52 aufrechterhalten.

Colitis ulcerosa

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Studienteilnehmenden waren ≥ 18 und ≤ 80 Jahre alt und wiesen einen angepassten Mayo-Score (aMS) von 5 bis 9 (unter Verwendung des Mayo-Scoring-Systems, ohne die allgemeine Beurteilung durch den Arzt [Physician’s Global Assessment, PGA]) mit ei­nem Endoskopie-Subscore (ES) von 2 oder 3 beim Screening auf, der durch ein zen­tra­les Gutachten bestätigt wurde.

Die 12‑wöchige intravenöse Induktionsstudie (INSPIRE) umfasste eine 12‑wöchige Fortsetzungsphase für Studienteilnehmende, die in Woche 12 kein klinisches Ansprechen erreichten (definiert als Verringerung des aMS um ≥ 2 Punkte und ≥ 30 % ge­genüber Baseline sowie Verringerung des Subscores zur Darmblutung [rec­tal bleeding score, RBS] um ≥ 1 oder absoluter RBS von ≤ 1). Auf INSPIRE folgte eine 52‑wöchige ran­do­mi­sier­te Withdrawal-Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (COMMAND), in die Patienten mit ei­nem klinischen Ansprechen auf die 12‑wöchige intravenöse Induktionstherapie mit Risankizumab eingeschlossen wurden, die somit auf eine Be­hand­lungs­dauer von mindestens 64 Wochen kamen.

INSPIRE

In der Studie INSPIRE wurden 975 Studienteilnehmende randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 entweder Risankizumab 1 200 mg oder Placebo.

In der INSPIRE-Studie zeigten 52 % (503/975) der Studienteilnehmenden ein Versagen (unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine oder mehrere Biologikatherapien, JAK‑In­hi­bi­toren und/oder S1P‑Rezeptormodulatoren. Von diesen 503 Studienteilnehmenden zeigten 488 (97 %) ein Versagen der Be­handlung bei Biologika und 90 (18 %) bei JAK‑In­hi­bi­toren.

In die Studie aufgenommenen Patienten war es gestattet, eine stabile Do­sis oraler Cor­ti­co­ste­roide (bis zu 20 mg/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent), Immunsuppressiva und Ami­nosalizylate anzuwenden. Bei Baseline der INSPIRE-Studie erhielten 36 % der Studienteilnehmenden Cor­ti­co­ste­roide, 17 % Immunmodulatoren und 73 % Ami­nosalizylate. Die Krankheitsaktivität war bei 58 % der Studienteilnehmenden mit­telschwer (aMS ≤ 7) und bei 42 % schwer (aMS > 7).

In der INSPIRE-Studie erreichte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo ein signifikant größerer An­teil der mit Skyrizi behandelten Patienten den primären Endpunkt ei­ner klinischen Remission gemäß aMS (definiert als Subscore zur Stuhlfrequenz [SFS] ≤ 1 und nicht höher als bei Baseline, RBS = 0 und ES ≤ 1 ohne Hinweise auf Friabilität, Tabelle 5). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu den wichtigsten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5. Wirk­samkeitsergebnisse in INSPIRE in Woche 12

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

Der par­tielle adaptierte Mayo-Score (paMS) setzt sich aus SFS und RBS zusammen. Klinisches Ansprechen gemäß paMS wird definiert als Verringerung um ≥ 1 Punkt und ≥ 30 % ge­genüber Baseline und eine Verringerung des RBS um ≥ 1 oder ein absoluter RBS von ≤ 1. Die Ergebnisse zum klinischen Ansprechen gemäß paMS im Zeitverlauf in der INSPIRE-Studie sind in Abbildung 1 dargestellt. Die Wirk­samkeit trat schnell ein, wobei ein größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Studienteilnehmenden bereits in Woche 4 ein klinisches Ansprechen erreichte als unter Placebo (52 % vs. 31 %, p < 0,00001).

Abbildung 1. An­teil der Patienten mit klinischem Ansprechen gemäß paMS im Zeitverlauf in der Induktionsstudie INSPIRE

Ein signifikant größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten hatte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo keine Bauchschmerzen (36 % vs. 26 %, p < 0,01) und keinen Stuhldrang (44 % vs. 28 %, p < 0,00001).

Weitere CU‐Symptome

Die Anzahl der Stuhlinkontinenzepisoden pro Woche war in Woche 12 bei mit Risankizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant stärker re­du­ziert (Veränderung ge­genüber Baseline bei Risankizumab = ‑3,8, Placebo = ‑2,2, p = 0,00003).

Der An­teil der Patienten, die in Woche 12 keinen nächtlichen Stuhlgang hatten, war unter Risankizumab im Vergleich zu Placebo signifikant höher (67 % vs. 43 %, p < 0,00001).

Der An­teil der Patienten, die in Woche 12 keinen Tenesmus aufwiesen, war unter Risankizumab im Vergleich zu Placebo signifikant höher (49 % vs. 30 %, p < 0,00001).

Die Anzahl der Tage pro Woche mit Schlafstörungen aufgrund von CU‑Symptomen war in Woche 12 bei den mit Risankizumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant stärker re­du­ziert (Veränderung ge­genüber Baseline bei Risankizumab = ‑2,5, Placebo = ‑1,5, p < 0,00001).

CU‑bedingte Hospitalisierung

Die Raten der CU‑bedingten Hospitalisierungen bis Woche 12 waren bei den mit Risankizumab behandelten Patienten signifikant nied­ri­ger als unter Placebo (1 % vs. 6 %, p < 0,00001).

Fortgesetzte Be­handlung bei Non-Respondern in Woche 12

Insgesamt 141 Studienteilnehmende, die in Woche 12 der Risankizumab-Induktionsphase in der INSPIRE-Studie kein klinisches Ansprechen aufwiesen, erhielten in Woche 12 und Woche 20 subkutan entweder eine 180‑mg‑ oder 360‑mg-Do­sis Risankizumab. Von den 71 Studienteilnehmenden, die Risankizumab 180 mg subkutan erhielten, bzw. von den 70, die 360 mg subkutan erhielten, erreichten in Woche 24 56 % bzw. 57 % ein klinisches Ansprechen.

COMMAND

In der Erhaltungsstudie COMMAND wurden 548 Studienteilnehmende mit klinischem Ansprechen nach 12‑wöchiger Induktionstherapie mit Risankizumab intravenös in der Studie INSPIRE untersucht. Die Studienteilnehmenden wurden randomisiert und erhielten ein Erhaltungsschema mit Risankizumab 180 mg subkutan oder 360 mg subkutan alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit Risankizumab ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo subkutan.

In der Studie COMMAND zeigten 75 % (411/548) der Studienteilnehmenden vor Beginn der Induktionstherapie ein Versagen (unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine oder mehrere Biologikatherapien, JAK‑In­hi­bi­toren und/oder S1P‑Rezeptormodulatoren. Von diesen 411 Studienteilnehmenden zeigten 407 (99 %) ein Versagen der Be­handlung bei Biologika und 78 (19 %) bei JAK‑In­hi­bi­toren.

In der Studie COMMAND erreichte in Woche 52 ein signifikant größerer An­teil der oben genannten 548 Studienteilnehmenden, die mit Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab 360 mg subkutan behandelt wurden, den primären Endpunkt der klinischen Remission gemäß aMS als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu den wichtigsten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Wirk­samkeitsergebnisse in COMMAND in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Klinische Krankheitsaktivität und Symptome

Ein signifikant größerer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan behandelten Patienten hatte in Woche 52 im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo keine Bauchschmerzen (47 % vs. 30 %, p < 0,001) und keinen Stuhldrang (54 % vs. 31 %, p < 0,00001). Ein größerer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten hatte in Woche 52 im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo keinen Stuhldrang (49 % vs. 31 %, p < 0,001) und ein numerisch höherer An­teil keine Bauchschmerzen (38 % vs. 30 %, p = 0,0895).

Weitere CU‑Symptome

Der An­teil der Patienten, die in Woche 52 keinen nächtlichen Stuhlgang hatten, war unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo höher (42 % bzw. 43 % vs. 30 %, p < 0,01 bzw. p < 0,001).

Der An­teil der Patienten, die in Woche 52 keinen Tenesmus hatten, war unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan im Vergleich zu Risankizumab intravenös/Placebo höher (37 % bzw. 37 % vs. 23 %, p < 0,01).

CU‑bedingte Hospitalisierung

Die Häufigkeit CU‑bedingter Hospitalisierungen bis Woche 52 war unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan numerisch geringer als bei Studienteilnehmenden unter Risankizumab intravenös/Placebo (0,6 bzw. 1,2 pro 100 Patientenjahre vs. 3,1 pro 100 Patientenjahre, p = 0,0949 bzw. p = 0,2531).

Endoskopische und histologische Untersuchung

Die endoskopische Remission (Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Mukosa) wurde definiert als ES von 0. In Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten eine endoskopische Remission als unter Placebo (11 % vs. 3 %, p < 0,00001). In Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten eine endoskopische Remission als unter Risankizumab intravenös/Placebo (23 % bzw. 24 % vs. 15 %, p < 0,05).

Tiefe Mukosaheilung wurde definiert als ES von 0 und Geboes-Score < 2,0 (weist darauf hin, dass keine Neutrophilen in Krypten oder der Lamina propria vorliegen und die Eosinophilen nicht erhöht sind, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe). In Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant größerer An­teil der mit Risankizumab behandelten Patienten eine tiefe Mukosaheilung als unter Placebo (6 % vs. 1 %, p < 0,00001). In Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein numerisch höherer An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten eine tiefe Mukosaheilung als unter Risankizumab intravenös/Placebo (13 % bzw. 16 % vs. 10 %, p = 0,2062 bzw. p = 0,0618).

In der COMMAND-Studie wurde die Aufrechterhaltung der Mukosaheilung in Woche 52 (ES ≤ 1 ohne Friabilität) bei den Patienten, die am Ende der Induktionsphase eine Mukosaheilung erreichten, bei ei­nem höheren An­teil der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan bzw. der mit Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan behandelten Patienten be­ob­ach­tet als unter Risankizumab intravenös/Placebo (74 % bzw. 54 % vs. 47 %, p < 0,01 bzw. p = 0,5629).

Rescue-Therapie

Während der COMMAND-Studie erhielten Studienteilnehmende mit ei­nem Verlust des Ansprechens auf die Be­handlung mit Risankizumab subkutan eine Notfallbehandlung mit Risankizumab (eine einzelne Induktionsdosis intravenös, gefolgt von 360 mg subkutan alle 8 Wochen). Von diesen Studienteilnehmenden erreichten in Woche 52 im Be­handlungsarm mit Risankizumab 180 mg subkutan 85 % (17/20) und im Be­handlungsarm mit Risankizumab 360 mg subkutan 74 % (26/35) ein klinisches Ansprechen. Darüber hinaus erreichten unter Risankizumab 180 mg subkutan bzw. Risankizumab 360 mg subkutan 24 % (6/25) bzw. 35 % (13/37) der Studienteilnehmenden in Woche 52 eine klinische Remission gemäß aMS und 38 % (10/26) bzw. 45 % (17/38) eine endoskopische Verbesserung.

Responder in Woche 24

Insgesamt 100 Studienteilnehmende zeigten nach 12‑wöchiger Induktionstherapie kein klinisches Ansprechen, erhielten entweder eine subkutane Do­sis Risankizumab 180 mg (n = 56) oder 360 mg (n = 44) in Woche 12 und Woche 20, zeigten in Woche 24 ein klinisches Ansprechen und setzten die Be­handlung mit Risankizumab 180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen bis zu 52 Wochen lang in der COMMAND-Studie fort. Von diesen Studienteilnehmenden erreichten unter Risankizumab 180 mg bzw. 360 mg subkutan 46 % bzw. 45 % in Woche 52 ein klinisches Ansprechen gemäß aMS und 18 % bzw. 23 % in Woche 52 eine klinische Remission gemäß aMS.

Ergebnisse zur (gesundheitsbezogenen) Lebensqualität

Patienten, die mit Risankizumab behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Placebo seit Beginn der Be­handlung (Baseline) klinisch bedeutsame Verbesserungen beim Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion). Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 12 unter Risankizumab 42,6 gegenüber 24,3 unter Placebo. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan, Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan und Risankizumab intravenös/Placebo 52,6, 50,3 bzw. 35,0.

In Woche 12 verzeichneten Patienten unter Risankizumab im Vergleich zu Patienten unter Placebo eine signifikant größere Verbesserung der Fatigue ge­genüber Baseline, ge­mes­sen anhand des FACIT‑F-Scores. Veränderungen des FACIT‑F‐Scores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 12 unter Risankizumab 7,9 gegenüber 3,3 unter Placebo. Veränderungen des FACIT‑F-Gesamtscores ge­genüber Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter Risankizumab intravenös/Risankizumab 180 mg subkutan, Risankizumab intravenös/Risankizumab 360 mg subkutan und Risankizumab intravenös/Placebo 10,9, 10,3 bzw. 7,0.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Skyrizi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Risankizumab war vergleichbar zwischen Patienten mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit Psoriasis-Ar­thri­tis sowie zwischen Patienten mit Morbus Crohn und Patienten mit Colitis ulcerosa.

Resorption

Risankizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg bei Exposition über den Do­sisbereich von 18 bis 360 mg und 0,25 bis 1 mg/kg subkutan sowie 200 bis 1 800 mg und 0,01 bis 5 mg/kg in­tra­ve­nös.

Nach subkutaner Gabe von Risankizumab wurde die maximale Plasmakon­zentration 3–14 Tage nach der Anwendung erreicht, mit ei­ner geschätzten absoluten Bioverfügbarkeit von 74–89 %. Bei ei­ner Dosierung von 150 mg in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen beträgt die geschätzte maximale Plasmakon­zentration im Steady State 12 µg/ml und der Talspiegel 2 µg/ml.

Bei Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die mit ei­ner Induktionsdosis von 600 mg in­tra­ve­nös in Woche 0, 4 und 8, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 360 mg subkutan in Woche 12 und danach alle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak‑ und Talkon­zentrationen im Median während der Induktionsphase (Woche 8–12) auf 156 bzw. 38,8 µg/ml und die Peak‑ und Talkon­zentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase (Woche 40–48) auf 28,0 bzw. 8,13 µg/ml geschätzt.

Bei Studienteilnehmenden mit Colitis ulcerosa, die mit ei­ner Induktionsdosis von 1 200 mg in­tra­ve­nös in Woche 0, 4, und 8, gefolgt von ei­ner Erhaltungsdosis von 180 mg oder 360 mg subkutan in Woche 12 und danach alle 8 Wochen behandelt wurden, werden die maximalen Peak‑ und Talkon­zentrationen im Median während der Induktionsphase (Woche 8–12) auf 350 bzw. 87,7 μg/ml und die Peak‑ und Talkon­zentrationen im Median im Steady State während der Erhaltungsphase (Woche 40–48) auf 19,6 bzw. 4,64 μg/ml für die Do­sis 180 mg subkutan und 39,2 bzw. 9,29 μg/ml für die Do­sis 360 mg subkutan geschätzt.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen (± Standardabweichung) im Steady State (V_ss) von Risankizumab betrug in Phase‑III-Studien bei Patienten mit Psoriasis 11,4 (± 2,7 ) l. Dies deutet darauf hin, dass die Verteilung von Risankizumab haupt­säch­lich auf den vaskulären und den interstitiellen Raum be­schränkt ist. Bei ei­nem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg lag das V_ss bei 7,68 l.

Biotransformation

Therapeutische monoklonale IgG‑Antikörper werden in der Regel analog zu endogenen IgGs über katabole Wege zu kleinen Peptiden und Ami­no­säu­ren abgebaut. Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch Cytochrom-P450-En­zy­me verstoffwechselt wird.

Elimination

Die mittlere (± Standardabweichung) systemische Clearance (CL) von Risankizumab betrug in Phase‑III-Studien bei Patienten mit Psoriasis 0,3 (± 0,1) l/Tag. Die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Risankizumab lag in Phase‑III-Studien bei Studienteilnehmenden mit Psoriasis zwischen 28 und 29 Tagen. Bei ei­nem typischen Morbus-Crohn-Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 70 kg betrug die CL 0,30 l/Tag und die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit 21 Tage.

Es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab als monoklonaler IgG1-Antikörper durch glomeruläre Filtration in den Nieren filtriert oder als intaktes Molekül im Urin ausgeschieden wird.

Linearität/Nicht-Linearität

Risankizumab wies bei gesunden Probanden oder Studienteilnehmenden mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa eine lineare Pharmakokinetik mit annähernd dosisproportionalem Anstieg der systemischen Exposition (C_max und area under the curve, AUC) im untersuchten Do­sisbereich von 18 bis 360 mg bzw. 0,25 bis 1 mg/kg bei subkutaner Anwendung und 200 bis 1 800 mg bzw. 0,01 bis 5 mg/kg bei in­tra­ve­nö­ser Anwendung auf.

Wechselwirkungen

Es wurden Studien zu Wechselwirkungen bei Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durchgeführt, um die Wirkung ei­ner wiederholten Anwendung von Risankizumab auf die Pharmakokinetik von Cytochrom-P450(CYP)-sensitiven Prüfsubstraten zu untersuchen. Die Exposition von Koffein (CYP1A2-Substrat), War­farin (CYP2C9-Substrat), Ome­pra­zol (CYP2C19-Substrat), Metoprolol (CYP2D6-Substrat) und Mi­da­zo­lam (CYP3A-Substrat) nach Be­handlung mit Risankizumab war mit deren Exposition vor der Be­handlung mit Risankizumab vergleichbar. Dies deutet auf keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen durch diese En­zy­me hin.

In populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich, dass die Risankizumab-Exposition nicht durch Begleitmedikationen, die einige Patienten mit Plaque-Psoriasis während der klinischen Studien anwendeten, beeinflusst wurde. Ein ähnlicher fehlender Effekt durch Begleitmedikationen wurde auch bei populationspharmakokinetischen Analysen bei Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa be­ob­ach­tet.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Risankizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren wurde nicht untersucht. 12 der 1 574 Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die mit Risankizumab behandelt wurden, waren 16 bis 17 Jahre alt. Die Risankizumab-Exposition war bei 16‑ bis 17‑jährigen Patienten mit Morbus Crohn mit denen ei­nes erwachsenen Patienten vergleichbar. Basierend auf den populationspharmakokinetischen Analysen wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Risankizumab-Exposition festgestellt.

Ältere Patienten

Von den 2 234 Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis, die Risankizumab erhielten, waren 243 ≥ 65 Jahre und 24 ≥ 75 Jahre alt. Von den 1 574 Studienteilnehmenden mit Morbus Crohn, die Risankizumab erhielten, waren 72 ≥ 65 Jahre und 5 ≥ 75 Jahre alt. Von den 1 512 Studienteilnehmenden mit Colitis ulcerosa, die Risankizumab erhielten, waren 103 ≥ 65 Jahre alt und 8 ≥ 75 Jahre alt. Zwischen den älteren und den jüngeren Studienteilnehmenden, die Risankizumab erhielten, wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition be­ob­ach­tet.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien zur Ermittlung der Auswirkungen ei­ner eingeschränkten Nieren- oder Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Risankizumab durchgeführt. Auf Ba­sis populationspharmakokinetischer Analysen hatten der Serumkreatininspiegel, die Krea­tinin-Clearance oder die Le­berfunktionsmarker (ALT/AST/Bilirubin) bei Studienteilnehmenden mit Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa keinen bedeutsamen Einfluss auf die Risankizumab-Clearance.

Als monoklonaler IgG1-Antikörper erfolgt die Elimination von Risankizumab haupt­säch­lich über den in­tra­zellulären Katabolismus und es ist nicht zu erwarten, dass Risankizumab durch hepatische Cytochrom-P450-En­zy­me verstoffwechselt oder durch renale Elimination ausgeschieden wird.

Körpergewicht

Clearance und Verteilungsvolumen von Risankizumab steigen mit zunehmendem Körpergewicht. Dies kann bei Studienteilnehmenden mit ei­nem hohen Körpergewicht (> 130 kg) zu ei­ner verringerten Wirk­samkeit führen. Allerdings beruht diese Beobachtung auf ei­ner begrenzten Anzahl an Studienteilnehmenden mit Plaque-Psoriasis. Das Körpergewicht hatte bei Psoriasis-Ar­thri­tis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition oder Wirk­samkeit von Risankizumab. Daher wird momentan eine Dosis­an­pas­sung aufgrund des Körpergewichts nicht empfohlen.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa hatte das Geschlecht oder die ethnische Abstammung keine bedeutenden Auswirkungen auf die Clearance von Risankizumab. In klinischen Studien zur Pharmakokinetik mit gesunden Probanden wurden zwischen chi­nesischen oder japanischen Probanden und kaukasischen Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Risankizumab-Exposition be­ob­ach­tet.

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich sicherheitspharmakologischer Untersuchungen und ei­ner erweiterten Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklungstoxizität an Javaneraffen mit Dosen von bis zu 50 mg/kg/Woche, ent­sprechend ei­ner Exposition in Höhe des 10‑Fachen der klinischen Exposition während der Induktionsphase (600 mg in­tra­ve­nös alle 4 Wochen) und des 39‑Fachen der klinischen Exposition in der Erhaltungsphase (360 mg subkutan alle 8 Wochen) für Morbus Crohn, ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Bei Colitis ulcerosa ent­sprachen diese Expositionen dem 5‑Fachen der klinischen Expositionen während der Induktionsphase mit ei­ner Do­sis von 1 200 mg in­tra­ve­nös alle 4 Wochen und dem 65‑ bzw. 32‑Fachen der klinischen Expositionen für die Erhaltungsphase mit ei­ner Do­sis von 180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder Kanzerogenität von Risankizumab durchgeführt. In ei­ner 26‑wöchigen Studie zur chronischen Toxikologie an Javaneraffen wurden bei Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Woche (das 7‑Fache der klinischen Exposition während der Induktionsphase (600 mg in­tra­ve­nös alle 4 Wochen) und das 28‑Fache der klinischen Exposition in der Erhaltungsphase (360 mg subkutan alle 8 Wochen) für Morbus Crohn und das 3‑Fache der klinischen Exposition während der Induktionsphase (1 200 mg in­tra­ve­nös alle 4 Wochen) und das 45‑ bzw. 23‑Fache der klinischen Exposition während der Erhaltungsphase (180 mg bzw. 360 mg subkutan alle 8 Wochen) für Colitis ulcerosa)) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen und keine unerwünschten immuntoxischen oder kardiovaskulären Wirkungen be­ob­ach­tet.

Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat (E 262)
Es­sig­säu­re (E 260)
Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat (Ph. Eur.)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Ver­dün­nte Lö­sung zur in­tra­ve­nösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen, wenn der Inhalt vor Sonnenlicht geschützt ist. Die Lagerungszeit bei Raumtemperatur beginnt, sobald die ver­dünnte Lö­sung her­ge­stellt wurde. Die Infusion ist innerhalb von 8 Stunden nach Verdünnung im Infusionsbeutel zu beenden. Eine Exposition ge­genüber Innenlicht ist während der Lagerung bei Raumtemperatur und der Ver­ab­rei­chung akzeptabel.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die vorbereitete Infusion sofort zu verwenden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, liegen die Anbruchstabilität und die Bedingungen vor der Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und sollten nicht länger als 20 Stunden bei 2 °C bis 8 °C sein.

Nicht einfrieren.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Lagerbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels sind Abschnitt 6.3 zu entnehmen.

10 ml Infusionslösungskon­zentrat in ei­ner gläsernen Durchstechflasche, verschlossen mit ei­nem be­schich­teten Brombu­tyl-Gum­mistopfen.

Skyrizi ist in Pa­ckun­gen mit je­weils 1 Durchstechflasche erhältlich.

Vor der Anwendung sind die Lösungen visuell auf Partikel oder Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung muss farblos bis leicht gelblich und klar bis leicht opalisierend sein. Die Flüssigkeit kann sehr kleine weiße oder durchsichtige Teilchen enthalten. Das Arzneimittel und seine Verdünnungen dürfen nicht an­ge­wendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder Fremdpartikel darin vorhanden sind.

Anweisungen zur Verdünnung

Die Zu­be­reitung dieses Arzneimit­tels muss von me­di­zi­ni­schem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Es muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Die Infusionslösung wird durch Verdünnung des Kon­zen­trats in ei­nem Infusionsbeutel oder ei­ner Glasflasche mit 5%iger Dex­tro­se in Was­ser (D5W) oder Na­tri­um­chlo­rid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) auf eine endgültige Kon­zen­tra­tion von et­wa 1,2 mg/ml bis 6 mg/ml her­ge­stellt. Die Verdünnungshinweise je nach Indikation des Patienten sind der unten stehenden Tabelle zu entnehmen.

Vor Beginn der intravenösen Infusion muss der Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Glasflasche Raumtemperatur haben.

Die verdünnte Lösung wird für die 600-mg-Do­sis über einen Zeitraum von mindestens ei­ner Stunde und für die 1 200-mg-Do­sis über einen Zeitraum von mindestens zwei Stunden infundiert.

Die Lösung in der Durchstechflasche und die Verdünnungen dürfen nicht geschüttelt werden.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.