LIVTENCITY^® 200 mg Film­ta­blet­ten

LIVTENCITY wird zur Be­handlung ei­ner Cytome­galievirus(CMV)-Infektion und/oder -Er­krankung an­ge­wendet, die refraktär ist (mit oder ohne Resistenz) ge­genüber ei­ner oder mehreren vor­her­ge­hen­den Therapien, einschließlich mit Gan­ci­clo­vir, Val­gan­ci­clo­vir, Cidofovir oder Fos­car­net, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, die sich ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSCT) oder ei­ner Transplantation solider Organe (SOT) unterzogen haben.

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirk­stof­fen sollten beachtet werden.

Die Be­handlung mit LIVTENCITY sollte durch eine Ärztin oder einen Arzt eingeleitet werden, die oder der über Er­fahrungen in der Be­handlung von Patientinnen und Patienten verfügt, die ei­ner Transplantation solider Organe oder ei­ner hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation unterzogen wurden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis von LIVTENCITY beträgt 400 mg (zwei Ta­blet­ten mit je 200 mg) zweimal täglich, d. h. eine Tagesdosis von 800 mg für 8 Wochen. Je nach der klinischen Situation der einzelnen Patientin/des einzelnen Patienten kann eine Individualisierung der Be­hand­lungs­dauer erforderlich werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit den starken Cytochrom-P450-3A(CYP3A)-Induktoren Rifam­pi­cin, Rifabutin oder Jo­han­nis­kraut wird nicht empfohlen, da es zu ei­ner Verringerung der Wirk­samkeit von Maribavir kommen kann.

Falls eine gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit anderen starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Efa­vi­renz, Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin) nicht vermieden werden kann, sollte die LIVTENCITY-Do­sis auf 1200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Auslassen ei­ner Do­sis

Patientinnen und Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass, wenn eine Do­sis LIVTENCITY vergessen wird und die nächste Do­sis innerhalb der nächsten 3 Stunden eingenommen werden sollte, die vergessene Do­sis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden soll. Patientinnen und Patienten sollten die nächste Do­sis nicht verdoppeln oder mehr LIVTENCITY als verordnet einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patientinnen und Patienten über ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Für Patientinnen und Patienten mit ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung von LIVTENCITY notwendig. Es liegen keine Studien zur Anwendung von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD) vor, einschließlich bei Dialysepatientinnen und -patienten. Aufgrund der hohen Plas­ma­pro­teinbindung von Maribavir (siehe Abschnitt 5.2) sind bei Dialysepatientinnen und -patienten voraussichtlich keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patientinnen und Patienten mit leichter (Child‑Pugh-Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B) ist keine Dosis­an­pas­sung von LIVTENCITY notwendig. Es liegen keine Studien zur Anwendung von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse C) vor. Es ist nicht bekannt, ob sich die Maribavir-Exposition bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung signifikant erhöhen würde. Somit ist bei Anwendung von LIVTENCITY an Patientinnen und Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten unter ei­nem Alter von 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

LIVTENCITY ist ausschließlich zur Einnahme bestimmt. Es kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Film­ta­blet­te kann im Ganzen eingenommen oder zerdrückt werden. Die zerdrückte Film­ta­blet­te kann auch über eine nasogastrale oder orogastrale Sonde gegeben werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung mit Gan­ci­clo­vir oder Val­gan­ci­clo­vir (siehe Abschnitt 4.5).

Virologisches Versagen während der Be­handlung und Wiederauftreten nach der Be­handlung

Während und nach der Be­handlung mit LIVTENCITY kann es zu virologischem Versagen kommen. Virologische Rückfälle während der Nachbehandlung traten in der Regel innerhalb von 4-8 Wochen nach Beendigung der Be­handlung auf. Einige mit ei­ner Maribavir-Resistenz assoziierten pUL97-Substitutionen führen zu ei­ner Kreuzresistenz ge­genüber Gan­ci­clo­vir und Val­gan­ci­clo­vir. Bei Patienten, die nicht auf die Be­handlung ansprechen, ist die CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion zu überwachen und der Patient auf mögliche Resistenzmutationen zu untersuchen. Die Be­handlung sollte abgebrochen werden, wenn Maribavir-Resistenzmutationen festgestellt werden.

CMV-Er­krankung mit ZNS-Beteiligung

Es liegen keine Studien zu LIVTENCITY bei Patientinnen und Patienten mit CMV-Infektion des Zentralnervensystems vor. Basierend auf präklinischen Daten wird für Maribavir eine nied­rige ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmawerten erwartet (siehe Abschnitte 5.2 und 5.3). Eine Wirk­samkeit von LIVTENCITY zur Be­handlung von CMV-Infektionen des ZNS (z. B. Meningoenzephalitis) wird somit nicht erwartet.

Gleichzeitige Anwendung mit Immunsuppressiva

LIVTENCITY hat das Potenzial, die Kon­zen­tra­tion von Immunsuppressiva zu erhöhen, die Cytochrom-P450 (CYP)3A/P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschließlich Ta­cro­li­mus, Cyclosporin, Si­ro­li­mus und Eve­ro­li­mus). Die Plasma-Kon­zen­tra­tion solcher Immunsuppressiva muss während der Be­handlung mit LIVTENCITY engmaschig überwacht werden, insbesondere nach Beginn und Absetzen der Be­handlung mit LIVTENCITY, und die Dosierung ist bei Bedarf anzupassen (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.2).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kann es zu folgenden Auswirkungen kommen:

• mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition ge­genüber gleichzeitig an­ge­wendeten anderen Arzneimitteln

• verminderte therapeutische Wirkung von LIVTENCITY

In Tabelle 1 sind Maßnahmen zur Vorbeugung von oder Handhabung solcher bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit ent­sprechenden Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Maribavir

Maribavir wird vorrangig über CYP3A metabolisiert. Somit wird erwartet, dass Arzneimittel, die CYP3A-Induktoren oder -In­hi­bi­toren sind, Auswirkungen auf die Clearance von Maribavir haben (siehe Abschnitt 5.2).

Eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Arzneimitteln, die In­hi­bi­toren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Maribavir führen (siehe Abschnitt 5.2). Es ist jedoch keine Dosis­an­pas­sung erforderlich, wenn Maribavir zusammen mit CYP3A-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird.

Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren (wie Rifam­pi­cin, Rifabutin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Efa­vi­renz und Jo­han­nis­kraut) die Maribavir-Plasmakon­zentration signifikant verringert, was zu ei­ner Abnahme der Wirk­samkeit führen kann. Deshalb sollten alterna­ti­ve Arzneimittel in Betracht gezogen werden, die keine CYP3A-Induktoren sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit den starken Cytochrom-P450-3A (CYP3A)-Induktoren Rifam­pi­cin, Rifabutin oder Jo­han­nis­kraut wird nicht empfohlen.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit anderen starken oder mit­telstarken CYP3A-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Efa­vi­renz, Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin) nicht vermieden werden kann, sollte die Maribavir -Do­sis auf 1200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Auswirkungen von Maribavir auf andere Arzneimittel

Eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit Val­gan­ci­clo­vir/Gan­ci­clo­vir ist kon­tra­in­di­ziert. Maribavir kann die antivirale Wirkung von Gan­ci­clo­vir und Val­gan­ci­clo­vir antagonisieren, indem es die vom hu­manen CMV durch das Gen UL97 exprimierte Se­rin-/Threo­ninkinase inhibiert, die für die Aktivierung/Phosphorylierung von Gan­ci­clo­vir und Val­gan­ci­clo­vir erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.1).

Basierend auf Ergebnissen aus In-vitro-Untersuchungen und klinischen Studien zu Wechselwirkungen sind bei therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten, wenn Maribavir zusammen mit Substraten von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 und 3A4, UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 und 2B7, Gallensalzexportpumpe (BSEP), Multiarzneimittel und To­xin Extrusions-Pro­te­in (MATE)/2K, or­ganischem Anionentransporter (OAT)1, or­ganischem Katio­nen­trans­por­ter (OCT)1 und OCT2 oder or­ganischem Anionen-transportierendem Poly­pep­tid (OATP)1B1 und OATP1B3 an­ge­wendet wird (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.2).

Maribavir wirkte in vitro als Induktor des CYP1A2-Enzyms. Es liegen keine klinischen Daten vor, um ein Interaktionsrisiko über eine CYP1A2-Induktion in vivo auszuschließen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Arzneimitteln, die empfindliche Substrate von CYP1A2 mit ei­nem engen therapeutischen Fenster sind (z. B. Ti­za­ni­din und Theo­phyl­lin), vermieden werden, da ein Risiko für eine mangelnde Wirk­samkeit von CYP1A2-Substraten be­steht.

Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Maribavir erhöhte sich die Plasmakon­zentration von Ta­cro­li­mus (siehe Tabelle 1). Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung der Immunsuppressiva Ta­cro­li­mus, Cyclosporin, Eve­ro­li­mus oder Si­ro­li­mus zusammen mit Maribavir sollte die Wirk­stoff­konzentration der Immunsuppressiva während der gesamten Be­handlung mit Maribavir engmaschig überwacht werden, insbesondere nach Beginn und Absetzen von Maribavir. Die Do­sis ist bei Bedarf anzupassen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).

In klinisch relevanter Kon­zen­tra­tion war Maribavir in vitro ein In­hi­bi­tor des P-gp-Transporters. In ei­ner klinischen Studie erhöhte sich bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Maribavir die Plasmakon­zentration von Di­go­xin (siehe Tabelle 1). Daher ist bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Maribavir zusammen mit empfindlichen P-gp-Substraten (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran) Vorsicht geboten. Die Di­go­xin-Kon­zen­tra­tion im Serum sollte überwacht und die Di­go­xin-Do­sis bei Bedarf re­du­ziert werden (siehe Tabelle 1).

In klinisch relevanter Kon­zen­tra­tion war Maribavir in vitro ein In­hi­bi­tor des BCRP-Transporters. Deshalb wird davon ausgegangen, dass eine gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit sensitiven BCRP-Substraten, wie z. B. Ro­su­va­sta­tin, zu ei­ner erhöhten Exposition und somit zu Nebenwirkungen führen kann.

In vitro ist Maribavir ein OAT3-In­hi­bi­tor. Deshalb könnten sich Plasmakon­zentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, erhöhen (z. B. Ci­pro­flo­xa­cin, Imi­pe­nem und Ci­la­sta­tin).

In vitro ist Maribavir ein MATE1-In­hi­bi­tor. Es liegen keine klinischen Daten dazu vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit empfindlichen MATE1-Substraten (z. B. Met­for­min) potenziell klinisch relevante Wechselwirkungen verursachen könnte.

Allgemeine Informationen

Falls aufgrund ei­ner Anwendung von Maribavir Dosis­an­pas­sun­gen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimitteln vorgenommen werden, sollten die Dosierungen nach Beendigung der Anwendung von Maribavir wieder neu angepasst werden. Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen. Die aufgeführten Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die mit Maribavir durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Maribavir auftreten können (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendung mit anderen Arzneimitteln

↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung
KI = Konfidenzintervall,
*AUC_0-∞ für die Einzeldosis, AUC_0-12 für die zweimal tägliche Dosierung
Hinweis: Die Tabelle ist nicht vollständig, zeigt aber Beispiele für klinisch relevante Wechselwirkungen.
^a Siehe betreffende Fachinformation.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Maribavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von LIVTENCITY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es wird nicht davon ausgegangen, dass Maribavir die Plasmakon­zentrationen von oralen kontrazeptiven Steroiden mit systemischer Wirkung beeinflusst (siehe Abschnitt 4.5).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Maribavir/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit LIVTENCITY unterbrochen werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit LIVTENCITY am Men­schen durchgeführt. Bei Ratten wurden in ei­ner kombinierten Studie zur Fertilität und em­bryofe­talen Entwicklung keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung festgestellt. Allerdings wurde bei Dosen ≥ 100 mg/kg/Tag (was schätzungsweise weni­ger als der hu­manen Exposition bei der empfohlenen hu­manen Do­sis [recommended hu­man dose, RHD] ent­spricht) eine Verringerung der Lineargeschwindigkeit der Spermien be­ob­ach­tet. In präklinischen Studien an Ratten und Affen wurden keine Auswirkungen auf die Reproduktionsor­gane bei männlichen oder weib­li­chen Tieren festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

LIVTENCITY hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Angaben zu Nebenwirkungen wurden während der Be­handlungsphase und der Follow-up-Phase der Phase-3-Studie bis Studienwoche 20 erhoben (siehe Abschnitt 5.1). Die mittlere Exposition ge­genüber LIVTENCITY betrug 48,6 Tage (Standardabweichung [SD] 13,82 Tage) mit ei­ner maximalen Be­hand­lungs­dauer von 60 Tagen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Teilnehmenden in der LIVTENCITY-Grup­pe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %), Übelkeit (21 %), Diarrhö (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (2 %) sowie Übelkeit, Gewichtsabnahme, Ermüdung, erhöhte Wirk­stoff­konzentration des Immunsuppressivums und Erbrechen (alle bei < 1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2: Unter LIVTENCITY beschriebene Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen^*

Geschmacksstörungen

Geschmacksstörungen (Ageusie, Dys­geusie, Hypogeusie, Geschmacksstörung) traten bei 46 % der mit LIVTENCITY behandelten Patientinnen und Patienten auf. Diese Er­eignisse führten in seltenen Fällen zum Abbruch der Be­handlung mit LIVTENCITY (0,9 %) und klangen bei den meisten Patientinnen und Patienten während der Fortsetzung der Therapie (37 %) oder innerhalb ei­nes Medians von 7 Tagen (Kaplan-Meier-Schätzung, 95 %-KI: 4–8 Tage) nach dem Absetzen der Therapie ab.

Anstieg der Plasmaspiegel von Immunsuppressiva

Eine erhöhte Arzneimittelkon­zentration des Immunsuppressivums trat bei 9 % der mit LIVTENCITY behandelten Patientinnen und Patienten auf. LIVTENCITY hat das Potenzial, die Arzneimittelkon­zentration von Immunsuppressiva zu erhöhen, die Cytochrom-CYP3A- und/oder P‑gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschließlich Ta­cro­li­mus, Cyclosporin, Si­ro­li­mus und Eve­ro­li­mus). (Siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2.)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de,anzuzeigen.

In Studie 303 erhielt 1 der mit LIVTENCITY behandelten Teilnehmenden an Tag 13 versehentlich eine Überdosis in Form ei­ner zusätzlichen Einzeldosis (d. h. eine Tagesdosis von insgesamt 1 200 mg). Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet.

In Studie 202 erhielten 40 Teilnehmende Dosen von 800 mg zweimal täglich und 40 Teilnehmende Dosen von 1200 mg zweimal täglich für eine mittlere Dauer von et­wa 90 Tagen. In Studie 203 erhielten 40 Teilnehmende Dosen von 800 mg zweimal täglich und 39 Teilnehmende Dosen von 1200 mg zweimal täglich für eine Dauer von maximal 177 Tagen. Es wurden keine nennenswerten Unterschiede im Sicherheitsprofil in ei­ner der Studien im Vergleich zur Grup­pe mit 400 mg zweimal täglich in Studie 303 festgestellt, in der die Teilnehmenden maximal 60 Tage lang Maribavir erhielten.

Es ist kein spezifisches Antidot für Maribavir bekannt. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, die Patientin oder den Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten. Aufgrund der hohen Plas­ma­pro­teinbindung von Maribavir ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu ei­ner nennenswerten Verringerung der Plasmakon­zentration von Maribavir führen wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX10.

Wirkmechanismus

Maribavir ist ein kompetitiver In­hi­bi­tor der UL97-Pro­te­inkinase. Die UL97-Inhibition erfolgt während der Replikationsphase der Vi­rus-DNA. Dabei wird die UL97 Se­rin-/Threo­ninkinase mit­tels kompetitiver Inhibition der Bindung von ATP an die ATP-Bindungsstelle der Kinase gehemmt, ohne dass der Reifungsprozess der Concatemere beeinträchtigt wird. Durch Beseitigung der Phosphotransferase werden Replikation und Reifung, Enkapsidierung und Kernausschleusung der CMV-DNA inhibiert.

Antivirale Aktivität

Maribavir hemmte die Replikation von hu­manem CMV im Vi­rusausbeute-, DNA-Hybridisierungs- und Plaquereduktionstest in den Zelllinien MRC-5 (menschliche Lungenfibroblastenzellen), HEK (menschliche em­bryonale Nierenzellen) und MRHF (menschliche Vorhautfibroblasten). Die EC₅₀-Werte lagen zwischen 0,03 und 2,2 µm, je nach Zelllinie und Endpunkt des jeweiligen Testverfahrens. Die antivirale Aktivität von Maribavir in der Zellkultur wurde auch bei klinischen CMV-Isolaten untersucht. Die medianen EC₅₀-Werte lagen im DNA-Hybridisierungs- bzw. Plaquereduktionstest bei je­weils 0,1 μm (n = 10, Spanne 0,03–0,13 μm) bzw. 0,28 μm (n = 10, Spanne 0,12–0,56 μm). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den EC₅₀-Werten der vier Gly­ko­pro­tein-B-Genotypen des hu­manen CMV (N = 2, 1, 4 bzw. 1 für gB1, gB2, gB3 bzw. gB4) festgestellt.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen Wirk­stof­fen

Bei In-vitro-Kombinationstests von Maribavir mit anderen antiviralen Wirk­stof­fen wurde eine stark antagonistische Wirkung mit Gan­ci­clo­vir nachgewiesen.

In Kombination mit Cidofovir, Fos­car­net und Letermovir wurde keine antagonistische Wirkung festgestellt.

Virale Resistenz

In Zellkulturen

Maribavir wirkt sich nicht auf die UL54-kodierte DNA-Poly­merase aus, die bei bestimmten Mutationen zu ei­ner Resistenz ge­gen Gan­ci­clo­vir/Val­gan­ci­clo­vir, Fos­car­net und/oder Cidofovir führt. Mutationen, die zu ei­ner Resistenz ge­gen Maribavir führen, wurden auf dem UL97-Gen identifiziert: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L und Y617del. Diese Mutationen führen zu ei­ner Resistenz mit ei­nem 3,5‑ bis > 200‑fachen Anstieg der EC₅₀-Werte. UL27-Genvarianten (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC und 301-311del) führten nur zu ei­ner leichten Resistenz ge­genüber Maribavir (< 5‑facher Anstieg der EC₅₀-Werte), während L335P zu ei­ner starken Resistenz ge­genüber Maribavir führte.

In klinischen Studien

In den Phase-2-Studien 202 und 203 wurde Maribavir bei 279 HSCT- oder SOT-Empfängern untersucht. Genotypisierungsdaten von pUL97 nach der Be­handlung von 23 von 29 Patientinnen und Patienten, die zunächst eine Virämie-Freiheit erreicht hatten und später unter der Maribavir-Therapie ein Re­zi­div der CMV-Infektion erlitten, zeigten bei 17 Patientinnen und Patienten die Mutationen T409M oder H411Y und bei 6 Patientinnen und Patienten die Mutation C480F. Von 25 Patientinnen und Patienten, die nicht auf eine > 14 tägige Maribavir-Therapie ansprachen, wiesen 9 die Mutationen T409M oder H411Y und 5 die Mutation C480F auf. Eine zusätzliche Genotypisierung von pUL27 wurde bei 39 Patientinnen und Patienten in Studie 202 und 43 Patientinnen und Patienten in Studie 203 durchgeführt. Die einzige mit ei­ner Resistenz in Verbindung gebrachte Ami­nosäuresubstitution in pUL27, die bei Studienbeginn nicht festgestellt wurde, war G344D. Phänotypische Analysen re­kom­bi­nan­ter pUL27 und pUL97 zeigten eine je­weils 78‑fache, 15‑fache bzw. 224‑fache Erhöhung der EC₅₀ von Maribavir im Vergleich zum Wildtyp-Stamm bei pUL97-Mutationen T409M, H411Y und C480F. Bei pUL27-Mutation G344D war jedoch kein Unterschied des EC₅₀-Werts von Maribavir im Vergleich zum Wildtyp-Stamm nachweisbar.

In der Phase-3-Studie 303 zur Untersuchung von Maribavir bei Patientinnen und Patienten mit phänotypischer Resistenz ge­genüber Val­gan­ci­clo­vir/Gan­ci­clo­vir wurde eine DNA-Sequenzanalyse der vollständigen kodierenden Regionen von pUL97 und pUL27 anhand von 134 gepaarten Sequenzen aus mit Maribavir behandelten Patientinnen und Patienten durchgeführt. Die behandlungsbedingten pUL97-Substitutionen F342Y (4,5‑Fach), T409M (78‑Fach), H411L/N/Y (69-, 9- bzw. 12‑Fach) und/oder C480F (224‑Fach) wurden bei 60 Teilnehmenden nachgewiesen und waren mit ei­nem Nichtansprechen assoziiert (47 Teilnehmende waren Be­handlungsversager und 13 Teilnehmende hatten ein Re­zi­div). Ein/e Teilnehmende/r mit pUL27-L193F-Substitution (2,6‑fach verringerte Emp­find­lichkeit ge­genüber Maribavir) zu Beginn der Studie erreichte nicht den primären Endpunkt der Studie. Darüber hinaus waren die folgenden multiplen Mutationen mit ei­nem Nichtansprechen auf die Be­handlung assoziiert: F342Y+T409M+H411N (78‑Fach), C480F+H411L+H411Y (224‑Fach), F342Y+H411Y (56‑Fach), T409M+C480F (224‑Fach), H411Y+C480F (224‑Fach), H411N+C480F (224‑Fach) und T409M+H411Y (78‑Fach).

Kreuzresistenz

In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Gan­ci­clo­vir/Val­gan­ci­clo­vir (vGCV/GCV) be­ob­ach­tet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 46 Patienten im Maribavir-Arm zu ei­ner behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach ei­ner von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS. Beide sind kreuzresistent ge­genüber sowohl Gan­ci­clo­vir/Val­gan­ci­clo­vir als auch Maribavir. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (4 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur neun dieser 46 Patienten den primären Endpunkt. pUL97-Substitutionen, die mit ei­ner vGCV/GCV-Resistenz in Verbindung gebracht werden, sind F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L und Y617del. Diese verringern die Emp­find­lichkeit ge­genüber Maribavir um das > 4,5‑Fache. Andere Arten von vGCV/GCV-Resistenzen wurden nicht auf eine Kreuzresistenz ge­genüber Maribavir untersucht. pUL54-DNA-Poly­merase-Substitutionen, die zu ei­ner Resistenz ge­genüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Fos­car­net führen, waren weiterhin empfindlich ge­genüber Maribavir.

Bei den Substitutionen pUL97 F342Y und C480F handelt es sich um Resistenz-assoziierte Substitutionen durch die Be­handlung mit Maribavir, die zu ei­ner > 1,5‑fach verringerten Emp­find­lichkeit ge­genüber vGCV/GCV führen. Diese wird mit ei­ner phänotypischen Resistenz ge­gen vGCV/GCV in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Kreuzresistenz ge­genüber vGCV/GCV für die genannten Substitutionen ist nicht bekannt. Das Maribavir-resistente Vi­rus blieb ge­genüber Cidofovir und Fos­car­net empfindlich. Darüber hinaus liegen keine Berichte über pUL27-Substitutionen vor, die mit ei­ner Maribavir-Resistenz in Verbindung gebracht werden und auf eine Kreuzresistenz ge­genüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Fos­car­net untersucht werden. In Anbetracht des Feh­lens Resistenz-assoziierter pUL27-Substitutionen in diesen Arzneimitteln ist eine Kreuzresistenz für pUL27-Maribavir-Substitutionen nicht zu erwarten.

Klinische Wirk­samkeit

In ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Open Label-Überlegenheitsstudie der Phase 3 (Studie SHP620-303) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner LIVTENCITY-Therapie im Vergleich zu ei­ner von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordneten Therapie (IAT) bei 352 HSCT- und SOT-Empfängerinnen und -Empfängern mit CMV-Infektionen bewertet, die auf eine Be­handlung mit Gan­ci­clo­vir, Val­gan­ci­clo­vir, Fos­car­net oder Cidofovir nicht angesprochen hatten, einschließlich CMV-Infektionen mit oder ohne bestätigte Resistenz ge­gen 1 oder mehrere anti-CMV-Wirkstoffe. Eine refraktäre CMV-Infektion wurde definiert als dokumentiertes Ausbleiben ei­ner Verringerung der CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion im Vollblut oder Plasma um > 1 log10 nach mindestens 14-tägiger Be­handlung mit intravenösem Gan­ci­clo­vir/peroralem Val­gan­ci­clo­vir, intravenösem Fos­car­net oder intravenösem Cidofovir. Die Definition galt für die zum Untersuchungszeitpunkt be­ste­hende CMV-Infektion und das zuletzt an­ge­wendete Arzneimittel ge­gen CMV.

Die Patientinnen und Patienten wurden nach Art der Transplantation (HSCT oder SOT) und der CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion beim Screening stratifiziert und im Verhältnis 2:1 für eine 8-wöchige Be­handlungsphase und eine 12-wöchige Nachbeobachtungsphase auf eine Be­handlung mit LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich oder ei­ner IAT (Gan­ci­clo­vir, Val­gan­ci­clo­vir, Fos­car­net oder Cidofovir) randomisiert.

Das mittlere Alter der Studienteilnehmenden betrug 53 Jahre. Die meisten Teilnehmer waren männlich (61 %), weiß (76 %), nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (83 %) und gleichmäßig auf die beiden Be­handlungsarme verteilt. Die Krankheitsmerkmale zu Beginn der Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Beginn von Studie 303

CMV = Cytome­galievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure (deoxyribonucleic acid), HSCT = hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (hematopoietic stem cell transplant), IAT = von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordnete CMV-Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment), max = Maximum, min = Mi­ni­mum, N = Anzahl Patientinnen und Patienten, SOT = Transplantation solider Organe (solid or­gan transplant)
^a Definition des Ausgangswerts als letzter Wert am oder vor dem Datum der ersten Do­sis der für die Studie zugeordneten Therapie bzw. als Datum der Ran­do­mi­sie­rung bei Patientinnen und Patienten, die keine für die Studie zugeordnete Therapie erhielten.
^b Prozentsatz basierend auf der Anzahl der Teilnehmenden im ran­do­mi­sier­ten Datensatz innerhalb jeder Spalte; Bestätigung des Eignungskriteriums in Bezug auf die refraktäre Infektion anhand des letzten an­ge­wendeten CMV-Wirk­stoffs.
^c Letzte Transplantation.
^d Prozentsatz basierend auf der Anzahl an Patienten innerhalb der jeweiligen Kategorie.
^e Definition der Vi­ruslast für die Analyse anhand der qPCR-Ergebnisse des zen­tra­len Spe­ziallabors für CMV-DNA im Plasma bei Studienbeginn als hoch (≥ 91.000 I.E./ml), mittel (≥ 9.100 und < 91.000 I.E./ml) und nied­rig (< 9.100 I.E./ml).
^f Bestätigung durch den Ausschuss für die Endpunktbeurteilung (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
^g Gleichzeitig be­ste­hendes CMV-Syn­drom und gewebeinvasive Er­krankung war möglich.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war eine bestätigte vollständige CMV-Virämie-Clearance (CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion im Plasma unterhalb der Nachweisgrenze [< LLOQ, lower limit of quantification], d. h. < 137 I.E./ml) in Woche 8, unabhängig davon, ob eine der für die Studie zugewiesenen Therapien vor dem Ende der vorgesehenen 8 Be­handlungswochen abgebrochen wurde. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die vollständige CMV-Virämie-Clearance und eine Symptomkontrolle der CMV-Infektion in Woche 8 mit anhaltendem Be­handlungseffekt bis Studienwoche 16. Die Symptomkontrolle der CMV-Infektion war als Abheilung oder Verbesserung der gewebeinvasiven Er­krankung oder des CMV-Syn­droms bei Patientinnen und Patienten mit be­ste­hen­der Symptomatik bei Studienbeginn bzw. kein Auftreten neuer Symptome bei Patientinnen und Patienten, die bei Studienbeginn asymptomatisch waren, definiert.

In Bezug auf den primären Endpunkt war LIVTENCITY der IAT überlegen (56 % vs. 24 %, p < 0,001). In Bezug auf den wichtigsten sekundären Endpunkt erreichten 19 % der Patientinnen und Patienten unter LIVTENCITY im Vergleich zu 10 % unter der IAT sowohl ein vollständiges Abheilen der CMV-Virämie als auch eine Symptomkontrolle der CMV-Infektion (p = 0,013, siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Analyse des primären und des wichtigsten sekundären Endpunkts für die Wirk­samkeit (ran­do­mi­sier­ter Datensatz) in Studie 303

KI = Konfidenzintervall, CMV = Cytome­galievirus, HSCT = hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (haematopoietic stem cell transplant), IAT = von der Prüfärztin/vom Prüfarzt verordnete CMV‑Therapie (investigator assigned anti‑CMV treatment), N = Anzahl Patientinnen und Patienten, SOT = Transplantation solider Organe (solid or­gan transplant)
^a Für die Berechnung der bereinigten Differenz des An­teils an Respondern (Maribavir – IAT), des ent­sprechenden 95 %-KI und des p-Werts nach Bereinigung für die Art der Transplantation und den Ausgangswert für die CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion im Plasma wurde ein Ansatz mit Bildung des gewichteten Durchschnitts gemäß Cochran-Mantel‑Haenszel gewählt.
^b Die Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion war als Abheilung oder Verbesserung der gewebeinvasiven Er­krankung oder des CMV-Syn­droms bei Patientinnen und Patienten mit be­ste­hen­der Symptomatik bei Studienbeginn bzw. kein Auftreten neuer Symptome bei Patientinnen und Patienten, die bei Studienbeginn asymptomatisch waren, definiert.

Der Be­handlungseffekt war je nach Art der Transplantation, Altersgruppe und Vorliegen ei­nes CMV‑Syn­droms/ei­ner CMV-Er­krankung bei Studienbeginn gleichbleibend. LIVTENCITY war jedoch bei Teilnehmenden mit erhöhter CMV-DNA-Kon­zen­tra­tion (≥ 50 000 I.E./ml) und Patientinnen und Patienten mit fehlender genotypischer Resistenz weni­ger wirksam (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Prozent Responder nach Untergruppen in Studie 303

CMV = Cytome­galievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure (deoxyribonucleic acid), HSCT = hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (haematopoietic stem cell transplant), SOT = Transplantation solider Organe (solid or­gan transplant)

Re­zi­div

Der sekundäre Endpunkt ei­nes Re­zi­divs der CMV-Virämie wurde bei 57 % der Teilnehmenden in der Maribavir-Grup­pe und 34 % der Teilnehmenden in der IAT-Grup­pe berichtet. Von diesen kam es bei 18 % der Teilnehmenden in der Maribavir-Grup­pe zu ei­nem Re­zi­div der CMV-Virämie während der Be­handlung, im Vergleich zu 12 % in der IAT-Grup­pe. Ein Re­zi­div der CMV-Virämie während der Follow-up-Phase wurde bei 39 % der Teilnehmenden in der Maribavir-Grup­pe und 22 % der Teilnehmenden in der IAT-Grup­pe be­ob­ach­tet.

Gesamtmortalität: Die Mortalität jeglicher Ursache wurde für die gesamte Studiendauer beurteilt. Ein vergleichbarer Prozentsatz von Teilnehmenden in den beiden Be­handlungsgruppen verstarb während der Studie (LIVTENCITY 11 % [27/235], IAT 11 % [13/117]).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LIVTENCITY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung ei­ner Cytome­galievirus-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakologische Aktivität von Maribavir wird auf das ursprüngliche Arzneimittel zurückgeführt. Die Pharmakokinetik von Maribavir wurde nach peroraler Gabe an gesunde Teilnehmende und Transplantationspatientinnen und -patienten charakterisiert. Die Maribavir-Exposition stieg in ei­ner annähernd dosisproportionalen Weise an. Bei gesunden Teilnehmenden lagen die geometrischen Mittelwerte im Steady-State der AUC_0-t-, C_max- und C_trough-Werte nach ei­ner Maribavir-Dosierung von 400 mg zweimal täglich bei je­weils 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml und 2,89 µg/ml.

Die Maribavir-Exposition im Steady-State bei Transplantationsempfängerinnen und -empfängern nach zweimal täglicher peroraler Gabe von 400 mg basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse ist unten dargestellt. Der Steady-State wurde nach 2 Tagen erreicht, mit ei­nem Akkumulationsverhältnis von 1,47 für die AUC und 1,37 für die C_max. Die intraindividuelle (< 22 %) und interindividuelle Variabilität (< 37 %) der PK-Parameter von Maribavir sind nied­rig bis mittelhoch.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Eigenschaften von Maribavir bei Transplantationsempfängerinnen und -empfängern basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse

Resorption

Maribavir wurde rasch resorbiert mit ei­nem Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration 1,0 bis 3,0 Stunden nach der Dosierung. Die Exposition ge­genüber Maribavir wird durch ein Zerdrücken der Ta­blet­te, die Anwendung ei­ner zerdrückten Ta­blet­te über eine nasogastrale (NG)/orogastrale Sonde oder die gleichzeitige Anwendung mit Pro­to­nen­pum­pen­in­hi­bi­to­ren (PPI), Hist­amin‑H₂-Rezeptor-Antagonisten (H₂-Blocker) oder Ant­azida nicht beeinflusst.

Einfluss von Nahrung

Bei gesunden Teilnehmenden führte die Einnahme von 400 mg Maribavir als Einzeldosis mit ei­ner fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit zu kei­ner Veränderung der Gesamtexposition (AUC) und zu ei­ner Verringerung der C_max von Maribavir um 28 %, die nicht als klinisch relevant angesehen wurde.

Verteilung

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das apparente Verteilungsvolumen im Steady‑State auf 24,9 l geschätzt.

In vitro werden im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,05–200 μg/ml 98,0 % des Maribavirs an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Ex vivo ent­sprach die Pro­te­inbindung von Maribavir (98,5 % – 99,0 %) den in vitro ge­mes­senen Daten, wobei keine offensichtlichen Unterschiede zwischen gesunden Teilnehmenden, Teilnehmenden mit (mit­tel­schwe­rer) Le­berfunktionsstörung oder (leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer) Nierenfunktionsstörungen, HIV-Patientinnen und -Patienten oder Transplantationspatientinnen und -patienten be­ob­ach­tet wurden.

Maribavir könnte beim Men­schen die Blut‑Hirn-Schranke passieren. Es wird jedoch eine nied­rige ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmawerten erwartet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Maribavir ein Substrat von P-Gly­ko­pro­tein (P-gp), Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) und des or­ganischen Katio­nen­trans­por­ters 1 (or­ganic cation transporter 1, OCT1) ist. Veränderungen von Maribavir-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma aufgrund ei­ner Inhibition von P-gp/BCRP/OCT1 waren nicht klinisch relevant.

Biotransformation

Maribavir wird vorwiegend über den Le­berstoffwechsel durch CYP3A4 eliminiert (primärer Stoffwechselweg, metabolisierter An­teil schätzungsweise mindestens 35 %). Einen sekundären An­teil hat CYP1A2 (metabolisierter An­teil schätzungsweise nicht mehr als 25 %). Der Hauptmetabolit von Maribavir wird mit­tels N‑Dealkylierung des Isopropylanteils gebildet und als pharmakologisch inaktiv betrachtet. Das Stoffwechselverhältnis für diesen Hauptmetaboliten im Plasma lag bei 0,15 zu 0,20. Verschiedene UGT-En­zy­me, namentlich UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und möglicherweise UGT1A9, sind an der Glucuronidierung von Maribavir beim Men­schen beteiligt. Der An­teil der Glucuronidierung an der Gesamt-Clearance von Maribavir ist gemäß In-vitro-Daten jedoch gering.

Basierend auf In-vitro-Studien wird der Metabolismus von Maribavir nicht über CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 oder UGT2B15 vermittelt.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Maribavir wird bei transplantierten Patientinnen und Patienten auf 4,3 Stunden und die orale Clearance auf 2,67 l/h geschätzt. Nach Anwendung ei­ner peroralen Einzeldosis mit [¹⁴C]‑Maribavir fanden sich et­wa 61 % der Radioaktivität im Urin und et­wa 14 % in den Fäzes wieder, hauptsächlich als Haupt- und inaktiver Metabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir mit dem Urin ist minimal.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Nach ei­ner Einzeldosis mit 400 mg Maribavir wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen ei­ner leichten, mit­tel­schwe­ren oder schweren Nierenfunktionsstörung (ge­mes­sene Krea­tinin-Clearance zwischen 12 und 70 ml/min) auf die PK-Parameter von Maribavir insgesamt festgestellt. Der Unterschied zwischen den PK-Parametern bei Teilnehmenden mit leichter/mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung und Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion betrug < 9 %. Da Maribavir in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist es unwahrscheinlich, dass es in entscheidender Weise durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse entfernt wird.

Le­berfunktionsstörung

Nach ei­ner Einzeldosis mit 200 mg Maribavir wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen ei­ner mit­tel­schwe­ren Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh-Klasse B, Wert von 7 bis 9) auf die PK-Parameter von Maribavir insgesamt oder unge­bun­denem Maribavir festgestellt. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen waren die AUC und C_max bei Teilnehmenden mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung um je­weils 26 % bzw. 35 % höher. Es ist nicht bekannt, ob sich die Maribavir-Exposition bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung erhöhen würde.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ethnizität und Gewicht

Basierend auf populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwar­ze, Asiaten oder andere), Ethnizität (hispanisch/lateinamerikanisch oder nicht hispanisch/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36–141 kg) keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Maribavir.

Art der Transplantation

Die Art der Transplantation (HSCT vs. SOT), die ver­schie­de­nen Arten ei­ner SOT (Le­ber, Lunge, Niere oder Herz) oder der Nachweis ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len (GI) Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR) hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die PK von Maribavir.

Allgemein

Bei Ratten und Affen wurde eine regenerative An­ämie und eine Hyperplasie der Schleimhautzellen im Verdauungstrakt, begleitend mit ei­ner De­hy­dra­tion, festgestellt, die klinisch mit weichem bis flüs­sigem Stuhl und Elek­tro­lytveränderungen (nur bei Affen) einhergingen. Bei Affen konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der Wert lag bei < 100 mg/kg/Tag, das heißt bei et­wa 0,25 der hu­manen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Do­sis (recommended hu­man dose, RHD). Bei Ratten lag der NOAEL bei 25 mg/kg/Tag. Dies ent­spricht ei­ner Exposition des 0,05- bzw. 0,1-Fachen der hu­manen Exposition bei der RHD bei je­weils Männern und Frauen.

In vitro wurde für Maribavir keine Phototoxizität nachgewiesen. Das Phototoxizitätspotential beim Men­schen wird somit als unwahrscheinlich betrachtet.

Maribavir wurde in geringer Kon­zen­tra­tion im Plexus choroideus von Ratten sowie im Gehirn und Liquor von Affen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kanzerogenes Potenzial

Bei Ratten wurde bei ei­ner Dosierung von bis zu 100 mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial nachgewiesen. Bei dieser Do­sis ent­sprach die Exposition bei männlichen Tieren dem 0,2-Fachen und bei weib­li­chen Tieren dem 0,36-Fachen der hu­manen Exposition bei der RHD. Bei männlichen Mäusen wurde bei ei­ner Dosierung von 150 mg/kg/Tag eine nicht eindeutig nachgewiesene Erhöhung der Inzidenz von Hämangiomen, Hämangiosarkomen und kombinierten Hämangiomen/Hämangiosarkomen in mehreren Ge­we­ben gezeigt. Die Relevanz dieser Befunde im Hinblick auf eine Übertragung des Risikos auf den Men­schen ist ungewiss, da bei weib­li­chen Mäusen oder Ratten nach 104-wöchiger Ver­ab­rei­chung keine Auswirkungen zu verzeichnen waren. Zudem wurde bei männlichen und weib­li­chen Mäusen nach 13-wöchiger Ver­ab­rei­chung keine neoplastische proliferative Wirkung verzeichnet; die Untersuchungen auf Genotoxizität waren negativ und die Ver­ab­rei­chungsdauer beim Men­schen ist in der Regel deutlich kürzer. Bei der nächstnied­ri­geren Do­sis von 75 mg/kg/Tag, die in et­wa der 0,35‑fachen Exposition bei Männern und et­wa der 0,25‑fachen Exposition bei Frauen bei der RHD ent­spricht, wurden keine kanzerogenen Befunde nachgewiesen.

Mutagenese

Maribavir war weder im bakteriellen Rückmutationstest mutagen, noch im Knochenmark-Mi­krokerntest klastogen. In Lymphomtests an Mäusen zeigte Maribavir bei fehlender Stoffwechselaktivierung ein mutagenes Potenzial. Bei Stoffwechselaktivierung waren die Ergebnisse jedoch nicht eindeutig. Insgesamt lässt die vorhandene Evidenz darauf schließen, dass Maribavir kein genotoxisches Potential aufweist.

Reproduktion

Fertilität

In kombinierten Studien zur Fertilität und em­bryofe­talen Entwicklung bei Ratten zeigte Maribavir keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurde bei Dosierungen von ≥ 100 mg/kg/Tag (was schätzungsweise weni­ger als der hu­manen Exposition bei der RHD ent­spricht) jedoch eine Verringerung der Lineargeschwindigkeit der Spermien be­ob­ach­tet, die sich allerdings nicht auf die männliche Fertilität auswirkte.

Prä- und postnatale Entwicklung

In ei­ner kombinierten Studie zur Fertilität und em­bryofe­talen Entwicklung bei Ratten war Maribavir nicht teratogen und wirkte sich bei Dosierungen von bis zu 400 mg/kg/Tag nicht auf das em­bryofe­tale Wachstum oder die em­bryofe­tale Entwicklung aus. Bei allen untersuchten Maribavir-Dosen, die auch für das Muttertier toxisch waren, wurde eine Verringerung der Anzahl le­bens­fä­hi­ger Feten aufgrund ei­ner Zunahme vorzeitiger Resorptionen und von Postimplantationsverlusten be­ob­ach­tet. Die nied­rigste Do­sis ent­sprach in et­wa der Hälfte der hu­manen Exposition bei der RHD. In der Studie zur prä- und postnatalen Toxizität an Ratten wurden bei Maribavir-Dosen ≥ 150 mg/kg/Tag eine Verringerung des Überlebens der Nachkommen aufgrund ei­ner mangelhaften Versorgung durch die Mutter und eine verringerte Körpergewichtszunahme in Verbindung mit ei­ner Verzögerung der Entwicklungsmeilensteine (Ablösung der Ohrmuschel, Augenöffnung und Vorhautlösung) be­ob­ach­tet. Bei 50 mg/kg/Tag war die postnatale Entwicklung nicht beeinträchtigt. Fertilität und Paarungsleistung der F₁-Generation und deren Fä­higkeit zur Aufrechterhaltung der Trächtigkeit und le­ben­de Nachkommen zu gebären wurden bis zu ei­ner Do­sis von 400 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.

Bei Ka­nin­chen war Maribavir bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag (et­wa dem 0,45-Fachen der hu­manen Exposition bei der RHD) nicht teratogen.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460(i))
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ma­cro­gol (Poly­ethy­len­gly­kol) (E1521)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)
Bril­lant­blau-FCF-Alu­mi­ni­um­lack (EU) (E133)

Nicht zutreffend.

36 Monate.

Nicht über 30 °C lagern.

Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit kindersicherem Verschluss.

Pa­ckungs­grö­ßen mit 28, 56 oder 112 (2 Flaschen mit je 56) Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.