Neuralgin PAC bei Kopfschmerzen und Migräne

Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur aku­ten Be­handlung von Kopf­schmerzen und Mi­grä­neanfällen mit und ohne Aura.

Dosierung

Erwachsene (ab 18 Jahren)

• Bei Kopf­schmerzen:

Die übliche empfohlene Dosis bei Schmerzen beträgt 1 Ta­blet­te; nach 4 bis 6 Stunden kann eine zusätzliche Ta­blet­te eingenommen werden. Bei stärkeren Schmerzen kön­nen 2 Ta­blet­ten eingenommen werden. Falls erforderlich, kön­nen nach 4 bis 6 Stunden 1-2 wei­te­re Ta­blet­ten eingenommen werden.

Die Einnahme des Arzneimit­tels ist bei episodisch auftretenden Kopf­schmerzen vorgesehen für eine Dauer von bis zu 4 Tagen.

• Bei Mi­grä­ne:

Bei Einsetzen der Symptome werden 2 Ta­blet­ten eingenommen. Falls erforderlich, kön­nen nach 4 bis 6 Stunden 2 wei­te­re Ta­blet­ten eingenommen werden.

Die Einnahme des Arzneimit­tels ist bei episodisch auftretenden Mi­grä­neanfällen vorgesehen, für eine Dauer von bis zu 3 Tagen.

Sowohl bei Kopf­schmerzen als auch bei Mi­grä­ne dürfen innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 6 Ta­blet­ten eingenommen werden. Das Arzneimit­tel darf nicht ohne ärztlichen Rat über einen längeren Zeitraum oder in hö­he­rer Dosierung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Daher wird die Anwendung von Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Bei älteren Personen, insbesondere bei älteren Patienten mit geringem Körpergewicht, ist basierend auf grundsätzlichen me­di­zi­ni­schen Überlegungen Vorsicht bei der Anwendung geboten.

Eingeschränkte Le­ber- und Nierenfunktion
Der Einfluss von Le­ber- oder Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne wurde nicht untersucht. Aufgrund der Wirkmechanismen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Pa­ra­ceta­mol könnten Le­ber- oder Nierenschädigungen verstärkt werden. Daher ist Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne bei Patienten mit schwerer Le­ber- oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und – insuffizienz (z.B. GFR < 30 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3) und sollte bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­ber- oder leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (GFR > 30 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten sollten mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten, bei denen Asthmaanfälle, Bron­cho­spas­mus, Angioödem, Urtikaria oder aku­te Rhinitis durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder andere nicht­ste­ro­idale Entzündungshemmer wie z. B. Di­clo­fenac oder Ibu­pro­fen hervorgerufen werden.

• Akute Magen- oder Darmgeschwüre, Magen-Darm-Blutungen oder -Durchbrüche sowie Patienten mit Magengeschwüren in der Anamnese.

• Hämophilie oder andere Störungen der Blut­ge­rinnung.

• Schwere Le­berinsuffizienz oder schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oder – insuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

• Schweres Herzversagen.

• Einnahme von mehr als 15 mg Me­tho­tre­xat pro Woche (siehe Abschnitt 4.5).

• Letztes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Allgemein:

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln, die Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol enthalten, eingenommen werden.

• Bei Patienten, bei denen nicht schon vorher eine Mi­grä­ne diagnostiziert wurde und bei Mi­grä­nepatienten mit untypischen Symptomen, sollten andere möglicherweise schwere neurologische Er­krankungen vor Beginn der Be­handlung sorgfältig ausgeschlossen werden.

• Patienten, die während ei­nes Mi­grä­neanfalls über 20 % der Zeit unter Erbrechen leiden, oder Patienten, die über 50 % der Zeit der Bettruhe bedürfen, sollten Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne nicht einnehmen.

• Falls die Mi­grä­ne nach Einnahme der ersten Dosis von 2 Ta­blet­ten nicht nachlässt, sollte der Patient ärztlichen Rat einholen.

• Die Langzeitanwendung von Schmerzmit­teln jeglicher Art zur Be­handlung von Kopf­schmerzen kann diese verschlimmern. Sollte dieser Fall eintreten oder zu befürchten sein, muss ärztlicher Rat eingeholt und die Be­handlung abgebrochen werden. Verdacht auf die Di­a­gno­se Kopf­schmerz aufgrund von Medikamentenübergebrauch be­steht bei Patienten mit chronischen Kopf­schmerzen (15 Tage oder mehr pro Monat) und gleichzeitigem übermäßigem Gebrauch von Arzneimit­teln ge­gen Kopf­schmerzen über mehr als 3 Monate. Daher sollte dieses Arzneimit­tel nicht an mehr als 10 Tagen pro Monat über 3 Monate an­ge­wendet werden.

• Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen die Gefahr ei­ner De­hy­dra­ta­tion be­steht (z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder vor bzw. nach größeren chirurgischen Eingriffen).

• Aufgrund sei­ner pharmakodynamischen Eigenschaften kann Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne die Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion ver­schlei­ern.

Aufgrund der enthaltenen Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re:

• Die gleichzeitige Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re mit anderen systemischen NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-selek­ti­ven In­hi­bi­toren sollte wegen möglicher additiver Nebenwirkungen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit Gicht, Störungen der Nieren- oder Le­berfunktion, De­hy­dra­ta­tion, unkontrolliertem Blut­hoch­druck und Diabetes mellitus.

• Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in nied­rigen Dosen re­du­ziert die Harnsäureausscheidung. Aufgrund dieser Tatsache kön­nen bei Patienten mit ei­ner verringerten Harnsäureausscheidung Gichtanfälle auftreten.

• Es ist bekannt, dass Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re Na­tri­um- und Was­sereinlagerungen verursacht, die Blut­hoch­druck, Herzinsuffizienz und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen verschlimmern kön­nen.

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerem Glu­ko­se-6-phos­phat-Dehy­dro­genase-Mangel an­ge­wendet werden, da Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re eine Hämolyse oder hämolytische An­ämie auslösen kann. Faktoren, die das Risiko ei­ner Hämolyse erhöhen kön­nen sind z.B. hohe Dosierung, Fieber oder aku­te Infektion.

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne kann zu erhöhter Blu­tungs­nei­gung während und nach Operationen (einschließlich klei­nerer chirurgischer Eingriffe wie Zahn­ex­trak­tio­nen) führen, weil Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion
  hemmt. Diese Wirkung be­steht für et­wa 4 bis 8 Tage nach Einnahme.

• Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re verringert die Blutplättchenhaftung und verlängert die Blu­tungs­zeit. Hämatologische und hämorrhagische Wirkungen kön­nen auftreten und schwerwiegend sein. Patienten sollten ungewöhnliche Blutungssymptome ihrem Arzt melden.

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte ohne ärztliche Überwachung nicht zusammen mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimit­teln eingenommen werden, die die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion hemmen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen sollten sorgfältig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Me­tror­rha­gie oder Me­nor­rha­gie.

• Die Einnahme von Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne muss sofort abgebrochen werden, falls Magen-Darm-Blutungen oder -geschwüre auftreten. Gastroin­tes­ti­nale Blutung, Ulzeration oder Perforationen, auch mit le­talem Ausgang, wurden unter allen nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) berichtet. Sie kön­nen mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten. Im Allgemeinen verlaufen sie bei älteren Patienten schwerer. Das Risiko von Magen-Darm-Blutungen kann
  durch die Einnahme von Al­ko­hol, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR) verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne kann einen Bron­cho­spas­mus auslösen sowie eine Verschlimmerung von Asthma (so genannte An­alge­ti­ka-Intoleranz / An­alge­ti­ka-Asthma) oder andere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hervorrufen. Risikofak­toren sind be­ste­hendes Bronchialasthma, saisonale allergische Rhinitis, Nasenpolypen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) oder chronische Infektionen der Atemwege (insbesondere in Verbindung mit Symptomen ei­nes allergischen Schnupfens). Dies gilt auch für Patienten, bei denen allergische Reaktionen (z. B. Hautreaktionen, Jucken, Urtikaria) auf andere Stoffe auftreten. Bei solchen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (Notfallbereitschaft).

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte nicht an Kinder und Jugendliche unter 18
  Jahren verabreicht werden, sofern es nicht ausdrücklich indiziert ist, da bei Kindern und Jugendlichen möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und dem Auftreten des Reye-Syn­droms be­steht. Das Reye- Syn­drom ist eine sehr selten auftretende Krankheit, die das Gehirn und die Le­ber angreift und tödlich verlaufen kann.

• Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re kann Schilddrüsenfunktionstests beeinflussen aufgrund von fälschlicherweise nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen von Le­vo­thy­ro­xin (T₄) oder Trijodthyronin (T₃) (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des enthaltenen Pa­ra­ceta­mols:

• Eine Überdosierung von Pa­ra­ceta­mol kann zu Le­berversagen führen, das eine Le­ber­trans­plan­tation erfordern oder zum Tod führen kann. Eine zugrundeliegende Le­bererkrankung erhöht das Risiko ei­ner Pa­ra­ceta­mol-bedingten Le­berschädigung.

• Das allgemeine Nutzen-Risiko sollte bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen vor der Anwendung eine Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung diagnostiziert wurde.

• Fälle von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen/-versagen wurden bei Patienten mit vermindertem Glu­ta­thi­onspiegel gemeldet, z. B. bei Patienten mit starker Unterernährung, Magersucht, nied­rigem Body-Mass-Index oder chronisch starker Al­ko­hol­ab­hän­gig­keit oder Sepsis.

• Das Risiko ei­ner Pa­ra­ceta­mol-Vergiftung kann bei Patienten erhöht sein, die zusätzlich andere potenziell hepatotoxische oder en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel einnehmen (z. B. Rifampicin, Iso­ni­azid, Chlor­am­phe­ni­col, Hypnotika und Antiepileptika einschließlich Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin und Car­bama­ze­pin). Bei Patienten mit Al­ko­holmissbrauch in der Anamnese be­steht ein erhöhtes Risiko von Le­berschäden (siehe Abschnitt 4.5).

• Die Patienten sollten vor der gleichzeitigen Einnahme anderer Pa­ra­ceta­mol-haltiger Arzneimit­tel gewarnt werden, da das Risiko schwerer Le­berschäden im Falle ei­ner Überdosierung be­steht (siehe Abschnitt 4.9).

• Al­ko­holische Getränke sollten während der Einnahme dieses Arzneimit­tels vermieden werden, da Al­ko­hol in Kombination mit Pa­ra­ceta­mol zu Le­berschäden führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Pa­ra­ceta­mol sollte bei Patienten, die an ei­ner Al­ko­hol­ab­hän­gig­keit leiden, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

• Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (HAGMA) aufgrund von Pyro­glu­ta­min­säu­re-(5-Oxoprolin-)Azidose wurden bei Patienten mit schweren Er­krankungen, wie schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Sepsis, oder bei Patienten mit Mangelernährung oder anderen Ursachen für Glu­ta­thi­onmangel (z. B. chronischer Al­ko­holismus) berichtet, die mit ei­ner therapeutischen Dosis von Pa­ra­ceta­mol über einen längeren Zeitraum oder mit ei­ner Kombination von Pa­ra­ceta­mol und Flu­clo­xa­cil­lin behandelt wurden. Bei Verdacht auf HAGMA aufgrund ei­ner Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose wird ein sofortiges Absetzen von Pa­ra­ceta­mol und eine engmaschige Überwachung empfohlen. Die Messung von Pyro­glu­ta­min­säu­re (5-Oxoprolin) im Urin kann nützlich sein, um Pyro­glu­ta­min­säu­re-Azidose als zugrunde liegende Ursache von HAGMA bei Patienten mit mehreren Risikofak­toren zu erkennen.

Aufgrund des enthaltenen Cof­feins:

• Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne sollte bei Patienten mit Gicht, Hyperthyreose und Arrhythmien mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

• Die Patienten sollten während der Be­handlung mit Neuralgin PAC den Konsum Cof­fein-haltiger Produkte einschränken, da eine übermäßige Einnahme von Cof­fein Nervosität, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit und ge­le­gentlich einen beschleunigten Puls hervorrufen kann.

Kombinationsarzneimit­tel aus Ace­tylsalicylsäure, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein sollten nicht zusammen mit anderen nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln (NSAR), einschließlich Ace­tylsalicylsäure- und Cylcooxygenase-2-spezifischen In­hi­bi­toren, an­ge­wendet werden, da diese das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen können.

Arzneimit­telwechselwirkungen der Einzelsubstanzen mit anderen Stoffen sind gut bekannt und es gibt keine Hinweise darauf, dass diese durch die Kombination der einzelnen Be­stand­tei­le verändert werden. Es gibt keine sicherheitsrelevanten Wechselwirkungen zwischen Ace­tylsalicylsäure und Pa­ra­ceta­mol.

Tabelle 1 Ace­tylsalicylsäure (ASS)

Tabelle 2 Pa­ra­ceta­mol

Tabelle 3 Cof­fein

Wechselwirkung im Rahmen von Laboruntersuchungen:

• Hohe Dosen von ASS können die Ergebnisse verschiedener klinisch-chemischer Laboruntersuchungen beeinflussen.

• Pa­ra­ceta­mol kann die Harnsäurebestimmung mit­tels Phosphorwolframsäure- Methode sowie die Blutzuckerbestimmung mit­tels Glu­co­se-Oxidase-/Peroxidase- Methode beeinflussen.

• Cof­fein kann die Wirkung von Di­py­ri­da­mol und Ade­no­sin auf die Durchblutung des Herzmuskels umkehren und so die Ergebnisse der bildgebenden Myokarduntersuchungen verfälschen. Es wird empfohlen mindestens 24 Stunden vor dieser Untersuchung kein Cof­fein zu sich zu nehmen.

Schwangerschaft

Nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen. Dieses Arzneimit­tel ist während des dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Neuralgin PAC bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination aus Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann die Schwangerschaft und/oder die em­bryo-fe­tale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gas­tro­schi­sis nach der Anwendung ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu em­bryo-fe­taler Letalität führt. Ferner wurden erhöhten Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer erhielten.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ein durch eine fötale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöstes Oligohydram­nion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Be­handlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Be­handlung zurückgebildet hat. Somit sollte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenon nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig.

Wenn Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re bei ei­ner Frau an­ge­wendet wird, die versucht, schwanger zu werden oder sich im ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimenon befindet, sollte die Dosis so gering wie möglich und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach ei­ner mehrtägigen Einnahme von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich ei­nes Oligohydram­nions und ei­ner Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer den Fötus folgenden Risiken aussetzen:
– Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);
– Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben);
die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:
– Mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit, ein throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­der Effekt, der auch bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
– Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten Wehen oder ei­nem verlängerten Geburtsvor­gang führen kann.

Daher ist Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Pa­ra­ceta­mol
Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fe­tale / neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Pa­ra­ceta­mol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Pa­ra­ceta­mol während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit an­ge­wendet werden.

Cof­fein
Es gibt Hinweise darauf, dass die längere Einnahme hoher Cof­fein-Men­gen bei schwangeren Frauen zu ei­nem spontanen Schwangerschaftsabbruch oder Frühgeburt führen kann. Nichtklinische Studien zeigten bei sehr hohen Dosen eine Repro­duktionstoxizität.

Stillzeit
Salicylate, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein werden in die Muttermilch sezerniert. Aufgrund des Cof­feingehaltes kann das Verhalten des Säuglings beeinflusst werden (Erregung, schlechtes Schlafverhalten). Aufgrund des enthaltenen Salicylates be­steht beim Kind möglicherweise auch ein Potential für nachteilige Wirkungen auf die Plättchenfunktion (eventuell leichte Blutungen), obwohl keine Berichte darüber vorliegen. Darüber hinaus gibt es Bedenken zur Anwendung von ASS im Hinblick auf das mögliche Auftreten des Reye-Syn­droms bei Kindern. Demzufolge wird die Anwendung von Neuralgin PAC bei Kopf­schmerzen und Mi­grä­ne während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Wirkstoffe, die die Cyclooxygenase/ Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen kön­nen. Dies ist nach Absetzen der Be­handlung reversibel.

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Falle von Nebenwirkungen wie Be­nom­men­heit oder Schläfrigkeit keine Kraftfahrzeuge zu führen sind oder Maschinen bedient werden dürfen und ein Arzt zu konsultieren ist.

Viele der folgenden Nebenwirkungen sind eindeutig dosis­abhängig und variieren intraindividuell.

In der Tabelle sind Nebenwirkungen von 16 klinischen Einzeldosis-Studien zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten zur Be­handlung von Migräne, Kopf­schmerzen oder Zahnschmerzen durch Zahnextraktion mit 4809 Teilnehmern und aus Spontanmeldungen nach Markteinführung aufgeführt. Als in der Tabelle aufgeführte Nebenwirkungen wurden diejenigen angesehen, die zumindest möglicherweise auf die Gabe von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten zurückzuführen sind. Sie sind in abnehmender Reihenfolge nach der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß dem Organklassensystem des MedDRA aufgeführt.

Für die Nebenwirkungen aus Spontanberichten kann die Häufigkeit nicht verlässlich bestimmt werden und ist daher als „nicht bekannt“ angegeben.

Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen

* einschließlich Rhinitis
Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.

Es liegen keine Informationen vor, die nahelegen, dass das Ausmaß und die Art der Nebenwirkungen durch die einzelnen Be­stand­tei­le bei ei­ner weisungsgemäßen Verwendung der Kombination verstärkt oder ihr Spektrum erweitert wird.
Die erhöhte Blutungsgefahr kann bis zu 4-8 Tagen nach Einnahme von Ace­tylsalicylsäure be­stehen. Sehr selten treten schwerwiegende Blutungen (z. B. Gehirnblutungen) auf, besonders bei Patienten mit unbehandelter Hypertonie und/ oder gleichzeitiger Be­handlung mit Antikoagulantien. In Einzelfällen kann dies lebensbedrohlich sein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke

Bei Patienten mit Risikofak­toren, die Pa­ra­ceta­mol einnahmen, wurden Fälle von metabolischer Azidose mit vergrößerter Anionenlücke aufgrund von Pyroglu­ta­minsäure-(5 Oxoprolin-)Azidose be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Eine Pyroglu­ta­minsäure-Azidose kann bei diesen Patienten infolge ei­nes nied­rigen Glu­ta­thi­onspiegels auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In Verbindung mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re:
Zu den Anzeichen ei­ner leichten Salicylat-Vergiftung gehören Be­nom­men­heit, Tinnitus, Taubheit, Schwitzen, warme Ex­tre­mi­tä­ten mit unregelmäßigem Puls, Übelkeit und Erbrechen, De­hy­dra­tion, Kopf­schmerz und Verwirrung. Sie kön­nen bei Plasmakon­zentrationen von 150 bis 300 µg/ml auftreten. Diese Symptome kön­nen durch Verringerung der Dosis oder Unterbrechung der Be­handlung unter Kontrolle gebracht werden.
Bei Kon­zen­tra­tio­nen über 300 µg/ml kommt es zu schwereren Vergiftungen. Zu den Symptomen ei­ner schweren Überdosierung gehören Hyperventilation, Fieber, Unruhe, Ketose, respiratorische Alkalose und metabolische Azidose. Eine ZNS-De­pression kann zum Koma führen. Es kann auch zu Herzkreislaufversagen und Atemstillstand kommen.

Gelegentliche Anzeichen sind Hä­ma­te­me­sis, Hyperpyrexie, Hypo­gly­kä­mie, Hypokaliämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, erhöhte INR / PTR, intravaskuläre Ge­rinnung, Nie­ren­ver­sa­gen und nicht kardiales Lungenödem.
Anzeichen, die das zen­tra­le Nervensystem betreffen, einschließlich Verwirrtheit, Desorientierung, Koma und Krämpfe sind bei Erwachsenen weni­ger häufig als bei Kindern.

Be­handlung bei schwerer Überdosierung
Der Patient ist in ein Krankenhaus zu überweisen und die Giftnotrufzen­tra­le ist sofort zu kontaktieren.
Falls der Patient mehr als 120 mg/kg Salicylat innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Ak­tiv­koh­le oral zu verabreichen.
Bei Patienten, die mehr als 120 mg/kg Salicylat zu sich genommen haben, sind die Plasmakon­zentrationen festzustellen, obwohl diese allein keine Rückschlüsse auf die Schwere der Vergiftung zulassen. Es sind in gleicher Weise klinische und biochemische Merkmale zu berücksichtigen.
Bei Plasmakon­zentrationen von mehr als 500 µg/ml (350 µg/ml bei Kindern unter
5 Jahren) wird das Salicylat durch intravenöse Gabe von Na­tri­um­bi­car­bo­nat wirksam aus dem Plasma entfernt.
Forcierte Diurese sollte nicht allein an­ge­wendet werden, da sie die Salicylatausscheidung nicht verbessert und Lungenödeme verursachen kann.

In Fällen, in denen die Plasmakon­zentration von Salicylaten mehr als 700 µg/ml beträgt (bei Kindern und älteren Men­schen ent­sprechend weni­ger) oder bei Vorliegen ei­ner schweren metabolischen Azidose sind Hämodialyse oder Hämoperfusion die Mittel der Wahl.

In Verbindung mit Pa­ra­ceta­mol:
Eine Überdosis (insgesamt >10 g bei Erwachsenen oder >150 mg/kg bei einmaliger Einnahme) kann eine Le­berzytolyse hervorrufen, die zu ei­ner vollständigen und irreversiblen Le­bernekrose (Le­berversagen, metabolische Azidose, Nie­ren­ver­sa­gen) und schließlich zum Koma und möglicherweise zum Tod führen oder eine Le­ber­trans­plan­tation erfordern kann. Weni­ger häufig kann eine Ne­kro­se der renalen Tubuli entstehen.
Frühe Anzeichen ei­ner Überdosis (sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Blässe, Lethargie und Schwitzen) klingen in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden ab.
Abdominale Schmerzen kön­nen erste Anzeichen für eine Le­berschädigung sein. Sie tritt in der Regel nicht innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden auf und kann verspätet bis zu 4 bis 6 Tage nach der Einnahme auftreten. Im Allgemeinen treten maximale Le­berschäden zwischen 72 und 96 Stunden nach Einnahme auf. Unregelmäßigkeiten der Glu­co­semetabolisierung und metabolische Azidose kön­nen auftreten. Akutes Nie­ren­ver­sa­gen mit aku­ter tubulärer Ne­kro­se kann auch ohne ein schwe­res Le­berversagen auftreten. Herz­rhyth­mus­stö­run­gen und Pan­krea­ti­tis wurden berichtet. Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die eine En­zym­in­duk­tion bewirken kön­nen, wie
z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Rifampicin und Jo­han­nis­krautpräparate oder mit Al­ko­hol­ab­usus in der Anamnese oder die unter Mangelernährung leiden, haben ein erhöhtes Risiko.

Be­handlung ei­ner Überdosierung
Im Falle ei­ner Überdosierung ist eine sofortige me­di­zinische Be­handlung erforderlich, auch wenn keine Symptome ei­ner Überdosierung vorliegen.
Wenn eine Überdosierung bestätigt oder vermutet wird, wenden Sie sich sofort an Ihr Giftinformationszentrum und überweisen Sie den Patienten zur Überwachung und fachkundigen Be­handlung an das nächstgelegene Notfallzentrum. Dies sollte auch bei Patienten ohne Symptome oder Anzeichen ei­ner Überdosierung aufgrund des Risikos ei­ner verzögerten Le­berschädigung geschehen.

Falls vermutet wird, dass der Patient mehr als 150 mg/kg Pa­ra­ceta­mol innerhalb der vergangenen Stunde zu sich genommen hat, sind wiederholte Dosen Ak­tiv­koh­le oral zu verabreichen. Falls Ace­tyl­cys­tein oder Me­thio­nin oral verabreicht werden sollen, sollte jedoch die Ak­tiv­koh­le aus dem Magen entfernt werden, damit sie die Aufnahme des Antidotes nicht behindert.

Antidote
N-Ace­tyl­cys­tein sollte so bald wie möglich intravenös oder oral verabreicht werden. Es ist innerhalb der ersten 8 Stunden nach Einnahme der Überdosis am wirksamsten.
Danach nimmt die Wirkung des Antidots fortschreitend ab. Es wurde jedoch gezeigt, dass eine Be­handlung bis zu 24 Stunden nach der Einnahme (und noch darüber hinaus) nützlich ist.
Me­thio­nin ist innerhalb der ersten 10 Stunden nach der Einnahme der Pa­ra­ceta­mol- Überdosis am wirksamsten. Le­berschäden sind häufiger und stärker, wenn die Be­handlung mit Me­thio­nin mehr als 10 Stunden nach der Einnahme der Überdosis beginnt.
Orale Resorption könnte durch Erbrechen oder Einnahme von Ak­tiv­koh­le verringert werden.

In Verbindung mit Cof­fein:
Zu den üblichen Anzeichen gehören Ma­gen­schmerzen, Erbrechen, Angstzustände, Nervosität, Unruhe, Schlaflosigkeit, Erregung, Muskelzuckungen, Verwirrung, Zittern und Krämpfe. Die Aufnahme großer Men­gen Cof­fein kann auch Hyper­gly­kä­mie auftreten. Kardiale Symptome schließen Tachykardie und Arrhythmien ein. Die Symptome kön­nen durch Verringerung oder Abbruch der Cof­fein-Aufnahme unter Kontrolle gebracht werden.
Wenn bei diesem Arzneimit­tel klinisch signifikante Symptome ei­ner Überdosierung von Cof­fein auftreten, ist die aufgenommene Men­ge mit ei­ner schwerwiegenden Pa­ra­ceta­mol-bedingten Le­bertoxizität verbunden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere An­alge­ti­ka und Antipyretika;
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Kombinationen exkl. Psycholeptika ATC-Code: N02BA51

Wirkmechanismus

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re hat schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkeigenschaften, vor allem aufgrund der Hemmung der Biosynthese von Pros­ta­glan­dinen und Thromboxanen aus Arachidonsäure durch irreversible Ace­tylierung der Cyclooxygenase (COX)-En­zy­me.

Pa­ra­ceta­mol hat schmerzstillende und fiebersenkende Wirkeigenschaften; im Gegensatz zu Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re hemmt es jedoch nicht die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion.

Die Zugabe von Cof­fein verstärkt die schmerzlindernden Wirkungen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Pa­ra­ceta­mol.

Pharmakodynamische Wirkungen
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ist ein entzündungshemmender Wirkstoff, haupt­säch­lich aufgrund der Hemmung von Entzündungsmediatoren über eine Cyclooxygenase-Hemmung im peripheren Ge­we­ben. Diese Unterdrückung des Cyclooxygenase-Weges in peripheren Ge­we­ben kann zu sei­ner primären Nebenwirkung ei­ner Magenreizung führen.
Niedrige Dosen von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re beeinträchtigen die Blutplättchenaggregation durch irreversible Hemmung der Blutplättchencyclooxygenase (COX-1). Dieser Effekt hält für die Lebensdauer des Blutplättchens an und verhindert die Bildung des Blutplättchenaggregationsfak­tors Thromboxan A2. Bei hö­he­ren Dosen (mehr als 150-300 mg / Tag) hemmt Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in Endothelzellen reversibel die Cyclooxygenase-abhängige Bildung von Pros­ta­glan­din I2 (Prostacyclin), ei­nem ar­te­ri­ellen Vasodilatator, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re beim Men­schen thrombogen ist.

Pa­ra­ceta­mol
Für Pa­ra­ceta­mol wurden zen­tra­le Wirkmechanismen vorgeschlagen und periphere Ge­we­be kön­nen in unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Für schützende Pros­ta­glan­dine im Magen-Darm-Trakt wurde nur eine geringe Hemmwirkung von Pa­ra­ceta­mol berichtet.

Cof­fein
Cof­fein verstärkt die analgetische Wirkung von Pa­ra­ceta­mol und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und verkürzt die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung.

Mi­grä­nestudien
Die Wirk­samkeit von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten bei der Be­handlung aku­ter Mi­grä­neanfälle wurde in 3 dop­pel­blinden placebokontrollierten Einzeldosis- Studien sowie in 2 dop­pel­blinden placebo- und aktivkontrollierten Einzeldosis-Studien bestätigt, einmal verglichen mit 400 mg Ibu­pro­fen und einmal mit 50 mg Su­ma­trip­tan. In diesen Studien bestand die Einzeldosis Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein aus 2 Ta­blet­ten (500 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, 500 mg Pa­ra­ceta­mol, 130 mg Cof­fein).

In den drei placebokontrollierten Studien waren Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten dem Placebo überlegen in der Reduktion der Mi­grä­neschmerzintensität zu leichten oder keinen Schmerzen 2 Stunden nach Einnahme. Die Linderung der Mi­grä­nesymptome, wie Mi­grä­neschmerz, setzte nach 30 Minuten ein.

In ei­ner placebo- und aktivkontrollierten Studie wurden Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten und Ibu­pro­fen (2 Ta­blet­ten Ibu­pro­fen à 200 mg) in der Be­handlung von Mi­grä­ne verglichen. Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten zeigten eine signifikant stärkere Schmerzlinderung als Ibu­pro­fen ab 2 Stunden nach Einnahme und führte 20 Minuten schneller zu ei­ner klinisch relevanten Schmerzreduktion.

In ei­ner wei­te­ren placebo- und aktivkontrollierten Pilotstudie in der frühen Be­handlung von Mi­grä­ne wurden Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten mit 50 mg Su­ma­trip­tan und Placebo verglichen. In dieser Studie zeigten Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten eine signifikant hö­he­re Effektivität als 50 mg Su­ma­trip­tan in der Reduktion der Mi­grä­neschmerzintensität über die 4-stündige Be­hand­lungs­dauer. 50 mg Su­ma­trip­tan zeigte eine Überlegenheit zu Placebo in diesem Parameter, aber in kei­nem statistisch relevantem Maße.

In ei­ner separaten placebo- und aktivkontrollierten Post-Marketing-Studie, konnte eine Nicht-Unterlegenheit von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten ge­genüber 100 mg Su­ma­trip­tan nicht gezeigt werden. In der Akutbehandlung der Mi­grä­ne sorgten Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten jedoch für Schmerz- und Symptomlinderung für über 24 Stunden.
Insgesamt wurde nachgewiesen, dass Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten Mi­grä­nesymptome wie Kopf­schmerz, Übelkeit, Licht- und Geräuschempfindlichkeit sowie funktionelle Beeinträchtigung wirksam lindert.

Kopf­schmerzstudien
Die Wirk­samkeit von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten wurde in 4 unabhängigen multizentrischen, dop­pel­blinden, 1000 mg Pa­ra­ceta­mol- und placebokontrollierten Crossover-Studien bei der Be­handlung von episodischem Spannungskopfschmerz untersucht. In all diesen Studien erwiesen sich Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten in allen Wirk­samkeitsparametern (Schmerzintensität und -linderung während des ganzen Untersuchungszeitraums) Placebo und Vergleichspro­dukten (Einzelwirkstoffen) als durchweg überlegen.
Eine wei­te­re multizentrische, dop­pel­blinde klinische Studie bei Spannungskopfschmerz verglich das Einsetzen der An­alge­sie unter Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten mit Placebo und 400 mg Ibu­pro­fen. Bei dieser Studie berichteten die mit Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein behandelten Teilnehmer nach 15 Minuten bis 4 Stunden über eine wesentlich stärkere Schmerzlinderung, als die placebobehandelte Grup­pe. Dieses Ergebnis gilt sowohl für die Endpunkte der Schmerzlinderung als auch für die Ansprechrate.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re

Resorption
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wird nach oraler Ver­ab­rei­chung vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt (GI) resorbiert. Etwa 70% ei­ner Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­redosis erreichen den Kreislauf unverändert; die restlichen 30% werden während der Resorption durch Es­te­ra­sen im GI-Trakt, in der Le­ber oder im Plasma zu Sa­li­cyl­säu­re hy­dro­ly­siert. Die maximale Plasmakon­zentration von Salicylat wird innerhalb 1-2 Stunden mit Einzeldosen erreicht. Nahrungsaufnahme re­du­ziert die Geschwindigkeit, aber nicht das Ausmaß der Resorption.

Verteilung
Sa­li­cyl­säu­re ist in allen Ge­we­ben und Flüs­sig­keiten des Körpers einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS) weit verbreitet. Die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen finden sich in Plasma, Le­ber, Nierenrinde, Herz und Lunge. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und Sa­li­cyl­säu­re sind teil­weise an Serumproteine und haupt­säch­lich an Al­bu­min ge­bun­den. Die Pro­te­inbindung von Salicylat ist kon­zentrationsabhängig, d. h. nichtlinear. Bei nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen (<100 Mi­kro­gramm / Milliliter (µg / ml)) sind ungefähr 90 % des Plasmasa­li­cy­lats an Al­bu­min ge­bun­den, während bei hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen (> 400 (µg / ml)) nur et­wa 40-70% ge­bun­den sind.
Sa­li­cyl­säu­re passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Biotransformation
Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wird im Plasma zu Sa­li­cyl­säu­re (mit ei­ner Halbwertszeit von 15 bis 20 Minuten) hy­dro­ly­siert, so dass die Plasmaspiegel von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re 1-2 Stunden nach der Dosierung im Wesentlichen nicht nachweisbar sind. Sa­li­cyl­säu­re wird haupt­säch­lich in der Le­ber unter Bildung von Salicylursäure durch Konjugation mit Gly­cin, Salicylphenolglucuronid und Salicylacylglucuronid durch Konjugation mit Glucuronsäure und ei­ner Reihe geringerer Metaboliten konjugiert. Nach ei­ner Einzeldosis von 1 g Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit von Sa­li­cyl­säu­re ungefähr 6 Stunden. Der Salicylatstoffwechsel ist sättigbar und die Gesamtkörperclearance nimmt bei hö­he­ren Se­rum­kon­zen­tra­tionen ab, da die Le­ber nur begrenzt in der Lage ist, sowohl Salicylursäure als auch Phe­nolglucuronid zu bilden. Die Halbwertszeit von Salicylat variiert mit der Dosierung. Nach toxischen Dosen (10-20 Gramm (g)) kann die Plasma-Halbwertszeit auf über 20 Stunden erhöht werden.

Elimination
Sa­li­cyl­säu­re und ihre Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff hängt vom pH-Wert im Urin ab. Wenn der pH-Wert im Urin von 5 auf 8 steigt, wird ein größerer Teil der verabreichten Dosis als freie Sa­li­cyl­säu­re eliminiert und die renale Clearance von freiem Salicylat steigt von <5 % auf >80 %. Nach therapeutischen Dosen werden ungefähr 10 % als Sa­li­cyl­säu­re, 75 % als Salicylursäure und 10 % Phe­nol- und 5 % Acylglucuronide von Sa­li­cyl­säu­re im Urin ausgeschieden.

Pa­ra­ceta­mol

Resorption
Pa­ra­ceta­mol wird im Gastroin­tes­ti­naltrakt rasch resorbiert, maximale Peak-Plasmakon­zentrationen werden et­wa 30 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Verteilung
Die Plasma-Pro­te­in-Bindung ist bei üblichen therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen vernachlässigbar, nimmt jedoch mit zunehmenden Kon­zen­tra­tio­nen zu.

Biotransformation
Es wird in der Le­ber metabolisiert und in den Urin haupt­säch­lich als Glucuron- und Sulphat-Konjugate ausgeschieden.
Ein geringer hydroxylierter Metabolit, der nor­mal­erweise in sehr geringen Men­gen durch Oxidasen mit gemischten Funktionen in der Le­ber produziert wird und der nor­mal­erweise durch Konjugation mit Le­berglutathion entgiftet wird, kann sich nach ei­ner Überdosierung mit Pa­ra­ceta­mol ansammeln und Le­berschäden verursachen.

Elimination
Weni­ger als 5 % werden als unverändertes Pa­ra­ceta­mol ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1 bis 4 Stunden.

Cof­fein

Resorption
Cof­fein wird nach oraler Ver­ab­rei­chung vollständig und schnell resorbiert, maximale Plasmakon­zentrationen werden im nüchternen Zustand nach 5 bis 90 Minuten erreicht. Es gibt keine Hinweise auf einen prä-systemischen Metabolismus.

Verteilung
Cof­fein verteilt sich in alle Kompartimente. Die mittlere Plas­ma­pro­teinbindung von Cof­fein beträgt 35 %.

Biotransformation
Cof­fein wird fast vollständig durch Oxidation, Deme­thylierung und Ace­tylierung metabolisiert und mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind 1-Methylxanthin, 7-Methylxanthin und 1,7-Di­me­thylxanthin (Paraxanthin). Nebenmetaboliten sind 1-Methylharnsäure und 5-Ace­tylamino-6 formylamino-3-me­thyl-uracil (AMFU).

Elimination
Die Elimination erfolgt bei Erwachsenen fast ausschließlich durch den Le­berstoffwechsel.
Bei Erwachsenen weist die Eliminationsrate starke individuelle Schwan­kun­gen auf. Die mittlere Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit beträgt 4,9 Stunden, mit Schwan­kun­gen von 1,9 bis 12,2 Stunden.

In Kombination
In der Kombination der drei Wirkstoffe ist die Men­ge des einzelnen Wirk­stof­fes nied­rig. Es findet keine Auslastung der Eliminierungsprozesse, mit den da­raus resultierenden Risiken ei­ner erhöhten Halbwertszeit und Toxizität statt.
Pharmakokinetische Daten der Kombination von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein ent­sprechen den bekannten pharmakokinetischen Profilen für jede Einzelsubstanz oder für die Kombination jedes Analgetikum mit Cof­fein.
Es sind keine relevanten Wechselwirkungen zwischen Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Pa­ra­ceta­mol und Cof­fein bekannt und es gibt auch keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln aufgrund der Anwendung in Kombination. Ergebnisse in Bezug auf die Pharmakokinetik von Pa­ra­ceta­mol/ASS/Cof­fein Ta­blet­ten waren wie erwartet, und keine Wechselwirkungen zwischen den drei Wirk­stof­fen wurden be­ob­ach­tet.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Präklinische Tierstudien mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re zeigten keine Organtoxizität mit Ausnahme von Effekten auf die Magen-Darm-Schleimhaut und, in hohen Dosierungen, Nierenschäden. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ist weder mutagen noch karzinogen.
In ei­ner Reihe von Tierspezies wurde gefunden, dass Salicylate in maternaltoxischen Dosen teratogene Wirkungen haben (z. B. kardiale und skelettale Missbildungen, Mittelliniendefekte). Implantationsstörung, em­bryotoxische und fetotoxische Wirkungen sowie Störung der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind berichtet worden.

Pa­ra­ceta­mol
Basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Repro­duktionstoxizität zeigen präklinische Daten keine spezielle Gefährdung für den Men­schen bei therapeutisch relevanten Dosen.
Es sind keine kon­ven­tio­nel­len Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Repro­duktionstoxizität und Entwicklung verwendet werden.
Überdosierung kann zu schwerer Hepatotoxizität führen.

Cof­fein
Es wurde gezeigt, dass Cof­fein kein mutagenes und onkogenes Risiko aufweist. In Tierstudien an ver­schie­de­nen Spezies (Ratte, Mäuse, Ka­nin­chen) waren sehr hohe Cof­feindosen mit ei­ner Zunahme von Geburtsfehlern verbunden.

Hypro­mel­lo­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Stea­rin­säu­re (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Alu/PVC/PVDC-Blisterpackung.

Packungsgrößen: 10, 20, 30 und 40 Ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfall ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.