Qdenga^® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Qdenga wird an­ge­wendet zur Prävention von Dengue-Fieber bei Personen ab 4 Jahren.

Qdenga ist gemäß den offiziellen Empfehlungen anzuwenden.

Dosierung

Personen ab 4 Jahren

Qdenga soll als 0,5-ml-Dosis im Rahmen ei­nes 2-Dosen-Impfschemas (Monat 0 und 3) verabreicht werden.

Die Notwendigkeit ei­ner Auf­frisch­impfung wurde nicht nachgewiesen.

Sonstige Kinder und Jugendliche (Kinder < 4 Jahren)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Qdenga bei Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Personen

Bei älteren Personen ≥ 60 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Nach vollständiger Rekonstitution des lyo­phi­li­sierten Impf­stoffs mit dem Lö­sungs­mit­tel soll Qdenga als subkutane In­jektion verabreicht werden, vorzugsweise in den Oberarm im Bereich des Deltamuskels.

Qdenga darf nicht intrava­sal, intradermal oder intramuskulär injiziert werden.

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impf­stoffen oder anderen paren­te­ra­len Arzneimit­teln in derselben Spritze gemischt werden.

Hinweise zur Rekonstitution von Qdenga vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder Über­emp­find­lich­keit ge­gen eine frühere Dosis von Qdenga.

• Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz, einschließlich Personen, die in den 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie hoch dosierte systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de (z. B. 20 mg/Tag oder 2 mg/kg Körpergewicht/Tag Pred­ni­son über mindestens 2 Wochen) erhalten haben, oder andere Arzneimit­tel mit bekannten immunsuppressiven Eigenschaften, einschließlich Chemotherapie. Der Zeitraum, in dem nach ei­ner immunsuppressiven Be­handlung keine Impfung erfolgen sollte, muss individuell festgelegt werden.

• Personen mit symptomatischer HIV-Infektion oder ei­ner asymptomatischen HIV-Infektion, bei der Hinweise auf eine eingeschränkte Immunfunktion vorliegen.

• Schwangere (siehe Abschnitt 4.6).

• Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeine Empfehlungen

Anaphylaxie
Es wurden Fälle von Anaphylaxie bei Personen berichtet, die Qdenga erhalten haben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 30 Minuten nach der Impfung auf. Wie bei allen injizierbaren Impf­stoffen muss für den Fall ei­ner seltenen ana­phy­laktischen Reaktion nach der Ver­ab­rei­chung des Impf­stoffs eine geeignete me­di­zinische Be­handlung und Überwachung stets unmit­telbar verfügbar sein.

Überprüfung der Krankengeschichte
Vor der Impfung ist die individuelle Anamnese zu prüfen (insbesondere im Hinblick auf frühere Impfungen und mögliche Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, die nach ei­ner Impfung aufgetreten sind).

Begleiterkrankungen
Die Impfung mit Qdenga muss bei Personen mit ei­ner aku­ten schweren fiebrigen Er­krankung aufgeschoben werden. Bei Vorliegen ei­ner leichten Infektion, wie z. B. ei­ner Erkältung, soll die Impfung nicht verschoben werden.

Einschränkungen der Impfstoffwirksamkeit
Möglicherweise wird nicht bei allen Geimpften durch Qdenga eine schützende Im­mun­ant­wort ge­gen alle Se­ro­typen des Dengue-Vi­rus hervorgerufen und diese kann mit der Zeit abnehmen (siehe Abschnitt 5.1). Es ist derzeit nicht bekannt, ob ein fehlender Schutz zu ei­nem schwereren Dengue-Fieber führen könnte. Es wird empfohlen, auch nach der Impfung die persönlichen Schutzmaßnahmen ge­gen Mückenstiche weiter anzuwenden. Personen, bei denen Symptome oder Warnzeichen ei­ner Dengue-Infektion auftreten, müssen sich in ärztliche Be­handlung begeben.

Zur Anwendung von Qdenga bei Personen über 60 Jahren liegen keine Daten vor, und zur Anwendung bei Patienten mit chronischen Er­krankungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Angstbedingte Reaktionen
Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen, kön­nen im Zusammenhang mit der Impfung als psychogene Reaktion auf die In­jektion mit ei­ner Nadel auftreten. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzungen durch Ohnmachtsanfälle zu vermeiden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen wie bei anderen atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen nach der Impfung mindestens einen Monat eine Schwangerschaft vermeiden (siehe Abschnitte 4.6 und 4.3).

Andere
Qdenga darf nicht als in­tra­va­sa­le, intradermale oder intramuskuläre In­jektion verabreicht werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Qdenga enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Qdenga enthält weni­ger als 1 mmol Ka­li­um (39 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „kaliumfrei“.

Bei Patienten, die eine Be­handlung mit Im­mun­glo­bu­li­nen oder Im­mun­glo­bu­lin-haltigen Blutprodukten wie Blut oder Plasma erhalten, empfiehlt es sich, mit der Anwendung von Qdenga mindestens 6 Wochen, bevorzugt bis 3 Monate nach dem Ende der Be­handlung zu warten, um eine Neutralisierung der im Impfstoff enthaltenen atte­nu­ierten Vi­ren zu vermeiden.

Qdenga soll nicht an Personen verabreicht werden, die in den 4 Wochen vor der Impfung immunsuppressive Therapien wie hoch dosierte systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten haben, oder andere Arzneimit­tel mit bekannten immunsuppressiven Eigenschaften, einschließlich Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.3). Der Zeitraum, in dem nach ei­ner immunsuppressiven Be­handlung keine Impfung erfolgen sollte, muss individuell festgelegt werden.

Anwendung mit anderen Impf­stoffen

Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Qdenga mit ei­nem anderen Impfstoff müssen die Impf­stoffe immer an un­ter­schied­lichen In­jektionsstellen verabreicht werden.

Qdenga kann gleichzeitig mit ei­nem He­pa­ti­tis-A-Impfstoff verabreicht werden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung wurde bei Erwachsenen untersucht.

Qdenga kann gleichzeitig mit ei­nem Gelbfieber-Impfstoff verabreicht werden. In ei­ner klinischen Studie mit ungefähr 300 erwachsenen Probanden, die Qdenga gleichzeitig mit dem Gelb­fie­ber­impfstoff 17D erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die Gelbfieber-Seroprotektionsrate. Die Dengue-Anti­kör­per­ant­worten waren nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Qdenga und Gelb­fie­ber­impfstoff 17D verringert. Die klinische Signifikanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt.

Qdenga kann gleichzeitig mit ei­nem hu­manen Pa­pil­lom­vi­rus (HPV)-Impfstoff verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollen eine Schwangerschaft für mindestens einen Monat nach der Impfung vermeiden. Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, muss eine Ver­schiebung der Impfung angeraten werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Qdenga bei Schwangeren vor. Diese Daten reichen nicht aus, um mögliche Auswirkungen von Qdenga auf die Schwangerschaft, em­bryofe­tale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung auszuschließen.

Qdenga ist ein atte­nu­ier­ter Lebendimpfstoff, daher ist Qdenga während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Qdenga in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Qdenga ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität beim Men­schen durchgeführt.

Qdenga hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Reaktionen bei Probanden zwischen 4 und 60 Jahren Schmerzen an der In­jektionsstelle (50 %), Kopf­schmerzen (35 %), Myalgie (31 %), Ery­them an der In­jektionsstelle (27 %), Unwohlsein (24 %), Asthenie (20 %) und Fieber (11 %).

Diese Nebenwirkungen traten gewöhnlich innerhalb von 2 Tagen nach der In­jektion auf, waren leicht bis mit­telschwer, waren von kurzer Dauer (1 bis 3 Tage) und traten nach der zweiten In­jektion von Qdenga weni­ger häufig als nach der ersten In­jektion auf.

Impfvirämie

In der klinischen Studie DEN-205 wurde nach der Impfung mit Qdenga bei 49 % der Studienteilnehmer ohne vorherige Dengue-Infektion und bei 16 % der Studienteilnehmer mit vorheriger Dengue-Infektion eine vorübergehende Impfvirämie be­ob­ach­tet. Die Impfvirämie begann meist in der zweiten Woche nach der ersten In­jektion und dauerte durchschnittlich 4 Tage. Die Impfvirämie ging mit vorübergehenden, leichten bis mit­tel­schwe­ren Symptomen einher, wie Kopf­schmerzen, Ar­thral­gie, Myalgie und Ausschlag bei einigen Probanden, die auch bei Dengue-Fieber auftreten können. Nach der zweiten Dosis wurde selten eine Impfvirämie be­ob­ach­tet.
Diagnostische Tests auf Dengue-Fieber fallen möglicherweise während ei­ner Impfvirämie positiv aus und können nicht zur Unterscheidung ei­ner Impfvirämie von ei­ner Infektion mit dem Wildtyp-Dengue-Vi­rus eingesetzt werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen in Verbindung mit Qdenga aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Zulassung sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 1).

Das nachstehend dargestellte Sicherheitsprofil beruht auf Daten aus placebokontrollierten klinischen Studien und Er­fahrungen nach der Zulassung. Die gepoolte Analyse der klinischen Studien beinhaltete Daten von 14 627 Studienteilnehmern im Alter von 4 bis 60 Jahren (13 839 Kinder und 788 Erwachsene), die mit Qdenga geimpft wurden. Diese beinhaltete eine Untergruppe zur Reaktogenität mit 3 830 Teilnehmern (3 042 Kinder und 788 Erwachsene).

Die Nebenwirkungen sind gemäß folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1 000, < 1/100
Selten: ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Sehr selten: < 1/10 000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Alter 4 bis 60 Jahre) und Er­fahrungen nach der Zulassung (Alter 4 Jahre und älter)

^a Umfasst Infektion der oberen Atemwege und virale Infektion der oberen Atemwege
^b Umfasst Pharyngotonsillitis und Tonsillitis
^c Nach der Zulassung be­ob­ach­tete Nebenwirkung
^d Bei Kindern unter 6 Jahren in klinischen Studien erhoben
^e Umfasst Ausschlag, viralen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
^f Gemeldet bei Erwachsenen in klinischen Studien

Kinder und Jugendliche

Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren

Gepoolte Sicherheitsdaten aus klinischen Studien liegen für 13 839 Kinder vor (9 210 im Alter von 4 bis 11 Jahren und 4 629 im Alter von 12 bis 17 Jahren). Diese beinhalten bei 3 042 Kindern (1 865 im Alter von 4 bis 11 Jahren und 1 177 im Alter von 12 bis 17 Jahren) erfasste Reaktogenitätsdaten.

Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern ent­sprachen weitgehend jener bei Erwachsenen. Nebenwirkungen, die bei Kindern häufiger berichtet wurden als bei Erwachsenen, waren Fieber (11 % ge­genüber 3 %), Infektion der oberen Atemwege (11 % ge­genüber 3 %), Naso­pha­ryn­gi­tis (6 % ge­genüber 0,6 %), Pharyngotonsillitis (2 % ge­genüber 0,3 %) und grippeähnliche Er­krankung (1 % ge­genüber 0,1 %). Nebenwirkungen, die bei Kindern weni­ger häufig berichtet wurden als bei Erwachsenen, waren Ery­them an der In­jektionsstelle (2 % ge­genüber 27 %), Übelkeit (0,03 % ge­genüber 0,8 %) und Ar­thral­gie (0,03 % ge­genüber 1 %).

Die folgenden Reaktionen wurden bei 357 mit Qdenga geimpften Kindern unter 6 Jahren erfasst:
verminderter Appetit (17 %), Som­no­lenz (13 %) und Reizbarkeit (12 %).

Daten von Kindern im Alter von unter 4 Jahren, d. h. außerhalb der für die Anwendung vorgesehenen Altersgruppe

Die Reaktogenität wurde bei 78 Probanden unter 4 Jahren beurteilt, die mindestens eine Dosis Qdenga erhielten, wobei 13 Probanden die vorgesehenen 2 Dosen erhielten. Sehr häufig berichtete Reaktionen waren Reizbarkeit (25 %), Fieber (17 %), Schmerzen an der In­jektionsstelle (17 %) und Appetitverlust (15 %). Som­no­lenz (8 %) und Ery­them an der In­jektionsstelle (3 %) wurden häufig berichtet. Schwellungen an der In­jektionsstelle wurden bei Probanden unter 4 Jahren nicht be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Impf­stoffe, virale Impf­stoffe, ATC-Code: J07BX04

Wirkmechanismus

Qdenga enthält le­ben­de, atte­nu­ierte Dengue-Vi­ren. Der primäre Wirkmechanismus von Qdenga ist die lokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Im­mun­ant­worten ge­gen die vier Dengue-Vi­rus-Se­ro­typen.

Klinische Wirk­samkeit

Die klinische Wirk­samkeit von Qdenga wurde in Studie DEN-301, ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studie, die in 5 lateinamerikanischen Ländern (Brasilien, Kolumbien, Dominikanische Republik, Nicaragua, Panama) und 3 asi­atischen Ländern (Sri Lanka, Thailand, Philippinen) durchgeführt wurde, beurteilt. Insgesamt erhielten 20 099 Kinder zwischen 4 und 16 Jahren randomisiert (im Verhältnis 2:1) entweder Qdenga oder Placebo, unabhängig von ei­ner vorherigen Dengue-Infektion.

Die Wirk­samkeit wurde mit­tels aktiver Überwachung über die gesamte Studiendauer beurteilt. Jeder Proband mit fiebriger Er­krankung (definiert als Fieber ≥ 38 °C an 2 von 3 aufeinanderfolgenden Tagen) musste das Prüfzentrum zur Dengue-Fieber-Beurteilung durch den Prüfarzt aufsuchen. Probanden/Erziehungsberechtigte wurden mindestens wöchentlich an diese Anforderung erinnert, um die Erkennung aller symptomatischen, virologisch bestätigten Fälle von Dengue-Fieber (VCD-Fällen) zu maximieren. Fiebrige Episoden wurden mit­tels ei­ner validierten, quantitativen Dengue-RT-PCR zur Ermittlung des spezifischen Dengue-Serotyps bestätigt.

Klinische Wirk­samkeitsdaten für Probanden im Alter von 4 bis 16 Jahren

Die Ergebnisse zur Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) sind gemäß dem primären Endpunkt (VCD-Fieber, das von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung auftritt) in Tabelle 2 dargestellt. Das Durchschnittsalter der Per-Protokoll-Studienpopulation betrug 9,6 Jahre (Standardabweichung 3,5 Jahre) mit 12,7 % Probanden zwischen 4 und 5 Jahren, 55,2 % zwischen 6 und 11 Jahren und 32,1 % zwischen 12 und 16 Jahren. Davon waren 46,5 % in Asien und 53,5 % in Lateinamerika, 49,5 % waren weiblich und 50,5 % männlich. Der Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt (vor der ersten In­jektion) wurde bei allen Probanden durch Mikroneu­tralisationstests (MNT₅₀) bestimmt, um die Beurteilung der Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Efficacy, VE) nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt zu ermöglichen. Die Dengue-Seronegativitätsrate für die Per-Protokoll-Gesamtpopulation betrug zum Ausgangszeitpunkt 27,7 %.

Tabelle 2: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber, unabhängig vom Serotyp, von 30 Tagen bis zu 12 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)^a

KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden mit Fieber; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber
^a Die primäre Analyse der Wirk­samkeitsdaten basierte auf dem Per-Protokoll-Set, be­ste­hend aus allen ran­do­mi­sier­ten Probanden, bei denen keine schweren Prüfplanverstöße vorlagen, auch nicht der Nichterhalt beider Dosen von Qdenga oder Placebo, wie je­weils zugewiesen
^b Anzahl ausgewerteter Probanden

Die VE-Ergebnisse gemäß den sekundären Endpunkten, Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber und Prävention von VCD-Fieber nach Serostatus, sind nach Serotyp und Prävention von schwerwiegendem VCD-Fieber in Tabelle 3 dargestellt. Hinsichtlich schwerwiegendem VCD-Fieber wurden zwei Arten von Endpunkten berücksichtigt: klinisch schwerwiegende VCD-Fälle und VCD-Fälle, welche die WHO-Kriterien von 1997 für hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) erfüllen. Die in Studie DEN-301 verwendeten Kriterien für die Bewertung des VCD-Schweregrads durch ein unabhängiges „Dengue Ca­se Severity Adjudication Committee“ (DCAC) basierten auf den WHO-Leitlinien von 2009. Das DCAC bewertete alle Fälle von Hospitalisierung aufgrund von VCD mithilfe vordefinierter Kriterien, die eine Beurteilung von abnormen Blutungen, Plasmaaustritt, Le­berfunktion, Nierenfunktion, Herzfunktion, Zentralnervensystem und Schock beinhalteten. In der Studie DEN-301 wurden VCD-Fälle, die den WHO-Kriterien für DHF von 1997 ent­sprachen, anhand ei­nes programmierten Algorithmus identifiziert, d. h. ohne me­di­zinische Beurteilung. Im Wesentlichen umfassten die Kriterien Vorhandensein von Fieber über 2 bis 7 Tage, hämorrhagische Tendenzen, Throm­bo­zyto­pe­nie und Nachweis von Plasmaaustritt.

Tabelle 3: Impfstoffwirksamkeit bei der Vermeidung von Hospitalisierung aufgrund von VCD-Fieber, VCD-Fieber nach Dengue-Serotyp, VCD-Fieber nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und von schweren Formen von Dengue-Fieber von 30 Tagen bis zu 18 Monaten nach der zweiten Impfung in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl der Probanden; VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber; DENV: Dengue-Vi­rus-Serotyp
^a Anzahl ausgewerteter Probanden
^b Wichtigster sekundärer Endpunkt
^c Die meisten der be­ob­ach­teten Fälle waren auf DENV-2 zurückzuführen (0 Fälle im Qdenga-Arm und 46 Fälle im Placebo-Arm).
^d p-Wert < 0,001

Es wurde ein frühes Einsetzen der Schutzwirkung, mit ei­ner explorativen VE von 81,1 % (95 %-KI: 64,1 %; 90,0 %) ge­gen VCD-Fieber, verursacht durch alle Se­ro­typen zusammengenommen, von der ersten Impfung bis zur zweiten Impfung, be­ob­ach­tet.

Langzeitschutz

In Studie DEN-301 wurden mehrere explorative Analysen durchgeführt, um den Langzeitschutz von der ersten Dosis bis zu 4,5 Jahre nach der zweiten Dosis zu schätzen (Tabelle 4).

Tabelle 4: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt, nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt und ge­gen einzelne Se­ro­typen nach Serostatus zum Ausgangszeitpunkt von der ersten Dosis bis 54 Monate nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Sicherheits-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervalll, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, n: Anzahl der Probanden, N: Anzahl der ausgewerteten Probanden, NP: not provided (nicht angegeben)
^a Explorative Analysen; die Studie hatte weder die Teststärke noch das Design, um einen Unterschied zwischen dem Impfstoff- und dem Placebo Arm‑ zu zeigen
^b Geschätzt mit ei­nem einseitigen 95% KI
^c VE Schätzung‑ nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weni­ger als 6 Fälle be­ob­ach­tet wurden.

Ferner betrug die VE bei der Prävention von DHF, welches durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurde, 70,0 % (95 %-KI: 31,5 %; 86,9 %) und bei der Prävention von klinisch schwerwiegenden VCD-Fällen, welche durch einen beliebigen Serotyp verursacht wurden, 70,2 % (95 %-KI: -24,7 %; 92,9 %).

Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt Dengue-se­ropositiv waren, wurde für alle vier Se­ro­typen eine VE bei der Prävention von VCD-Fieber gezeigt. Bei Probanden, die zum Ausgangszeitpunkt se­ronegativ waren, wurde eine VE für DENV-1 und DENV-2 nachgewiesen, nicht jedoch für DENV‑3. Für DENV-4 konnte diese aufgrund von geringerer Fallinzidenz nicht gezeigt werden (Tabelle 4).

Bis viereinhalb Jahre nach der zweiten Dosis wurde eine Analyse auf Jahresbasis durchgeführt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Impfstoffwirksamkeit bei der Prävention von VCD-Fieber und Hospitalisierungen insgesamt und nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Jahresabständen 30 Tage nach der zweiten Dosis in der Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set)

VE: Impfstoffwirksamkeit, KI: Konfidenzintervall, VCD: virologisch bestätigtes Dengue-Fieber, NP: not provided (nicht angegeben), N: Gesamtzahl der Probanden im Per-Protokoll-Analyseset, ^a Anzahl der ausgewerteten Probanden ist in jedem Jahr anders.
^b Jahr 1 bezieht sich auf die 11 Monate ab 30 Tage nach der zweiten Dosis.
^c Jahr 2 bezieht sich auf Monat 13 bis 24 nach der zweiten Dosis.
^d Jahr 3 bezieht sich auf Monat 25 bis 36 nach der zweiten Dosis.
^e Jahr 4 bezieht sich auf Monat 37 bis 48 nach der zweiten Dosis.
^f VE-Schätzung nicht angegeben, da für Qdenga und Placebo weni­ger als 6 Fälle be­ob­ach­tet wurden.

Klinische Wirk­samkeit für Personen ab 17 Jahren

Es wurde keine klinische Wirk­samkeitsstudie mit Probanden ab 17 Jahren durchgeführt. Die Wirk­samkeit von Qdenga bei Personen ab 17 Jahren wird von der klinischen Wirk­samkeit bei den 4- bis 16-Jährigen mit­tels Übertragung von Immunogenitätsdaten ab­ge­lei­tet (siehe unten).

Immunogenität

Da es keine Korrelate für den Schutz vor Dengue-Fieber gibt, ist die klinische Relevanz der Immunogenitätsdaten noch nicht vollständig geklärt.

Immunogenitätsdaten für Probanden von 4 bis 16 Jahren in Endemiegebieten

Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt bei Probanden zwischen 4 und 16 Jahren in der Studie DEN-301 sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Immunogenität nach Dengue-Serostatus zum Ausgangszeitpunkt in Studie DEN-301 (Per-Protokoll-Set hinsichtlich Immunogenität)^a

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Vi­rus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
^a Die Immunogenitätsuntergruppe war eine zufällig ausgewählte Teilmenge von Probanden und das Per-Protokoll-Set für Immunogenität waren jene Probanden aus der Untergruppe, die auch dem Per-Protokoll-Set angehörten
* Für DENV-2 und DENV-3: N = 1815
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI-Werte berichtet

Immunogenitätsdaten für Probanden von 18 bis 60 Jahren in nicht endemischen Gebieten

Die Immunogenität von Qdenga bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren wurde in DEN-304, ei­ner dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, in ei­nem nicht endemischen Land (USA) beurteilt. Die GMT nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: GMT von Dengue-neu­tralisierenden Antikörpern in Studie DEN-304 (Per-Protokoll-Set)

N: Anzahl ausgewerteter Probanden; DENV: Dengue-Vi­rus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; NE: not estimated (nicht geschätzt)
* Gepoolte Daten aus tetravalenten Dengue-Impfstoff-Chargen 1, 2 und 3
** Alle Probanden wiesen GMT-Werte unterhalb der LLOD (10) auf. Daher wurden für diese ein Wert von 5 und keine KI Werte berichtet

Die Übertragung der Wirk­samkeit beruht auf Immunogenitätsdaten und -ergebnissen aus ei­ner Nicht-Unterlegenheitsanalyse, die die GMT nach der Impfung der DEN-301- und DEN-304-Populationen, die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-se­ronegativ waren, verglich (Tabelle 8). Bei Erwachsenen ist ein Schutz ge­gen Dengue-Fieber zu erwarten, obwohl der tatsächliche Grad der Wirk­samkeit im Verhältnis zu der be­ob­ach­teten Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen unbekannt ist.

Tabelle 8: GMT-Verhältnisse zwischen Probanden in den Studien DEN-301 (4 – 16 Jahre) und DEN-304 (18 – 60 Jahre), die beim Ausgangszeitpunkt Dengue-se­ronegativ waren (Per-Protokoll-Set für Immunogenität)

DENV: Dengue-Vi­rus; GMT: geometrische Mittelwerte der Titer; KI: Konfidenzintervall; M: Monat(e)
*Nicht-Unterlegenheit: obere Grenze des 95 %-KI weni­ger als 2,0.

Langzeitpersistenz von Antikörpern

Die Langzeitpersistenz von neu­tralisierenden Antikörpern wurde in der Studie DEN-301 gezeigt, mit Titern, die für alle vier Se­ro­typen bis zu 51 Monate nach der ersten Dosis noch deutlich über den Werten vor der Impfung lagen.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit HPV-Impfstoff

In der Studie DEN-308 mit ungefähr 300 Probanden im Alter von 9 bis 14 Jahren, die Qdenga gleichzeitig mit ei­nem 9‑valenten HPV-Impfstoff erhielten, ergab sich keine Auswirkung auf die Im­mun­ant­wort auf den HPV-Impfstoff. In der Studie wurde nur die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung der ersten Dosen von Qdenga und des 9‑valenten HPV-Impf­stoffs untersucht. Die Nicht-Unterlegenheit der Im­mun­ant­wort auf Qdenga bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Qdenga mit dem 9‑valenten HPV-Impfstoff wurde in der Studie nicht direkt beurteilt. In der Dengue-se­ronegativen Studienpopulation lagen die Dengue‑Antikörperreaktionen nach der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung im glei­chen Bereich wie in der Phase-III-Studie (DEN‑301), in der eine Wirk­samkeit ge­gen VCD und hospitalisierte VCD nachgewiesen wurde.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Qdenga durchgeführt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zu Einzeldosen, lokaler Toleranz, Toxizität bei wiederholter Gabe sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Sicherheitsdaten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In ei­ner Studie zur Verbreitung und Ausscheidung erfolgte keine Ausscheidung von Qdenga-RNA in den Stuhl und Urin, was ein geringes Risiko ei­ner Impfstoff-Freisetzung in die Umwelt oder Weitergabe durch Geimpfte bestätigt. Eine Studie zur Neurovirulenz ergab, dass Qdenga nicht neurotoxisch wirkt.
Wenngleich kein relevantes Risiko festgestellt wurde, ist die Relevanz der Studien zur Reproduktionstoxizität eingeschränkt, da das Dengue-Vi­rus Ka­nin­chen nicht infizieren kann.

Pul­ver:
α,α-Tre­ha­lo­se-Di­hy­drat
Po­lo­xa­mer 407
Hu­man­al­bu­min
Ka­li­um­di­hy­dro­gen­phos­phat
Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat
Ka­li­um­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid

Lö­sungs­mit­tel:
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel mit Ausnahme des mitgelieferten Lö­sungs­mit­tels nicht mit anderen Impf­stoffen oder Arzneimit­teln gemischt werden.

24 Monate.

Nach der Rekonstitution mit dem mitgelieferten Lö­sungs­mit­tel muss Qdenga sofort verwendet werden.

Wenn es nicht sofort verwendet wird, muss Qdenga innerhalb von 2 Stunden verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5 °C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank.

Aus mikrobiologischer Sicht muss Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution von Qdenga, siehe Abschnitt 6.3.

Qdenga-Pul­ver und -Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze:

• Pul­ver (1 Dosis) in ei­ner Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit ei­nem Stopfen (Butylgummi) und ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe mit grü­ner Flip-Off-Kunststoffkappe + 0,5 ml Lö­sungs­mit­tel (1 Dosis) in ei­ner Fertigspritze (Glas vom Typ I) mit ei­nem Kolbenstopfen (Brombu­tyl) und ei­ner Nadelschutzkappe (Polypropylen) mit 2 separaten Nadeln

• Packungsgröße: 1er- oder 5er-Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Anleitung zur Rekonstitution des Impf­stoffs mit dem Lösungsmit­tel in der Fertigspritze

Qdenga ist ein Impfstoff mit 2 Komponenten, be­ste­hend aus ei­ner Durchstechflasche mit dem lyo­phi­li­sierten Impfstoff und ei­nem Lösungsmit­tel in der Fertigspritze. Der lyo­phi­li­sierte Impfstoff muss vor der Ver­ab­rei­chung mit dem Lösungsmit­tel rekonstituiert werden.

Qdenga darf nicht mit anderen Impf­stoffen in derselben Spritze gemischt werden.

Verwenden Sie zur Rekonstitution von Qdenga ausschließlich das Lösungsmit­tel (0,22 % Na­tri­um­chlo­rid-Lösung) in der Fertigspritze, die mit dem Impfstoff geliefert wird, da es frei von Kon­ser­vie­rungs­mit­teln bzw. anderen antiviralen Sub­stan­zen ist. Der Kontakt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­teln, Antiseptika, Reinigungsmit­teln und anderen antiviralen Sub­stan­zen muss vermieden werden, da sie den Impfstoff inaktivieren könnten.

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Impfstoff und die Fertigspritze mit dem Lösungsmit­tel aus dem Kühlschrank.

Durchstechflasche mit lyo­phi­li­siertem Impfstoff

Entfernen Sie die Schutzkappe von der Durchstechflasche mit dem Impfstoff und reinigen Sie die Oberfläche des Gum­mistopfens an der Oberseite der Durchstechflasche mit ei­nem Al­ko­holtupfer. Befestigen Sie eine ste­rile Nadel an der Fertigspritze und stechen Sie die Nadel in die Impfstoff-Durchstechflasche. Die empfohlene Nadel ist 23G. Richten Sie den Fluss des Lösungsmit­tels auf die Wand der Durchstechflasche, während Sie den Kolben langsam herunterdrücken, um die Wahrscheinlichkeit von Blasenbildung zu reduzieren.

Rekonstituierter Impfstoff

Nehmen Sie Ihren Finger vom Kolben, stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene Fläche und schwenken Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter Spritze vorsichtig in beide Richtungen. NICHT SCHÜTTELN. Im rekonstituierten Produkt kann es zu Schaum- und Blasenbildung kommen. Lassen Sie die Durchstechflasche mit aufgesetzter Spritze eine Weile stehen, bis die Lösung klar wird. Dies dauert ca. 30 – 60 Sekunden.

Nach der Rekonstitution muss die resultierende Lösung klar, farblos bis blassgelb und im Wesentlichen frei von Fremdpartikeln sein. Entsorgen Sie den Impfstoff, wenn Partikel vorhanden sind und/oder wenn er verfärbt erscheint.

Rekonstituierter Impfstoff

Entnehmen Sie die gesamte Men­ge der rekonstituierten Qdenga-Lösung mit derselben Spritze, bis eine Luftblase in der Spritze erscheint. Nehmen Sie die Spritze und Nadel aus der Durchstechflasche. Halten Sie die Spritze mit der Nadel nach oben, tippen Sie seitlich die Spritze an, um die Luftblasen an die Oberfläche steigen zu lassen, verwerfen Sie die aufgesetzte Nadel und ersetzen Sie sie durch eine neue ste­rile Nadel, drücken Sie die Luftblase heraus, bis sich ein klei­ner Tropfen Flüssigkeit an der Spitze der Nadel bildet. Die empfohlene Nadel ist 25G 16 mm. Qdenga ist nun zur Ver­ab­rei­chung als subkutane In­jektion bereit.

Qdenga muss unmit­telbar nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 32,5 °C) ab dem Zeitpunkt der Rekonstitution der Impfstoff-Durchstechflasche belegt. Nach Ablauf dieses Zeitraums muss der Impfstoff verworfen werden. Legen Sie ihn nicht zurück in den Kühlschrank. Aus mikrobiologischer Sicht muss Qdenga sofort verwendet werden. Wird der Impfstoff nicht sofort verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach dem Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.