Terrosa 20 Mikrogramm/80 Mikroliter Injektionslösung im Fertigpen

Terrosa ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen.

Be­handlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit ei­nem hohen Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Bei postmenopausalen Frauen wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz ver­te­braler und extraver­te­braler Frakturen, aber nicht von Hüftfrakturen, nachgewiesen.

Be­handlung der mit ei­ner systemischen Langzeit‑Glucocorticoidtherapie assoziierten Osteoporose bei Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Terrosa‑Dosis ist einmal täglich 20 Mi­kro­gramm.

Die insgesamt maximale Therapiedauer mit Te­ri­pa­ra­tid beträgt 24 Monate (siehe Abschnitt 4.4). Diese 24‑monatige Therapie mit Te­ri­pa­ra­tid sollte im Laufe des Lebens beim glei­chen Patienten nicht wiederholt werden.

Patienten sollten zur Nahrungsergänzung Cal­cium und Vi­ta­min D erhalten, falls die Aufnahme über die Ernährung nicht aus­reicht.

Nach Beendigung der Te­ri­pa­ra­tid‑Therapie kann die Osteoporose‑Be­handlung mit anderen Osteoporose‑Therapeutika fortgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz
Te­ri­pa­ra­tid darf bei schwerer Niereninsuffizienz nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz muss Te­ri­pa­ra­tid mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen notwendig.

Le­berinsuffizienz
Von Patienten mit ge­stör­ter Le­berfunktion liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Te­ri­pa­ra­tid mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit offenen Epiphysen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Te­ri­pa­ra­tid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Te­ri­pa­ra­tid darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) oder jungen Erwachsenen mit offenen Epiphysen nicht an­ge­wendet werden.

Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Terrosa wird einmal täglich als subkutane In­jektion in Oberschenkel oder Abdomen verabreicht.

Den Patienten muss die richtige In­jektionstechnik erklärt werden. Für Anweisungen zur Handhabung des Arzneimit­tels vor der Ver­ab­rei­chung, siehe Abschnitt 6.6 und Gebrauchsanweisung. Die Gebrauchsanweisung, die diesem Arzneimit­tel beiliegt, steht auch dem Patienten zur Verfügung, um ihm den korrekten Gebrauch des Fertigpens zu erläutern.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Vorbe­ste­hende Hyper­kalz­ämie

• Schwere Niereninsuffizienz

• Metabolische Knochenkrankheiten (einschließlich Hyperpa­ra­thy­reoidismus und Paget‑Krankheit) mit Ausnahme der primären Osteoporose oder der glu­co­corti­co­id­in­du­zier­ten Osteoporose

• Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phos­phatase

• Vorausgegangene Strahlentherapie mit ex­terner Strahlenquelle oder implantierter Strahlenquelle, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag

• Patienten mit malignen Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen dürfen nicht mit Te­ri­pa­ra­tid behandelt werden.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Serum‑ und Urin‑Cal­ciumspiegel

Bei normokalzämischen Patienten wurde eine leichte und vorübergehende Erhöhung der Serum‑Cal­ciumspiegel nach der In­jektion be­ob­ach­tet. Die Serum‑Cal­ciumspiegel erreichten nach 4 bis 6 Stunden ein Maximum und fielen 16 bis 24 Stunden nach jeder Te­ri­pa­ra­tid‑Anwendung wieder auf den Ausgangswert zurück. Deshalb sollte, wenn ei­nem Patienten Blutproben zur Bestimmung des Serum‑Cal­ciumwertes entnommen werden, dies frühestens 16 Stunden nach der letzten Te­ri­pa­ra­tid‑In­jektion geschehen. Eine regelmäßige Überwachung der Cal­ciumspiegel ist während der Therapie nicht erforderlich.

Te­ri­pa­ra­tid kann geringe Anstiege der Urin‑Cal­cium‑Ausscheidung verursachen, die Inzidenz ei­ner Hyperkalziurie unterschied sich in klinischen Studien jedoch nicht von der placebobehandelter Patienten.

Urolithiasis

Te­ri­pa­ra­tid wurde bei Patienten mit ei­ner be­ste­henden Urolithiasis nicht untersucht. Te­ri­pa­ra­tid muss bei Patienten mit ei­ner derzeit oder vor Kurzem be­ste­henden Urolithiasis mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Möglichkeit be­stehen könnte, dass sich dieser Zustand verschlechtert.

Or­thostatische Hypotonie

In kurzen klinischen Studien mit Te­ri­pa­ra­tid wurden Episoden ei­ner vorübergehenden orthostatischen Hypotonie vereinzelt be­ob­ach­tet. Typischerweise begann dieses Er­eignis innerhalb von 4 Stunden nach der Ap­pli­kation und klang innerhalb ei­nes Zeitraums von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden spontan ab. Wenn eine vorübergehende orthostatische Hypotonie auftrat, geschah dies während der ersten Anwendungen, wurde durch ein vorübergehendes Hinlegen verbessert und hatte keinen Therapieabbruch zur Folge.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mit­telschwer eingeschränkter Nierenfunktion muss Te­ri­pa­ra­tid mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Junge Erwachsene

Er­fahrungen bei jüngeren Erwachsenen, einschließlich prämenopausaler Frauen, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Be­handlung darf bei diesen Patienten nur begonnen werden, wenn der Nutzen eindeutig die Risiken überwiegt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Te­ri­pa­ra­tid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Te­ri­pa­ra­tid abgesetzt werden.

Be­hand­lungs­dauer

Bei Studien an Ratten zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei Langzeit‑Anwendung von Te­ri­pa­ra­tid (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen wei­te­rer klinischer Daten darf die empfohlene Be­hand­lungs­dauer von 24 Monaten nicht überschritten werden.

Sonstiger Be­stand­teil

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Während ei­ner Studie mit 15 gesunden Probanden, denen täglich Di­go­xin bis zum Steady-State verabreicht wurde, änderte eine einzelne Te­ri­pa­ra­tid‑Dosis die kardiale Wirkung von Di­go­xin nicht. Allerdings weisen vereinzelte Fallberichte darauf hin, dass eine Hyper­kalz­ämie Patienten für eine Di­gi­ta­lis‑Toxizität prä­dis­po­nieren kann. Da Te­ri­pa­ra­tid vorübergehend den Serum‑Cal­ciumspiegel erhöht, darf Te­ri­pa­ra­tid bei Patienten, die Di­gi­ta­lis einnehmen, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Te­ri­pa­ra­tid wurde in pharmakodynamischen Studien bezüglich Wechselwirkungen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid untersucht. Es wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Die gleichzeitige Gabe von Ra­lo­xi­fen oder eine gleichzeitige Hormonersatztherapie zusammen mit Te­ri­pa­ra­tid änderte weder die Wirkung von Te­ri­pa­ra­tid auf Serum‑ oder Urin‑Cal­ciumspiegel noch seine Verträglichkeit.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütungsmethoden bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Te­ri­pa­ra­tid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine Schwangerschaft eintritt, muss Terrosa abgesetzt werden.

Schwangerschaft

Terrosa ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Terrosa ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert. Es ist nicht bekannt, ob Te­ri­pa­ra­tid in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

In Studien an Ka­nin­chen wurde eine Reproduktionstoxizität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkung von Te­ri­pa­ra­tid auf die Entwicklung des menschlichen Fetus wurde nicht untersucht. Das potentielle Risiko beim Men­schen ist nicht bekannt.

Te­ri­pa­ra­tid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde eine vorübergehende orthostatische Hypotonie oder Schwindel be­ob­ach­tet. In solchen Fällen sollte von der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen abgesehen werden, bis die Symptome wieder abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei mit Te­ri­pa­ra­tid behandelten Patienten waren Übelkeit, Gliederschmerzen, Kopf­schmerzen und Schwindel.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Te­ri­pa­ra­tid berichteten 82,8 % der Te­ri­pa­ra­tid‑ und 84,5 % der Placebo‑Patienten mindestens ein unerwünschtes Er­eignis.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Te­ri­pa­ra­tid in klinischen Osteoporosestudien und nach Markteinführung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die folgende Konvention ist für die Klassifikation von Nebenwirkungen verwendet worden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 1. Nebenwirkungen

*Es wurde über schwerwiegende Fälle von krampf­artigen Rückenschmerzen berichtet, die innerhalb von Minuten nach der In­jektion auftraten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden die folgenden Wirkungen mit ei­ner Häufigkeitsabweichung ≥ 1 % ge­genüber Placebo berichtet: Vertigo, Nausea, Gliederschmerzen, Schwindel, De­pression, Dyspnoe.

Te­ri­pa­ra­tid erhöht die Serum-Harnsäurekon­zentrationen. In klinischen Studien hatten 2,8 % der Te­ri­pa­ra­tid‑Patienten im Vergleich zu 0,7 % der Placebo‑Patienten Serum-Harnsäurekon­zentrationen oberhalb des Referenzbereichs. Allerdings führte diese Hyperurikämie nicht zu ei­nem gehäuften Auftreten von Gicht, Ar­thral­gie oder Urolithiasis.

In ei­ner großen klinischen Studie wurden bei 2,8 % der Frauen, die Te­ri­pa­ra­tid erhielten, Antikörper festgestellt, die mit Te­ri­pa­ra­tid kreuzre­agierten. In den meisten Fällen wurden Antikörper erst nach 12‑monatiger Be­handlung nachgewiesen. Nach Beendigung der Therapie nahm die Kon­zen­tra­tion der Antikörper wieder ab. Es fanden sich bei diesen Patientinnen keine Hinweise auf Überempfindlichkeitsreaktionen, allergische Reaktionen sowie keine Unterschiede in der Wirkung von Te­ri­pa­ra­tid auf den Serum‑Cal­ciumspiegel oder auf die Knochenmineraldichte (BMD).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

Te­ri­pa­ra­tid wurde in Einzeldosen von bis zu 100 Mi­kro­gramm und über 6 Wochen hinweg mit bis zu 60 Mi­kro­gramm/Tag an­ge­wendet.
Als Auswirkungen ei­ner Überdosierung kann eine verzögert auftretende Hyper­kalz­ämie sowie das Risiko ei­ner orthostatischen Hypotension erwartet werden. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopf­schmerzen kön­nen ebenfalls auftreten.

Er­fahrungen mit Überdosierungen aus Spontanberichten nach Markteinführung

Seit Markteinführung liegen Spontanberichte von Dosierungsfehlern vor, bei denen der gesamte Inhalt (bis zu 800 Mi­kro­gramm) des Te­ri­pa­ra­tid‑Pens als Einmaldosis verabreicht wurde. Die vorübergehenden Er­eignisse umfassten Übelkeit, Schwäche/Lethargie und Hypotonie. In einigen Fällen traten nach ei­ner Überdosierung keine unerwünschten Er­eignisse auf. Es wurden keine Todesfälle im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung berichtet.

Be­handlung ei­ner Überdosierung

Es existiert kein spezifisches Antidot für Te­ri­pa­ra­tid. Die Be­handlung ei­ner vermuteten Überdosierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Te­ri­pa­ra­tid, eine Überwachung des Serum‑Cal­ciumspiegels sowie geeignete unterstützende Maßnahmen wie Flüs­sig­keitszufuhr beinhalten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cal­ciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Ana­lo­ga, ATC‑Code: H05AA02

Terrosa ist ein biologisch/bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur http://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

Das aus 84 Ami­nosäuren be­ste­hende endogene Pa­rat­hor­mon (PTH) ist der Hauptregulator des Cal­cium‑ und Phos­phatstoffwechsels in Knochen und Niere. Te­ri­pa­ra­tid (rhPTH(1 - 34)) ist das aktive Fragment (1 - 34) des endogenen hu­manen Pa­rat­hor­mons. Die physiologische Wirkung von PTH beinhaltet die Stimulation der Knochenbildung durch direkte Wirkung auf die knochenbildenden Zel­len (Osteoblasten); indirekt bewirkt es eine Steigerung der in­tes­ti­nalen Cal­ciumresorption, eine Steigerung der tubulären Cal­cium‑Rückresorption und der renalen Phos­phat‑Ausscheidung.

Pharmakodynamische Wirkung

Te­ri­pa­ra­tid ist ein knochenaufbauendes Arzneimit­tel zur Be­handlung der Osteoporose. Die Wirkung von Te­ri­pa­ra­tid auf den Knochen ist abhängig von der Art der systemischen Exposition. Die einmal tägliche Te­ri­pa­ra­tid‑Gabe erhöht den Anbau von neuem Knochengewebe auf trabekulären und corticalen Knochenoberflächen (am Endost und am Periost) durch stärkere Stimulation der Osteoblasten‑Aktivität im Vergleich zur Stimulation der Osteoklasten‑Aktivität.

Klinische Wirk­samkeit

Risikofak­toren

Zur Identifizierung von Frauen und Männern mit ei­nem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen, die von ei­ner Be­handlung profitieren können, müssen unabhängige Risikofak­toren, wie z. B. nied­rige BMD, Alter, vorangegangene Frakturen, familiäre Vorbelastung für Hüftfrakturen, hoher Knochenumsatz und nied­ri­ger Body-Mass-Index herangezogen werden.

Bei prämenopausalen Frauen mit glucocorticoidinduzierter Osteoporose sollte das Vorliegen ei­nes hohen Frakturrisikos dann in Betracht gezogen werden, wenn sie bereits eine Fraktur erlitten haben. Auch mehrere andere Risikofak­toren können mit ei­nem hohen Frakturrisiko assoziiert sein (z. B. eine nied­rige BMD [z. B. T‑Score ≤ -2], eine langfristig hoch dosierte Glucocorticoid‑Therapie [z. B. ≥ 7,5 mg/Tag für mindestens 6 Monate], eine hohe Aktivität der Grund­erkrankung, nied­rige Sexualhormon‑Spiegel).

Postmenopausale Osteoporose

In die Zulassungsstudie wurden 1 637 postmenopausale Frauen eingeschlossen (Durchschnittsalter 69,5 Jahre). 90 % der Patientinnen hatten vor Be­handlungsbeginn bereits eine oder mehrere ver­te­brale Frakturen erlitten und die ver­te­brale BMD lag durchschnittlich bei 0,82 g/cm² (ent­spricht T‑Score = ‑2,6). Alle Patientinnen erhielten als Ba­sismedikation täglich 1 000 mg Cal­cium und mindestens 400 IE Vi­ta­min D. Die Ergebnisse der bis zu 24 Monate dauernden Te­ri­pa­ra­tid‑Be­handlung (Median: 19 Monate) zeigten eine statistisch signifikante Senkung der Frakturrate (Tabelle 2). Um eine oder mehrere ver­te­brale Frakturen zu verhindern, müssen 11 Frauen über eine mittlere Zeitdauer von 19 Monaten behandelt werden.

Tabelle 2. Inzidenz von Frakturen bei postmenopausalen Frauen

Abkürzungen:
n = Anzahl der Patienten, die randomisiert wurden; CI = Konfidenzintervall
^a Die Inzidenz ver­te­braler Frakturen wurde bei 448 Placebo‑Patientinnen und 444 Te­ri­pa­ra­tid‑Patientinnen, von denen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei Studienbeginn und Folgeunteruntersuchungen vorlagen, analysiert.
^b p ≤ 0,001 im Vergleich zu Placebo
^c Eine signifikante Verminderung des Auftretens von Hüftfrakturen wurde nicht gezeigt.
^d p ≤ 0,025 im Vergleich zu Placebo

Nach (median) 19‑monatiger Be­handlung war die BMD im Vergleich zu Placebo in der Lendenwirbelsäule um 9 % und an der Hüfte um 4 % (p < 0,001) angestiegen.

Nach der Be­handlung: Nach Beendigung der Te­ri­pa­ra­tid‑Be­handlung wurden 1 262 der postmenopausalen Frauen aus der Zulassungsstudie in eine posttherapeutische Beobachtungsstudie aufgenommen. Das primäre Ziel dieser Studie war, Daten zur Sicherheit und Unbedenklichkeit von Te­ri­pa­ra­tid zu erheben. Darüber hinaus wurden Daten zu ver­te­bralen Frakturen erhoben und bewertet. Während dieser Beobachtungsstudie war die Anwendung anderer Osteoporose‑Therapien erlaubt.

In dieser Beobachtungszeit (Median: 18 Monate) nach Abschluss der Te­ri­pa­ra­tid‑Be­handlung erlitten im Vergleich zur ehemaligen Placebo‑Grup­pe 41 % (p = 0,004) weni­ger Patientinnen mindestens eine neue ver­te­brale Fraktur.

In ei­ner offenen Studie wurden 503 postmenopausale Frauen mit schwerer Osteoporose und ei­ner osteoporotischen Fraktur innerhalb der vo­raus­ge­gan­ge­nen 3 Jahre (83 % hatten zuvor eine Osteoporose‑Therapie erhalten) mit Te­ri­pa­ra­tid bis zu 24 Monate behandelt. Nach 24 Monaten betrug die mittlere Zunahme der BMD vom Ausgangswert an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals 10,5 %, 2,6 % und 3,9 %. Die mittlere Zunahme der BMD von 18 bis 24 Monaten betrug 1,4 %, 1,2 % und 1,6 % an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals.

In ei­ner 24-monatigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, vergleichskontrollierten Phase-4-Studie wurden 1 360 postmenopausale Frauen mit be­ste­hen­der Osteoporose eingeschlossen. 680 Patientinnen wurden auf Te­ri­pa­ra­tid und 680 Patientinnen auf oral verabreichtes Risedronat (35 mg/Woche) randomisiert. Zu Be­handlungsbeginn lag das mittlere Alter der Frauen bei 72,1 Jahren und sie hatten im Mittel zwei vorangegangene ver­te­brale Frakturen; 57,9 % der Patientinnen hatten zuvor eine Bis­phos­pho­nattherapie erhalten und 18,8 % nahmen während der Studie Glucocorticoide als Begleitmedikation ein. 1 013 (74,5 %) Patientinnen schlossen auch die Visite nach 24 Monaten ab. Die mittlere (mediane) kumulative Dosis an Glucocorticoiden betrug im Te­ri­pa­ra­tid-Arm 474,3 (66,2) mg und 898,0 (100,0) mg im Risedronat-Arm. Die mittlere (mediane) Vi­ta­min-D-Aufnahme im Te­ri­pa­ra­tid-Arm betrug 1 433 IE/Tag (1 400 IE/Tag) und im Risedronat-Arm 1 191 IE/Tag (900 IE/Tag). Bei den Patientinnen, bei denen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule angefertigt wurden, betrug die Inzidenz neuer ver­te­braler Frakturen 28/516 (5,4 %) bei den mit Te­ri­pa­ra­tid behandelten Patientinnen und 64/533 (12,0 %) bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, relatives Risiko (95 % KI) = 0,44 (0,29 - 0,68), p < 0,0001. Die kumulative Inzidenz von gepoolten klinischen Frakturen (klinische ver­te­brale und extraver­te­brale Frakturen) betrug 4,8 % bei den mit Te­ri­pa­ra­tid behandelten und 9,8 % bei den mit Risedronat behandelten Patientinnen, Hazard Ratio (95 % KI) = 0,48 (0,32 – 0,74), p = 0,0009.

Osteoporose bei Männern

437 Männer (mittleres Alter 58,7 Jahre) wurden in eine klinische Studie für Männer mit hypogonadaler (definiert als nied­ri­ger morgendlicher freier Tes­tos­te­ronspiegel oder erhöhtes FSH bzw. LH) oder idiopathischer Osteoporose aufgenommen. Zu Beginn lag die BMD (T‑Score) der Wirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei durchschnittlich -2,2 bzw. -2,1. Vor Studienbeginn hatten 35 % der Patienten eine ver­te­brale Fraktur, 59 % eine extraver­te­brale Fraktur.

Alle Patienten erhielten als Ba­sismedikation täglich 1 000 mg Cal­cium und mindestens 400 IE Vi­ta­min D. Die BMD an der Lendenwirbelsäule war bereits nach 3 Monaten signifikant angestiegen. Nach 12‑monatiger Be­handlung war die BMD im Vergleich zu Placebo an der Lendenwirbelsäule um 5 % und an der Hüfte um 1 % angestiegen. Allerdings wurde keine signifikante Wirkung auf die Frakturhäufigkeit nachgewiesen.

Glucocorticoidinduzierte Osteoporose

Die Wirk­samkeit von Te­ri­pa­ra­tid bei Männern und Frauen, die eine längerfristige systemische Glucocorticoid‑Be­handlung erhielten (mindestens 5 mg/Tag Pred­ni­son oder Äquivalent über mindestens 3 Monate), wurde in der 18‑monatigen ersten Phase ei­ner 36‑monatigen ran­do­mi­sier­ten Doppelblind‑Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Alendronat 10 mg/Tag) gezeigt (n = 428). 28 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Alle Patienten erhielten 1 000 mg Cal­cium und 800 IE Vi­ta­min D pro Tag.
An dieser Studie nahmen postmenopausale Frauen (n = 277) und prämenopausale Frauen (n = 67) sowie Männer (n = 83) teil. Die postmenopausalen Frauen hatten vor Be­handlungsbeginn ein durchschnittliches Alter von 61 Jahren, einen mittleren BMD T-Score der Lendenwirbelsäule von ‑2,7 und eine mittlere Tagesdosis von 7,5 mg Pred­ni­son‑Äquivalent. 34 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die prämenopausalen Frauen hatten ein durchschnittliches Alter von 37 Jahren, einen mittleren BMD T‑Score der Lendenwirbelsäule von -2,5 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent. 9 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen. Die Männer hatten ein durchschnittliches Alter von 57 Jahren, einen mittleren BMD T‑Score der Lendenwirbelsäule von -2,2 und eine mittlere Tagesdosis von 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent. 24 % hatten eine oder mehrere radiologisch nachgewiesene Wirbelfrakturen.

69 % der Patienten voll­en­de­ten die 18‑monatige erste Phase der Studie. Nach 18 Monaten war die BMD der Lendenwirbelsäule unter Te­ri­pa­ra­tid signifikant angestiegen (7,2 %), verglichen mit Alendronat (3,4 %) (p < 0,001). Unter Te­ri­pa­ra­tid fand sich ein BMD‑Anstieg an der Gesamthüfte um 3,6 %, unter Alendronat um 2,2 % (p < 0,01), die BMD des Oberschenkelhalses war unter Te­ri­pa­ra­tid um 3,7 %, unter Alendronat um 2,1 % (p < 0,05) angestiegen. Bei Patienten, die mit Te­ri­pa­ra­tid behandelt wurden, nahm die BMD an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte und Oberschenkelhals zwischen 18 und 24 Monaten um zusätzliche 1,7 %, 0,9 % bzw. 0,4 % zu.

Nach 36 Monaten zeigte eine Analyse der Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule bei 13 (7,7 %) von 169 Patienten der Alendronat‑Grup­pe, verglichen mit 3 (1,7 %) von 173 Patienten der Te­ri­pa­ra­tid‑Grup­pe, eine neue Wirbelfraktur (p = 0,01). Extraver­te­brale Frakturen hatten 15 von 214 Patienten der Alendronat‑Grup­pe (7,0 %) und 16 von 214 Patienten (7,5 %) der Te­ri­pa­ra­tid‑Grup­pe (p = 0,84).

Bei den prämenopausalen Frauen fand sich zwischen Be­handlungsbeginn und dem 18‑Monats‑Endpunkt der Studie in der Te­ri­pa­ra­tid‑Grup­pe ein signifikant höherer Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule (4,2 % ge­genüber -1,9 %; p < 0,001) und an der Gesamthüfte (3,8 % ge­genüber 0,9 %; p = 0,005) als in der Alendronat‑Grup­pe. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Frakturrate gezeigt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 1,7 l/kg. Die Halbwertszeit von Te­ri­pa­ra­tid beträgt bei subkutaner Ap­pli­kation et­wa eine Stunde. Dies ent­spricht der Zeit der Resorption an der In­jektionsstelle.

Biotransformation

Studien zur Verstoffwechselung und zur Ausscheidung von Te­ri­pa­ra­tid wurden nicht durchgeführt. Es wird allerdings angenommen, dass die periphere Verstoffwechselung des endogenen Pa­rat­hor­mons überwiegend in Le­ber und Niere stattfindet.

Elimination

Te­ri­pa­ra­tid wird über hepatische und extra‑hepatische Clearance eliminiert (et­wa 62 l/Std. bei Frauen und 94 l/Std. bei Männern).

Ältere Patienten

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Te­ri­pa­ra­tid in Abhängigkeit vom Alter wurden nicht gefunden (Spanne von 31 bis 85 Jahre). Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich.

Te­ri­pa­ra­tid zeigte bei Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung. Es zeigte keine teratogenen Effekte bei Ratten, Mäusen oder Ka­nin­chen. Bei trächtigen Ratten und Mäusen, die tägliche Te­ri­pa­ra­tid‑Dosen von 30 bis 1 000 Mi­kro­gramm/kg erhielten, wurden keine erheblichen Effekte festgestellt. Bei trächtigen Ka­nin­chen hinge­gen, die mit Tagesdosen von 3 bis 100 Mi­kro­gramm/kg behandelt wurden, kam es zu fe­taler Resorption und ei­ner verringerten Wurfgröße. Die bei Ka­nin­chen aufgetretene Embryotoxizität könnte an ihrer im Vergleich zu Nagetieren wesentlich hö­he­ren Emp­find­lichkeit ge­genüber der Wirkung von PTH auf das ionisierte Cal­cium im Blut liegen.

Ratten, die fast über ihre gesamte Lebenszeit mit täglichen In­jektionen behandelt wurden, zeigten dosis­ab­hängig und höchstwahrscheinlich aufgrund ei­nes epigenetischen Mechanismus eine übersteigerte Knochenbildung und eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen. Te­ri­pa­ra­tid erhöhte bei Ratten nicht die Inzidenz anderer Tumor-Arten. Aufgrund der Unterschiede in der Knochenphysiologie bei Ratten und Men­schen ist die klinische Relevanz dieser Befunde wahrscheinlich gering. Bei ovarektomierten Affen wurden weder nach 18‑monatiger Be­handlung noch während ei­ner 3‑jährigen Beobachtungsphase nach Ende der Be­handlung Knochentumoren gefunden. Auch wurden weder in klinischen Studien noch während der posttherapeutischen Beobachtungsstudie Osteosarkome be­ob­ach­tet.

Tierstudien haben gezeigt, dass ein stark re­du­zierter hepatischer Blutfluss die Zufuhr von PTH in das Hauptabbausystem (Kupffer‑Sternzellen) und dem­ent­sprechend auch die Clearance von PTH (1 - 84) vermindert.

Es­sig­säu­re 99 %
Man­ni­tol
Me­ta­cre­sol
Na­tri­um­ace­tat‑Tri­hy­drat
Salz­säu­re (zur pH‑Wert‑Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Wert‑Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Die chemische Stabilität wurde bei Lagerung bei 2 °C ‑ 8 °C über einen Zeitraum von 28 Tagen nach Anbruch nachgewiesen.
Somit kann das Arzneimit­tel aus mikrobiologischer Sicht nach Anbruch innerhalb der Dauer der Haltbarkeit für maximal 28 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
Andere Lagerungszeiten und ‑bedingungen während des Gebrauchs liegen in der Ve­rantwortung des Benutzers.

Immer im Kühlschrank lagern (2 ºC ‑ 8 ºC). Der Fertigpen muss nach Gebrauch sofort wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Nicht einfrieren. Die Kappe des Fertigpens auf dem Fertigpen lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Den In­jektor nicht mit aufgesetzter Nadel lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Jeder Fertigpen enthält 2,4 ml Lö­sung ent­sprechend 28 Dosen von je­weils 20 Mi­kro­gramm (pro 80 Mikroliter).

Packungsgrößen:
1 Fertigpen oder 3 Fertigpens in ei­nem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Terrosa-In­jektionslösung wird in ei­nem Fertigpen angeboten. Die In­jektionsnadeln sind diesem Arzneimit­tel nicht beigefügt.

Jeder Fertigpen darf nur von ei­nem Patienten verwendet werden.
Der Fertigpen kann mit In­jektionsnadeln mit ei­ner Stär­ke zwischen 29 G und 31 G (0,25 – 0,33 mm Durchmesser) und ei­ner Länge zwischen 5 mm und 12,7 mm verwendet werden, die gemäß dem ISO-Standard für Pen-Nadeln ausschließlich für die subkutane In­jektion entwickelt wurden.
Für jede In­jektion muss eine neue, ste­rile In­jektionsnadel benutzt werden.

Bevor ein neuer Fertigpen verwendet wird, ist stets das Verfalldatum auf dem Etikett des Fertigpens zu prüfen. Um Me­di­kationsfehler zu vermeiden ist sicherzustellen, dass bei der ersten Anwendung ei­nes neuen Fertigpens noch mindestens 28 Tage bis zu sei­nem Verfalldatum verbleiben.

Das Datum der ersten In­jektion ist auch auf dem Umkarton von Terrosa zu vermerken (siehe freigelassene Stelle auf dem Umkarton nach „Erster Gebrauch“).

Vor dem erstmaligen Gebrauch des Fertigpens muss der Patient die dem Fertigpen beigefügte Gebrauchsanweisung gelesen und verstanden haben.

Nach jeder In­jektion muss die Kappe des Fertigpens wieder auf den Pen aufgesetzt werden und der Pen in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

Jeder Fertigpen muss 28 Tage nach sei­nem ersten Gebrauch ordnungsgemäß entsorgt werden, auch wenn sie noch nicht völlig leer ist.

Terrosa darf nicht verwendet werden, falls die Lö­sung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.