Pirfenidon Viatris 267 mg, 534 mg, 801 mg Filmtabletten

Pir­fe­ni­don Viatris wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF).

Die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris sollte von ei­nem Facharzt, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von IPF besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene
Nach Beginn der Be­handlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2 403 mg/Tag titriert werden:

• Tage 1 bis 7: eine Dosis von 267 mg, dreimal täglich (801 mg/Tag)

• Tage 8 bis 14: eine Dosis von 534 mg, dreimal täglich (1 602 mg/Tag)

• Ab Tag 15: eine Dosis von 801 mg, dreimal täglich (2 403 mg/Tag)

Die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis von Pir­fe­ni­don beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, ent­sprechend ei­ner Gesamtdosis von 2 403 mg/Tag.

Dosen über 2 403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten, die die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die Therapie mit der anfänglichen zweiwöchigen Ti­trationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neu beginnen.

Bei Be­handlungsunterbrechungen von weni­ger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in der vorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Ti­tration fortgesetzt werden.

Dosis­an­pas­sun­gen und andere Erwägungen zur sicheren Anwendung

Gastroin­tes­ti­nale Er­eignisse
Patienten, die die Therapie wegen gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimit­tel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Dosis von Pir­fe­ni­don auf 267 mg ‑ 534 mg zwei- bis dreimal täglich zusammen mit Nahrung re­du­ziert und anschließend wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden, soweit verträglich. Wenn die Symptome anhalten, kön­nen die Patienten angewiesen werden, die Be­handlung für ein bis zwei Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen kön­nen.

Photosensibilitätsreaktion oder Haut­aus­schlag
Patienten, bei denen eine leichte bis mit­tel­schwe­re Photosensibilitätsreaktion oder ein Haut­aus­schlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmit­tel auf die Haut aufzutragen und Sonnenbestrahlung zu meiden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis von Pir­fe­ni­don kann auf 801 mg/Tag (267 mg dreimal täglich) re­du­ziert werden. Wenn der Haut­aus­schlag länger als 7 Tage anhält, sollte Pir­fe­ni­don Viatris für 15 Tage abgesetzt und anschließend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.

Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Haut­aus­schlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe Abschnitt 4.4). Sobald der Haut­aus­schlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.

Le­berfunktion
Im Falle ei­nes erheblichen Anstiegs der Ala­nin- und/oder As­par­tat­amino­trans­ferase (ALT/AST) mit oder ohne Bilirubinanstieg sollte die Dosis von Pir­fe­ni­don gemäß den Richtlinien in Abschnitt 4.4 angepasst oder die Be­handlung abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pir­fe­ni­don jedoch bei manchen Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung erhöht sein kön­nen, ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppe mit Pir­fe­ni­don Viatris Vorsicht geboten. Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung oder ter­mi­na­ler Le­berinsuffizienz dürfen nicht mit Pir­fe­ni­don Viatris behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Pir­fe­ni­don Viatris soll bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance 30 ‑ 50 ml/min) mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris darf bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance < 30 ml/min) oder dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet IPF keinen relevanten Nutzen von Pir­fe­ni­don Viatris bei Kindern und Jugendlichen.

Art zur Anwendung

Pir­fe­ni­don Viatris ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sollen als Ganzes mit et­was Was­ser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um die Möglichkeit des Auftretens von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Vorgeschichte ei­nes Angio­ödems bei Pir­fe­ni­don-Einnahme (siehe Abschnitt 4.4).

• Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe Abschnitt 4.5).

• Schwere Le­berfunktionsstörung oder ter­mi­na­ler Le­berinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance < 30 ml/min) oder dialysepflichtige ter­mi­na­le Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Le­berfunktion

Bei mit Pir­fe­ni­don behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Transaminasen berichtet. Vor Beginn der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris müssen Le­berfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn es bei ei­nem Patienten nach Beginn der Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris zu ei­nem Anstieg der Transaminasen von > 3 bis < 5 x ULN ohne Bilirubinanstieg und ohne Symptome oder Anzeichen von arz­nei­mit­tel­in­duzierten Le­berschäden kommt, sollten andere Ursachen ausgeschlossen und der Patient engmaschig überwacht werden. Das Absetzen anderer Arzneimit­tel, die mit ei­ner Le­bertoxizität in Verbindung stehen, ist in Erwägung zu ziehen. Falls klinisch ange­mes­sen, sollte die Dosis von Pir­fe­ni­don re­du­ziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Ergebnisse der Le­berfunktionstests wieder im Normalbereich sind, kann Pir­fe­ni­don wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden, soweit verträglich.

Arzneimit­telinduzierte Le­berschäden (drug-induced liver injury)

Gelegentlich waren Anstiege von AST und ALT mit ei­nem gleichzeitigen Bilirubinanstieg verbunden. Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer arz­nei­mit­tel­in­duzierter Le­berschäden berichtet, einschließlich Einzelfälle mit töd­li­chem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Symptome berichten, die auf Le­berschäden hinweisen, darunter Ermüdung (Fatigue), An­orexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, müssen umgehend eine klinische Bewertung sowie Le­berfunktionstests durchgeführt werden (zusätzlich zu den empfohlenen regelmäßigen Le­berfunktionstests).

Bei ei­nem Anstieg der Transaminasen von > 3 bis < 5 x ULN, einhergehend mit Hyper­bili­rubin­ämie oder klinischen Anzeichen oder Symptomen, die auf Le­berschäden hinweisen, sollte Pir­fe­ni­don Viatris dauerhaft abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Pir­fe­ni­don Viatris bei dem Patienten durchgeführt werden.

Bei ei­nem Anstieg der Transaminasen auf ≥ 5 x ULN sollte Pir­fe­ni­don Viatris dauerhaft abgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Pir­fe­ni­don Viatris bei dem Patienten durchgeführt werden.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war die Exposition ge­genüber Pir­fe­ni­don um 60 % erhöht. Deshalb sollte Pir­fe­ni­don Viatris bei Patienten mit be­ste­hen­der leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) in Anbetracht der möglicherweise erhöhten Pir­fe­ni­don-Exposition mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-In­hi­bi­tor einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Pir­fe­ni­don wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht. Pir­fe­ni­don Viatris darf bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Photosensibilitätsreaktion und Haut­aus­schlag

Während der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Mi­ni­mum be­schränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein Sonnenschutzmit­tel zu verwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimit­tel zu meiden. Außerdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome ei­ner Photosensibilitätsreaktion oder Haut­aus­schläge auftreten. Schwere Photosensibilitätsreaktionen treten nur ge­le­gentlich auf. Bei leichten bis schweren Photosensibilitätsreaktionen oder Haut­aus­schlägen kön­nen Dosis­an­pas­sun­gen oder ein vorübergehendes Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Hautreaktionen

Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimit­telwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris berichtet. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris umgehend abzubrechen. Wenn der Patient unter Anwendung von Pir­fe­ni­don Viatris ein SJS, eine TEN oder DRESS entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris nicht wieder aufgenommen werden und sollte dauerhaft abgesetzt werden.

Angioödem/Anaphylaxie

Fälle von Angio­ödemen (manche davon schwerwiegend), wie Schwellung von Gesicht, Lippen und/oder Zunge, die mit Schwierigkeiten beim Atmen oder pfeifenden Atemgeräuschen einhergehen kön­nen, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Pir­fe­ni­don nach der Marktzulassung erfasst. Des Weiteren gab es Berichte über ana­phy­laktische Reaktionen. Deshalb sollten Patienten, die nach der Einnahme von Pir­fe­ni­don Viatris Anzeichen oder Symptome ei­nes Angio­ödems oder von schweren allergischen Reaktionen entwickeln, die Be­handlung sofort abbrechen. Patienten mit ei­nem Angioödem oder mit schweren allergischen Reaktionen sollten nach derzeitigem The­ra­pie­stan­dard behandelt werden. Pir­fe­ni­don Viatris darf bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Angioödem oder von Über­emp­find­lich­keit, die durch die Einnahme von Pir­fe­ni­don ausgelöst wurden, nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwindel

Bei Patienten unter Pir­fe­ni­don wurden Schwindelanfälle be­ob­ach­tet. Deshalb sollten die Patienten wissen, wie sie auf dieses Arzneimit­tel re­agieren, bevor sie Tätigkeiten ausüben, die geistige Wachheit oder Koordinationsfähigkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.7). In klinischen Studien hatten die meisten Patienten, bei denen Schwindel auftrat, nur ein einziges Er­eignis, und die meisten Er­eignisse klangen nach ei­ner medianen Dauer von 22 Tagen ab. Falls der Schwindel sich nicht bessert oder schlimmer wird, kann eine Dosis­an­pas­sung oder sogar das Absetzen von Pir­fe­ni­don Viatris angezeigt sein.

Ermüdung (Fatigue)

Bei Patienten unter Pir­fe­ni­don wurde Ermüdung (Fatigue) be­ob­ach­tet. Deshalb sollten die Patienten wissen, wie sie auf dieses Arzneimit­tel re­agieren, bevor sie Tätigkeiten ausüben, die geistige Wachheit oder Koordinationsfähigkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.7).

Gewichtsverlust

Bei Patienten unter Pir­fe­ni­don wurde Gewichtsverlust be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollte der behandelnde Arzt das Körpergewicht des Patienten überwachen und den Patienten gegebenenfalls zu ei­ner hö­he­ren Kalorienaufnahme anhalten, falls der Gewichtsverlust als klinisch relevant eingeschätzt wird.

Hypo­na­tri­ämie

Bei Patienten, die mit Pir­fe­ni­don behandelt wurden, wurde Hypo­na­tri­ämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die Symptome ei­ner Hypo­na­tri­ämie sehr schwach und durch das gleichzeitige Vorhandensein von Begleiterkrankungen überdeckt sein kön­nen, wird eine regelmäßige Überwachung der relevanten Laborparameter empfohlen, insbesondere bei Vorliegen evokativer Anzeichen und Symptome wie Übelkeit, Kopf­schmerzen oder Schwindelgefühl.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pir­fe­ni­don wird zu et­wa 70 % ‑ 80 % durch CYP1A2 metabolisiert und zu ei­nem geringen An­teil auch durch andere CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1.

Der Konsum von Gra­pe­fruitsaft führt zur Hemmung von CYP1A2 und sollte während der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don vermieden werden.

Fluvoxamin und CYP1A2-In­hi­bi­toren

In ei­ner Phase‑1-Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Pir­fe­ni­don und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-In­hi­bi­tor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu ei­nem Anstieg der Exposition ge­genüber Pir­fe­ni­don um das Vierfache.

Pir­fe­ni­don Viatris ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund der verringerten Clearance von Pir­fe­ni­don sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris abgesetzt und während der Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris vermieden werden. Andere Arzneimit­tel, die sowohl CYP1A2 als auch ei­nes oder mehrere wei­te­re CYP-Isoenzyme hemmen, die am Stoffwechsel von Pir­fe­ni­don beteiligt sind (z. B. CYP2C9, 2C19 und 2D6), sollten während der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don vermieden werden.

In‑vitro- und In‑vivo-Extrapolierungen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-In­hi­bi­toren (z. B. Enoxacin) das Potenzial haben, die Pir­fe­ni­don-Exposition um et­wa das Zwei- bis Vierfache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Pir­fe­ni­don Viatris mit ei­nem starken und selek­ti­ven CYP1A2-In­hi­bi­tor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pir­fe­ni­don auf 801 mg täglich re­du­ziert werden (267 mg, dreimal täglich). Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris auftreten, sorgfältig überwacht werden. Wenn nötig, sollte Pir­fe­ni­don Viatris abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Pir­fe­ni­don und 750 mg Ci­pro­flo­xa­cin (ein moderater CYP1A2-Hem­mer) erhöhte die Pir­fe­ni­don-Exposition um 81 %. Wenn die Einnahme von Ci­pro­flo­xa­cin in ei­ner Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pir­fe­ni­don auf 1 602 mg täglich re­du­ziert werden (534 mg, dreimal täglich). Pir­fe­ni­don Viatris sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden, wenn Ci­pro­flo­xa­cin in ei­ner Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich an­ge­wendet wird.

Pir­fe­ni­don Viatris sollte mit Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten, die mit anderen mit­telstarken CYP1A2-In­hi­bi­toren (z. B. Amio­da­ron, Propafenon) behandelt werden.

Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn CYP1A2-In­hi­bi­toren zusammen mit potenten In­hi­bi­toren ei­nes oder mehre­rer wei­te­rer CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pir­fe­ni­don beteiligt sind, wie et­wa CYP2C9 (z. B. Amio­da­ron, Flu­cona­zol), 2C19 (z. B. Chlor­am­phe­ni­col) und 2D6 (z. B. Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin), an­ge­wendet werden.

Rauchen und CYP1A2-Induktoren

In ei­ner Phase‑1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Rau­chens (CYP1A2-Induktor) auf die Pharmakokinetik von Pir­fe­ni­don untersucht. Die Exposition ge­genüber Pir­fe­ni­don war bei Rauchern um 50 % re­du­ziert ge­genüber Nichtrauchern. Das Rauchen kann die Produktion von Le­ber­enzymen induzieren und so die Ausscheidung von Arzneimit­teln steigern und die Exposition ge­genüber diesen Arzneimit­teln verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren einschließlich des Rau­chens sollte während der Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris aufgrund des be­ob­ach­teten Zusammenhangs zwischen dem Rauchen und dessen Potenzial, CYP1A2 zu induzieren, vermieden werden. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, keine starken CYP1A2-Induktoren anzuwenden und vor und während der Be­handlung mit Pir­fe­ni­don nicht zu rauchen.

Im Falle von mäßigen CYP1A2-Induktoren (z. B. Ome­pra­zol) kann die gleichzeitige Anwendung theoretisch zu ei­ner Verringerung der Plasmaspiegel von Pir­fe­ni­don führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 als auch anderer CYP-Isoenzyme wirken, die am Stoffwechsel von Pir­fe­ni­don beteiligt sind (z. B. Rifampicin), kann zu ei­ner erheblichen Senkung der Pir­fe­ni­don-Plasmaspiegel führen. Diese Arzneimit­tel sollten, soweit möglich, vermieden werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Pir­fe­ni­don bei Schwangeren vor.
Beim Tier sind Pir­fe­ni­don und/oder seine Metaboliten plazentagängig und kön­nen im Fruchtwasser kumulieren.

Nach hohen Dosen (≥ 1 000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu verlängerter Tragzeit und verminderter Lebensfähigkeit der Föten.
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Pir­fe­ni­don Viatris während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pir­fe­ni­don oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Pir­fe­ni­don und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und dort akkumulieren kön­nen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don Viatris zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit Pir­fe­ni­don Viatris für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Pir­fe­ni­don Viatris kann Schwindel und Ermüdung (Fatigue) verursachen, was mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben kann. Die Patienten sollten deshalb beim Führen ei­nes Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, wenn sie diese Symptome wahrnehmen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Pir­fe­ni­don in ei­ner Dosis von 2 403 mg/Tag verglichen mit Placebo waren Übelkeit (32,4 % vs. 12,2 %), Haut­aus­schlag (26,2 % vs. 7,7 %), Durchfall (18,8 % vs. 14,4 %), Ermüdung (Fatigue) (18,5 % vs. 10,4 %), Dyspepsie (16,1 % vs. 5,0 %), verminderter Appetit (20,7 % vs. 8,0 %), Kopf­schmerzen (10,1 % vs. 7,7 %) und Photosensibilitätsreaktion (9,3 % vs. 1,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Pir­fe­ni­don wurde in klinischen Studien mit 1 650 Probanden und Patienten untersucht. Mehr als 170 Patienten wurden in offenen Studien über mehr als 5 Jahre und manche bis zu 10 Jahre untersucht.

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in drei gepoolten zulassungsentscheidenden Phase‑3-Studien mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 2 % bei 623 Patienten berichtet wurden, die Pir­fe­ni­don in der empfohlenen Dosierung von 2 403 mg/Tag erhielten. Nebenwirkungen, die nach Markteinführung auftraten, sind ebenfalls in Tabelle 1 gelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet, und innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe [sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)] werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und MedDRA-Häufigkeit

¹ Beobachtet nach Markteinführung (siehe Abschnitt 4.4)
² Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer arz­nei­mit­tel­in­duzierter Le­berschäden berichtet, einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Expositionsbereinigte Analysen von gepoolten klinischen Studien bei IPF bestätigten, dass das Sicherheits‑ und Verträglichkeitsprofil von Pir­fe­ni­don bei IPF‑Patienten mit fortgeschrittener Er­krankung (n = 366) mit dem bei IPF‑Patienten mit nicht fortgeschrittener Er­krankung (n = 942) übereinstimmt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verminderter Appetit

Während der zulassungsrelevanten klinischen Studien waren Fälle von vermindertem Appetit leicht beherrschbar und im Allgemeinen nicht mit signifikanten Folgeerscheinungen verbunden. Gelegentlich waren Fälle von vermindertem Appetit mit ei­nem signifikanten Gewichtsverlust verbunden und erforderten eine me­di­zinische Intervention.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Probanden wurden im Verlauf ei­ner 12‑tägigen Do­sis­es­ka­la­tionszeit mehr­fache Dosen von Pir­fe­ni­don bis zu ei­ner Gesamtdosis von 4 806 mg/Tag in Form von sechs 267‑mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht. Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und ent­sprachen den am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen von Pir­fe­ni­don.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende me­di­zinische Maßnahmen eingeleitet, die Vitalzeichen überwacht und der klinische Zustand des Patienten sorgfältig be­ob­ach­tet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX05

Der Wirkmechanismus von Pir­fe­ni­don ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Die vorliegenden Daten deuten jedoch darauf hin, dass Pir­fe­ni­don in ver­schie­de­nen In‑vitro-Systemen und Tiermodellen der Lun­gen­fi­bro­se (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) sowohl antifibrotische als auch anti­in­flam­ma­to­rische Eigenschaften entfaltet.

IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefak­tor-alpha (TNF‑α) und Interleukin‑1-beta (IL‑1β). Es wurde gezeigt, dass Pir­fe­ni­don die Akkumulation von Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize re­du­ziert.

Pir­fe­ni­don dämpft die Fibroblastenproliferation, die Produktion von fibro­seassoziierten Pro­te­inen und Zytokinen und die erhöhte Biosynthese und Ansammlung von extrazel­lu­lä­rer Matrix als Reaktion auf Zytokin-Wachstumsfak­toren wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfak­tor-beta (TGF‑β) und den Plättchenwachstumsfak­tor (PDGF).

Klinische Wirk­samkeit

Die klinische Wirk­samkeit von Pir­fe­ni­don wurde in vier multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑3-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. Drei der Phase‑3-Studien (PIPF‑004, PIPF‑006 und PIPF‑016) waren international, und eine (SP3) wurde in Japan durchgeführt.

In den Studien PIPF‑004 und PIPF‑006 wurde die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don 2 403 mg/Tag mit Placebo verglichen. Die Studien waren nahezu identisch im Design, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie et­wa ei­ner intermediären Dosisgruppe (1 197 mg/Tag) in PIPF‑004. In beiden Studien erfolgte die Be­handlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. In der kombinierten Population der Studien PIPF‑004 und PIPF‑006, die mit der Dosis von 2 403 mg/Tag behandelt wurde und insgesamt 692 Patienten umfasste, betrug der mediane Ausgangswert der FVC in Prozent des Sollwertes 73,9 % in der Pir­fe­ni­don‑Grup­pe und 72,0 % in der Placebo‑Grup­pe (Bereich: 50 - 123 % bzw. 48 - 138 %) und der mediane Ausgangswert der Koh­lenstoffmon­oxid‑Diffusionskapazität (DL_CO) in Prozent des Sollwertes 45,1 % in der Pir­fe­ni­don-Grup­pe und 45,6 % in der Placebo-Grup­pe (Bereich: 25 - 81 % bzw. 21 - 94 %). In der Studie PIPF‑004 hatten 2,4 % in der Pir­fe­ni­don‑Grup­pe und 2,1 % in der Placebo‑Grup­pe eine FVC in Prozent des Sollwertes von unter 50 % und/oder eine DL_CO in Prozent des Sollwertes von unter 35 % als Ausgangswert. In der Studie PIPF‑006 hatten 1,0 % in der Pir­fe­ni­don‑Grup­pe und 1,4 % in der Placebo‑Grup­pe eine FVC in Prozent des Sollwertes von unter 50 % und/oder eine DL_CO in Prozent des Sollwertes von unter 35 % als Ausgangswert.

In der Studie PIPF‑004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72‑wöchiger Be­handlung bei den Patienten unter Pir­fe­ni­don (n = 174) signifikant geringer als bei den Patienten unter Placebo (n = 174; p = 0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p = 0,014), 36 Wochen (p < 0,001), 48 Wochen (p < 0,001) und 60 Wochen (p < 0,001) verringerte die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don signifikant die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertesverglichen mit dem Ausgangswert. Eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥ 10 % (ein Schwellenwert für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) wurde nach 72 Wochen bei 20 % der Patienten unter Pir­fe­ni­don und bei 35 % unter Placebo be­ob­ach­tet (Tabelle 2).

Tabelle 2 Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF‑004

Obwohl nach 72 Wochen kein Unterschied zwischen den Patienten unter Pir­fe­ni­don und den Patienten unter Placebo in der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) ge­genüber dem Ausgangswert bestand (vorgegebene Analyse mit­tels Rang-ANCOVA), zeigten in ei­ner Ad-hoc-Analyse nur 37 % der mit Pir­fe­ni­don behandelten Patienten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m, verglichen mit 47 % der Patienten unter Placebo in PIPF‑004.

In der Studie PIPF‑006 verringerte die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don (n = 171) verglichen mit Placebo (n = 173) nach 72 Wochen nicht die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes (p = 0,501). Die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don verringerte jedoch nach 24 Wochen (p < 0,001), 36 Wochen (p = 0,011) und 48 Wochen (p = 0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes, verglichen mit dem Ausgangswert. Nach 72 Wochen wurde bei 23 % der Patienten unter Pir­fe­ni­don und bei 27 % unter Placebo eine Abnahme der FVC von ≥ 10 % be­ob­ach­tet (Tabelle 3).

Tabelle 3 Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF‑006

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen war in Studie PIPF‑006 signifikant geringer als unter Placebo (p < 0,001, Rang-ANCOVA). Auch in ei­ner Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33 % der mit Pir­fe­ni­don behandelten Patienten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m, verglichen mit 47 % der Patienten unter Placebo in PIPF‑006.

In ei­ner gepoolten Überlebensanalyse für die Studien PIPF‑004 und PIPF‑006 lag die Mortalitätsrate in der Grup­pe mit Pir­fe­ni­don 2 403 mg/Tag bei 7,8 %, verglichen mit 9,8 % in der Placebogruppe (HR 0,77 [95‑%-KI; 0,47 ‑ 1,28]).

In der Studie PIPF‑016 wurde die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don 2 403 mg/Tag mit Placebo verglichen. Die Be­handlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der for­cier­ten Vitalkapazität (FVC) in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Bei insgesamt 555 Patienten betrug die mediane FVC in Prozent des Sollwertes 68 % (Bereich: 48 % ‑ 91 %) und die CO-Diffusionskapazität (DL_CO) 42 % (Bereich: 27 % ‑ 170 %) als Ausgangswert. Zwei Prozent der Patienten wiesen als Ausgangswert eine FVC unter 50 % des Sollwertes und 21 % der Patienten eine DL_CO unter 35 % des Sollwertes auf.

In der Studie PIPF‑016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52‑wöchiger Be­handlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Pir­fe­ni­don (n = 278) signifikant geringer als bei den Patienten unter Placebo (n = 277; p < 0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach 13 Wochen (p < 0,000001), 26 Wochen (p < 0,000001) und 39 Wochen (p = 0,000002) verringerte die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don signifikant die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem Ausgangswert. Eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥ 10 % vom Ausgangswert oder Tod wurden nach 52 Wochen bei 17 % der Patienten unter Pir­fe­ni­don und bei 32 % unter Placebo be­ob­ach­tet (Tabelle 4).

Tabelle 4 Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen in der Studie PIPF‑016

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke verglichen mit dem Ausgangswert nach 52 Wochen war in der Studie PIPF‑016 signifikant geringer bei Patienten unter Pir­fe­ni­don, verglichen mit Placebo (p = 0,036, Rang-ANCOVA); 26 % der mit Pir­fe­ni­don behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m, verglichen mit 36 % der Patienten unter Placebo.

In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten, gepoolten Überlebensanalyse für die Studien PIPF‑016, PIPF‑004 und PIPF‑006 in Monat 12 war die Gesamt-Mortalitätsrate in der Grup­pe mit Pir­fe­ni­don 2 403 mg/Tag (3,5 %, 22 von 623 Patienten) signifikant nied­ri­ger im Vergleich zur Placebogruppe (6,7 %, 42 von 624 Patienten), was zu ei­ner Verringerung des Gesamt-Mortalitätsrisikos um 48 % in den ersten 12 Monaten führte (HR 0,52 [95‑%-KI; 0,31 ‑ 0,87], p = 0,0107, Log-Rank-Test).

Die Studie (SP3) bei Patienten in Japan verglich Pir­fe­ni­don 1 800 mg/Tag (auf gewichtsnor­ma­li­sierter Ba­sis vergleichbar mit 2 403 mg/Tag in den amerikanischen und eu­ropäischen Populationen von PIPF‑004/006) mit Placebo (n = 110 bzw. n = 109). Die Be­handlung mit Pir­fe­ni­don re­du­zierte signifikant die mittlere Abnahme der Vitalkapazität (VC) nach 52 Wochen (primärer Endpunkt) verglichen mit Placebo (-0,09 ± 0,02 l vs. -0,16 ± 0,02 l, p = 0,042).

IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion

In gepoolten Post‑hoc‑Analysen der Studien PIPF‑004, PIPF‑006 und PIPF‑016 betrug die jährliche Abnahme der FVC bei Patienten, die Pir­fe­ni­don erhielten (n = 90), im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (n = 80), in der Population mit fortgeschrittenem IPF (n = 170) mit FVC < 50 % und/oder DLco < 35 % als Ausgangswert -150,9 ml bzw. -277,6 ml.

In der Studie MA29957, ei­ner un­ter­stüt­zen­den 52‑wöchigen multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase IIb bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (DLco < 40 % des Sollwerts) und hohem Risiko ei­ner pulmonalen Hypertonie vom Grad 3, wiesen 89 Patienten, die eine Pir­fe­ni­don‑Mo­notherapie erhielten, in der Post‑hoc‑Analyse der gepoolten Phase‑III‑Studien PIPF‑004, PIPF‑006 und PIPF‑016 einen ähnlichen Rückgang der FVC auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Pir­fe­ni­don enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei IPF gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Einnahme von Pir­fe­ni­don-Kapseln zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu ei­ner hohen Reduktion von C_max (um 50 %) und ei­ner geringeren Wirkung auf die AUC. Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis von 801 mg bei gesunden, älteren, erwachsenen Probanden (50 ‑ 66 Jahre) im satten Zustand verlangsamte sich die Resorptionsgeschwindigkeit von Pir­fe­ni­don, während die AUC im satten Zustand et­wa 80 % ‑ 85 % der im Nüchternzustand ge­mes­senen AUC betrug. Im nüchternen Zustand wurde bei Vergleich ei­ner 801‑mg-Ta­blet­te mit drei 267‑mg-Kapseln Bioäquivalenz gezeigt. Nach Nahrungsaufnahme erfüllte die 801‑mg-Ta­blet­te verglichen mit den Kapseln die Bioäquivalenzkriterien hinsichtlich der AUC-Werte, während die 90‑%-Konfidenzintervalle für C_max (108,26 % ‑ 125,60 %) die obere Grenze des Standard-Bioäquivalenz-Bereichs leicht überschritten (90‑%-KI: 80,00 % ‑ 125,00 %). Die Wirkung von Nahrung auf die orale Pir­fe­ni­don-AUC war zwischen den Ta­blet­ten- und Kapsel-Formulierungen konsistent. Im Vergleich zum nüchternen Zustand re­du­zierte die Einnahme jeder Formulierung zusammen mit Nahrung die Pir­fe­ni­don-C_max, wobei Pir­fe­ni­don-Ta­blet­ten die C_max geringfügig weni­ger (um 40 %) re­du­zierten als Pir­fe­ni­don-Kapseln (um 50 %). Bei satten Probanden wurde eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen (Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Grup­pe be­ob­ach­tet. Deshalb wird empfohlen, Pir­fe­ni­don zusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pir­fe­ni­don bei Men­schen wurde nicht bestimmt.

Verteilung

Pir­fe­ni­don bindet an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne, vor allem an Se­rum­al­bu­min. Die mittlere Gesamtbindungsrate lag bei den in klinischen Studien be­ob­ach­teten Kon­zen­tra­tio­nen (1 μg/ml bis 100 μg/ml) bei 50 % ‑ 58 %. Das orale mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State beträgt et­wa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pir­fe­ni­don in das Ge­we­be gering ist.

Biotransformation

Pir­fe­ni­don wird zu et­wa 70 % ‑ 80 % durch CYP1A2 metabolisiert und zu ei­nem geringen An­teil auch durch andere CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1. In‑vitro-Daten weisen auf eine gewisse pharmakologisch relevante Ak­ti­vi­tät des Hauptmetaboliten (5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don) bei Kon­zen­tra­tio­nen hin, die über die maximalen Plasmakon­zentrationen bei Patienten mit IPF hinausgehen. Dies könnte bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, bei denen die Plasma-Exposition von 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don erhöht ist, klinisch relevant werden.

Elimination

Die orale Clearance von Pir­fe­ni­don scheint schwach sättigbar zu sein. In ei­ner Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen bei gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1 335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb ei­ner Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25 % ab. Nach ei­ner Einzeldosisgabe von Pir­fe­ni­don an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit et­wa 2,4 Stunden. Ca. 80 % ei­ner oral an­ge­wendeten Dosis von Pir­fe­ni­don werden innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe im Urin ausgeschieden. Pir­fe­ni­don wird zum größten Teil in Form des Metaboliten 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don (> 95 % der wiedergefundenen Men­ge) ausgeschieden, und weni­ger als 1 % wird als unverändertes Pir­fe­ni­don im Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Pir­fe­ni­don und des Metaboliten 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit der bei Probanden mit normaler Le­berfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nach ei­ner Einzeldosis von 801 mg Pir­fe­ni­don (3 x 267‑mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pir­fe­ni­don-Exposition von 60 %. Pir­fe­ni­don sollte bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung vorsichtig an­ge­wendet werden, und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-In­hi­bi­tor einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Pir­fe­ni­don ist bei schwerer Le­berfunktionsstörung und ter­mi­na­ler Le­berinsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pir­fe­ni­don zwischen Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz und Probanden mit normaler Nierenfunktion be­ob­ach­tet. Der Wirkstoff wird überwiegend zu 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don verstoffwechselt. Der Mittelwert (Standardabweichung, SD) der AUC_0-∞ von 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don war in den Grup­pen mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit 100 (26,3) mg•h/l bzw. 168 (67,4) mg•h/l signifikant höher (p = 0,009 bzw. p < 0,0001) als in der Grup­pe mit normaler Nierenfunktion (28,7 [4,99] mg•h/l).

AUC_0-∞ = Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (Area under the concentration-time curve) vom Zeitpunkt null bis unendlich.
^a p-Wert versus Normal = 1,00 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)
^b p-Wert versus Normal = 0,009 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)
^c p-Wert versus Normal < 0,0001 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erhöht sich die Exposition ge­genüber 5‑Car­boxy-Pir­fe­ni­don mindestens um das 3,5‑Fache. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann eine klinisch relevante pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät des Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, die mit Pir­fe­ni­don behandelt werden, ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Pir­fe­ni­don soll bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Anwendung von Pir­fe­ni­don ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance < 30 ml/min) oder dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Populationspharmakokinetische Analysen von 4 Studien bei gesunden Probanden oder Patienten mit Niereninsuffizienz und ei­ner Studie bei Patienten mit IPF zeigten keine klinisch relevante Wirkung des Alters, des Geschlechts oder der Körpergröße auf die Pharmakokinetik von Pir­fe­ni­don.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes Le­bergewicht be­ob­ach­tet, das häufig mit ei­ner zentrilobulären Hypertrophie der Le­ber einherging. Diese Ver­än­de­run­gen waren nach Absetzen der Be­handlung reversibel. In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Le­bertumoren be­ob­ach­tet. Diese Le­berbefunde sind vereinbar mit ei­ner Induktion mikrosomaler Le­ber­enzyme, ei­ner Wirkung, die bei Patienten unter Be­handlung mit Pir­fe­ni­don nicht be­ob­ach­tet wurde. Diese Befunde werden als nicht relevant für Men­schen eingestuft.

Eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren wurde bei weib­li­chen Ratten be­ob­ach­tet, denen 1 500 mg/kg/Tag, das 37‑Fache der Humandosis von 2 403 mg/Tag, verabreicht wurde. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit ei­nem chronischen dopaminvermit­telten Ungleichgewicht von Geschlechtshormonen zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus bei der Ratte, der Men­schen fehlt, eine Rolle spielt.

Repro­duktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten, und es gab keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1 000 mg/kg/Tag) oder Ka­nin­chen (300 mg/kg/Tag). Beim Tier sind Pir­fe­ni­don und/oder seine Metaboliten plazentagängig und kön­nen im Fruchtwasser akkumulieren. Bei hohen Dosen (≥ 450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östruszyklus und eine hohe Inzidenz unregelmä­ßi­ger Zyklen. Nach hohen Dosen (≥ 1 000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu verlängerter Tragzeit und verminderter Lebensfähigkeit der Föten. Studien bei lak­tie­ren­den Ratten zeigen, dass Pir­fe­ni­don und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und dort akkumulieren kön­nen.

Pir­fe­ni­don zeigte in ei­ner Reihe von Standardtests keine Anzeichen für eine mutagene oder genotoxische Ak­ti­vi­tät und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In ei­nem Photoklastogenitätstest an Lungenzellen chi­nesischer Hamster war Pir­fe­ni­don bei Prüfung unter UV‑Exposition positiv.

Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Ver­ab­rei­chung von Pir­fe­ni­don unter Exposition ge­genüber UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen Läsionen wurde durch Auftragen ei­nes Sonnenschutzmit­tels auf ein Mi­ni­mum re­du­ziert.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Po­vi­don (E1201)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E572)

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (E1521)
Tal­kum (E553b)

267 mg Film­ta­blet­te

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

534 mg Film­ta­blet­te

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

801 mg Film­ta­blet­te

Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Transparente PVC/PCTFE – Alu­mi­ni­um-Blisterpackung

267 mg Film­ta­blet­ten

Blisterpackungen mit 63, 90 oder 252 Film­ta­blet­ten.
Kalender-Blisterpackungen mit 63 oder 252 Film­ta­blet­ten.
Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 63 x 1 oder 252 x 1 Film­ta­blet­te.

534 mg Film­ta­blet­ten

Blisterpackungen mit 21 oder 84 Film­ta­blet­ten.
Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 21 x 1 Film­ta­blet­te.

801 mg Film­ta­blet­ten

Blisterpackungen mit 84, 90 oder 252 Film­ta­blet­ten.
Kalender-Blisterpackungen mit 84 Film­ta­blet­ten.
Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 84 x 1 Film­ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.