Columvi®

Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, das nicht anderweitig spezifiziert ist (DLBCL NOS, not otherwise specified), die nicht für eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation (ASCT) geeignet sind.

Columvi als Mo­notherapie ist angezeigt für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Be­handlungslinien.

Columvi darf nur unter Aufsicht von me­di­zinischem Fachpersonal mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Krebspatienten an­ge­wendet werden, das Zugang zu geeigneter me­di­zinischer Versorgung hat, um schwere Reaktionen im Zusammenhang mit ei­nem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, cytokine release syndrome) und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) zu behandeln.

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis To­ci­li­zu­mab für die Anwendung im Falle ei­nes CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu ei­ner wei­te­ren Dosis To­ci­li­zu­mab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen To­ci­li­zu­mab-Dosis muss sicher­ge­stellt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab

Alle Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) erhielten an Tag 1 von Zyklus 1 (7 Tage vor Beginn der Be­handlung mit Columvi) eine Einzeldosis von 1 000 mg Obi­nu­tu­zu­mab als Vorbehandlung, um die zirkulierenden und lymphoiden B-Zel­len zu verringern (siehe Tabelle 2, Verspätete oder versäumte Dosen und Abschnitt 5.1).

Obi­nu­tu­zu­mab wurde als intravenöse Infusion mit 50 mg/h verabreicht. Die Infusionsgeschwindigkeit wurde in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten bis zu ei­nem Maximum von 400 mg/h gesteigert.

Vollständige Informationen zur Prämedikation, Zu­be­reitung, Ver­ab­rei­chung und Be­handlung von Obi­nu­tu­zu­mab-Nebenwirkungen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels von Obi­nu­tu­zu­mab zu entnehmen.

Prämedikation und Prophylaxe

Prophylaxe des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)
Columvi sollte gut hy­drier­ten Patienten verabreicht werden. Die empfohlene Prämedikation für CRS (siehe Abschnitt 4.4) ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Columvi

¹ Falls ein Patient eine Intoleranz ge­genüber Dexa­me­tha­son hat oder Dexa­me­tha­son nicht verfügbar ist, 100 mg Pred­ni­son/Pred­ni­so­lon oder 80 mg Me­thyl­pred­ni­so­lon verabreichen.
² Zum Beispiel 1 000 mg Pa­ra­ceta­mol.
³ Zum Beispiel 50 mg Di­phen­hy­dra­min.
⁴ Soll zusätzlich zur Prämedikation, die für alle Patienten erforderlich ist, verabreicht werden.

Infektionsprophylaxe
Zur Verringerung des Infektionsrisikos wird eine Prophylaxe empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ist eine Prophylaxe ge­gen Zytome­galievirus (CMV), Herpes, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und andere opportunistische Infektionen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Dosierung

Die Dosierung von Columvi beginnt mit ei­nem Dosissteigerungsschema (das darauf ausgelegt ist, das Risiko ei­nes CRS zu verringern), das zur empfohlenen Dosis von 30 mg führt.

Dosissteigerungsschema für Columvi Mo­notherapie
Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, das zur empfohlenen Dosis von 30 mg führt (wie in Tabelle 2 dargestellt), nachdem die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 2: Dosissteigerungsschema für Columvi Mo­notherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin
Columvi muss als intravenöse Infusion gemäß dem Dosissteigerungsschema verabreicht werden, das zur empfohlenen Dosierung von 30 mg führt (wie in Tabelle 3 dargestellt), nachdem die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab an Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde.

Columvi wird in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin in den Zyklen 1 - 8 und als Mo­notherapie in den Zyklen 9 - 12 an­ge­wendet. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Tabelle 3: Dosissteigerungsschema für Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

^a Siehe oben „Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab“.
^b Zyklen 1 bis 8: Gem­ci­ta­bin vor Oxa­lipla­tin verabreichen.
^c Bei Patienten, bei denen unter ihrer vorherigen Dosis Columvi ein CRS auftritt, kann die Infusionsdauer auf bis zu 8 Stunden verlängert werden (siehe Abschnitt 4.4).
^d Zyklen 2 bis 8: Columvi vor Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin verabreichen. Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin kön­nen an Tag 1 oder 2 gegeben werden.
^e Die Infusionszeit kann nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 2 Stunden verkürzt werden, wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde. Wenn bei dem Patienten unter ei­ner vorherigen Dosis ein CRS auftrat, sollte die Infusionsdauer bei 4 Stunden gehalten werden.

Patientenüberwachung

• Wenn Columvi als Mo­notherapie gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der Infusion der ersten Dosis Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome ei­nes po­ten­ziellen CRS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

• Wenn Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Beendigung der ersten Dosis von Columvi (2,5 mg an Tag 8 von Zyklus 1) auf Anzeichen und Symptome ei­nes po­ten­ziellen CRS überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, bei denen es bei ihrer vorherigen Infusion zu ei­nem CRS vom Grad ≥ 2 gekommen ist, sind nach Abschluss der Infusion zu überwachen (siehe Tabelle 4 in Abschnitt 4.2).

Alle Patienten müssen nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome des CRS und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) überwacht werden.

Alle Patienten müssen über Risiko, Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, sofort das me­di­zinische Fachpersonal zu kontaktieren, wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und/oder ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit Columvi Mo­notherapie wird für maximal 12 Zyklen oder bis zur Krankheitsprogression oder zu ei­ner nicht beherrschbaren Toxizität empfohlen, je nachdem, was zuerst eintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Die Be­handlung mit Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin wird für 8 Zyklen empfohlen, gefolgt von 4 Zyklen Columvi Mo­notherapie über insgesamt maximal 12 Zyklen Columvi oder bis zur Krankheitsprogression oder ei­ner nicht beherrschbaren Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt. Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

Verspätete oder versäumte Dosen
Während der Dosissteigerung (wöchentliche Dosierung):

• Nach der Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab, wenn die Dosis von 2,5 mg Columvi um mehr als 1 Woche verspätet ist, ist die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab zu wiederholen.

• Wenn nach der Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi ein behandlungsfreies Intervall von 2 Wochen bis 6 Wochen be­steht, ist die letzte verträgliche Dosis von Columvi zu wiederholen und die geplante Dosissteigerung fortzusetzen.

• Nach der Ver­ab­rei­chung von 2,5 mg oder 10 mg Columvi muss bei ei­nem behandlungsfreien Intervall von mehr als 6 Wochen die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab und die schrittweise Dosissteigerung mit Columvi wiederholt werden (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3).

Nach Zyklus 2 (Dosis von 30 mg):

• Wenn zwischen den Be­handlungszyklen mit Columvi ein behandlungsfreies Intervall von mehr als 6 Wochen be­steht, ist die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab und die schrittweise Dosissteigerung von Columvi zu wiederholen (siehe Zyklus 1 in Tabelle 2 und Tabelle 3) und dann der vorgesehene Be­handlungszyklus (30 mg Dosis) wieder aufzunehmen.

Dosis­an­pas­sung
Dosisreduktionen von Columvi werden nicht empfohlen.

Be­handlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS)
Ein CRS sollte aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionen oder Sepsis zu untersuchen. Wenn ein CRS vermutet wird, ist es gemäß den Empfehlungen für die CRS-Be­handlung, basierend auf den Konsensempfehlungen der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) in Tabelle 4, zu behandeln.

Tabelle 4: ASTCT-Einstufung und Be­handlungsleitfaden für CRS

Be­handlung des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)
Bei den ersten Anzeichen von ICANS ist, je nach Art und Schwere, eine unterstützende Therapie, eine neurologische Bewertung und ein Aussetzen der Anwendung von Columvi in Erwägung zu ziehen (siehe Tabelle 5). Andere Ursachen für neurologische Symptome sind auszuschließen. Bei Verdacht auf ICANS soll dieses ent­sprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 behandelt werden.

Tabelle 5: ICANS-Einstufung und Be­handlungsleitfaden

¹ Konsensbewertungskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) (Lee 2019).
² Die Be­handlung wird durch das schwerwiegendste Er­eignis bestimmt, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.
³ Wenn der Patient aufzuwecken und fähig ist, eine Immuneffektorzellen-assoziierte Enzephalopathie (ICE)-Beurteilung durchzuführen, Folgendes beurteilen:
Orientierung (bezogen auf Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte);
Benennung (Benennung von 3 Gegenständen, z. B. Zeigen Sie auf die Uhr, den Stift, den Knopf = 3 Punkte);
Befolgen von Befehlen (z. B. „zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „schließen Sie die Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt);
Schreiben (Fä­higkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt);
Aufmerksamkeit (Rückrechnung von 100 bis 10 = 1 Punkt).
Wenn der Patient nicht aufzuwecken ist und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung durchzuführen (Grad 4 ICANS) = 0 Punkte.
⁴ Auf keine andere Ursache zurückzuführen.
⁵ Alle Verweise auf die Ver­ab­rei­chung von Dexa­me­tha­son beziehen sich auf Dexa­me­tha­son oder ein gleichwer­tiges Arzneimit­tel.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > Obergrenze des Normalbereichs [Upper Limit of Normal - ULN] bis ≤ 1,5 x ULN oder Aspartat-Transaminase [AST] > ULN) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Columvi wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Columvi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht ermit­telt. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Columvi ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Columvi muss vor der intravenösen Anwendung von ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen ver­dünnt werden. Es muss als intravenöse Infusion über eine separate Infusionsleitung verabreicht werden.

Columvi darf nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus-In­jektion verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung von Columvi vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ge­gen Obi­nu­tu­zu­mab, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bitte entnehmen Sie spezifische Ge­gen­anzeigen für Obi­nu­tu­zu­mab der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels für Obi­nu­tu­zu­mab.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

CD20-negative Er­krankung

Es liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit CD20-negativem DLBCL vor, die mit Columvi behandelt wurden, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL einen geringeren Nutzen haben. Die po­ten­ziellen Risiken und Vorteile verbunden mit der Be­handlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL mit Columvi sollten abgewogen werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Das Auftreten ei­nes CRS, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher Reaktionen, wurde bei Patienten berichtet, die Columvi erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Manifestationen ei­nes CRS waren Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost und Hypoxie. Infusionsbedingte Reaktionen sind klinisch möglicherweise nicht von Manifestationen ei­nes CRS zu unterscheiden.

Die meisten CRS-Er­eignisse traten nach der ersten Dosis von Columvi auf. Erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te (AST und Ala­nin-Amino­trans­ferase [ALT] > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN) in Verbindung mit CRS wurden nach Anwendung von Columvi berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten in den Studien NP30179 und GO41944 (STARGLO) wurden 7 Tage vor Beginn der Be­handlung mit Columvi mit Obi­nu­tu­zu­mab vorbehandelt, um die zirkulierenden und lymphoiden B-Zel­len zu verringern. Alle Patienten sind mit ei­ner Prämedikation mit ei­nem Antipyretikum, Antihistaminikum und ei­nem Glucocorticoid zu behandeln (siehe Tabelle 1).

Vor der Infusion von Columvi in Zyklus 1 und 2 muss mindestens 1 Dosis To­ci­li­zu­mab für die Anwendung im Falle ei­nes CRS zur Verfügung stehen. Der Zugang zu ei­ner wei­te­ren Dosis To­ci­li­zu­mab innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen To­ci­li­zu­mab-Dosis muss sicher­ge­stellt sein.

Wenn Columvi als Mo­notherapie an­ge­wendet wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über mindestens 10 Stunden nach Abschluss der ersten Infusion überwacht werden.

Wenn Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin gegeben wird, müssen die Patienten während aller Infusionen von Columvi und über 4 Stunden nach Abschluss der ersten Infusion überwacht werden.

Vollständige Informationen zur Beobachtung siehe Abschnitt 4.2. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome von CRS auftreten (siehe Patientenpass unten).

Die Patienten sind auf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie wie Infektionen oder Sepsis zu untersuchen. Ein CRS sollte anhand des klinischen Bildes des Patienten und gemäß dem in Tabelle 4 (Abschnitt 4.2) aufgeführten CRS-Be­handlungsleitfaden behandelt werden.

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Nach der Be­handlung mit Columvi sind schwerwiegende Fälle des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) aufgetreten, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von ICANS kann gleichzeitig mit CRS, nach Abklingen von CRS oder ohne CRS, erfolgen. Zu den klinischen Anzeichen und Symptomen von ICANS kön­nen unter anderem Verwirrtheit, getrübter Be­wusst­seinszustand, Des­ori­en­tiert­heit, Krampfanfälle, Aphasie und Dysgraphie gehören.

Patienten sollten nach der Gabe von Columvi auf Anzeichen und Symptome von ICANS überwacht und unverzüglich behandelt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome auftreten (siehe Patientenpass unten).

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen von ICANS gemäß dem ICANS-Be­handlungsleitfaden in Tabelle 5 behandeln. Die Be­handlung mit Columvi sollte wie empfohlen ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.

Patientenpass

Der verschreibende Arzt muss den Patienten über das Risiko ei­nes CRS und ICANS sowie über die Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und ICANS auftreten. Den Patienten ist der Patientenpass auszuhändigen und sie sind anzuweisen, diesen stets bei sich zu tragen. Im Patientenpass werden die Symptome ei­nes CRS und ICANS beschrieben, bei deren Auftreten der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen sollte.

Wechselwirkung mit CYP450-Substraten

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen, die mit dem Beginn der Be­handlung mit Columvi einhergeht, könnte CYP450-En­zy­me unterdrücken und zu Schwan­kun­gen in der Kon­zen­tra­tion von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln führen. Zu Beginn der Therapie mit Columvi sollten Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, überwacht werden, da Schwan­kun­gen in der Kon­zen­tra­tion von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln zu Toxizität, Wirkungsverlust oder unerwünschten Er­eignissen führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende Infektionen

Bei mit Columvi behandelten Patienten sind schwerwiegende Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen, aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Columvi darf Patienten mit ei­ner aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Columvi bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese, bei Patienten mit Grund­erkrankungen, die sie für Infektionen prä­dis­po­nieren kön­nen, oder bei Patienten, die zuvor eine intensive immunsuppressive Be­handlung erhalten haben, erwogen wird. Gegebenenfalls sind antimikrobielle Mittel pro­phy­laktisch zu verabreichen. Die Patienten sind vor und während der Be­handlung mit Columvi auf das Auftreten möglicher bakterieller, Pilz- und neuer oder reak­ti­vierter Vi­rus­in­fek­tio­nen zu überwachen und ange­mes­sen zu behandeln.

Bei ei­ner aktiven Infektion ist Columvi vorübergehend auszusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist. Die Patienten sind anzuweisen, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten.

Unter der Be­handlung mit Columvi wurde febrile Neu­tro­pe­nie berichtet. Patienten mit fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie sind auf eine Infektion zu untersuchen und umgehend zu behandeln.

Tumor Flare (Schub der Tu­mor­er­kran­kung)

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über Tumor Flares berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Manifestationen gehörten lokalisierte Schmerzen und Schwellungen.

Entsprechend dem Wirkmechanismus von Columvi sind Tumor Flares nach der Ver­ab­rei­chung von Columvi wahrscheinlich auf den Zustrom von T‑Zel­len in die Tumorherde zurückzuführen und kön­nen ein Fortschreiten der Er­krankung vortäuschen. Ein Tumor Flare impliziert kein Therapieversagen und stellt auch kein Fortschreiten des Tumors dar.

Es wurden keine spezifischen Risikofak­toren für Tumor Flares identifiziert. Bei Patienten mit großen Tumoren, die sich in unmit­telbarer Nähe der Atemwege und/oder ei­nes lebenswichtigen Organs befinden, be­steht jedoch ein erhöhtes Risiko für Beeinträchtigungen und Morbidität aufgrund des Masseeffekts infolge der Tumor Flares. Bei Patienten, die Columvi erhalten und wie klinisch indiziert behandelt werden, wird eine Überwachung und Beurteilung auf einen Tumor Flare an kritischen anatomischen Stellen empfohlen. Zur Be­handlung ei­nes Tumor Flares sind Cor­ti­co­ste­roide und An­alge­ti­ka in Erwägung zu ziehen.

Tumorlysesyndrom (tumor lysis syndrome - TLS)

Bei Patienten, die Columvi erhielten, wurde über TLS berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit großer Tumorlast, schnell proliferierenden Tumoren, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen oder De­hy­dra­ta­tion haben ein hö­he­res Risiko für ein Tumorlysesyndrom.

Risikopatienten sind anhand geeigneter Labor- und klinischer Tests auf Elek­tro­lytstatus, Hydrierung und Nierenfunktion engmaschig zu überwachen. Geeignete pro­phy­laktische Maßnahmen mit antihyperurikämischen Wirk­stof­fen (z. B. Allo­pu­ri­nol oder Ras­bu­ri­ca­se) und eine ange­mes­sene Hydrierung sind vor der Obi­nu­tu­zu­mab-Vorbehandlung und vor der Infusion von Columvi zu erwägen.

Die Be­handlung ei­nes TLS kann eine aggressive Hydrierung, die Korrektur von Elek­tro­lyt­stö­run­gen, eine antihyperurikämische Therapie und unterstützende Maßnahmen umfassen.

Immunisierung

Die Sicherheit ei­ner Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen während oder nach ei­ner Therapie mit Columvi wurde nicht untersucht. Eine Immunisierung mit Le­bend­impf­stof­fen wird während ei­ner Therapie mit Columvi nicht empfohlen.

Poly­sor­bate

Dieses Arzneimit­tel enthält 1,25 mg Poly­sor­bat 20 pro 2,5‑ml-Durchstechflasche und 5 mg Poly­sor­bat 20 pro 10‑ml-Durchstechflasche, ent­sprechend 0,5 mg/ml.

Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit Columvi über Cytochrom-P450-En­zy­me, andere metabolisierende En­zy­me oder Transporter sind nicht zu erwarten.

Die initiale Freisetzung von Zytokinen in Zusammenhang mit dem Beginn der Be­handlung mit Columvi könnte CYP450-En­zy­me unterdrücken. Das höchste Risiko ei­ner Arzneimit­telwechselwirkung be­steht im Zeitraum von ei­ner Woche nach jeder der ersten beiden Dosen von Columvi (d. h. an Tag 8 und 15 von Zyklus 1) bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit engem therapeutischem Index erhalten (z. B. War­farin, Cyclosporin). Bei Einleitung ei­ner Therapie mit Columvi sind Patienten, die mit CYP450-Substraten mit engem therapeutischem Index behandelt werden, engmaschig zu überwachen.

Die Pharmakokinetik (PK) von Glofitamab wird durch die gleichzeitige Anwendung von Gem­ci­ta­bin oder Oxa­lipla­tin nicht beeinflusst.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Columvi und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis von Columvi äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Columvi bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Glofitamab ist ein Im­mun­glo­bu­lin G (IgG). Es ist bekannt, dass IgG die Plazenta passiert. Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus ist es wahrscheinlich, dass Glofitamab bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere zu ei­ner B-Zell-Depletion beim Fötus führt.

Columvi wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Kon­tra­zep­ti­on anwenden, nicht empfohlen. Patientinnen, die Columvi erhalten, müssen über die po­ten­zielle Schädigung des Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen sind anzuweisen, bei Eintritt ei­ner Schwangerschaft den behandelnden Arzt zu kontaktieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Glofitamab auf die Milchpro­duktion oder sein Vorhandensein in der Muttermilch zu untersuchen. Es ist bekannt, dass hu­manes IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Das Potenzial für eine Resorption von Glofitamab und das Potenzial für Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sind nicht bekannt. Frauen sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Columvi und für die Dauer von 2 Monaten nach der letzten Dosis von Columvi nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab auf die Fertilität zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.3).

Columvi hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten ei­nes ICANS be­steht bei Patienten, die Columvi erhalten, das Risiko ei­nes getrübten Be­wusst­seinszustandes (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sind anzuweisen, 48 Stunden nach jeder der ersten beiden Dosen während der Dosissteigerungs-Phase kein Fahrzeug zu führen oder keine Maschinen zu bedienen, dies gilt auch im Falle ei­nes neuen Auftretens von Symptomen von ICANS (Verwirrtheit, Des­ori­en­tiert­heit, getrübter Be­wusst­seinszustand) und/oder CRS (Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost, Hypoxie), bis die Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Columvi Mo­notherapie
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neu­tro­pe­nie, An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie und Ausschlag.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (22,1 %), Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %), Tumor Flare (3,4 %), COVID-19-Pneumonie (2,8 %), febrile Neu­tro­pe­nie (2,1 %), Neu­tro­pe­nie (2,1 %) und Pleuraerguss (2,1 %).

Bei 5,5 % der Patienten wurde Columvi aufgrund ei­ner Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren COVID-19 (1,4 %) und Neu­tro­pe­nie (1,4 %).

Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Throm­bo­zyto­pe­nie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Neu­tro­pe­nie, An­ämie, Übelkeit, periphere Neu­ropathie, Diarrhö, erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase, erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase, Ausschlag, Lymphopenie, Fieber und Erbrechen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (20,3 %), Fieber (6,4 %), Pneumonie (5,8 %), COVID-19 (5,8 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (4,7 %), Atem­wegs­in­fektion (3,5 %), Sepsis (2,3 %), febrile Neu­tro­pe­nie (2,3 %) und Diarrhö (2,3 %).

Bei 20,9 % der Patienten wurde Columvi aufgrund ei­ner Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­nem dauerhaften Absetzen von Columvi führten, waren COVID‑19 (11,6 %), Sepsis (1,2 %) und Pneumonitis (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auftraten, die in der Studie NP30179 mit Columvi als Mo­notherapie behandelt wurden (n = 145). Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Be­handlung mit Columvi (Bereich: 1 – 13 Zyklen).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL auftraten, die in der Studie GO41944 (STARGLO) mit Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin behandelt wurden (n = 172), sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Patienten erhielten im Median 11 Zyklen der Columvi Be­handlung (Bereich: 1 bis 13 Zyklen).

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit Columvi als Mo­notherapie behandelt wurden

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
** Es wurden keine Er­eignisse von Grad 3 - 4 berichtet.
¹ Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Herpes Zos­ter, In­flu­enza und ophthalmischen Herpes Zos­ter.
² Einschließlich Infektionen durch vaskuläre Implantate, bakterielle Infektionen, Campylobacter-Infektionen, bakterielle Gallenwegsinfektionen, bakterielle Harn­wegs­in­fek­tio­nen, Infektionen mit Clos­tri­di­um difficile, Esche­ri­chia-Infektionen und Peritonitis.
³ Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Naso­pha­ryn­gi­tis, chronische Sinusitis und Rhinitis.
⁴ Einschließlich Sepsis und septischen Schock.
⁵ Einschließlich Infektionen der unteren Atemwege und Bronchitis.
⁶ Einschließlich Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Harn­wegs­in­fek­tio­nen mit Esche­ri­chia.
⁷ Einschließlich ösophageale Candidose und orale Candidose.
⁸ Einschließlich febrile Neu­tro­pe­nie und neu­tro­penische Infektion.
⁹ Basierend auf der Konsensbewertung der ASTCT (Lee 2019).
¹⁰ ICANS auf der Grundlage von Lee 2019 und schließt Som­no­lenz, kognitive Störung, Ver­wirrt­heits­zu­stand, Delirium und Des­ori­en­tiert­heit ein.
¹¹ Myelitis trat gleichzeitig mit CRS auf.
¹² Einschließlich gas­tro­in­tes­ti­nale Blutung, Dickdarmblutung und Magenblutung.
¹³ Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Ery­them, Ery­them der Handinnenflächen, Pruritis und erythematösen Ausschlag.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin behandelt wurden

* Reaktionen von Grad 5 wurden berichtet. Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
** Es wurden keine Er­eignisse vom Grad 3 – 4 beschrieben.
¹ Einschließlich COVID-19, COVID-19-Pneumonie und positiven SARS-CoV-2-Test.
² Einschließlich Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, Infektionen der Atemwege und bakterielle Infektionen der Atemwege.
³ Einschließlich Pneumonie, bakterielle Pneumonie und Pneu­mo­kok­ken-Pneumonie.
⁴ Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Zytome­galievirus-Infektion, positiven Zytome­galievirustest, Reaktivierung ei­ner Zytome­galievirus-Infektion und Zytome­galievirus-Virämie.
⁵ Neuauftreten oder Reaktivierung. Einschließlich Herpes zoster und Herpesvirus-Infektion.
⁶ Einschließlich Harn­wegs­in­fek­tio­nen und Urosepsis.
⁷ Einschließlich Sepsis, Streptokokkensepsis, septischen Schock und Enterokokkensepsis.
⁸ Einschließlich orale Candidose und Can­di­da-Infektion.
⁹ Einschließlich Tumor Flare und Tumorschmerzen.
¹⁰ Basierend auf der Konsensbewertung gemäß ASTCT (Lee 2019).
¹¹ Einschließlich periphere Neu­ropathie, periphere sensorische Neu­ropathie, Dysästhesie, Par­äs­the­sie, Hypästhesie, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie und Polyneu­ropathie.
¹² Einschließlich Ver­wirrt­heits­zu­stand, Delirium und ICANS.
¹³ Einschließlich Bauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Magen-Darm-Trakt.
¹⁴ Einschließlich Kolitis, ischämische Kolitis und Enterokolitis.
¹⁵ Einschließlich Pan­krea­ti­tis und aku­te Pan­krea­ti­tis.
¹⁶ Einschließlich Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, Ery­them, Pruritus, erythematösen Ausschlag, Urtikaria und Ery­thema multiforme.
¹⁷ Einschließlich Ar­thral­gie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Rü­cken­schmerzen, Knochenschmerzen, Myalgie, Na­cken­schmerzen, Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems in der Brust und Thoraxschmerzen nicht kardialen Ur­sprungs.
¹⁸ Einschließlich erhöhtes Bilirubin im Blut und Hyper­bili­rubin­ämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgenden Beschreibungen geben Informationen zu signifikanten Nebenwirkungen bei ei­ner Columvi Mo­notherapie und/oder ei­ner Kombinationstherapie. Einzelheiten zu den signifikanten Nebenwirkungen von Columvi bei kombinierter Anwendung sind separat aufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur Columvi Mo­notherapie festgestellt wurden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Columvi Mo­notherapie

Ein CRS jeglichen Gra­des (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 67,6 % der Patienten auf, die Columvi Mo­notherapie erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 50,3 % der Patienten, ein CRS vom Grad 2 bei 13,1 % der Patienten, ein CRS vom Grad 3 bei 2,8 % der Patienten und ein CRS vom Grad 4 bei 1,4 % der Patienten berichtet wurde. Ein CRS trat bei 32,4 % (47/145) der Patienten mehr als einmal auf; bei 36/47 Patienten traten nur multiple CRS-Er­eignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine tödlichen Fälle von CRS. Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Be­handlung aufgrund von CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (99,0 %), Tachykardie (25,5 %), Hypotonie (23,5 %), Schüttelfrost (14,3 %) und Hypoxie (12,2 %). Er­eignisse von Grad 3 oder höher, die mit CRS assoziiert waren, schlossen Hypotonie (3,1 %), Hypoxie (3,1 %), Fieber (2,0 %) und Tachykardie (2,0 %) ein.

Ein CRS jeglichen Gra­des trat bei 54,5 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis von Columvi an Tag 8 von Zyklus 1 auf, mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von 12,6 Stunden (Bereich: 5,2 – 50,8 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 31,8 Stunden (Bereich: 0,5 – 316,7 Stunden); bei 33,3 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,8 Stunden (Bereich: 6,7 – 125,0 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 16,5 Stunden (Bereich: 0,3 – 109,2 Stunden); und bei 26,8 % der Patienten nach der 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 28,2 Stunden (Bereich: 15,0 – 44,2 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 18,9 Stunden (Bereich: 1,0 – 180,5 Stunden). CRS wurde bei 0,9 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 2 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 12,4 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 9,7 Stunden (Bereich: 5,2 – 19,1 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 50,4 Stunden (Bereich: 6,5 – 316,7 Stunden). Nach der Gabe von Columvi 10 mg an Tag 15 von Zyklus 1 verringerte sich die Inzidenz von CRS vom Grad ≥ 2 bei 5,2 % der Patienten mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 26,2 Stunden (Bereich: 6,7 – 144,2 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 30,9 Stunden (Bereich: 3,7 – 227,2 Stunden). Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat nach ei­ner Dosis von Columvi von 30 mg an Tag 1 von Zyklus 2 bei ei­nem Patienten (0,8 %) auf, mit ei­ner Zeit bis zum Auftreten von 15,0 Stunden und ei­ner Dauer von 44,8 Stunden. Ein CRS vom Grad ≥ 2 wurde über Zyklus 2 hinaus nicht berichtet.

Bei 7 Patienten (4,8 %) der 145 Patienten traten erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te (AST und ALT > 3 x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2 x ULN) auf, die gleichzeitig mit ei­nem CRS (n = 6) oder ei­ner Progression der Er­krankung (n = 1) berichtet wurden.

Von den 25 Patienten, bei denen nach der Gabe von Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, erhielten 22 (88,0 %) To­ci­li­zu­mab, 15 (60,0 %) Cor­ti­co­ste­roide und 14 (56,0 %) sowohl To­ci­li­zu­mab als auch Cor­ti­co­ste­roide. Zehn Patienten (40,0 %) erhielten Sauer­stoff. Alle 6 Patienten (24,0 %) mit ei­nem CRS vom Grad 3 oder 4 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Eine Hospitalisierung aufgrund ei­nes CRS nach der Ver­ab­rei­chung von Columvi trat bei 22,1 % der Patienten auf und die berichtete mediane Dauer der Hospitalisierung betrug 4 Tage (Bereich: 2 bis 15 Tage).

Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin

Ein CRS jeden Gra­des (nach ASTCT-Kriterien) trat bei 44,2 % der Patienten auf, die Columvi mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin erhielten, wobei ein CRS vom Grad 1 bei 31,4 % der Patienten, ein CRS vom Grad 2 bei 10,5 % der Patienten und ein CRS vom Grad 3 bei 2,3 % der Patienten berichtet wurde. Ein CRS trat bei 21,5 % (37/172) der Patienten mehr als einmal auf; bei 30/37 Patienten traten nur multiple CRS-Er­eignisse vom Grad 1 auf. Es gab keine CRS Grad 4 oder tödliche Fälle von CRS. Das CRS klang bei allen Patienten bis auf einen ab. Ein Patient brach die Be­handlung aufgrund von CRS ab.

Bei Patienten mit CRS waren die häufigsten Manifestationen von CRS Fieber (98,7 %), Hypotonie (22,4 %), Schüttelfrost (17,1 %) und Hypoxie (14,5 %). Mit CRS assoziierte Er­eignisse vom Grad 3 oder höher waren Hypotonie (6,6 %), Hypoxie (5,3 %), Fieber (3,9 %), Schüttelfrost (1,3 %) und Diarrhö (1,3 %).

Ein CRS jeglichen Gra­des trat bei 34,9 % der Patienten nach der ersten 2,5-mg-Dosis Columvi an Tag 8 von Zyklus 1 mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten (ab Beginn der Infusion) von 12,6 Stunden (Bereich: 4,4 bis 54,7 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 19,8 Stunden (Bereich: 2,0 bis 168,0 Stunden) auf; bei 14,4 % der Patienten nach der 10-mg-Dosis an Tag 15 von Zyklus 1 mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 22,8 Stunden (Bereich: 7,4 bis 81,2 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 10,6 Stunden (Bereich: 1,0 bis 248,5 Stunden); und bei 9,3 % der Patienten nach der 30-mg-Dosis in Zyklus 2 mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 23,5 Stunden (Bereich: 14,7 bis 33,4 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 18,4 Stunden (Bereich: 8,3 bis 137,0 Stunden). CRS wurde bei 6,7 % der Patienten in Zyklus 3 und bei 11,0 % der Patienten nach Zyklus 3 berichtet.

Ein CRS vom Grad ≥ 2 trat bei 10,5 % der Patienten nach der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf, mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 12,0 Stunden (Bereich: 4,4 bis 30,5 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 42,3 Stunden (Bereich: 3,5 bis 143,7 Stunden). Bei der Mehrzahl (14/18) der Patienten, bei denen ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, trat das CRS innerhalb von 8 Stunden nach Beginn der ersten Dosis Columvi (2,5 mg) auf oder sie hatten ≥ 1,5 Stunden vor dem Auftreten anderer Symptome ei­nes CRS vom Grad ≥ 2 Fieber. Nach ei­ner 10-mg-Dosis Columvi an Tag 15 von Zyklus 1 sank die Inzidenz ei­nes CRS vom Grad ≥ 2 auf 1,8 % der Patienten mit ei­ner medianen Zeit bis zum Auftreten von 22,3 Stunden (Bereich: 7,4 bis 22,8 Stunden) und ei­ner medianen Dauer von 37,0 Stunden (Bereich: 34,8 bis 248,5 Stunden). Nach ei­ner 30-mg-Dosis Columvi an Tag 1 von Zyklus 2 traten keine CRS-Er­eignisse vom Grad ≥ 2 auf. Drei Patienten (2,0 %) hatten über Zyklus 2 hinaus ein CRS vom Grad ≥ 2 (alle Er­eignisse vom Grad 2).

Von den 172 Patienten zeigten 2 Patienten (1,2 %) erhöhte Le­ber­funk­tions­wer­te (AST und ALT > 3 x ULN), die gleichzeitig mit ei­nem CRS berichtet wurden.

Von den 76 Patienten mit CRS jeglichen Gra­des wurden 28 Patienten (36,8 %) mit To­ci­li­zu­mab, 39 Patienten (51,3 %) mit Cor­ti­co­ste­roi­den und 18 Patienten (23,7 %) sowohl mit To­ci­li­zu­mab als auch mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt.

Von den 22 Patienten, bei denen nach der Be­handlung mit Columvi ein CRS vom Grad ≥ 2 auftrat, erhielten 16 (72,7 %) To­ci­li­zu­mab, 15 (68,2 %) Cor­ti­co­ste­roide und 12 (54,5 %) sowohl To­ci­li­zu­mab als auch Cor­ti­co­ste­roide. Elf Patienten (50,0 %) erhielten Sauer­stoff. Alle 4 Patienten (18,2 %) mit CRS Grad 3 erhielten einen einzigen Vasopressor.

Bei 19,8 % der Patienten kam es nach der Anwendung von Columvi zu Krankenhausaufenthalten aufgrund ei­nes CRS, und die gemeldete mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug 5 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage).

Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom
ICANS, einschließlich Grad 3 und höher, wurde in klinischen Studien und Er­fahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheit, getrübter Be­wusst­seinszustand, Des­ori­en­tiert­heit, Krampfanfälle, Aphasie und Dysgraphie. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten trat in den meisten Fällen der Beginn der neurologischen Toxizität gleichzeitig mit CRS auf.

Der be­ob­ach­tete Zeitraum bis zum Einsetzen der meisten Fälle von ICANS betrug 1-7 Tage mit ei­nem Median von 2 Tagen nach der letzten Dosis. Es wurde berichtet, dass nur wenige Er­eignisse mehr als einen Monat nach Beginn der Be­handlung mit Columvi auftraten.

Schwerwiegende Infektionen
Bei 15,9 % der Patienten, die Columvi Mo­notherapie erhielten, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) und COVID-19-Pneumonie (2,8 %). Infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 4,8 % der Patienten berichtet (aufgrund von Sepsis, COVID-19-Pneumonie und COVID-19). Bei vier Patienten (2,8 %) traten schwerwiegende Infektionen gleichzeitig mit ei­ner Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 oder 4 auf.

Schwerwiegende Infektionen wurden bei 22,7 % der Patienten berichtet, die Columvi mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen, die bei ≥ 2 % der Patienten berichtet wurden, waren Pneumonie (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) und Infektionen der unteren Atemwege (2,9 %). Infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 3,5 % der Patienten berichtet (aufgrund von COVID-19, Pneumonie, Atem­wegs­in­fektion und septischem Schock). Bei ei­nem Patienten (0,6 %) trat gleichzeitig mit ei­ner Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 eine schwerwiegende Infektion (Pneumonie) auf.

Pneumonitis
Pneumonitis-Er­eignisse (ausgenommen Pneumonie infektiöser Ätiologie) wurden bei 2 Patienten (1,2 %) berichtet, die Columvi mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin erhielten, wobei beide Er­eignisse tödlich verliefen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis ab der ersten Gabe von Columvi betrug 168 Tage (Bereich: 102 bis 255 Tage).

Kolitis
Kolitis (Grad 4) wurde bei 1 Patienten (0,7 %) berichtet, der Columvi als Mo­notherapie erhielt, wobei die Zeit bis zum Auftreten ab der ersten Columvi Dosis 104 Tage betrug.

Kolitis-Er­eignisse (ausgenommen infektiöse Ätiologie) wurden bei 4/172 Patienten (2,3 %) berichtet, die Columvi mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin erhielten. Zwei Patienten (1,2 %) hatten Er­eignisse vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis nach der ersten Gabe von Columvi betrug 154 Tage (Bereich: 115 bis 187 Tage).

Opportunistische Infektionen
CMV-Er­eignisse wurden bei 6/467 Patienten (1,3 %) berichtet, die Columvi als Mo­notherapie erhielten, wobei bei 1 Patienten (0,2 %) eine CMV-Chorioretinitis vom Grad 3 auftrat. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie wurde bei 4/467 Patienten (0,9 %) berichtet, wobei 3 von ihnen (0,6 %) Er­eignisse vom Grad 3 hatten.

CMV-Er­eignisse wurden bei 11 Patienten (6,4 %) berichtet, die Columvi mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin erhielten, wobei bei 1 Patienten (0,6 %) eine CMV-Virämie von Grad 3 auftrat. Eine orale Candidose wurde bei 3 Patienten (1,7 %) berichtet, die alle vom Grad 1 – 2 waren. Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (Grad 3) wurde bei 1 Patienten (0,6 %) berichtet, derselbe Patient hatte eine CMV-Virämie von Grad 3. Borrelia-Meningitis (Grad 2) wurde bei 1 Patienten (0,6 %) berichtet.

Neu­tro­pe­nie
Neu­tro­pe­nie (einschließlich ernied­rigter Neutrophilenzahl) wurde bei 40,0 % der Patienten und schwere Neu­tro­pe­nie (Grad 3 oder 4) wurde bei 29,0 % der Patienten berichtet, die Columvi Mo­notherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Neu­tro­pe­nie-Er­eignisses betrug 29 Tage (Bereich: 1 – 203 Tage). Eine länger als 30 Tage anhaltende Neu­tro­pe­nie trat bei 11,7 % der Patienten auf. Die Mehrzahl der Patienten mit Neu­tro­pe­nie (79,3 %) wurde mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte colony stimulating factor - G-CSF) behandelt. Febrile Neu­tro­pe­nie wurde bei 3,4 % der Patienten berichtet.

Tumor Flare (Schub der Tu­mor­er­kran­kung)
Ein Tumor Flare wurde bei 11,7 % der Patienten berichtet, die Columvi Mo­notherapie erhielten, einschließlich ei­nes Tumor Flares von Grad 2 bei 4,8 % der Patienten und ei­nes Tumor Flares von Grad 3 bei 2,8 % der Patienten. Es wurde über einen Tumor Flare berichtet, der bei Lymphknoten im Kopf- und Halsbereich mit Schmerzen und bei Lymphknoten im Thorax mit Symptomen von Atemnot aufgrund der Entwicklung ei­nes Pleuraergusses einherging. Die meisten Tumor Flares (16/17) traten während Zyklus 1 auf, und nach Zyklus 2 wurden keine wei­te­ren Tumor Flares berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­nes Tumor Flares jeglichen Gra­des betrug 2 Tage (Bereich: 1 – 16 Tage) und die mediane Dauer betrug 3,5 Tage (Bereich: 1 – 35 Tage).

Von den 11 Patienten, bei denen ein Tumor Flare mit ei­nem Grad von ≥ 2 auftrat, erhielten 2 Patienten (18,2 %) An­alge­ti­ka, 6 Patienten (54,5 %) erhielten Cor­ti­co­ste­roide und An­alge­ti­ka einschließlich Mor­phinderivate, 1 Patient (9,1 %) erhielt Cor­ti­co­ste­roide und Antiemetika und 2 Patienten (18,2 %) benötigten keine Be­handlung. Alle Tumor Flares klangen ab, außer bei ei­nem Patienten mit ei­nem Er­eignis vom Schwergrad ≥ 2. Kein Patient brach die Be­handlung aufgrund ei­nes Tumor Flares ab.

Tumorlysesyndrom (TLS)
Ein TLS wurde bei 2 Patienten (1,4 %) berichtet, die Columvi Mo­notherapie erhielten, und war in beiden Fällen vom Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des TLS betrug 2 Tage, die mediane Dauer 4 Tage (Bereich: 3 – 5 Tage).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51‑59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Er­fahrungen mit Überdosierungen vor. Im Falle ei­ner Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und es muss eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Sub­stan­zen, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX28

Wirkmechanismus

Glofitamab ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, der bivalent an CD20 bindet, das auf der Oberfläche von B-Zel­len exprimiert wird, und monovalent an CD3 im T-Zell-Rezeptor-Kom­plex, das auf der Oberfläche von T-Zel­len exprimiert wird. Durch gleichzeitige Bindung an CD20 auf der B-Zelle und CD3 auf der T-Zelle führt Glofitamab zur Bildung ei­ner immunologischen Synapse mit nachfol­gen­der T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, Se­kre­tion von Zytokinen und Freisetzung von zytolytischen Pro­te­inen, was zur Lyse von CD20-exprimierenden B-Zel­len führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

In der Studie NP30179 hatten bereits 84 % (84/100) der Patienten vor der Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab eine B-Zell-Depletion (< 70 Zel­len/µl). Der An­teil der Patienten mit B-Zell-Depletion erhöhte sich nach der Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab auf 100 % (94/94) der Patienten vor Beginn der Be­handlung mit Columvi, und die B-Zell-Zahlen blieben während der Be­handlung mit Columvi nied­rig.
Während Zyklus 1 (Dosissteigerung) wurden 6 Stunden nach der Infusion von Columvi vorübergehende Anstiege der IL-6-Plasmaspiegel be­ob­ach­tet, die 20 Stunden nach der Infusion erhöht blieben und vor der nächsten Infusion auf die Ausgangswerte zurückgingen.

In der Studie GO41944 (STARGLO) waren 63,9 % (115/180) der Patienten bereits vor der Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab B-Zell-depletiert (< 70 Zel­len/µl). Der An­teil an Patienten mit B-Zell-Depletion stieg nach Obi­nu­tu­zu­mab-Vorbehandlung vor Beginn der Be­handlung mit Columvi auf 79,4 % (143/180), und die B-Zell-Zahlen blieben während der Be­handlung mit Columvi nied­rig.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
In der Studie NP30179 kam es bei 16/145 Patienten, die Columvi erhielten, nach Baseline zu ei­nem QTc-Wert von > 450 ms. Einer dieser Fälle wurde vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft. Kein Patient brach die Be­handlung aufgrund ei­ner QTc-Verlängerung ab.

In der Studie GO41944 (STARGLO) kam es bei 16/172 Patienten, die Columvi erhielten, nach Baseline zu ei­nem QTc-Wert von > 450 ms. Kein Patient brach die Be­handlung aufgrund ei­ner QTc‑Verlängerung ab.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Rezidiviertes oder refraktäres DLBCL

Columvi Mo­notherapie

Es wurde eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie (NP30179) durchgeführt, um Columvi bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zu untersuchen. In der einarmigen DLBCL-Mo­notherapie-Kohorte (n = 108) mussten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien, einschließlich ei­nes monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers und ei­nes An­thra­zy­klin-Wirk­stoffs, erhalten haben. Patienten mit FL3b- und Richter-Transformation waren nicht geeignet. Es wurde erwartet, dass die Patienten einen CD20-positiven DLBCL aufwiesen, aber die Erfüllung der Biomarker-Kriterien war keine Voraussetzung für den Studieneinschluss (siehe Abschnitt 4.4).

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ei­nem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status ≥ 2, signifikanter kardiovaskulärer Er­krankung (z. B. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris), signifikanter aktiver Lungenerkrankung, eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 50 ml/min mit erhöhtem Serumkreatininspiegel), aktiver Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, aktiven Infektionen (d. h. chronisch aktive Epstein-Barr-Vi­rus(EBV)‑Infektion, aku­te oder chronische He­pa­ti­tis C, He­pa­ti­tis B, hu­manes Immundefizienz-Vi­rus (HIV)), progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, aktuellem oder früherem Zentralnervensystem(ZNS)‑Lymphom oder ei­ner ZNS‑Er­krankung, Makro­pha­gen­ak­ti­vie­rungs­syn­drom/hämophagozytischer Lymphohistiozytose in der Anamnese, früherer allogener Stamm­zell­trans­plan­tation, früherer Or­gan­trans­plan­tation oder hepatischer Transaminasen ≥ 3 x ULN.

Alle Patienten erhielten eine Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab an Tag 1 von Zyklus 1. Die Patienten erhielten 2,5 mg Columvi an Tag 8 von Zyklus 1, 10 mg Columvi an Tag 15 von Zyklus 1 und 30 mg Columvi an Tag 1 von Zyklus 2 gemäß dem Dosissteigerungsschema. Die Patienten erhielten weiterhin 30 mg Columvi an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12. Die Dauer der einzelnen Zyklen betrug 21 Tage. Die Patienten erhielten im Median 5 Zyklen der Be­handlung mit Columvi (Bereich: 1 – 13 Zyklen), wobei 34,7 % der Patienten 8 oder mehr Zyklen und 25,7 % der Patienten 12 Zyklen der Be­handlung mit Columvi erhielten.

Die demographischen Merkmale und Krankheitscharakteristika bei Baseline waren wie folgt: medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 21 – 90 Jahre), wobei 53,7 % 65 Jahre oder älter und 15,7 % 75 Jahre oder älter waren; 69,4 % waren Männer; 74,1 % waren Weiße, 5,6 % waren Asiaten und 0,9 % waren Schwar­ze oder Amerikaner afrikanischer Herkunft; 5,6 % waren hispanischer Herkunft oder Lateinamerikaner; und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (46,3 %) oder 1 (52,8 %). Die meisten Patienten (71,3 %) hatten ein nicht näher spezifiziertes DLBCL, 7,4 % hatten DLBCL, das aus ei­nem follikulären Lymphom hervorgegangen war, 8,3 % hatten ein hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL) oder eine andere Histologie, die aus ei­nem follikulären Lymphom hervorgegangen war, 7,4 % hatten ein HGBCL und 5,6 % ein primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL). Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien betrug 3 (Bereich: 2 – 7), wobei 39,8 % der Patienten 2 vorherige Therapielinien und 60,2 % 3 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten hatten. Alle Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten (alle Patienten erhielten eine Al­kylatortherapie und 98,1 % der Patienten eine An­thra­zy­klin-Therapie) und alle Patienten hatten zuvor eine monoklonale Anti-CD20-Antikörpertherapie erhalten; 35,2 % der Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten und 16,7 % der Patienten hatten eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten. Bei den meisten Patienten (89,8 %) lag eine refraktäre Er­krankung vor, 60,2 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Er­krankung und 83,3 % der Patienten erwiesen sich als refraktär ge­genüber ihrer letzten vorangegangenen Therapie.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Rate des vollständigen Ansprechens (complete response - CR), beurteilt durch einen unabhängigen Prüfungsausschuss (independent review committee – IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014. Die gesamte mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 15 Monate (Bereich: 0 – 21 Monate). Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte umfassten die Gesamtansprechrate (overall response rate - ORR), die Dauer des Ansprechens (duration of response - DOR), die Dauer des vollständigen Ansprechens (duration of complete response - DOCR) und die Zeit bis zum ersten vollständigen Ansprechen (time to first complete response - TFCR), beurteilt durch das IRC.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirk­samkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar (not estimable); PR = partial response – par­tielles Ansprechen.
Die Hypothese wurde am primären Endpunkt, der vom IRC beurteilten CR-Rate, getestet.
¹ DOCR ist definiert als Datum des ersten vollständigen Ansprechens bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache.
² Zensierte Beobachtungen.
³ Er­eignisfreie Raten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.
⁴ DOR ist definiert als Datum des ersten Ansprechens (PR oder CR) bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Tod jeglicher Ursache.

Die mediane Nachbeobachtungszeit für DOR betrug 12,8 Monate (Bereich: 0 – 20 Monate).

Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin

Die Wirk­samkeit von Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin (Columvi+GemOx) wurde in der Studie GO41944 (STARGLO), ei­ner offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit 274 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, das nicht anderweitig spezifiziert ist (DLBCL NOS), untersucht.

Die Studie schloss Patienten mit DLBCL NOS ein, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten und die nicht für eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation (ASCT) in Frage kamen oder die ≥ 2 vorherige Therapien erhalten hatten. Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status ≤ 2 aufweisen, eine CrCl ≥ 30 ml/min, Le­ber­trans­ami­na­sen ≤ 2,5 × ULN, keine signifikante kardiovaskuläre Er­krankung (wie Herzerkrankung nach New York Heart Association Klasse III oder IV, Myo­kard­infarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina) und kein aktuelles oder früheres ZNS-Lymphom oder ZNS-Er­krankung, keine aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, keine aktive Infektionen (d. h. chronisches aktives EBV, aktive He­pa­ti­tis B, He­pa­ti­tis C) und keine der folgenden Er­krankungen in der Vorgeschichte: HIV, progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, vorherige allogene Stamm­zell­trans­plan­tation oder vorherige Or­gan­trans­plan­tation. Patienten mit HGBCL, PMBCL oder ei­ner Transformation ei­ner indolenten Er­krankung in ein DLBCL in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Patienten, die nur eine vorherige Therapielinie erhalten hatten, wurden nicht als Kandidaten für eine Transplantation in Betracht gezogen, wenn mindestens ei­nes der folgenden Kriterien auf sie zutraf: Alter ≥ 70 Jahre, ECOG-Performance-Status 2, links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %, unzureichendes Ansprechen auf Salvage-Therapie vor ei­ner ASCT, CrCl ≤ 45 ml/min, andere Komorbiditäten oder Kriterien, die eine Transplantation ausschließen, basierend auf lokalen Praxisstandards oder nach Ansicht des Prüfarztes, oder Ablehnung ei­ner Hochdosis-Chemotherapie und/oder Transplantation durch den Patienten.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 8 Zyklen lang Columvi+GemOx (n = 183) oder Ri­tu­xi­mab in Kombination mit Gem­ci­ta­bin plus Oxa­lipla­tin (R-GemOx; n = 91), gefolgt von 4 zusätzlichen Zyklen ei­ner Columvi Mo­notherapie für Patienten im Columvi+GemOx-Arm. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Anzahl der vorherigen systemischen Therapielinien für DLBCL (1 vs. ≥ 2) und dem Ergebnis der letzten systemischen Therapie (rezidiviert vs. refraktär) stratifiziert.

Im Be­handlungsarm mit Columvi+GemOx erhielten die Patienten eine Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab in Zyklus 1, Tag 1, gefolgt von 2,5 mg Columvi in Zyklus 1, Tag 8, 10 mg Columvi in Zyklus 1, Tag 15 und 30 mg Columvi in Zyklus 2, Tag 1, gemäß dem Dosissteigerungsschema. Die Patienten erhielten weiterhin 30 mg Columvi an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12. Gem­ci­ta­bin (1 000 mg/m²) und Oxa­lipla­tin (100 mg/m²) wurden am Tag 2 von Zyklus 1 und dann am Tag 1 der nachfolgenden Zyklen bis Zyklus 8 intravenös verabreicht. Die Dauer jedes Zyklus betrug in beiden Armen 21 Tage. Die Patienten erhielten im Median 11 Zyklen der Columvi Be­handlung (Bereich: 1 bis 13 Zyklen); 64,5 % erhielten 8 oder mehr Zyklen und 44,8 % erhielten 12 Zyklen der Columvi Be­handlung.

Die Charakteristika bezüglich Demographie und Krankheitsbild zur Baseline waren: medianes Alter 68 Jahre (Bereich: 20 bis 88 Jahre), wobei 62,8 % 65 Jahre oder älter und 23,7 % 75 Jahre oder älter waren; 57,7 % waren Männer; 42 % Weiße, 50 % Asiaten und 1,1 % Schwar­ze oder Afroamerikaner; 5,8 % Hispano- oder Lateinamerikaner; und der ECOG-Performance-Status betrug 0 (43,3 %), 1 (46,6 %) oder 2 (10,1 %). Die Mehrzahl der Patienten (62,8 %) hatte eine vorherige systemische Therapielinie erhalten; 37,2 % der Patienten hatten 2 oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Alle Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten und die meisten (98,5 %) hatten zuvor eine Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern erhalten; 7,7 % der Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten und 4,0 % der Patienten hatten eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation erhalten. Die Mehrheit der Patienten (66,8 %) hatte eine refraktäre Er­krankung, 55,8 % der Patienten hatten eine primär refraktäre Er­krankung und 60,6 % der Patienten waren refraktär ge­genüber ihrer letzten vorherigen Therapie. Die häufigsten Gründe, warum Patienten nicht als Kandidaten für eine Transplantation in Betracht gezogen wurden, waren Alter (42,3 %), Verweigerung ei­ner Hochdosis-Chemotherapie und/oder ei­ner Transplantation durch den Patienten (34,7 %) und unzureichendes Ansprechen auf die Salvage-Therapie (9,9 %).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zum Zeitpunkt der präspe­zi­fi­zier­ten primären Analyse wurde bei den in den Columvi+GemOx-Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten im Vergleich zu den in den R-GemOx-Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS be­ob­ach­tet. (HR 0,59, 95-%-KI: 0,40, 0,89; p-Wert = 0,011). Das mediane OS im R-GemOx-Arm betrug 9,0 Monate (95-%-KI: 7,3; 14,4) und wurde im Columvi+GemOx-Arm nicht erreicht (95-%-KI: 13,8; NE). Statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (PFS, progression free survival) und der CR-Rate, beurteilt durch eine IRC, wurden auch mit Columvi+GemOx ge­genüber R-GemOx be­ob­ach­tet. Das mediane PFS betrug 12,1 Monate (95-%-KI: 6,8; 18,3) im Columvi+GemOx-Arm ge­genüber 3,3 Monaten (95-%-KI: 2,5; 5,6) im R-GemOx-Arm (HR 0,37; 95-%-KI: 0,25; 0,55; p-Wert < 0,001). Die Rate des vollständigen Ansprechens betrug unter Columvi+GemOx 50,3 % versus 22,0 % unter R-GemOx, ein Unterschied von 28,3 % (p-Wert < 0,001).

Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zum PFS und zur CR aus ei­ner aktualisierten Analyse, die nach ei­ner wei­te­ren Beobachtungszeit von 10,5 Monaten durchgeführt wurde, zeigen weiterhin einen Nutzen von Columvi+GemOx ge­genüber R-GemOx. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Kaplan-Meier-Diagramme für OS und PFS aus der aktualisierten Analyse sind in Abbildung 1 bzw. Abbildung 2 dargestellt. Eine explorative Subgruppenanalyse zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse zeigte bei den in Europa eingeschlossenen Patienten eine OS-Hazard-Ratio von 1,09 (95‑%‑KI: 0,54; 2,18) und eine PFS-Hazard-Ratio von 0,84 (95‑%‑KI: 0,44; 1,59).

Tabelle 9: Wirk­samkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die mit Columvi in Kombination mit Gem­ci­ta­bin und Oxa­lipla­tin (ITT) behandelt wurden

KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; NE = nicht schätzbar.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in Studie GO41944 (STARGLO, aktualisierte Analyse, ITT)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des vom IRC beurteilten progressionsfreien Überlebens in der Studie GO41944 (STARGLO, aktualisierte Analyse; ITT)

Immunogenität

Von den 608 Patienten in den Studien waren nur vier Patienten (0,7 %) zu Studienbeginn Anti-Glofitamab-Antikörper-negativ und wurden nach der Be­handlung positiv. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern ge­gen Glofitamab kön­nen keine Schlussfolgerungen über einen möglichen Einfluss der Immunogenität auf die Wirk­samkeit oder Sicherheit gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Columvi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung von reifen B-Zell-Neo­pla­sien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nicht kompartimentelle Analysen weisen darauf hin, dass die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Glofitamab am Ende der Infusion den maximalen Wert (C_max) erreicht und dass die Abnahme biexponentiell verläuft. Glofitamab zeigt über den untersuchten Dosisbereich (0,005 – 30 mg) hinweg und unabhängig vom Zeitpunkt eine lineare und zur applizierten Dosis proportionale Pharmakokinetik.

Resorption

Columvi wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Kon­zen­tra­tion von Glofitamab (C_max) wurde am Ende der Infusion erreicht.

Verteilung

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung betrug das zen­tra­le Verteilungsvolumen 3,34 l, und lag damit nahe am Gesamt-Serumvolumen. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 2,35 l.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Glofitamab wurde nicht untersucht. Antikörper werden haupt­säch­lich über den Katabolismus eliminiert.

Elimination

Die Se­rum­kon­zen­tra­tion-Zeit-Daten von Glofitamab werden durch ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten und sowohl ei­ner zeitunabhängigen als auch ei­ner zeitvariablen Clearance beschrieben.

Der zeitunabhängige Clearance-Pfad wurde auf 0,633 l/Tag und der initiale zeitvariable Clearance-Pfad auf 0,814 l/Tag geschätzt, mit ei­ner exponentiellen Abnahme im Zeitverlauf (K_des ~ 1,5/Tag). Die geschätzte Halbwertszeit der Abnahme vom anfänglichen Gesamtclearance-Wert bis zur zeitunabhängigen Clearance wurde auf 0,471 Tage geschätzt.

Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die effektive Halbwertszeit in der linearen Phase (d. h. nachdem der Beitrag der zeitvariablen Clearance auf einen vernachlässigbaren Wert geschrumpft ist) 7,92 Tage (geometrisches Mittel, 95-%-KI: 4,69; 11,90).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine Unterschiede in der Glofitamab-Exposition von Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, und der von Patienten, die jünger als 65 Jahre waren, festgestellt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die populationspharmakokinetische Analyse von Glofitamab zeigte, dass die Krea­tinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glofitamab hat. Die Pharmakokinetik von Glofitamab bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl 30 bis < 90 ml/min) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Columvi wurde bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass eine leichte Le­berfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Glofitamab hat. Die Pharmakokinetik von Glofitamab bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤ 1,5 x ULN oder AST > ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Columvi wurde bei Patienten mit mit­telgradiger oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Körpergewicht
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glofitamab in Bezug auf Alter (21 Jahre bis 90 Jahre), Geschlecht und Körpergewicht (31 kg bis 148 kg) be­ob­ach­tet.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen und mutagenen Potenzial von Glofitamab durchgeführt.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab zu beurteilen

Repro­duktionstoxizität

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt, um die Wirkung von Glofitamab zu beurteilen. Aufgrund der geringen plazentaren Übertragung von Antikörpern während des ersten Trimesters, des Wirkmechanismus von Glofitamab (B-Zell-Depletion, zielabhängige T-Zell-Aktivierung und Zytokin-Freisetzung), der verfügbaren Sicherheitsdaten zu Glofitamab und Daten zu anderen Anti-CD20-Antikörpern ist das Risiko ei­ner Teratogenität gering. Eine anhaltende B-Zell-Depletion kann zu ei­nem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen führen, die zu ei­nem Verlust des Fötus führen kön­nen. Ein vorübergehendes CRS im Zusammenhang mit der Ver­ab­rei­chung von Columvi kann ebenfalls dem Fötus schaden (siehe Abschnitt 4.6).

Systemische Toxizität

In ei­ner Studie an Cynomolgus-Affen kam es bei Tieren, die nach einmaliger intravenöser Gabe von Glofitamab (0,1 mg/kg) ohne Obi­nu­tu­zu­mab-Vorbehandlung ein schwe­res CRS aufwiesen, zu Erosionen im Gastroin­tes­ti­naltrakt und inflammatorischen Zellinfiltrationen in der Milz und in den Sinusoiden der Le­ber sowie ge­le­gentlich in einigen anderen Organen. Diese inflammatorischen Zellinfiltrationen traten wahrscheinlich sekundär zu ei­ner zytokininduzierten Immunzellaktivierung auf. Die Vorbehandlung mit Obi­nu­tu­zu­mab führte zu ei­ner Abschwächung der Glofitamab-induzierten Zytokinfreisetzung und der damit verbundenen unerwünschten Wirkungen durch B-Zell-Depletion im peripheren Blut und im Lymphgewebe. Dies ermöglichte mindestens 10-mal hö­he­re Glofitamab-Dosierungen (1 mg/kg) bei Cynomolgus-Affen, was bei der empfohlenen Dosis von 30 mg zu ei­ner C_max von bis zum 3,74‑fachen der menschlichen C_max führte.

Alle Feststellungen bei Glofitamab wurden als pharmakologisch vermit­telte Wirkungen betrachtet und waren reversibel. Es wurden keine Studien über mehr als 4 Wochen durchgeführt, da Glofitamab bei Cynomolgus-Affen stark immunogen war und einen Expositionsverlust sowie einen Verlust der pharmakologischen Wirkung zur Folge hatte.

Da alle rezidivierten oder refraktären DLBCL-Patienten, die behandelt werden sollen, zuvor eine Anti-CD20-Be­handlung erhalten haben, werden die meisten von ihnen vor der Be­handlung mit Obi­nu­tu­zu­mab wahrscheinlich nied­rige Spiegel von zirkulierenden B-Zel­len aufweisen, die auf die Restwirkung ei­ner früheren Anti-CD20-Therapie zurückzuführen sind. Daher ent­spricht das Tiermodell ohne vorheriger Ri­tu­xi­mab- (oder anderer anti-CD20-) Be­handlung möglicherweise nicht vollständig dem klinischen Kontext.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Me­thio­nin
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

30 Monate

Ver­dün­nte Lö­sung zur intravenösen Infusion

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für maximal 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für 24 Stunden bei 30 °C, gefolgt von ei­ner maximalen Infusionszeit von 8 Stunden, nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die ver­dünnte Lö­sung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Ve­rantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung beim Anwender und diese sollten nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen vorgenommen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Columvi 2,5 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

2,5 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner 6-ml-Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I) mit Stopfen (Butyl-Gum­mi).
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Columvi 10 mg Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung

10 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung in ei­ner 15-ml-Durchstechflasche (farbloses Glas, Typ I) mit Stopfen (Butyl-Gum­mi).
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Die ver­dünnte Lö­sung von Columvi kann über einen intravenösen Infusionsbeutel (alle Dosierungen) oder eine intravenöse Infusionsspritze (nur die 2,5-mg-Dosis) verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung

• Columvi enthält kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel und ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt

• Columvi muss vor der intravenösen Ver­ab­rei­chung von me­di­zinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen ver­dünnt werden.

• Vor der Ver­ab­rei­chung muss die Durchstechflasche mit Columvi visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden. Columvi ist eine klare, farblose Lö­sung. Wenn die Lö­sung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, die Durchstechflasche verwerfen.

Vorbereitung der intravenösen Infusion mit Infusionsbeutel

• Mit ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze das ent­sprechende Volumen der 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %), wie in Tabelle 10 beschrieben, aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.

• Für die vorgesehene Dosis das erforderliche Volumen des Kon­zen­trats von Columvi mit ei­ner ste­rilen Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnehmen und im Infusionsbeutel (siehe Tabelle 10) verdünnen. In der Durchstechflasche verbliebene Reste entsorgen.

• Die finale Glofitamab-Kon­zen­tra­tion nach Verdünnung muss 0,1 mg/ml bis 0,6 mg/ml betragen.

• Den Infusionsbeutel zum Mischen der Lö­sung vorsichtig umdrehen, um übermäßige Schaumbildung zu vermeiden. Nicht schüt­teln.

• Den Infusionsbeutel auf Partikel inspizieren und gegebenenfalls verwerfen.

• Vor Beginn der intravenösen Infusion sollte der Inhalt des Infusionsbeutels Raumtemperatur (25 °C) angenommen haben.

• Tabelle 10: Verdünnung von Columvi für die intravenöse Infusion mit Infusionsbeutel

Vorbereitung der intravenösen Infusion mit Infusionsspritze (nur die 2,5-mg-Dosis)
Zur Vorbereitung der Dosis ist eine Zwei-Spritzen-Methode mit ei­nem Verbindungsstück zu verwenden. Das Endvolumen der ver­dünnten Lö­sung beträgt 25 ml.

• Ziehen Sie 22,5 ml ei­ner 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) aus ei­nem Infusionsbeutel in eine Spritze mit geeigneter Größe (z. B. 30 ml) auf.

• Ziehen Sie mit ei­ner ste­rilen Nadel eine zweite Spritze 2,5 ml Columvi Konzentrat aus der Durchstechflasche auf. Verwerfen Sie die in der Durchstechflasche übrig gebliebene Lö­sung.

• Verbinden Sie die beiden Spritzen mit ei­nem Verbindungsstück und überführen Sie das Columvi Konzentrat in die Spritze, die 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) enthält. Die Endkon­zentration von Glofitamab nach Verdünnung sollte 0,1 mg/ml betragen.

• Trennen Sie die Spritzen. Ziehen Sie Luft in die Spritze mit der ver­dünnten Columvi Lö­sung und verschließen Sie sie.

• Drehen Sie die Spritze vorsichtig um, um die Lö­sung zu mischen und übermäßiges Schäumen zu vermeiden. Nicht schüt­teln.

• Entfernen Sie vor der Ver­ab­rei­chung Luftblasen aus der Spritze.

Ver­ab­rei­chung

Ausschließlich als intravenöse Infusion verabreichen.

Nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus-In­jektion verabreichen.

Über einen Zeitraum von maximal 8 Stunden als intravenöse Infusion in ei­ner separaten Infusionsleitung mit­tels intravenöser Infusionspumpe oder Spritzenpumpe verabreichen.

Nachdem der Infusionsbeutel oder die Spritze von Columvi leer ist, stellen Sie sicher, dass die gesamte Dosis von Columvi verabreicht wurde, indem Sie die Infusionsleitung mit ei­ner 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder ei­ner 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) aus ei­nem Infusionsbeutel oder ei­ner Spritze spülen. Setzen Sie die Infusion gemäß Tabelle 2 mit der glei­chen Geschwindigkeit fort.

Inkompatibilitäten

Da andere Lö­sungs­mit­tel nicht geprüft wurden, darf Columvi nur mit 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) oder 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) ver­dünnt werden.

Nach Verdünnung mit 9-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,9 %) ist Columvi mit intravenösen Infusionsbeuteln kompatibel, die aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC), Poly­ethy­len (PE), Polypropylen (PP) oder Poly­olefin be­stehen. Nach Verdünnung mit 4,5-mg/ml-Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung (0,45 %) ist Columvi kompatibel mit intravenösen Infusionsbeuteln aus PVC.

Nach Verdünnung mit 9-mg/ml- (0,9 %) oder 4,5-mg/ml- (0,45 %) Na­tri­um­chlo­rid- In­jektionslösung ist Columvi mit Spritzen aus PP kompatibel.

Es wurden keine Inkompatibilitäten bei Infusionssets mit Produktkontaktflächen aus Poly­ur­ethan (PUR), PVC, PE, Poly­bu­ta­dien (PBD), Polyetherurethan (PEU), Polycar­bo­nat (PC), Si­li­kon, Polytetraflu­orethy­len (PTFE) oder Acrylnitril-Bu­ta­dien-Styrol (ABS) und Inline-Filtermembranen aus Polyethersul­fon (PES) oder Polysul­fon be­ob­ach­tet. Die Verwendung von Inline-Filtermembranen ist optional.

Beseitigung

Die Columvi Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.